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Inhibiteurs de la dipeptidyl­peptidase IV d’origine alimentaire comme approche potentielle pour la

régulation glycémique – connaissances actuelles et considérations de recherche futures

Isabelle ME Lacroix et Eunice CY Li­Chan*

L'Université de la Colombie­Britannique
Faculté des systèmes fonciers et alimentaires
Programme de nutrition et de santé alimentaire
2205 East Mall, Vancouver, BC, Canada. V6T 1Z4.

* Auteure correspondante : Eunice CY Li­Chan, Université de la Colombie­Britannique, Faculté des systèmes

fonciers et alimentaires, Programme de nutrition et de santé alimentaires, 2205 East Mall, Vancouver (Colombie­
Britannique), Canada, V6T 1Z4. Courriel : [Link]­Chan@[Link], Tél. : 1­604­822­
6182, Télécopieur : 1­604­822­5143.

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Inhibiteurs de la dipeptidyl­peptidase IV d’origine alimentaire comme approche potentielle pour la régulation

glycémique – connaissances actuelles et considérations de recherche futures

Abstrait

Contexte : Le diabète, qui touche actuellement 1 adulte sur 11, est considéré comme l’une des plus grandes
crises sanitaires mondiales du 21e siècle. Au cours de la dernière décennie, les inhibiteurs synthétiques de
l’enzyme dipeptidyl­peptidase IV (DPP­IV) sont apparus comme une approche pharmaceutique efficace pour la
gestion du diabète de type 2. Ces molécules exercent leur effet bénéfique en empêchant l’inactivation des hormones
d’origine intestinale qui jouent un rôle essentiel dans la régulation glycémique. Plus récemment, des composants
alimentaires ont été suggérés comme sources d’inhibiteurs de la DPP­IV susceptibles d’aider à gérer les niveaux de
glucose sanguin.

Portée et approche : Cette revue examine les sources, la production, les caractéristiques moléculaires
et les modes d'action des inhibiteurs de la DPP­IV d'origine alimentaire. Elle examine également les besoins de
recherche future pour valider leur efficacité et établir leur application dans la prise en charge du diabète de type 2.

Principales conclusions : À ce jour, il a été démontré que les hydrolysats de protéines provenant de divers produits
alimentaires, y compris des sources végétales et animales, pouvaient inhiber l'activité de l'enzyme DPP­IV. De plus, un
certain nombre de peptides, isolés de ces hydrolysats ou produits synthétiquement, ainsi que des composés non
dérivés de protéines tels que les polyphénols, ont également été identifiés comme des inhibiteurs de la DPP­IV. Ces constituants
d'origine alimentaire présentent différents degrés de puissance et modes d'action sur l'enzyme DPP­IV. Bien que leur
efficacité chez l'homme soit actuellement inconnue, les résultats des études in vitro et animales menées à ce jour justifient des
recherches plus approfondies pour évaluer

leur potentiel en tant qu’ingrédients alimentaires fonctionnels pour la régulation glycémique.

Mots clés : Constituant alimentaire ; inhibiteur de la dipeptidyl­peptidase IV ; composé phénolique ;

peptide; hydrolysat de protéines; diabète de type 2

1. Introduction

Le diabète et ses complications sont des causes majeures de mortalité, représentant 14,5 % de la mortalité toutes
causes confondues dans le monde chez les adultes âgés de 20 à 79 ans (Fédération internationale du diabète,
2015). Malgré la prise de conscience croissante des impacts sociaux et économiques du diabète et le
développement de nouveaux traitements, l’incidence et la prévalence de ce trouble multifactoriel ne cessent
d’augmenter. La Fédération internationale du diabète estime que 415 millions de personnes (1 adulte sur 11) vivent
actuellement avec le diabète et prédit que, si la croissance démographique actuelle se poursuit, 642 millions (1
adulte sur 10) seront touchées par ce trouble métabolique d’ici 2040.

Caractérisée par une hyperglycémie résultant principalement de défauts de sécrétion d'insuline et

En raison de l'action de l'insuline (DeFronzo, 2009), le diabète de type 2 est la forme de diabète la plus répandue,
représentant environ 90 % des cas diagnostiqués (Fédération internationale du diabète, 2015).

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Bien que les causes exactes conduisant au développement du diabète de type 2 soient encore inconnues, un
certain nombre de facteurs de risque, notamment l'inactivité physique, l'excès de poids corporel et une
alimentation malsaine, ont été identifiés (Fédération internationale du diabète, 2015). Un contrôle glycémique
inadéquat peut entraîner une série de complications microvasculaires (par exemple, rétinopathie,
néphropathie, neuropathie) et macrovasculaires (par exemple, maladies cardiovasculaires telles que l'accident
vasculaire cérébral et la crise cardiaque) graves et invalidantes (Fowler, 2008). Par conséquent, l'élaboration de
stratégies efficaces pour rétablir et maintenir l'homéostasie de la glycémie est d'une importance primordiale.

Les patients diabétiques de type 2 ont accès à un certain nombre de thérapies pharmacologiques qui sont
basé principalement sur l'augmentation de la disponibilité de l'insuline, soit par administration directe
d'insuline, soit par l'intermédiaire d'agents favorisant la sécrétion d'insuline, améliorant la sensibilité à l'insuline,
retardant l'absorption gastro­intestinale des glucides et/ou augmentant l'excrétion du glucose
(DeFronzo, Triplitt, Abdul­Ghani et Cersosimo, 2014). Parmi les douze classes de médicaments hypoglycémiants
actuellement disponibles pour la prise en charge du diabète, les inhibiteurs de l'enzyme dipeptidyl­
peptidase IV (DPP­IV) font partie des agents les plus récents à avoir été introduits dans la pharmacopée
du diabète de type 2. Ces inhibiteurs synthétiques, qui peuvent être utilisés soit en monothérapie, soit en
association avec d'autres médicaments antidiabétiques (Craddy, Palin et Johnson, 2014), exercent leur
effet hypoglycémiant en empêchant la dégradation des hormones d'origine intestinale qui jouent
un rôle essentiel dans la régulation glycémique
(Filippatos, Athyros et Elisaf, 2014).

Il est bien connu que l’alimentation joue un rôle important dans la prévention et la gestion du diabète. Au
cours des dernières décennies, de nombreuses études ont rapporté des associations putatives
entre la consommation de certains aliments, ou de leurs constituants, et l’incidence du diabète (Lacroix
et Li­Chan, 2014a). De plus, des résultats convaincants issus d’ études in vitro, animales et cliniques ont
montré que certains facteurs alimentaires, tels que les peptides et les composés phénoliques, peuvent aider à
réguler les niveaux de glucose sanguin (Lacroix et Li­Chan, 2014a). Des recherches récentes ont suggéré
que l’un des mécanismes d’action plausibles sous­jacents à l’effet antidiabétique de divers produits alimentaires
pourrait résider dans la capacité de leurs constituants à inhiber l’enzyme DPP­IV. En particulier, plusieurs
protéines alimentaires, telles que celles présentes dans le lait, les œufs et le poisson, se sont révélées
contenir dans leurs séquences, par analyse in silico, des peptides capables d’inhiber l’activité de l’enzyme
DPP­IV
(Lacroix et Li­Chan, 2012a). La découverte selon laquelle les facteurs alimentaires peuvent être des sources
d’inhibiteurs naturels de la DPP­IV qui pourraient potentiellement compléter la pharmacothérapie dans la
régulation des niveaux de glucose sanguin a véritablement retenu l’attention de la communauté scientifique.
En conséquence, de nombreux groupes de recherche du monde entier ont publié des articles décrivant la
production et l’identification d’inhibiteurs de la DPP­IV à partir de divers produits alimentaires.

Les objectifs de cette revue sont de décrire le rôle de la DPP­IV dans la régulation de la glycémie et
d'étudier le potentiel des constituants alimentaires à servir d'inhibiteurs naturels de cette enzyme. Les
sources, la production, les caractéristiques moléculaires et les modes d'action de ces inhibiteurs d'origine
alimentaire seront discutés et les besoins de recherches supplémentaires pour valider leur efficacité et
leur commercialisation potentielle pour une application dans la gestion du diabète de type 2 seront examinés.

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2. DPP­IV, les hormones incrétines et leurs rôles dans la régulation de la glycémie

Français Décrite pour la première fois en 1966 (Hopsu­Havu et Glenner, 1966), la dipeptidyl­peptidase
IV (DPP­IV ; EC [Link]), également connue à l'origine sous le nom de marqueur de surface cellulaire
lymphocytaire CD26 ou de protéine de liaison à l'adénosine désaminase (ADA), est une glycoprotéine
de 110 kDa existant principalement sous la forme d'une enzyme de surface cellulaire ancrée à la membrane
(Filippatos et al., 2014). La DPP­IV appartient à la famille des prolyl oligopeptidases, un groupe d'enzymes
structurellement apparentées qui éliminent préférentiellement les dipeptides N­terminaux des substrats
(Thoma et al., 2003), et est connue pour participer à un certain nombre de processus biologiques à la fois
en tant que protéase régulatrice et protéine de liaison (Zhong, Rao et Rajagopalan, 2013). In vivo,
l'enzyme est responsable du clivage de la liaison amide qui libère un dipeptide de l'extrémité amino­terminale
d'un certain nombre de molécules telles que les neuropeptides, les chimiokines et les peptides régulateurs.
(Zhong et al., 2013), la DPP­IV est plus largement connue pour son activité catalytique contre les
hormones incrétines glucagon­like peptide­1 (GLP­1) et glucose­dependent insulinotropic polypeptide (GIP).
Le GIP est un peptide de 42 acides aminés dérivé du gène proGIP,
tandis que le GLP­1 est produit à partir du traitement du gène du proglucagon pour produire principalement
deux formes actives, le GLP­17­37 étendu à la glycine et l'amide GLP­17­36 , ce dernier étant le plus
abondant dans le plasma humain (Tasyurek, Altunbas, Balci et Sanlioglu, 2014).

