Année Universitaire 2024-2025

L3S5 Pharmacie

Hérédité mendélienne
et calcul de risque
génétique
Dr Seydi Abdoul BA
Conseil en génétique et Médecine prédictive
Service de Néonatalogie
Hôpital d’Enfants Albert Royer
[email protected]
 Plan
I. Généralités

II. Modes d’hérédité

II.1 Hérédité autosomique dominante
II.2 Hérédité autosomique récessive
II.3. Hérédité liée à l’X
II.4 Hérédité liée à l’Y
III. Conclusion
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 Objectifs:
• Définir l’hérédité mendélienne et donner toutes les autres appellations
attribuées à ce mode d’hérédité

• Dessiner un arbre généalogique

• Donner le mode de transmission d’une maladie génétique à partir d’un

arbre généalogique

• Définir la pénétrance incomplète, l’expressivité variable, la mutation de

novo et la mosaïque germinale

• Citer les particularités des hérédités autosomiques dominante et récessive

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 I. Généralités
 Définition
 Hérédité mendélienne ou Hérédité formelle

Caractérise la transmission des maladies génétiques dues à

une mutation dans un seul gène

 Hérédité monogénique

 Hérédité monofactorielle

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 I. Généralités
 Notions fondamentales
 Un gène
• Séquence d’ADNtranscrite en ARNet traduit ou non en protéine
• Le gène est l'unité d'information génétique
 Locus
• Le gène occupe un endroit précis sur le chromosome = locus

 Allèle
• Le gène peut exister sous 2 formes (le plus souvent) appelées allèles
• Les différents allèles diffèrent entre eux par leur composition
nucléotidique (variations ou mutations)
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 I. Généralités
 Notions fondamentales
 Mutation
• Différence nucléotidique entre les 2 allèles

 Génotype
• Désigne la configuration des allèles à un locus donné

 Hétérozygotie: les deux allèles à un locus diffèrent par une mutation

 Homozygotie: les deux allèles à un locus sont identiques

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 I. Généralités
 Notions fondamentales
 Phénotype
• Désigne l’ensemble des caractères observés chez un individu

 Dominance et Récessivité
Définissent les relations entre les 2 allèles situés au même locus sur les
chromosomes homologues
 Dominance
• Un allèle est dominant si le phénotype s’exprime à l’état
hétérozygote
 Récessivité
• Un allèle est récessif si le phénotype ne s’exprime qu’à l’état
16/10/2024 homozygote
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 I. Généralités
 Arbre généalogique

• Représentation graphique de la composition d’une famille et de l’état de santé

de ses membres

• Doit être reproduit sur au moins 3 générations

• Permet d’interpréter le mode de transmission d’un phénotype

• Utilise des symboles internationaux

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 I. Généralités
 Arbre généalogique
Jumeaux
Individu de sexe masculin
Jumeaux monozygotes
Individu de sexe féminin
Femme hétérozygote pour une maladie liée à l’X
Sexe indéterminé ou inconnu
Fausse couche
Individus sains
Union (mariage)
Individus atteints
Union consanguine
Individus décédés

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 II. Modes d’hérédité
Hérédité autosomique
• Hérédité Autosomique Dominante (HAD)
• Hérédité Autosomique Récessive (HAR)
Hérédité gonosomique ou liée au sexe
• Hérédité Dominante liée au chromosome X (HDX)
• Hérédité Récessive liée au chromosome X (HRX)
• Hérédité Holandrique ou liée à l’Y

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 Hérédité autosomique
dominante
Caractéristiques
• Un caractère est dit dominant quand il est
déterminé par un gène qui se manifeste à l’état
hétérozygote

• Les individus atteints d’une maladie

autosomique dominante sont hétérozygotes
pour l’allèle muté

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 Hérédité autosomique
dominante
Caractéristiques
• Les malades naissent d’un parent malade et on
retrouve des personnes atteintes sur plusieurs
générations : la transmission est dite verticale

• Les deux sexes sont atteints avec la même

fréquence et la transmission de la maladie peut se
faire par les hommes et les femmes
1/2

