Les suspensions Pharmacie Galénique
2022-2023
INTRODUCTION :
À la différence d’une poudre à mettre en solution, une poudre à disperser est constituée de
molécules qui interagissent peu avec celles du liquide. Le solide et le liquide coexistent sans
se mélanger.
I. DÉFINITION :
Une suspension est une dispersion de solides finement divisés dans une phase liquide dans
laquelle ils sont insolubles ou pratiquement insolubles.
Ce sont des systèmes hétérogènes thermodynamiquement instables, constitués de :
- une phase externe, continue, dispersante, liquide (ou semi-solide).
- une phase interne, discontinue, dispersée, solide.
II. STABILITÉ DES SUSPENSIONS :
II.1. Mouillage des particules :
L’introduction des particules dans le véhicule est l’une des phases critiques de la préparation
des suspensions. Lorsque la poudre est très hydrophobe, les particules sont recouvertes
d’une mince couche d’air. Elles ne sont pas mouillées par le véhicule et elles tendent à
s’agglomérer et à la flotter à la surface.
C’est un phénomène de surface qui peut être représenté par la figure suivante :
Lorsqu’un liquide est déposé sur un solide, le mouillage peut être apprécié par l’angle de
contact Ɵ.
- Ɵ pratiquement nul, le mouillage est dit parfait.
- Ɵ élevé mais < 90°, le mouillage est dits imparfait (prédominance des forces d’adhésion
entre L et Ssurface mouillable).
- Ɵ >entre 90° et 180°C, le mouillage est dit nul (prédominance des forces cohésives du
L surface non mouillable).
Le mouillage dépend essentiellement de la tension superficielle du liquide (γ LA). Il est
d’autant plus parfait que la valeur de la tension superficielle du liquide est faible. L’addition
de mouillants (surfactifs) favorise un bon mouillage.
- Choix du TA: Selon les interactions possibles avec le PA (ioniques ou non ioniques).
- Quantité du TA: Selon la surface spécifique de la poudre.
II.2. Croissance des cristaux (Cas particulier des suspensions cristallines) :
Une légère solubilité des cristaux favorise la croissance des gros aux dépens des plus petits
qui disparaissent progressivement. Le phénomène est d’autant plus lent que la solubilité est
faible. La viscosité de la phase continue ralentit aussi la transformation.
Principales causes :
- Les changements de T° et de pH pendant le stockage.
- Changement de la forme cristalline (polymorphisme).
Conséquences:
- Modification de la granulométrique
Modification de la vitesse de dissolution et de la biodisponibilité.
- Changement des formes cristallines
Changement des propriétés thérapeutiques et physiques des suspensions.
Solution: Préparer des suspensions au moment de l’emploi.
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II.3. Sédimentation :
II.3.1. Vitesse de sédimentation:
Elle est régie par la loi de Stocks: V= 2 . r2 . Δd . g / 9 . ɳ
V: vitesse de sédimentation
r: rayon des particules
Δd: différence de densité entre les 2 phases
ɳ: viscosité du milieu dispersant
g: constante d’accélération due à la pesanteur
Les principaux facteurs influençant la vitesse de sédimentation sont :
*Taille des particules: La réduction de la taille des particules par broyage permet
l’obtention d’une répartition homogène. Cependant, un broyage trop poussé provoquera
l’apparition de charge de surface favorisant ainsi l’agrégation de particules. De plus, une
modification de l’état cristallin peut avoir lieu (effet sur la biodisponibilité et l’activité du PA).
NB: Tailles moyennes admises: suspension buvable:0,1 à 50 µm, suspension injectable :3 à 5 µm.
*Différence de densité: La densité de la phase dispersante peut être diminuée par addition
de l’alcool éthylique (emploi limité), ou augmentée à l’aide de glycérine, de sirop, ou de PEG.
Mais pour le second cas, on augmente également la viscosité du milieu.
*Viscosité de la phase dispersante: L’un des moyens les plus utilisé pour augmenter la
stabilité des suspensions est d’augmenter la viscosité de la phase dispersante, sans
dépasser une certaine limite permettant la prise du médicament.
Les adjuvants les plus utilisés sont des polymères dont les solutions présentent un
comportement rhéologique particulier.