Français Sécrétés par les cellules neuroendocrines L et entéroendocrines K respectivement en réponse à

l'apport de nutriments (Figure 1), le GLP­1 et le GIP exercent des effets hypoglycémiants par
l'engagement des récepteurs couplés aux protéines G (GLP­1R et GIP­R) qui sont exprimés sur les
cellules pancréatiques et ainsi que sur les tissus périphériques (Tasyurek et al., 2014). Par son action
sur les cellules pancréatiques , le GLP­1 favorise la sécrétion d'insuline ainsi que la transcription et la
biosynthèse du gène de l'insuline. Il a également été suggéré que cette hormone incrétine avait des
effets trophiques sur les cellules pancréatiques et qu'elle inhibait la libération de glucagon,
supprimait l'appétit et la prise alimentaire, ainsi que retardait la vidange gastrique (Phillips & Prins, 2011 ;
Tasyurek et al., 2014). Comme le GLP­1, le GIP stimule la sécrétion d'insuline de manière glucose­
dépendante. Outre son effet insulinotrope, l'hormone GIP provoque également la libération de glucagon et
intervient dans le métabolisme des graisses (Tasyurek et al., 2014).

Responsables d'environ 50 à 70 % de l'insuline totale sécrétée suite à la prise de glucose, les

hormones incrétines sont des médiateurs importants de l'homéostasie glycémique.
(Baggio & Drucker, 2007). Cependant, une fois sécrétés, le GLP­1 et le GIP sont rapidement
hydrolysés par l'enzyme DPP­IV en molécules plus courtes et inactives (Figure 1). La découverte que la
DPP­IV est responsable de l'inactivation de plus de 95 % du GLP­1 sécrété a attiré une attention
considérable sur cette enzyme comme cible pour la gestion du diabète de type 2 (Thoma et al,
2003). Par conséquent, des efforts considérables ont été déployés pour développer de petites molécules
capables d'inhiber l'activité de la DPP­IV et donc de prolonger l'activité des incrétines. Ce nombre croissant
de recherches a conduit à la découverte d'un certain nombre d'inhibiteurs de la DPP­IV qui ont été conçus
sur la base de la modélisation moléculaire et des connaissances issues des données
cristallographiques aux rayons X des résidus d'acides aminés formant le site actif de l'enzyme, y compris
la triade catalytique (Havale & Pal, 2009). Depuis le lancement en 2006 du premier inhibiteur de la
DPP­IV, la sitagliptine, au moins 10 autres inhibiteurs synthétiques ont été approuvés pour la prise en
charge du diabète de type 2 (Deacon & Lebovitz, 2016). Bien que ces molécules, souvent appelées
« gliptines »,

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Bien que les inhibiteurs de la DPP­IV se lient de manière compétitive et réversible au site actif de la DPP­IV, ils
diffèrent grandement dans leurs propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques. Néanmoins, les
méta­analyses n'ont montré aucune différence majeure entre eux en termes de capacité à améliorer la
régulation de la glycémie (Craddy et al, 2014).

3. Les protéines alimentaires comme précurseurs des peptides inhibiteurs de la DPP­IV

Au cours des dernières années, les protéines provenant de divers produits alimentaires ont été étudiées pour leur
potentiel à servir de sources d’inhibiteurs contre l’enzyme DPP­IV.
Français En complément des méthodes empiriques, des techniques assistées par ordinateur ont également
été utilisées pour prédire le potentiel des protéines alimentaires comme précurseurs d'inhibiteurs de la DPP­IV et
donc aider à la sélection des meilleures protéines pour produire ces peptides bioactifs (Lacroix & Li­Chan,
2012a ; Nongonierma & FitzGerald, 2014a ; Udenigwe, Gong & Wu, 2013). Ces études in silico , qui sont
basées sur la présence au sein de la molécule de protéine alimentaire de séquences peptidiques réputées
posséder une activité inhibitrice de la DPP­IV, ont révélé la présence d'inhibiteurs potentiels de la DPP­IV
dans les séquences d'une variété de protéines d'origine végétale et animale. Parmi les protéines étudiées, celles
provenant du lait (Lacroix et Li­Chan, 2012a; Udenigwe et al., 2013; Nongonierma et FitzGerald, 2014a),
du collagène (Lacroix et Li­Chan, 2012a), ainsi que du canola, des œufs de poule, de l'avoine et du blé
(Nongonierma et FitzGerald, 2014a) se sont révélées être des sources particulièrement prometteuses de peptides
inhibiteurs de la DPP­IV.

Bien que l'on sache que les peptides inhibiteurs de la DPP­IV peuvent être potentiellement générés à partir de
protéines alimentaires, seul un nombre limité d'études ont identifié les peptides inhibiteurs de la DPP­IV
réellement libérés lors de l'hydrolyse de ces protéines (tableau 1 et section 3.1). En fait, un grand nombre
de peptides inhibiteurs de la DPP­IV décrits dans la littérature ont été découverts par synthèse chimique de
séquences que l'on peut trouver dans les protéines alimentaires, et non de manière empirique à partir des
hydrolysats de protéines en tant que tels.
(Tableau 2 et section 3.2).

3.1 Hydrolysats de protéines et leurs peptides constitutifs avec activité inhibitrice de la DPP­IV

L'hydrolyse enzymatique a été la principale approche pour générer des peptides inhibiteurs de la DPP­IV à
partir de protéines alimentaires. Une variété de produits alimentaires courants, notamment le lait, les œufs, le
poisson, le maïs, ainsi que des produits moins courants tels que l'amarante, le quinoa et le chanvre, ont été
explorés pour produire des hydrolysats de protéines et des peptides ayant des propriétés inhibitrices de la
DPP­IV (tableau 1 et figure 2). À ce jour, les protéines du lait de vache ont été les sources d'inhibiteurs de la DPP­
IV les plus étudiées, les hydrolysats d'ingrédients laitiers et les protéines des fractions de caséine et de lactosérum
du lait ayant été signalés dans un certain nombre d'études comme inhibant l'activité de la DPP­IV in vitro.
Collagène de poisson et de mammifères
a également attiré une attention notable en tant que source potentielle de peptides inhibiteurs de la DPP­IV, en
partie en raison de sa teneur élevée en résidus de proline, un acide aminé souvent présent dans les
peptides signalés comme présentant une activité inhibitrice de la DPP­IV (tableaux 1 et 2).

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Comme le montrent le tableau 1 et la figure 2, une variété d'enzymes ont été utilisées pour produire des peptides
inhibiteurs de la DPP­IV à partir de protéines alimentaires, notamment des protéinases de qualité alimentaire
telles que l'Alcalase, la Flavourzyme et la Protamex dérivées de micro­organismes, ainsi que des
enzymes obtenues à partir de sources animales (par exemple, la pepsine, la trypsine, la Corolase PP) et
végétales (par exemple, la papaïne, la protéase de la citrouille). De plus, les protéines digérées produites par in vitro
Il a également été rapporté que la digestion gastro­intestinale simulée pouvait inhiber l'activité de la DPP­IV,
suggérant ainsi que des peptides inhibiteurs de la DPP­IV pourraient être générés in vivo
pendant le processus de digestion.

Le fractionnement des hydrolysats et des digestions de protéines inhibitrices de la DPP­IV et l'analyse des
fractions les plus puissantes par spectrométrie de masse ont permis l'identification d'un certain nombre de
séquences peptidiques contribuant à l'activité inhibitrice observée. Comme le montre le tableau 1, ces peptides
varient considérablement en termes de longueur (2 à 17 acides aminés de long), de composition en acides
aminés et de puissance ( valeurs de concentration inhibitrice semi­maximale (CI50)
allant de 5 µM à >20 000 µM). Similaires aux hydrolysats dont les valeurs de CI50 variaient de µg/mL à
mg/mL (Figure 2), les peptides inhibiteurs de la DPP­IV identifiés montrent un effet beaucoup plus faible
sur l'activité de la DPP­IV que les inhibiteurs synthétiques de la DPP­IV
actuellement utilisé pour le traitement du diabète de type 2 (IC50 de l'ordre du nM) (Hunziker, Henning et
Peters, 2005).

3.2 Peptides avec activité inhibitrice de la DPP­IV

En plus des peptides isolés à partir d’hydrolysats de protéines présentés dans le tableau 1, de nombreux
D'autres peptides capables d'inhiber l'enzyme DPP­IV ont été identifiés (tableau 2). Ces peptides, qui n'ont
pas été isolés des hydrolysats mais qui sont susceptibles d'être présents ou qui ont été effectivement identifiés
dans la séquence de protéines alimentaires, ont été produits de manière synthétique et étudiés pour leur
effet sur l'activité de la DPP­IV.