• Un individu atteint a 50 % (1/2) de risque de

transmettre la mutation (donc la maladie) à ses
enfants
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 Hérédité autosomique
dominante
Les particularités de l’HAD
 Pénétrance incomplète
• Dans certaines affections une proportion d’individus
porteurs de la mutation ne présente aucun signe de
l’affection, on parle de pénétrance incomplète
• P = nombre d’htz malade / nombre total d’htz
 Si P = 1 → Pénétrance complète
 Si P < 1 → Pénétrance incomplète
• Plusieurs Facteurs: une interaction de l’allèle morbide avec des gènes
modificateurs ou des facteurs de l’environnement, l’âge, le sexe,….
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 Hérédité autosomique
dominante
 Les particularités de l’HAD Taches « café au lait » et
neurofibromes dans territoire limité

 Expressivité variable
• Un allèle morbide peut s’exprimer par des signes
cliniques différents d’un individu à un autre
• Exemple: neurofibromatose de type 1 NF1 dont
les signes cliniques peuvent varier chez les
membres d’une même famille Tableau clinique complet
• Se manifeste par des taches café au lait sur la peau et
Neurofibromatose de type1 ou
des tumeurs situées le long des nerfs appelées maladie de Von Recklinghausen
neurofibromes; Gène impliqué est NF1
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 Hérédité autosomique
dominante
 Les particularités de l’HAD
 Néomutation / mosaïcisme gonadique
• Sujet malade naissant de 2 parents sains non porteurs de la
mutation
Néomutation
• Peut s’expliquer par l’apparition d’une mutation dans l’un des
gamètes parentaux ou très tôt après la fécondation = mutation
de novo ou néomutation

• Lorsque plusieurs gamètes parentaux sont mutés

 Mosaïcisme gonadique ou germinale
 Se caractérise par au moins deux malades dans la fratrie Mosaïque germinale
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 Hérédité autosomique
dominante
 Les particularités de l’HAD
 Néomutation / mosaïcisme gonadique
• La mosaïque germinale définit à la présence de plusieurs gamètes porteurs de la
mutation chez un individu phénotypiquement normal
• Ce phénomène de mosaïque germinal a été décrit dans un très grand nombre de
maladies dominantes
• Les mutations dominantes sont favorisés par un âge paternel avancé
• La possibilité d’un mosaïcisme germinal doit toujours être évoquée devant une
mutation de novo
• Pour ce cas de figure, le risque de récidive pour un futur enfant est estimé de façon
empirique entre 3 et 5% car il est impossible de prédire une mosaïque germinale
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 Hérédité autosomique
récessive
 Caractéristiques
• Les sujets atteints naissent de parents normaux mais
hétérozygote
• Les deux sexes sont également atteints
• Il y a souvent plusieurs individus atteints dans la même fratrie
• Le plus souvent, une seule fratrie est atteinte dans une famille.
(Transmission « horizontale »)
• Un sujet sur 4 est atteint (risque = ¼ = 25%)
• Fréquence élevée des mariages consanguins
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 Hérédité autosomique
récessive
 Caractéristiques

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 Hérédité autosomique
récessive
Estimation du risque chez des apparentés

 Dans une famille,

• Si un individu est atteint d’une maladie autosomique récessive

• Si un individu est hétérozygote pour une maladie AR

 Le risque pour les autres membres de la famille d’être hétérozygote

dépendra du lien de parenté qu’ils ont avec la personne atteinte ou
porteuse de la mutation

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 Hérédité autosomique
récessive
Estimation du risque chez des apparentés

1/2 1/2 1/2 1/2

1/2 1 1 1/2 1/2

1/4 2/3
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 Hérédité autosomique
récessive
 Estimation du risque d’être hétérozygote
dans la population générale

• Lorsqu’on prend un individu au hasard dans la population générale, la probabilité

d’être hétérozygote pour une mutation d’un gène donné peut être calculée à
partir de la fréquence de la maladie en utilisant la loi de Hardy-Weinberg
2pq=2 𝒒𝟐

 2pq représente la fréquence des hétérozygotes

 𝒒𝟐 est la fréquence des individus atteints

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 Hérédité autosomique
récessive
 Estimation du risque d’être hétérozygote dans la
population générale
Exemple
• La mucoviscidose est une maladie qui atteint 1 individu sur 2500 dans la
population française
• q2 = 1/2500 → 2pq = 𝟐 𝟏/𝟐𝟓𝟎𝟎 = 1/25
2pq=1/25

• un individu pris au hasard est représentatif de la population générale, donc

16/10/2024 son risque d’être hétérozygote est égal au risque de la population générale 22
 Hérédité autosomique
récessive
 Particularités
 La consanguinité