Exp: gommes (xanthane..), gélatine, dérivés de la cellulose (CMC, MC, CMC Na), bentonite,
cellulose microcristalline, silicate de Mg.
II.3.2 Structure du sédiment:
Pour les suspensions pharmaceutiques, on peut admettre qu’une certaine sédimentation se
produise à la longue. Le point important est que le précipité ne se prenne pas en masse et
qu’une rapide agitation, au moment de l’emploi, rétablisse facilement l’homogénéité de la
suspension. Ceci dépend de la structure du sédiment.
Sédiment défloculé:
Les particules précipitent séparément du fait des forces de répulsion qui les éloignent les
unes des autres. Elles se déposent au fond du récipient en chassant le liquide interstitiel. Il
se crée alors des liaisons interparticulaires. Le sédiment est peu volumineux et compact et il
est très difficile de le remettre en suspension. C’est la prise en gâteau ou caking. Le liquide
surnageant reste longtemps opalescent du fait de la sédimentation très lente des plus fines
particules.
Sédiment floculé:
Les particules se lient entre elles sous forme de flocons dans lesquels est emprisonnée une
certaine quantité de liquide. Chaque flocon précipite à une vitesse qui dépend de sa taille et
de sa porosité. Le sédiment formé par l’accumulation de flocons est très volumineux, poreux
et facile à disperser. De plus le liquide surnageant est limpide car les plus fines particules
sont intégrées dans les flocons.
Contrôle de la nature du sédiment: Potentiel Zêta
Différents phénomènes interviennent : la mouillabilité des particules, la viscosité de la
suspension, l’énergie de surface et surtout les forces d’interactions particulaires (forces
d’attraction du type Van der Walls et forces de répulsion) qui dépendent de la charge des
particules.
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Toute particule solide insoluble dispersée dans un milieu aqueux développe des charges
électriques. Cette particule chargée est entourée d’un certain nombre d’ions de charge
opposée qui viennent se coller sur sa périphérie. Ces ions ne neutralisent que partiellement
la charge de la particule. Tout autour, il y a une couche diffuse d’ions associés qui achève de
neutraliser la particule. La différence de potentiel entre la surface de la particule et le point
de neutralité est le potentiel électrocinétique zêta.
Si le potentiel zêta est élevé, les particules se repoussent, les forces de répulsion
prédominent et il n’y a pas de floculat. Mais l’addition de floculant (ions de charge opposée à
celle des particules) neutralise le potentiel zêta. Il se produit une inversion des forces et les
particules peuvent donner des floculats. Si une trop grande quantité d’ions de charge
opposée est ajoutée, les particules vont acquérir une charge opposée à celle qu’elles avaient
au départ et le précipité redevient défloculé.
On a intérêt à connaître le potentiel zêta pour déterminer sans tâtonnement la quantité
optimale d’ions à ajouter pour avoir un sédiment floculé.
[Link]é S.Défloculé Potentiel zêta
III. FORMULATION DES SUSPENSIONS :
III.1. Méthode de MARTIN (formulation par floculation contrôlée) :
A/Floculation par les électrolytes:
Elle consiste à ajouter à la suspension un agent floculant de charge opposée à celle des
particules dispersées (Exp: sels de phosphates, sels de citrate, NaCl , KCl). Cette addition
entraine une diminution des forces de répulsion, et les particules peuvent contracter
certaines liaisons, permettant d’aboutir à un sédiment floculé.
Le principe de la méthode est fondé sur l’utilisation du diagramme représentant d’une part la
valeur F= HU / Ho(Hauteur ultime du sédiment / hauteur originale de la préparation), d’autre
part celle du potentiel zêta, et ce, en fonction de la concentration en agents floculants.
Exemple: sous nitrate de Bismuth floculé par le KH2PO4
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B/Floculation par les tensioactifs:
- TA ioniques: par neutralisation partielle du potentiel zêta (comme les électrolytes).
- TA non ioniques: par modification dans l’établissement de la double couche d’ions
adsorbés sur la particule.