Comme le montre le tableau 2, de nombreux peptides étudiés et dont on rapporte qu'ils ont une
activité inhibitrice de la DPP­IV sont des dipeptides. En plus des 70 dipeptides ayant une activité inhibitrice de la
DPP­IV, 43 autres peptides dont la longueur varie de trois à dix acides aminés et que l'on retrouve dans les
séquences de protéines couramment consommées, comme celles du lait et du soja,
Français se sont révélés capables d'inhiber l'enzyme DPP­IV. Avec des valeurs de CI50 allant de 4 µM à >20
000 µM, la puissance de ces peptides est similaire à celle des peptides identifiés dans les hydrolysats de
protéines (Tableau 1). Le tripeptide IPI (également connu sous le nom de diprotéine A), qui se trouve
dans la séquence de la ­caséine, est un inhibiteur de la DPP­IV bien connu et le plus puissant (CI50 = ~
4 µM) des peptides actuellement connus. Bien qu'ils ne soient pas aussi efficaces que la diprotéine A, les
peptides WR, IPIQY et WCKDDQNPHS présents dans la séquence de la lactoferrine, de la ­caséine et de la
­lactalbumine, respectivement, sont parmi les inhibiteurs de la DPP­IV dérivés de protéines alimentaires
les plus puissants qui ont été rapportés à ce jour (Tableau 2).
Aucun des peptides inhibiteurs de la DPP­IV découverts jusqu’à présent n’a été aussi efficace que les
gliptines pour inhiber l’enzyme.

Contrairement aux peptides répertoriés dans le tableau 1, qui ont été effectivement isolés et identifiés comme
présents dans les hydrolysats de protéines, on ne sait pas si les peptides présentés dans le tableau 2

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pourrait en fait être libéré des protéines alimentaires lors de la digestion ou d'un traitement enzymatique
avec des protéases.

3.3 Caractéristiques structurelles et mode d'action des peptides inhibiteurs de la DPP­IV

Des recherches visant à élucider la relation éventuelle structure­activité des peptides inhibiteurs
de la DPP­IV ont suggéré que la séquence spécifique d'acides aminés est le facteur prédominant
déterminant l'activité inhibitrice de la DPP­IV. Diverses propriétés physicochimiques des peptides,
notamment la longueur, le point isoélectrique, l'hydrophobicité et la charge nette, ne se sont pas avérées
corrélées à leur activité inhibitrice de la DPP­IV
(Lacroix & Li­Chan, 2014b; Nongonierma, Mooney, Shields, & FitzGerald, 2014). Des études in silico
basées sur l'alignement de séquences peptidiques avec une activité inhibitrice connue de la DPP­IV ont
montré que les peptides inhibiteurs puissants contiennent généralement un acide aminé à chaîne ramifiée
ou un résidu aromatique avec un groupe polaire dans la chaîne latérale (principalement du
tryptophane) à leur extrémité N­terminale et/ou un résidu de proline à leur position P1 (Nongonierma &
FitzGerald, 2014a; Tulipano, Faggi, Nardone, Cocchi, & Caroli, 2015). Une analyse récente par Lan
et al. (2015) d'une bibliothèque de peptides contenant 337 dipeptides a également révélé la présence d'un
résidu de tryptophane à la position N­terminale de plusieurs des peptides les plus puissants. Les auteurs
ont toutefois souligné que même si le résidu en position N­terminale semble avoir un impact majeur sur
la capacité d'un dipeptide à inhiber la DPP­IV, l'acide aminé C­terminal affecte également sa puissance,
probablement parce que les deux résidus sont impliqués dans l'interaction avec l'enzyme.

Des essais cinétiques in vitro et des modèles d'amarrage moléculaire ont été utilisés pour étudier
l'interaction entre les peptides et l'enzyme DPP­IV. Comme le montre le tableau 2, différents peptides se
sont révélés présenter différents comportements d'inhibition, notamment des modes d'action compétitifs, non
compétitifs, non compétitifs et mixtes, ce qui indique donc qu'ils exercent leur effet en se liant soit au site
actif et/ou à l'extérieur du centre catalytique de l'enzyme. Les premiers travaux sur les propriétés catalytiques
de la DPP­IV par Yan, Ho et Hou (1992) ont révélé que les dipeptides de structure générale Xaa­Pro, Pro­
Xaa ou Xaa­Ala (où Xaa représente n'importe quel acide aminé) inhibent généralement l'enzyme de
manière compétitive. Un mode d'action compétitif a également été observé pour la plupart des peptides
d'origine alimentaire ayant une proline à leur position P1 (tableaux 1 et 2). L'enzyme DPP­IV est connue
pour agir préférentiellement sur les substrats portant de la proline ou d'autres petits résidus non chargés
tels que la sérine et l'alanine à leur position d'acide aminé pénultième (Engel et al., 2003). Il a été
proposé que, de manière similaire à la diprotéine A, qui présente un mode d'action compétitif mais qui s'est
avéré être en fait un substrat avec un faible taux de renouvellement (Rahfeld, Schierhorn, Hartrodt,
Neubert et Heins, 1991), les peptides dérivés de protéines alimentaires avec une proline à leur position
P1 pourraient agir comme substrats pour l'enzyme, leur comportement compétitif apparent étant un artefact
cinétique résultant de leur imitation de substrat

structure. En revanche, la majorité des peptides contenant un acide aminé tryptophane à leur extrémité N­
terminale présentent une inhibition non compétitive ou non compétitive envers l'enzyme DPP­IV (tableau 2).
Modélisation informatique d'une bibliothèque de tripeptides Trp­Arg­Xaa
ont suggéré que la chaîne latérale du tryptophane N­terminal interagit avec le Phe357
résidu situé dans la poche hydrophobe S2 de l'enzyme (Lan, Ito, Ito et Kawarasaki, 2014). De même, la
liaison du dipeptide contenant du tryptophane Trp­Val a été proposée à

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se produisent sur un site secondaire situé près du site actif de l'enzyme (Nongonierma, Mooney, Shields et
FitzGerald, 2013).

Il est à noter qu'il existe une certaine divergence dans le mode d'action rapporté par différents groupes de
recherche pour le même peptide (tableau 2). Cette variabilité peut résulter de différences dans les
conditions expérimentales utilisées pour l'analyse de la cinétique enzymatique, telles que le type de substrat et
l'espèce d'enzyme, ainsi que dans les méthodes d'analyse des données, telles que
Modèles de régression linéaires et non linéaires. Les DPP­IV porcines et humaines recombinantes sont les
espèces les plus couramment utilisées pour évaluer l'activité inhibitrice des molécules. Bien que la
séquence enzymatique soit hautement conservée parmi les espèces de mammifères, les enzymes DPP­
IV porcines et humaines ne sont pas identiques et des profils d'inhibition différents entre les deux espèces ont été
rapportés (Lacroix & Li­Chan, 2015 ; Stöckel­Maschek et al., 2003).

4. Autres constituants alimentaires ayant une activité inhibitrice de la DPP­IV

Bien que la grande majorité des inhibiteurs d’origine alimentaire signalés à ce jour dans la littérature comme
ayant une activité inhibitrice de la DPP­IV proviennent de protéines, des études sur les inhibiteurs de la DPP­IV
issus d’autres constituants alimentaires commencent à émerger. L’effet bénéfique des composés phénoliques
et polyphénoliques sur la régulation de la glycémie a été largement rapporté et un certain nombre de mécanismes,
notamment l’augmentation de la sécrétion d’insuline et l’atténuation du stress oxydatif, ont été proposés pour
expliquer leur effet bénéfique (Lacroix & Li­Chan, 2014a). Au cours des dernières années, les chercheurs
ont commencé à étudier l’inhibition de la DPP­IV comme un autre mécanisme d’action putatif sous­jacent
aux propriétés antidiabétiques de ces composés.

