Gynécologie Obstétrique & Fertilité 31 (2003) 786–788

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Journée thématique de la SFEF (Paris, 2003)

Bilan immunologique d’une maladie abortive : quels examens demander ?

Recurrent pregnancy loss: which immunological laboratory tests?
G.C. Faure a,*, M.C. Béné a, P. Barbarino-Monnier a,b
a
Laboratoire d’immunologie, faculté de médecine de Nancy, BP 184, 54500 Vandœuvre-les-Nancy, France
b
U.F. de médecine de la reproduction et gynécologie médicale, maternité régionale universitaire, 10, rue du Docteur-Heydenreich,
54042 Nancy cedex, France

Reçu le 22 mai 2003 ; accepté le 10 juillet 2003

Résumé

Les avortements spontanés à répétition, ou maladie abortive, correspondent à plusieurs avortements successifs du premier trimestre sans
grossesse intercalaire menée à terme. L’implication de processus auto-immuns dans ces arrêts de grossesse répétés est désormais bien
reconnue. La liste des examens biologiques proposés dans les avortements inexpliqués s’inspire du bilan immunologique du lupus
érythémateux disséminé dans lequel la grossesse s’accompagne d’un risque élevé pour le fœtus. D’autres examens sont dérivés des hypothèses
issues des travaux sur l’immunologie de la grossesse, mais certains n’ont pas fait la preuve de leur intérêt et nécessitent encore des travaux de
recherche clinique et immunologique sérieux.
© 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract

Recurrent unexplained abortions are defined as at least two successive abortions during the first trimester of pregnancy. Implication of
autoimmunity processes is now widely recognized. The list of biological assays proposed in recurrent abortions is inspired from immunolo-
gical exploration of systemic lupus erythematosus in which pregnancy usually induces high risk for the conception product. Other assays
derive from immunological hypotheses explaining the tolerance paradox of pregnancy, but many have not yet been established and will still
require clinical research protocols.
© 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Avortement ; Immunologie ; Auto-immunité ; Fausses couches spontanées à répétition