• Deux individus sont dit apparentés s’ils ont au moins un ancêtre commun

• Un mariage consanguin est une union entre deux apparentés

• Les enfants naissant d’un tel mariage sont plus souvent homozygotes
malades que ne le voudrait le hasard

• Augmente le risque de maladie récessive

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 Hérédité autosomique
récessive
 Particularités
 L’ hétérogénéité génétique
• Hétérogénéité intralocus ou allélique
 Phénotype du à des mutations différentes dans le même gène
 Exemple : Mucoviscidose, 700 mutations du gène CFTR

• Hétérogénéité interlocusou intergénique

 Phénotype du à des mutations dans des gènes différents
 Exemple : Rétinites pigmentaires, 40 loci

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 Hérédité liée à l’X
• Un individu de sexe masculin n’a qu’un seul exemplaire du gène il est
hémizygote
• Deux génotypes possibles

• Un individu de sexe féminin a deux exemplaires du gène

• Trois génotypes possibles

homozygote
hétérozygote
homozygote Très rare
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 Hérédité dominante
liée à l’X
 Définition
• Un gène dominant lié à l’X se manifeste chez l’homme
hémizygote et chez la femme hétérozygote

 Caractéristiques
• Les deux sexes sont atteints
• Une femme atteinte a un risque
sur deux (1/2) de transmettre la
maladie à ses enfants
• Un homme atteint transmet la
maladie à toutes ses filles
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 Hérédité dominante
liée à l’X
 Caractéristiques
• En général, les filles hétérozygotes sont moins
sévèrement atteintes que les garçons

• La pénétrance peut être incomplète et

l’expressivité variable

• Pour une hérédité dominante létale , on retrouve

dans ces familles une augmentation du nombre Support Pr. Nicol Philip, Conseil génétique
d’avortements spontanés et une diminution du
nombre total de personnes de sexe masculin
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 Hérédité récessive
liée à l’X

 Définition
• Un gène lié à l’X se manifeste presque exclusivement chez le garçon qui ne
possède qu’un chromosome X

• Chez les filles, il ne se manifeste que dans certaines situations rares

 Homozygotie
 Inactivation du chromosome normal
 Syndrome de TURNER
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 Hérédité récessive
liée à l’X
 Caractéristiques
• L’allèle morbide se comporte comme un caractère récessif

• Les femmes hétérozygotes ne sont pas atteintes mais

peuvent transmettre la maladie, elles sont dites
conductrices

• La maladie ne se manifeste que chez les sujets de sexe

masculin (XY) ne possédant qu’une seule copie du gène
(sujets hémizygotes)

• Dans les formes familiales, les sujets males atteints se

retrouvent uniquement dans la lignée maternelle
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 Hérédité récessive
liée à l’X
 Calcul de risque
• Un garçon dont la mère est hétérozygote a ½ de
risque d’être atteint
• Une fille a ½ d’être conductrice
• Dans la descendance d’un homme atteint, toutes
les filles sont conductrices et tous les garçons
sont sains
 Conductrices obligatoires:
Dont on peut déduire le statut par leur
place dans l’arbre généalogique
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 Hérédité récessive
liée à l’X
 Conductrices potentielles

Ce sont :
• Les apparentées de la lignée maternelle
• Les descendantes sœurs d’enfants atteints
filles de conductrices
• On peut définir un risque, en fonction de leur
lien de parenté avec le(s) individu(s) malade(s)

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 Hérédité récessive
liée à l’X
 Mutation de novo
• La mère d’un enfant atteint d’une maladie récessive liée à l’X sans antécédents
familiaux n’est pas obligatoirement hétérozygote

• Dans certaines affections génétiquement létales chez le garçon 1/3 des cas sont liés à
des mutations de novo.

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 Hérédité liée à l’Y
• Hérédité holandrique

• Le chromosome Y est pauvre en gènes

• Les gènes interviennent dans la spermatogénèse

et la masculinisation

• Un caractère du à un gène sur le chromosome Y

ne se manifeste que chez les garçons

• Transmission Père – Fils

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 Conclusion
• Hérédité mendélienne VS hérédité non mendélienne

 Mode de transmission ne respectant pas les principes de Mendel

 4 types:
 Hérédité mitochondriale
 Empreinte génomique parentale
 Hérédité épigénétique
 Hérédité multifactorielle
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