González­Abuín et ses collègues (2012) ont rapporté que les procyanidines dérivées des pépins de raisin, dont
il a déjà été démontré qu'elles avaient un effet antihyperglycémiant chez les animaux résistants à l'insuline
(Montagut et al., 2010 ; Pinent et al., 2004), étaient capables de moduler à la fois l'activité et l'expression de la
DPP­IV in vitro et in vivo. De même, l'inhibition de l'activité enzymatique de la DPP­IV in vitro et chez les rongeurs
a été observée par Parmar et al. (2012) dans une étude sur l'effet de la naringine, un flavonoïde couramment
présent dans les écorces d'orange et dont il a déjà été démontré qu'il avait un effet hypoglycémiant (Jung, Lee,
Jeong et Choi, 2004).
Français Les anthocyanes des mélanges de vins de myrtilles et de mûres se sont également révélés capables
d'inhiber les enzymes impliquées dans la régulation des glucides, notamment la DPP­IV (Johnson, de Mejia, Fan,
Lila et Yousef, 2013). Dans une étude de suivi, les auteurs ont évalué l'effet de vingt­sept composés phénoliques
couramment présents dans les agrumes, les baies, le raisin, le soja et d'autres aliments végétaux sur l'activité
de la DPP­IV (Fan, Johnson, Lila, Yousef et de Mejia, 2013). Seize des composés phytochimiques testés
étaient capables d'inhiber l'enzyme, avec des valeurs de CI50 allant de 0,6 nM pour le resvératrol à 10,36
µM pour l'ériocitrine.
Treize d'entre eux avaient des valeurs IC50 inférieures à celle de la diprotéine A (IC50 = 4,21 µM), le
resvératrol, la lutéoline, l'apigénine, la flavone, la naringénine et la génistéine étant les plus puissants
(Figure 3). Il est intéressant de noter que Fan et al. (2013) ont observé que la plupart des flavonoïdes
glycosylés avec deux groupes de sucre (par exemple, la naringine, la rutine, la narirutine, l'hespéridine
et la néohespéridine) ne diminuaient pas l'activité de la DPP­IV. Les auteurs ont émis l'hypothèse que la
présence de groupes de sucre volumineux sur le squelette central du flavonoïde pourrait provoquer une stérilité

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empêche leur liaison aux sites actifs de l'enzyme. Ainsi, alors que l'aglycone de la naringine, la naringénine,
était capable d'inhiber la DPP­IV, aucune inhibition de la DPP­IV par la naringine
(2013) ont observé une augmentation de l'activité inhibitrice, ce qui est en contradiction avec les
résultats rapportés par Parmar et al. (2012). Cette divergence pourrait être imputable à des
différences dans les conditions expérimentales, telles que le type de substrat ou d'espèce d'enzyme,
utilisé dans les deux études pour évaluer l'activité inhibitrice.

Les anthocyanes cyanidine 3, 5­diglucoside isolés du jus de baies d'aronia

(Kozuka et al., 2015) et le cyanidine 3­glucoside présents dans le mélange de vin de mûre et de myrtille
(Fan et al. 2013) auraient tous deux une activité inhibitrice de la DPP­IV (IC50 = 5,5 µM et 0,42 µM,
respectivement). Des composés phytochimiques présents dans des extraits d'origan grec, de romarin, de
marjolaine et d'origan mexicain se sont également révélés récemment capables d'inhiber l'enzyme DPP­IV
dans une étude de Bower, Hernandez, Berhow et de Mejia (2015).
Parmi les composés identifiés dans les fractions les plus puissantes obtenues à partir de l'origan et du
romarin mexicains, la cirsimaritine, l'hispiduline et la naringénine (figure 3), avec des valeurs IC50 de
0,43, 0,49 et 2,5 µM, respectivement, étaient les inhibiteurs les plus efficaces.

À ce jour, on connaît peu de choses sur les caractéristiques structurelles des composés polyphénoliques
qui déterminent le mécanisme de leur effet inhibiteur sur la DPP­IV. Les résultats de la
modélisation informatique ont suggéré que les polyphénols pourraient moduler l'activité enzymatique
en interagissant, principalement par liaison hydrogène, avec des résidus d'acides aminés clés dans les
sites de liaison (S1 contenant la triade catalytique, les poches S2 et/ou S3) de la région catalytique
de l'enzyme (Bower et al., 2015 ; Fan et al., 2013 ; Parmar et al., 2012).
Le resvératol et la flavone, par exemple, interagissent avec les trois sites actifs de l'enzyme et se
comportent comme des inhibiteurs compétitifs (Ki = 0,2 µM et 18,6 µM, respectivement). La
lutéoline et l'apigénine, en revanche, n'interagissent qu'avec les sites S2 et S3 et agissent sur la DPP­IV de
manière non compétitive (Ki = 4,9 µM et 7,9 µM, respectivement) (Fan et al., 2013).

En plus des composés phénoliques, il a également été suggéré que le tocophérol pouvait inhiber
l'activité de la DPP­IV in vitro. Un extrait de tissu de gonade d'oursin vert avec des effets in vivo
Français L'effet hypoglycémiant de l'extrait de tissu gonadique a été associé à une activité inhibitrice
de la DPP­IV (CI50 = 20 µg/mL) dans une étude de Pozharitskaya et al. (2015). Les auteurs ont émis
l'hypothèse que le tocophérol présent dans la fraction était responsable de l'inhibition observée de la
DPP­IV. Bien qu'il ait été précédemment démontré que les isomères de tocophérol pouvaient interagir
avec la DPP­IV dans des expériences d'amarrage (Bharti et al., 2013), l'effet réel du tocophérol sur
l'activité de la DPP­IV n'a pas été déterminé. Par conséquent, on ne sait pas si l'activité inhibitrice de la DPP­
IV de l'extrait de tissu gonadique était due à sa teneur en tocophérol et/ou à d'autres constituants. De
plus, il a également été récemment démontré que les souches probiotiques de Lactobacillus étaient
capables d'inhiber l'enzyme DPP­IV (Zeng et al., 2016). Zeng et al. (2016) ont évalué l'activité inhibitrice
de la DPP­IV des surnageants excréteurs acellulaires et des extraits acellulaires de 21 souches et ont
découvert que tous étaient capables de provoquer une certaine inhibition de l'enzyme, l'effet le plus
important étant observé avec l'extrait acellulaire de L. paracasei NL41, un isolat de fromage. Quant à
l'étude sur le tissu gonadique, on ne sait pas clairement quels constituants des surnageants excréteurs
acellulaires ou des extraits de lactobacilles sont responsables de l'inhibition observée de la DPP­
IV ni comment ils affectent l'activité enzymatique.

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5. Effet in vivo des inhibiteurs de la DPP­IV d'origine alimentaire

Bien que l'activité inhibitrice de la DPP­IV des constituants d'origine alimentaire ait été démontrée
dans de nombreuses études in vitro , la littérature sur l'efficacité de ces inhibiteurs naturels in vivo est
Les résultats des quelques études animales menées jusqu'à présent sont néanmoins prometteurs (tableau
3).

L'administration iléale d'un hydrolysat de protéines de zéine produit à l'aide de papaïne à des rats avant
un test de tolérance au glucose intrapéritonéal (IPGTT) s'est avérée augmenter la sécrétion
d'insuline de 2,4 fois à 15 minutes et diminuer les niveaux de glucose sanguin par rapport aux rats témoins.
(Mochida, Hira et Hara, 2010). De plus, l'administration de l'hydrolysat de zéine a provoqué une
augmentation des concentrations totales et actives de GLP­1, cette dernière étant corrélée aux variations
des taux d'insuline et de glucose. Pour évaluer si l'augmentation de la concentration active de GLP­1
était due à la capacité de l'hydrolysat à inhiber la DPP­IV, les auteurs ont également mesuré l'activité
plasmatique de la DPP­IV et observé une inhibition significative de l'enzyme par rapport au
groupe témoin. Ces résultats suggèrent que les peptides dérivés de la zéine exercent leur effet
antihyperglycémiant via leur capacité à induire la sécrétion de GLP­1 et à inhiber l'activité de la DPP­IV.

L'administration de peptides dérivés du riz s'est également avérée potentialiser l'effet incrétine chez le rat
dans une étude menée par Ishikawa et al. (2015). Les animaux ayant reçu par voie orale de
l'endosperme de riz ou de l'hydrolysat de protéines de son ont montré une réponse glycémique
atténuée et des concentrations plasmatiques de GLP­1 accrues au cours d'un IPGTT. De plus, l'activité
plasmatique de la DPP­IV s'est avérée réduite et le rapport entre le GLP­1 actif et le GLP­1 total a
augmenté après l'administration iléale des hydrolysats.

Des peptides dérivés de protéines de haricot avec un effet inhibiteur de la DPP­IV in vitro se sont
également révélés avoir un effet hypoglycémiant chez la souris dans un brevet de Tominaga et al. (2012).
Les animaux ayant reçu des hydrolysats de haricot azuki, de haricot tora, de haricot otebo ou
de soja produits par traitement avec la protéase Umamizyme G ont montré une augmentation réduite
des niveaux de glucose sanguin lors d'un test de tolérance au glucose par voie orale (OGTT) par rapport
à ceux qui n'ont pas reçu les hydrolysats de haricot. Étant donné qu'aucun autre paramètre
métabolique n'a été mesuré, on ne sait pas si l'effet de réduction de la glycémie observé a été causé par
l'inhibition de l'activité de la DPP­IV.

Français En plus des hydrolysats de protéines végétales, un hydrolysat produit par traitement à
l'Alcalase du lysozyme de protéine d'œuf s'est avéré réduire l'activité de la DPP­IV chez les rats
diabétiques dans une étude de Wang et al. (2012). Les animaux qui ont reçu l'hydrolysat par
voie orale ont montré une réduction de 25 % de l'activité de la DPP­IV dans le sérum sanguin après
90 min. Une tendance vers une augmentation (1,4 fois) du GLP­1 sérique a également été observée.
Cependant, 15 semaines de traitement avec l'hydrolysat ou l'inhibiteur synthétique vildagliptine n'ont pas
amélioré de manière significative les paramètres métaboliques tels que la glycémie, l'insuline
sérique, les concentrations de cholestérol et le pourcentage d'Hb1Ac. D'autre part, l'administration
de l'hydrolysat de protéine d'œuf s'est avérée atténuer le développement de lésions rénales et prévenir le
dysfonctionnement endothélial aortique.