Keywords: Abortion; Immunology; Auto-immunity; Recurrent abortions

1. Introduction ceux en ayant trois ou plus. On pourra explorer, voire traiter

une femme présentant deux fausses couches spontanées ré-
Les avortements spontanés à répétition, ou maladie abor- pétées s’il existe des signes d’appel en faveur d’une étiologie.
tive, correspondent à plusieurs avortements successifs du La prévalence de ce type d’avortement est de l’ordre de 1 %.
premier trimestre sans grossesse intercalaire menée à terme.
Le bilan complémentaire vise la recherche d’anomalies
Le chiffre de trois fausses couches spontanées est générale-
utérines par des études en imagerie, de dysfonctionnements
ment accepté par la plupart des auteurs sans que ce nombre
hormonaux et métaboliques par des explorations biologiques
ait un caractère absolu, car il ne semble pas exister de diffé-
adaptées, d’anomalies caryotypiques chez les deux parents,
rence de prévalence dans les étiologies des couples ayant
l’analyse du spermogramme du partenaire, et d’éventuels
deux avortements spontanés à répétition ou plus, comparés à
bilans infectieux.
* Auteur correspondant. L’implication de processus auto-immuns dans ces arrêts
Adresse e-mail : [Link]@[Link] (G.C. Faure). de grossesse répétés est désormais bien reconnue (environ
© 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/S1297-9589(03)00217-0
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65 %, largement devant les anomalies chromosomiques 6 %, logues à celle employée pour la détermination du phénoty-
hormonales 5 %, anatomiques 1 % et inexpliquées 23 %), page HLA de classe I (incubation des lymphocytes paternels
mais les résultats de la littérature sont encore assez contra- avec le sérum de la mère et ajout de complément), et elle
dictoires [1]. détecte des anticorps fixant le complément, soit, plus récem-
Il faut distinguer deux situations différentes, celles où le ment par des techniques cytométriques de cross-match et
contexte auto-immun est cliniquement patent et celles où il détecte des anticorps ne fixant pas le complément [9].
faut rechercher des signes biologiques d’auto-immunité dans La conséquence sur la fertilité de la présence d’anticorps
des fausses couches à répétition apparemment inexpliquées. antispermatozoïdes, de classe IgG ou IgA dans le sérum, est
La liste des examens proposés pour expliquer ces pathologies controversée, quelques études seulement ayant détecté des
est identique dans les deux situations mais les indications et anticorps antispermatozoïdes dans le sang des patientes en
les interprétations devront tenir compte du contexte clinique. cas d’avortements spontanés à répétition.
Depuis peu, un niveau bas des taux sériques de mannan
binding lectin (MBL) a été rapporté comme un paramètre
2. Examens immunologiques humoraux
important dans le devenir d’une grossesse [10].
Les examens de sérologie auto-immune comportent dans Enfin, il ne faut pas oublier les recherches sérologiques
un premier temps un dépistage de la présence d’anticorps visant à détecter les stigmates d’infections à l’origine de
antinucléaires par méthode d’immunofluorescence indirecte maladies abortives (Hemophilus influenzae, Toxoplasma{).
sur substrats (coupes de tissus animaux, cellules Hep2), la
recherche d’anticorps anti-DNA par immunofluorescence in- 3. Examens immunologiques cellulaires
directe sur Crithidia luciliae ou test de Farr.
La recherche d’anticorps anti-antigènes nucléaires solu- Le phénomène d’inhibition de cultures mixtes lymphocy-
bles (anti-Sm, anti-RNP, anti-SS-A, anti-SS-B) utilise les taires pourrait être attribué à des anticorps bloquants de type
techniques classiques d’immunoprécipitation et d’électrosy- IgG3 [11].
nérèse. De plus en plus de tests ELISA avec antigènes recom- Un phénotypage HLA extensif (classe I, classe II en séro-
binants, mais aussi bandelettes, Dot-ELISA sont disponibles logie, DR, DQ en biologie moléculaire) est proposé aux
mais la nature des antigènes n’est pas toujours évidente. Ces parents. En effet, des excès d’identité HLA aux 3 loci A, B,
anticorps sont presque toujours présents dans le sérum des DR ont été rapportés, modérés au locus A, plus marqués au
mères d’enfants présentant un syndrome lupique néonatal et locus B et très nets au locus DR dans le cadre d’études
avec un bloc complet congénital, mais ce dernier est heureu- cumulatives multicentriques chez les couples souffrant
sement très rare (1–2 %) chez les femmes enceintes porteu- d’avortements spontanés à répétition mais ne seraient pas
ses d’anticorps antiSSA/Ro. Le contrôle de qualité 2002 de retrouvés dans des études récentes [12]. En revanche, des
l’AFSSA soulève le problème des résultats de ces examens phénotypages HLA classe II avec les techniques de biologie
en pratique quotidienne et la nécessité d’une validation par le moléculaire pourraient relancer l’intérêt du phénotypage,
biais d’antisérums de référence. l’allèle HLA-DRB1*1502 ayant été récemment montré
Les anticorps les plus souvent recherchés sont les anti- comme un facteur de risque dans la population japonaise
phospholipides. Là aussi, des problèmes de standardisation [13].
entre les tests commerciaux existent et il est souhaitable pour L’immunophénotypage lymphocytaire proposé dans des