C/ Floculation par les polymères:
-Des pontages entre les particules :Exp: Argile
-Des interactions stériques : Exp: PEG
Pontage Interaction stérique
III.2. Méthode de SAMYN (formulation fondée sur des considérations rhéologiques) :
Lorsque la taille des particules est importante, les sédiments formés ont un faible volume par
la suite de la prédominance de l’action de la pesanteur qui empêche l’arrangement des
particules en flocons. Dans ce cas, la meilleure solution consiste à augmenter fortement la
viscosité du véhicule dispersant afin d’inhiber la sédimentation des particules.
Le principe consiste à apprécier la valeur des différentes forces de cisaillement susceptibles
d’apparaitre dans la préparation, suite à l’addition de produits viscosifiants (à différents types
d’écoulement).
On utilise des agents de suspension (épaississants) d’origine naturel (gélatine, gommes,
agar, argiles) ou synthétique (Dérivés de la cellulose -EC, CMC, HPMC-, Polymères de
l’acide acrylique -carbopol® -, PVP, Argiles colloïdales..).
IV. PRÉPARATION DES SUSPENSIONS :
IV.1. Réduction de la taille des particules :
A/ Par voie physique:
-Les broyeurs utilisés en milieu sec: Broyeurs à percussion, à attrition, à jet d’air..
A préférer lors de la préparation les poudres à mettre en suspension au moment de l’emploi.
-Les broyeurs utilisés en milieu liquide:Broyeurs à boulet, à hélice, colloïdal.
B/ Par voie chimique:
Précipitation contrôlée:
-Par synthèse dans le milieu : Exp: HgCl2 (solution aqueuse) + NaOH (solution
aqueuse)HgO (précipitation)
-Par modification du pH d’une solution aqueuse : Exp: préparation de l’insuline retard
-Par addition au milieu aqueux tiède d’une solution chaude du produit fondu
Dessiccation des solutions:
-Atomisation: dessiccation des microgouttelettes (taille<15µm)
-Lyophilisation: obtention d’un gâteau léger, poreux, facile à redisperser.
IV.2. Addition des différents composants :
- Introduction du PA dans la phase dispersante contenant au préalable le mouillant
- Ajout des différents composants: agents floculant; agents de suspension; systèmes
tampons; conservateurs; anti oxydants; aromatisants; colorants; édulcorants.
V.3. Homogénéisation et désaération
V. CONTRÔLE DES SUSPENSIONS :
V.1. Etude de la remise en suspension :
Réaliser quelque retournement du flacon à la main, ou soumettre la préparation à une
rotation lente qui simule les faibles sollicitations auxquelles elle sera soumise (stockage et
transport).
V.2. Analyse granulométrique
- Microscopie: apprécier la taille et la forme, comptage (courbe de distribution).
- Comptage électronique des particules par un Coulter : Apprécier le nombre et la taille
(0.1µm à 1mm).
- Comptage optique des particules.
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V.3. Etude du comportement rhéologique :
Par un viscosimètre. L’objectif est d’avoir des données sur la nature, les propriétés et la
structure de la suspension.
V.4. Tests de stabilité physique :
A. Volume de sédimentation:
Mesurer périodiquement de la hauteur de sédimentation dans des éprouvettes graduées :
F = Hu/ Ho = Vu / Vo
F = 1 cas idéal pour un sédiment floculé, F < 1 valeur usuelle
[Link] des cycles de congélation – décongélation:
Etude du vieillissement accéléré de la suspension.
C. Détermination du potentiel Zêta:
Permet de caractériser des suspensions dispersées et floculées et de suivre les
changements de stabilité.
V.5. Détermination du pH :
Par pH-mètre, sur la suspension après agitation ou sur la surnageant.
V.6. Contrôle microbiologique :
-Pureté microbiologique suspension orale.
-Stérilité suspension injectable ou ophtalmique.
VI. INTÉRÊTS DE LA FORME SUSPENSION :
Les suspensions présentent un intérêt multiple, il existe plusieurs catégories destinées aux
voies orale, parentérale, cutanée et transmucosale.
• Par voie orale:
- Permettre l’administration des PA insolubles.
- Avoir une dissolution et une absorption plus rapides qu’à partir d’un comprimé ou
d’une gélule.
- Éviter les difficultés à la déglutition.
- Masquer le goût désagréable de certains PA (par adsorption).
Exp: Les formes pédiatriques d’ATB
• Par voie parentérale:
- Obtenir un effet réservoir (effet prolongé). Exp: insuline retard (SC)
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