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Huang, Hung, Jao, Tung et Hsu (2014) ont étudié l'effet de l'administration quotidienne d'une dose de < 1
Fraction kDa de l'hydrolysat de gélatine de peau porcine (PGH) sur l'activité de la DPP­IV ainsi que sur les niveaux
actifs de GLP­1, d'insuline et de glucagon des rats induits par la streptozotocine. Les rongeurs qui ont reçu une dose
quotidienne d'hydrolysat ou de sitagliptine, un inhibiteur commercial de la DPP­IV, ont montré des niveaux de glucose
sanguin réduits au cours d'une OGTT par rapport aux rats diabétiques témoins.
De plus, après 42 jours, les rats traités à la PGH et à la sitagliptine ont montré une activité DPP­IV réduite (respectivement
50 % et 75 %) ainsi qu'une augmentation des concentrations plasmatiques d'insuline (environ 6 à 8 fois) et de GLP­1
actif (augmentation d'environ 10 %) par rapport au groupe témoin diabétique. En revanche, aucune différence
significative n'a été observée dans les taux plasmatiques de glucagon entre les rats diabétiques témoins et traités à la
PGH. In vivo similaire

Les effets antidiabétiques des hydrolysats de gélatine de peau de saumon de l'Atlantique (Hsieh, Wang, Hung, Chen et
Hsu, 2015), de gélatine de peau de flétan et de gélatine de peau de tilapia (Wang et al., 2015) ont également été
récemment rapportés par le même groupe de recherche. Les animaux diabétiques ayant reçu le
L'hydrolysat de gélatine de peau de saumon de l'Atlantique présentait des taux de glucose sanguin plus faibles
au cours d'une HGPO, des concentrations plasmatiques d'insuline et de GLP­1 actif accrues ainsi que des rapports
insuline/glucagon plus élevés que les rongeurs diabétiques témoins après 5 semaines de traitement, et une réduction
d'environ 30 % de l'activité DPP­IV plasmatique par rapport au groupe témoin diabétique.
(Hsieh, Wang, Hung, Chen et Hsu, 2015). De même, les rongeurs recevant les hydrolysats de gélatine de peau de
flétan et de tilapia ont montré une activité plasmatique réduite de DPP­IV, des niveaux plasmatiques totaux et actifs de
GLP­1 ainsi qu'une augmentation des concentrations d'insuline, ces effets
L'effet hypoglycémiant des hydrolysats de gélatine de peau de poisson est plus prononcé chez les animaux
traités avec du tilapia que chez ceux traités avec de l'hydrolysat de gélatine de peau de flétan. Les résultats de ces études
suggèrent que l'effet hypoglycémiant des hydrolysats de gélatine de peau de poisson pourrait être dû à leur
capacité à inhiber l'enzyme DPP­IV, réduisant ainsi la dégradation du GLP­1 et augmentant la sécrétion d'insuline.

En plus des hydrolysats de protéines de maïs, de riz, de haricots, d'œufs, de porc et de poisson, des peptides à activité
inhibitrice de la DPP­IV in vitro issus de protéines du lait ont également été étudiés pour leur effet sur la régulation de
la glycémie chez les rongeurs. Uchida, Ohshiba et Mogami (2011) ont étudié l'effet glycémique chez la souris
d'un hydrolysat de ­lactoglobuline avec des peptides à activité inhibitrice de la DPP­IV in vitro issus de protéines du lait.
Activité inhibitrice de la DPP­IV. L'administration orale de ­lactoglobuline traitée à la trypsine 30 min avant une OGTT
a entraîné une diminution significativement plus importante des taux de glucose plasmatique sur une période postprandiale
de 180 min par rapport aux souris témoins qui n'avaient reçu qu'un tampon aqueux. Cette réduction était
cependant moins prononcée que chez les souris qui avaient reçu de l'hydrate de phosphate de sitagliptine. Étant donné
que les auteurs n'ont pas mesuré l'activité plasmatique de la DPP­IV, on ne sait pas si l'effet hypoglycémiant observé était
dû à l'activité inhibitrice de la DPP­IV de l'hydrolysat de ­lactoglobuline. Un peptide dérivé de la ­caséine LPQNIPPL
identifié dans le fromage de type gouda et dont on a montré qu'il était capable d'inhiber l'activité de la DPP­IV
in vitro a également été testé dans un modèle animal (Uenishi, Kabuki, Seto, Serizawa et Nakajima, 2012). Les rongeurs
ayant reçu l'octapeptide dans le cadre d'un OGTT présentaient des zones de glucose postprandiales sous la courbe
inférieures à celles des animaux n'ayant pas reçu le peptide.

En revanche, les concentrations plasmatiques d'insuline ne différaient pas significativement entre les rats traités par
LPQNIPPL et le groupe témoin tout au long de la période postprandiale. Comme dans l'étude d'Uchida et al. (2011),
l'activité plasmatique de la DPP­IV n'a pas été déterminée.

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Outre les hydrolysats et les peptides dérivés de protéines, les composés phénoliques avec in vitro
L'activité inhibitrice de la DPP­IV a également été testée chez les rongeurs. Dans une étude de González­Abuín
et al. (2012), l'impact des procyanidines dérivées des pépins de raisin sur l'activité et l'expression de la DPP­IV
a été déterminé à l'aide de différents modèles animaux. L'administration de procyanidines à des rats sains et
obèses par régime alimentaire a entraîné une diminution de l'activité intestinale de la DPP­IV et de l'expression
des gènes. L'activité plasmatique de la DPP­IV des animaux, cependant,
Français n'a pas changé. De plus, il a été constaté que la consommation à long terme de procyanidines
dérivées de pépins de raisin chez des animaux sains augmentait les rapports insuline/glucose plasmatique
dans une OGTT, mais n'avait aucun effet lorsque le glucose était administré par voie intrapéritonéale. Chez les
rats génétiquement obèses, seule l'expression du gène DPP­IV a été réduite par le traitement. Comme
l'extrait de procyanidines de pépins de raisin est composé d'un mélange de composés de diverses
structures, les auteurs ont suggéré que l'écart observé entre les activités intestinales et plasmatiques de la
DPP­IV pourrait être dû à la perméabilité intestinale et aux différences entre les formes sous lesquelles les
procyanidines atteignent l'intestin et les formes sous lesquelles elles pénètrent dans la circulation systémique.
D'autre part, une diminution de l'activité sérique de la DPP­IV a été observée chez les rats traités avec le
flavonoïde naringine (Parmar et al., 2012). En fait, l'administration de ce flavonoïde communément présent dans
la peau d'orange était plus efficace pour inhiber la DPP­IV plasmatique que la sitagliptine, un inhibiteur de la
DPP­IV. Les animaux recevant les deux traitements ont également montré des niveaux aléatoires de glycémie
inférieurs et des concentrations d’insuline accrues par rapport à ceux du groupe témoin.

L'effet glycémique d'un extrait de tissu gonadique d'oursin de mer avec une activité inhibitrice in vitro de la DPP­
IV a également été étudié chez les rongeurs (Pozharitskaya et al., 2015). Les souris diabétiques auxquelles on
a administré l'extrait riche en tocophérol ont montré une réduction des taux de glucose sérique à jeun après 5
jours de traitement ainsi qu'une diminution des taux plasmatiques de malondialdéhyde (un biomarqueur
de la peroxydation lipidique) et une augmentation des concentrations réduites de glutathion
(un tripeptide endogène qui agit comme antioxydant) par rapport aux animaux témoins diabétiques.
Étant donné que l'activité DPP­IV plasmatique des animaux n'a pas été déterminée, il n'est pas clair si les effets
antidiabétiques de l'extrait de tissu gonadique résultaient de son action sur le
Enzyme DPP­IV (Pozharitskaya et al., 2015).

Bien que les résultats de ces quelques études sur les rongeurs aient suggéré que l’administration de peptides
dérivés de protéines et de composés phénoliques ayant une activité inhibitrice de la DPP­IV in vitro peut
aider à réguler les niveaux de glucose sanguin et, dans certains cas, à réduire l’activité plasmatique de la
DPP­IV chez ces animaux, il n’existe actuellement aucune donnée sur l’effet des inhibiteurs de la DPP­IV
d’origine alimentaire chez l’homme.

6. Considérations futures et recherches nécessaires

Comme illustré dans les sections précédentes, de nombreuses études ont démontré in vitro
L'activité inhibitrice de la DPP­IV des constituants d'origine alimentaire, notamment les hydrolysats de
protéines, les peptides et les composés phénoliques, ainsi que le nombre limité d'études animales menées à ce
jour ont montré des résultats prometteurs attribués à ces sources naturelles d'inhibiteurs de la DPP­IV.
Cependant, les opportunités potentielles de développement d'inhibiteurs de la DPP­IV d'origine alimentaire
en tant que nutraceutiques ou ingrédients alimentaires fonctionnels qui peuvent constituer une approche
complémentaire pour la gestion de l'hyperglycémie ne peuvent être établies qu'en menant des études sur des animaux.

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des recherches supplémentaires pour démontrer l’efficacité clinique in vivo des inhibiteurs de la DPP­IV d’origine
alimentaire et pour fournir les connaissances pratiques nécessaires à leur commercialisation.