des études séquentielles de réaliser ces recherches dans le bilans systématiques affichés sur Internet vise à déceler soit
même laboratoire. En fait, parmi les six phospholipides (car- des cellules NK CD3–CD16+/CD56+ ou des cellules T cyto-
diolipine, phosphatidylsérine, phosphatidyléthanolamine, toxiques, mais aussi à évaluer leur niveau fonctionnel et plus
acide phosphatidique, phosphatidylinositol, et phosphatidyl- récemment une hyperactivation des cellules lymphoïdes san-
glycérol IgM, qui sont proposés) l’intérêt des anti- guines B, T ou NK détectée par leurs marqueurs membranai-
phosphatidylsérines a été avancé [2–4] mais discuté récem- res ou leur capacité à secréter des cytokines [14].
ment [5] de même que celui des anti-phosphatidyléthano-
lamines [6], mais les corrélations clinicobiologiques restent 4. Le cas particulier du lupus érythémateux disséminé
peu nombreuses. La recherche d’anticorps anti-annexin V a
été proposée comme facteur de risque supplémentaire mais si La grossesse s’accompagne d’un risque élevé pour le
plusieurs tests commerciaux existent leur intérêt reste à vali- fœtus, mais aussi pour la mère qui s’expose à une poussée de
der dans ce contexte [7]. sa maladie aussi bien sur le plan articulaire, cutané que
La recherche d’anticorps antithyroïdiens (colloïde–thyro- viscéral. En cas de néphropathie lupique, le risque de pré-
globuline, microsome–thyroperoxidase) peut se faire sur thy- éclampsie surajouté est important.
roïde humaine mais utilise de plus en plus des antigènes Les patientes lupiques peuvent présenter non seulement
recombinants [8]. des taux élevés d’anticorps antinucléaires, anti-DNA, mais
La recherche d’anticorps maternels antileucocytes pater- aussi des anticorps anti-Ro qui exposent au risque de bloc
nels, appelés parfois allo-anticorps ou anticorps bloquants se auriculoventriculaire congénital, ainsi que des anticorps anti-
fait soit par des techniques de microlymphocytotoxicité ana- cardiolipines et antiphospholipidiques.
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Les mécanismes immunologiques pouvant induire un [5] Tsutsumi A, Atsumi T, Yamada H, Hirayama Kato E, Ichikawa K,
avortement sont divers et peuvent se cumuler : dépôts de Fujimoto S, et al. Anti-phosphatidylserine/prothrombin antibodies are
not frequently found in patients with unexplained recurrent miscar-
complexes immuns tissulaires, fixation endothéliale d’anti- riages. Am J Reprod Immunol 2001;46:242–4.
corps antiphospholipides à l’origine de thromboses vasculai- [6] Makino T. Recurrent reproductive wastage and immunologic factors.
res fœtoplacentaires, présence d’anticorps cytotoxiques diri- Am J Reprod Immunol 2002;48:266–8.
gés contre des molécules membranaires. [7] Matsubayashi H, Arai T, Izumi S, Sugi T, McIntyre JA, Makino T.
Anti-annexin V antibodies in patients with early pregnancy loss or
implantation failures. Fertil Steril 2001;76:694–9.
5. Conclusion [8] Matalon ST, Blank M, Ornoy A, Shoenfeld Y. The association
between anti-thyroid antibodies and pregnancy loss. Am J Reprod
La liste des examens biologiques proposés de façon sys- Immunol 2001;45:72–7.
tématique aux patientes présentant des fausses couches à [9] Agrawal S, Pandey MK, Mandal SK, Mishra LC, Agarwal SS.
Humoral immune response to an allogenic foetus in normal fertile
répétition est longue, et leurs coûts élevés pour les malades women and recurrent aborters. BMC Pregnancy and Childbirth 2002;
dans certains pays [15]. Le sujet reste largement ouvert, mais 2:6–12.
nécessite indiscutablement des travaux de recherche clinique [10] Kruse C, Rosgaard A, Steffensen R, Varming K, Jensenius JC, Chris-
et immunologique sérieux comme l’indiquent les dernières tiansen OB. Low serum level of mannan-binding lectin is a determi-
recommandations de l’American College of Obstetricians nant for pregnancy outcome in women with recurrent spontaneous
abortion. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1313–20.
and Gynecologists [16]. Dans le domaine des avortements à
[11] Pandey MK, Saxena V, Agrawal S. Characterization of mixed lympho-
répétition, une emphase inappropriée est souvent donnée à
cyte reaction blocking antibodies (MLR-Bf) in human pregnancy.
des hypothèses non prouvées et à des études cliniques pau- BMC Pregnancy Childbirth 2003;3:2–9.
vrement élaborées. De même, une méta-analyse de la base de [12] Souza SS, Ferriani RA, Santos CM, Voltarelli JC. Immunological
données Cochrane ne montre pas d’effet bénéfique significa- evaluation of patients with recurrent abortion. J Reprod Immunol
tif des méthodes d’immunothérapie proposées par rapport à 2002;56:111–21.
un placebo dans la prévention de futurs avortements [17]. [13] Takakuwa K, Adachi H, Hataya I, Ishii K, Tamura M, Tanaka K.
Molecular genetic studies of HLA-DRB1 alleles in patients with
unexplained recurrent abortion in the Japanese population. Hum
Reprod 2003;8:728–33.
Références
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Reprod Immunol 2002;48:312–8.
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anti-phosphatidylserine antibodies: active immunization with the [16] American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG prac-
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