6.1 Biodisponibilité des inhibiteurs de la DPP­IV d'origine alimentaire et interactions possibles entre les aliments
et les médicaments

Afin d'empêcher l'inactivation des hormones incrétines, les inhibiteurs de la DPP­IV d'origine alimentaire doivent
résister à la dégradation par les enzymes de la membrane de bordure en brosse gastrique, pancréatique et de l'intestin
grêle et être absorbés dans la lumière. Bien que certains des peptides rapportés dans les tableaux 1 et 2 puissent atteindre
l'intestin grêle inchangés, il est probable que de nombreux peptides identifiés comme ayant une activité inhibitrice de la DPP­
IV in vitro seront dégradés in vivo au cours du processus de digestion. Dans une étude in silico , Nongonierma et al. (2014)
ont utilisé un modèle de regroupement d'acides aminés et un outil de coupe de peptides du système d'analyse des protéines
expert (ExPASy) pour prédire la stabilité des peptides courts (de 2 à 5 acides aminés de long) ayant une activité inhibitrice de
la DPP­IV in vitro . Parmi les 42 séquences étudiées, 23 étaient prédites comme instables ; plusieurs des dipeptides
contenant du tryptophane et la plupart des peptides contenant plus de deux acides aminés étaient prédits comme
n'étant pas résistants à la digestion. Français Pour que les peptides instables soient efficaces in vivo, leurs produits de
digestion devraient également être capables d'inhiber l'activité de la DPP­IV. En utilisant un système de digestion in
vitro avec de la pepsine et de la pancréatine, Huang, Jao, Ho et Hsu (2012) ont étudié l'effet du processus de digestion
sur l'activité inhibitrice de la DPP­IV de trois peptides dérivés du thon (de 13 à 15 acides aminés de long). Les digestions
de peptides obtenues se sont avérées avoir une activité inhibitrice de la DPP­IV identique ou supérieure à celle des
peptides non digérés, ce qui suggère que l'hydrolyse de ces oligopeptides peut améliorer leur activité inhibitrice. La capacité
inhibitrice de la DPP­IV des hydrolysats tels que ceux obtenus à partir de viscères de seiche et des protéines de chanvre,
de pois, de riz et de soja s'est également avérée en grande partie conservée ou légèrement augmentée après digestion
in vitro dans les études de Cudennec et al. (2015) et Nongonierma et FitzGerald (2015), respectivement. Les
recherches sur la digestion et l’absorption des protéines ont démontré que les dipeptides et les tripeptides peuvent traverser
l’endothélium intestinal et atteindre la circulation systémique intacts (Miner­Williams, Stevens et Moughan, 2014).
En revanche, les résultats sur l’absorption des oligopeptides et des macromolécules sont contradictoires. Alors que
certains peptides bioactifs, comme la lunasine (un peptide de 43 acides aminés possédant des propriétés anti­
inflammatoires et anticancéreuses), passent dans la circulation systémique (Dia, Torres, De Lumen, Erdman et de
Mejia, 2009), on pense que la plupart des oligopeptides ou des protéines absorbés par l’intestin sont décomposés par les
peptidases cytosoliques (Miner­Williams et al., 2014).

Quant aux peptides, pour être efficaces in vivo, les composés phénoliques doivent également conserver leur activité
tout au long du processus de digestion et être absorbés dans la lumière. Un certain nombre de facteurs peuvent avoir un
impact sur la stabilité et l'absorption des polyphénols, notamment leur interaction avec d'autres constituants alimentaires
ou protéines salivaires, leur structure moléculaire et leur configuration isomérique. La plupart des polyphénols sont
connus pour avoir une faible biodisponibilité orale (Rein et al., 2012). Des études sur le devenir métabolique des procyanidines,
par exemple, ont suggéré qu'ils sont principalement dégradés en monomères tels que l'épicatéchine et la catéchine dans
l'estomac, et que les dimères et monomères méthylés et glucuronidés sont les principaux métabolites présents dans
le plasma (Zhang et al., 2016b). Les changements dans la forme d'un composé phénolique

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Les interactions entre le composé et l'enzyme DPP­IV au cours de la digestion sont susceptibles d'affecter son interaction
avec cette enzyme et donc son activité inhibitrice.

La plupart des inhibiteurs de la DPP­IV d'origine alimentaire identifiés jusqu'à présent ont montré une puissance

plus faible que les médicaments synthétiques. Ils n'ont donc pas le potentiel de remplacer la
pharmacothérapie dans la prise en charge du diabète de type 2, mais pourraient constituer une approche
complémentaire pour aider à réguler les niveaux de glucose sanguin chez les personnes à risque,
prédiabétiques ou diabétiques. Des essais cliniques sont nécessaires pour évaluer non seulement l'efficacité et le
devenir métabolique des inhibiteurs de la DPP­IV d'origine alimentaire, mais devraient également prendre en compte
les interactions potentielles des inhibiteurs avec les médicaments antidiabétiques. Une étude in vitro récente sur les
interactions entre l'inhibiteur synthétique de la DPP­IV, la sitagliptine, et l'hydrolysat de protéines de lactosérum ou les
peptides dérivés de protéines de lactosérum a suggéré que la combinaison de ces molécules pourrait avoir un effet bénéfique sur le diabète de typ
Effet additif sur l'inhibition de la DPP­IV (Nongonierma et FitzGerald, 2013b). Des recherches supplémentaires sont
nécessaires pour évaluer les effets additifs, synergiques ou antagonistes potentiels entre les peptides inhibiteurs de la DPP­
IV et les médicaments hypoglycémiants.

Bien que les interactions spécifiques entre les gliptines ou d'autres agents antidiabétiques et les composés phénoliques
ayant une activité inhibitrice de la DPP­IV n'aient pas encore été étudiées, la co­administration de polyphénols alimentaires
et de médicaments a fait l'objet d'un certain nombre d'études. Il a été démontré que les composés phénoliques affectent le
métabolisme des médicaments en modifiant l'expression et l'activité des enzymes métabolisant les médicaments, telles que
l'enzyme oxydante CYP3A4, ce qui peut entraîner une augmentation ou une diminution de la concentration plasmatique
du médicament et donc une toxicité ou un échec du traitement, respectivement (Basheer & Kerem, 2015 ; Rein et al., 2012).
Par conséquent, des recherches plus approfondies sur les interactions potentielles entre les polyphénols inhibiteurs de la
DPP­IV et les produits pharmaceutiques sont nécessaires.

6.2 Considérations et défis liés à la commercialisation

En plus d’établir l’efficacité clinique et la sécurité des inhibiteurs de la DPP­IV d’origine alimentaire, des recherches
supplémentaires sont nécessaires pour proposer des stratégies qui permettront une production qui soit
économiquement faisable. De nombreux peptides inhibiteurs de la DPP­IV connus ont été découverts par synthèse
chimique de séquences que l'on trouve dans les protéines alimentaires, et non de manière empirique en les produisant
et en les isolant à partir des hydrolysats de protéines en tant que tels. Bien qu'il soit nécessaire de connaître
l'identité et les caractéristiques de constituants alimentaires spécifiques ayant une puissante activité inhibitrice de la DPP­
IV, il est également très important de déterminer les meilleures sources alimentaires de ces inhibiteurs et les méthodes
permettant d'optimiser leur production à partir de ces sources. Cela pourrait être réalisé en explorant des approches
intégrées combinant l'analyse in silico pour prédire les sources prometteuses d'inhibiteurs de la DPP­IV, des essais
in vitro pour valider la libération et l'activité biologique, et des modèles expérimentaux pour optimiser la génération
d'hydrolysats de protéines puissants.

Contrairement aux médicaments synthétiques qui sont généralement constitués d’entités moléculaires bien définies, le produit
final cible des composés bioactifs dérivés des aliments n’est généralement pas un seul composé actif pur.
En effet, la production à grande échelle de peptides individuels ou de composés phénoliques à partir d'aliments n'est ni
techniquement ni financièrement réaliste. D'autre part, les hydrolysats de protéines alimentaires ou les extraits de
polyphénols sont beaucoup moins chers et plus faciles à produire.

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Bien que les hydrolysats bruts soient disponibles en grandes quantités, ce qui les rendrait plus pratiques
d'un point de vue commercial, ils contiendraient un mélange complexe de molécules, dont beaucoup
pourraient ne présenter aucune activité biologique. Cela pourrait représenter une limitation en termes de
doses d'hydrolysats bruts qui seraient nécessaires pour potentialiser un effet in vivo. De nombreux
hydrolysats signalés comme ayant une activité inhibitrice de la DPP­IV (Figure 2) n'ont pas subi de processus de
fractionnement pour produire des préparations peptidiques avec une bioactivité plus élevée. Même si les résultats
des modèles animaux réalisés à l'aide de ces hydrolysats bruts ont montré des effets bénéfiques sur la régulation
glycémique (Tableau 3), les doses utilisées dans ces études peuvent ne pas être celles qui sont nécessaires pour la régulation glycémique.
Les humains pourraient raisonnablement consommer ces substances. Par conséquent, il convient de prendre en
compte, lors de la phase de développement des inhibiteurs de la DPP­IV d'origine alimentaire, la conception de
schémas de fractionnement efficace des hydrolysats et des extraits à l'aide de techniques telles que les procédés
chromatographiques sur membrane et/ou en phase liquide, qui donneraient des produits enrichis en peptides
ou composés phénoliques constituants actifs.

Outre le coût, le rendement et l’efficacité, un certain nombre d’autres facteurs doivent être pris en
compte pour le développement et la commercialisation d’inhibiteurs de la DPP­IV d’origine alimentaire,
notamment leur stabilité pendant le stockage et leurs propriétés sensorielles. Il a été signalé que les composés
phénoliques ainsi que les peptides et hydrolysats bioactifs présentent souvent un goût amer qui peut limiter leur
application en tant qu’ingrédients alimentaires fonctionnels (Gaudette & Pickering, 2013 ; Li­Chan, 2015).
L’évaluation et la garantie de la cohérence de la composition et de l’activité des hydrolysats ou des extraits
phénoliques représentent un autre défi important pour la commercialisation d’inhibiteurs de la DPP­IV d’origine
alimentaire. Alors que l’identité des peptides ou des composés phénoliques individuels peut être confirmée à l’aide
de techniques telles que la spectrométrie de masse ou la résonance magnétique nucléaire, la détermination
systématique de la composition et de l’efficacité des hydrolysats ou des extraits phénoliques contenant des mélanges
complexes de molécules est une tâche beaucoup plus difficile. Pour l’assurance qualité, des méthodes
standardisées permettant d’évaluer l’activité et/ou la présence de peptides ou de polyphénols actifs spécifiques
dans les hydrolysats ou les extraits doivent être développées.

7. Conclusion

L'inhibition de l'enzyme DPP­IV est une approche efficace et reconnue pour la gestion du diabète de type
2. La découverte récente que des constituants d'origine alimentaire ont la capacité d'agir comme inhibiteurs de la
DPP­IV a suscité un grand intérêt quant à leur potentiel à jouer un rôle dans la régulation de la glycémie. À ce jour,
un nombre considérable de recherches menées dans ce domaine ont porté sur l'identification de constituants
alimentaires ayant une activité inhibitrice de la DPP­IV, ce qui a conduit à la découverte d'un certain nombre
d'hydrolysats de protéines, de peptides dérivés de protéines et d'autres constituants alimentaires, tels que les
composés phénoliques, capables d'inhiber l'enzyme. Bien que ces inhibiteurs naturels n'aient pas été étudiés
chez l'homme et que la plupart d'entre eux présentent une puissance inférieure à celle des médicaments
synthétiques, les résultats d' études in vitro et animales suggèrent leur potentiel en tant qu'ingrédients
alimentaires fonctionnels pour compléter la pharmacothérapie dans la gestion des niveaux de
glucose sanguin. La prochaine étape dans l'étude des inhibiteurs de la DPP­IV d'origine alimentaire
consiste à obtenir des informations essentielles sur la biodisponibilité et la bioaccessibilité de ces molécules
bioactives, des preuves cliniques de leur efficacité chez l'homme et une éventuelle interaction avec les médicaments
actuellement prescrits. Des recherches continues doivent également être menées pour établir les stratégies
qui permettront d’atteindre ces objectifs sur le plan économique.

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production réalisable d'inhibiteurs de la DPP­IV d'origine alimentaire, qui peuvent être développés pour être utilisés
comme ingrédients alimentaires pour réduire le risque de développer une hyperglycémie ou en association
avec des médicaments antidiabétiques actuellement approuvés pour la régulation glycémique du diabète
de type 2.

Reconnaissance

Cette recherche a été financée par une subvention à la découverte du Conseil de recherches en sciences
naturelles et en génie du Canada (subvention du CRSNG n° 121822­11).

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peptidase IV à partir d'hydrolysats de caséine de lait de chèvre traités à la trypsine/chymotrypsine par 2D­TLC
et LC­MS/MS. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 63, 8819–8828.

Zhang, Y., Chen, R., Zuo, F., Ma, H., Zhang, Y., & Chen, S. (2016a). Comparaison de l'activité inhibitrice de la
dipeptidyl peptidase IV des peptides de la caséine du lait bovin et caprin par des analyses in silico et in vitro.
International Dairy Journal, 53, 37–44.

Zhang, L., Wang, Y., Li, D., Ho, C.­T., Li, J., & Wan, X. (2016b). L'absorption, la distribution, le métabolisme
et l'excrétion des procyanidines. Alimentation et fonction. [Link]
[Link]/10.1039/C5FO01244A (sous presse).

24
Machine Translated by Google

Zhong, J., Rao, X., & Rajagopalan, S. (2013). Un rôle émergent de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4)
au­delà du contrôle du glucose : implications potentielles dans les maladies cardiovasculaires.
Athérosclérose, 226, 305–314.

25
Machine Translated by Google

Figure 1. Représentation schématique de la génération, après ingestion alimentaire, des incrétines GLP­1 et
GIP à partir respectivement du proglucagon et du proGIP, et de leur clivage par l'enzyme DPP­IV. Le GLP­1
est le produit obtenu par le traitement post­traductionnel du gène du proglucagon par PC1/3 dans les cellules
L intestinales tandis que le GIP est dérivé de la modification du proGIP par PC1/3 dans les cellules K
entéroendocrines. Le GIP et le GLP­1 sont tous deux des substrats de l'enzyme DPP­IV qui les hydrolyse en
molécules plus courtes et inactives. DPP­IV, dipeptidyl­peptidase IV ; GIP, polypeptide insulinotrope dépendant
du glucose ; GLP­1, peptide­1 de type glucagon ; GLP­2, peptide­2 de type glucagon ; GRPP, polypeptide
pancréatique apparenté à la glicentine ; IP, peptide intermédiaire ; PC, prohormone convertase.

Figure 2. Exemples d' hydrolysats de protéines de lait (A), animales (B) et végétales (C) dont l'activité inhibitrice
de la DPP­IV in vitro a été rapportée. BSA, albumine sérique bovine ; GI, gastro­intestinal ; S. collagénase,
collagénase de Streptomyces ; WP, protéine de lactosérum ; WPC, concentré de protéines de lactosérum ;
WPI, isolat de protéines de lactosérum. Les valeurs de CI50 ont été obtenues à partir des références du
tableau 1 qui sont marquées d'un astérisque (*).

Figure 3. Exemples de composés phénoliques dont on rapporte qu'ils ont une puissante activité inhibitrice de
la DPP­IV. Les valeurs de CI50 , indiquées entre parenthèses, ont été obtenues à partir de Bower et al. (2014)a
et Fan et al. (2013)b .

26
Machine Translated by Google

S K G
Y je

Q
UN
D K
SD V IA M UN

T L S K
F D L
S L N
F E je
L
S V F K D
T K L
Y K T L
G
je

N
9 E L UN
G G H K
3 V
E R 36
­NH2
UN
7 1 E Q H 42
HA GQ F Q
Oui QD N
IL

GLP­1 inactif (9–36–NH2) GIP inactif (3–42)

CLIVAGE PAR DPP­IV

Y
S
G
K PROGIP
PROGLUCAGONE
Q
je

UN
D K
UN
SD M K ↑ Glucagon
↓ Vidange gastrique ↓ V IA L S L
T F D
Glucagon ↑ S L N ↑ Insuline
F
je
L
E F K D
Insuline S V L ↑ Lipogenèse
T K
Y K T je

N L
Sécurité G H
L UN
G G V K
E Q 42
E UN
R 36
­NH2
E H
7 Un
F Q
GQ 1 UN QD N
H
Y IL

GLP­1 actif (7–36–NH2) GIP actif (1–42)

Cellules L Cellules K

GRPP Glucagon IP­1 GLP­1 IP­2 GLP­2 ↑ N­terminal Terminal C du GIP

↑ ↑ ↑
PC1/3 PC1/3 PC1/3 PC1/3

Figure 1
Machine Translated by Google

WPI [Thermoase PC10F]

WPC [trypsine]
WP [préparation GI] β­
lactoglobuline [pepsine/trypsine] β­
lactoglobuline [pepsine]
Lactoferrine [pepsine] α­
Lactalbumine [pepsine]
Caséine [préparation gastro­intestinale]
[enzyme(s)]
protéique

Caséine [trypsine]
Substrat

BSA [pepsine]

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5

CI50 (mg/mL)

Gélatine de tilapia [Flavourzyme]

Gélatine porcine [Alcalase]
Collagène de Pollock [pepsine/Corolase PP]
Collagène de porc [S. collagénase]
BAC Gélatine d'écailles de poisson [S. collagénase]
Lysozyme d'œuf [Alcalase]
Jambon cru
[enzyme(s)]

Collagène de pattes de poulet [S. collagenase]

protéique
Substrat

Gélatine bovine [S. collagénase]

Gélatine Barbell [Esperase 0,8L]

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5

CI50 (mg/mL)

Soja [Promod]
Son de riz [Umamizyme G]
Quinoa [papaïne]
Petit pois [Protamex]
Macroalgues [Corolase PP]
Haricots blancs [pepsine/pancréatine]
Chanvre [Promod]
Figure 2.
[enzyme(s)]

Haricot à vache [Alcalase]

protéique
Substrat

Riz brun [Protamex]

Amarante [pepsine/trypsine/pancréatine]

0 0,5 1 1,5 2 2.5 3 3.5

CI50 (mg/mL)
 OH O
Machine Translated by Google Oh oh
Oh oh
HO

OH
OH
O
OH O O
HO O H3C HO O
H3C
O
H3C
O O
OH O
OH O OH Oh oh
HO O
HO O OH
OH OH OH
OH
O CH3 O OH O
OH H3C O O HO O HO O
OH O HO
HO H3C HO O
O
H3C OH
HO H3C
O O
OH O OH
OH O Oh oh OH Oh oh
O O Oh oh
H3C
Cirsimaritine HO O Hispiduline Naringénine
OH
H3C
O (0,43 µM)a (0,49 µM)a (2,5 µM)a (0,24 µM)b
H3C
HO O O OH
OH O
OH Oh oh

OH
Oh oh OH
OH OH
OH HO O
O HO O HO O

Oh oh
O Oh oh OH O
HO
OH

Flavone Lutéoline OH
HO Apigénine
OH (0,17 µM)b (0,12 µM)b (0,14
OH O O µM)b
H3C HO
HO O H3C
OH O
H3C
OH O O
H3C
O OH HO O
Oh oh
HO
OH
OH
Oh oh
OH HO O
O OH

Resvératrol
HO O Génistéine Oh oh
(0,0006 µM)b
Oh oh (0,048 µM)b

Oh oh
OH

Figure 3
Machine Translated by Google

Tableau 1. Hydrolysats de protéines et peptides isolés de ceux­ci, dont l'activité inhibitrice de la DPP­IV in vitro est avérée
Source de protéines Traitement ou enzyme utilisé Peptide inhibiteur de la DPP­IV identifiéa Référence
Séquence CI50 (µM)
Amarante — —
Trypsine, SGID in vitro avec pepsine/pancréatine/trypsine Velarde­Salcedo et al., 2013*

Haricots — —
Azuki, tora, otebo Moisissure Koji, Umamizyme G Tominaga et al., 2012
— —
Niébé Germination suivie d'un traitement à l'Alcalase de Souza Rocha, Hernandez,
Chang et de Mejía, 2014*
— —
Noir, pinto, rouge, bleu SGID in vitro avec pepsine/pancréatine Mojica, Chen et de Mejía, 2015*
marine, grand nord
— —
Pinto Durango, Noir 8025 Alcalase, bromélaïne Oseguera­Toledo, de Mejía, et
Amaya­Llano, 2015
— —
Drêches de Alcalase 2,4 L, Flavourzyme 500 L, Prolyve 1000, Protex 6 L, Protamex, Connolly, Piggott et FitzGerald, 2014
brasserie Corolase PP, Corolase L10, Promod 144MG, Promod 439, Promod 24P, trypsine
250

Lait de vache ­Lactalbumine — —

SGID in vitro avec pepsine/trypsine Tulipano, Faggi, Nardone, Cocchi,
& Caroli, 2015

Pepsine WLAHKALCSEKLDQ 141 Lacroix et Li­Chan, 2013*;

LAHKALCSEKL 165 Lacroix et Li­Chan, 2014b
LCSEKLDQ 186
TKCEVFR 166
IVQNNDSTEYGLF 337
ILDKVGINY 263
LKPTPEGDL 45

­Lactoglobuline Trypsine VAGUE 174 Uchida, Ohshiba et Mogami, 2011

— —
Protéase à sérine isolée de la citrouille asiatique (Cucurbita ficifolia) Konrad et al., 2014

— —
SGID in vitro avec pepsine/trypsine Tulipano et al., 2015*
— —
Pepsine Lacroix et Li­Chan, 2013*

Lactoferrine — —
Pepsine Lacroix et Li­Chan, 2013*

— —
Préparation gastro­intestinale commerciale de qualité alimentaire Nongonierma et FitzGerald, 2013a
Machine Translated by Google

Albumine sérique bovine — —

Pepsine Lacroix et Li­Chan, 2013*

— —
Poudre de lait pour la peau SGID in vitro avec pepsine/pancréatine Lacroix et Li­Chan, 2012b
— —
Caséinate de sodium/caséine SGID in vitro avec pepsine/pancréatine, Validase BNP­L, Lacroix et Li­Chan, 2012b
Umamizyme K, Thermolysine, Protine SD­NY10, Protamex,
N“Amano”K, Flavourzyme, Corolase PP, bromélaïne,
A« Amano »2, Alcalase

— —
Préparation gastro­intestinale commerciale de qualité alimentaire Nongonierma et FitzGerald, 2013a*

Alcalase, Protéase N, Flavourzyme, bromélaïne, Scintillase CS150L, APFPEVF 120 (6%)b Bottes, 2009
papaïne, traitement séquentiel de trypsine PTN 6.0 et Corolase LAP F APFPE 120 (6%)b
HPIK b
(9%)
GPFPIIV b
(9%)
LPLP (11%)b
EMPPFK (12%)b
LPVP (15%)b
PFP (20%)b
PQSVLS (20%)b
YVPEPF (20%)b
MPLW (23%)b
LPQYL (26%)b
LPVPQ (28%)b
GPFP (34%)b
PLLQ (37%)b
VPYPQ (51%)b
VPLGTQ (55%)b
LPVPQK (63%)b
KVLP (98%)b
LPL 5 (100%)b
IPI 5 (100%)b

— —
Newlase F, Umamizyme, Promod 278, Alcalase Van Amerongen et al., 2009

— —
Alcalase 2,4 L, trypsine, Flavourzyme, pepsine, Neutrase Zhang et al., 2016a*

— —
Concentré de protéines de lait SGID in vitro avec pepsine/pancréatine Lacroix et Li­Chan, 2012b
Machine Translated by Google

Concentré ou isolat de protéines Trypsine VAGUE 174,0 Silveira, Martínez­Maqueda,

de lactosérum TPEVDDEALEK 319,5 Recio et Hernández­Ledesma, 2013*
IPAVF 44,7
IPAVFK 143,0
VLVLDTDYK 424,4

Protéase N — —
Bottes, 2009
— —
Protéase à sérine isolée de la citrouille asiatique (Cucurbita ficifolia) Konrad et al., 2014

SGID in vitro avec pepsine/pancréatine, Validase BNP­L, WLAHKAL 286 Lacroix et Li­Chan, 2012b;
Umamizyme K, Thermolysine, Protine SD­NY10, Protamex, WLAHKALCSEKLDQ 141 Lacroix et Li­Chan, 2014b
N“Amano”K, Flavourzyme, Corolase PP, bromélaïne, LAHKALCSEKL 165
A« Amano »2, Alcalase, pepsine TKCEVFR 166
LKPTPEGDL 45
LKPTPEGDLEIL 57
IPAVFKIDA 191

Thermoase PC10F, traitements séquentiels de Thermoase IQKVAGTW 329 Lacroix, Meng, Cheung et Li­
PC10F/Accelerzyme CGP, Thermoase PC10F/Peptidase R & LKPTPEGDLE 42 Chan, 2016*
Thermoase PC10F/ProteAX LKPTPEGDLEIL 57
LKALPMH 193
LKGYGGVSLPE 486
WLAHKAL 286

— —
Préparation gastro­intestinale commerciale de qualité alimentaire Nongonierma et FitzGerald, 2013a*

— —
Corolase PP, SGID in vitro avec pepsine/Corolase PP Nongonierma et FitzGerald, 2013b ; Power­
Grant et al., 2015
— —
Préparation de protéase de qualité alimentaire à base de latex de Carica Le Maux, Nongonierma, Barre, &
papaya (papaïne) et de son alternative d'origine microbienne (enzyme de FitzGerald, 2016
type papaïne)
— —
Viscères de seiche Extraits bruts de protéase de l' intestin de M. mustelus et de l'hépato Cudennec et al., 2015
( Sepia officinalis) ­pancréas de seiche (S. officinalis) , SGID in vitro avec pepsine/pancréatine

Lait de chèvre Caséine Préparation de trypsine contenant de la chymotrypsine MHQPPQPL 350.41 Zhang, Chen, Ma et Chen, 2015
SPTVMFPPQSVL 676,31
INNNQFLPYPY 40.08
Machine Translated by Google

— —
Alcalase 2,4 L, trypsine, Flavourzyme, pepsine, Neutrase Zhang, Chen et al., 2016a

Fromage de type Gouda Préparé avec de la présure microbienne et du levain fromager VPITPT 130 Uenishi, Kabuki, Seto, Serizawa et
LPQNIPP 160 Nakajima, 2012
PQNIPPL 1500
VPITPTL 110
FPGPIPN 260
PGPIHNS 1000
IPPLTQTPV 1300
VPPFIQPE 2500
YPFPGPIPN 670
LPQNIPPL 46
LPQ 82

— —
Chanvre Corolase L10, Promod 144MG, Protamex, SGID in vitro avec pepsine/ Nongonierma et FitzGerald, 2015*
Corolase PP

Les macroalgues Aqueux, alcalin et Alcalase 2,5 L, Flavourzyme 500 L, Corolase PP ILAP 43,40 Harnedy et FitzGerald, 2013*;
(Palmaria palmata) extraits protéiques LLAP 53,67 Harnedy, O'Keeffe et FitzGerald, 2015
combinés aqueux et alcalins MAGVDHI 159,37

Pois — —
Corolase L10, Promod 144MG, Protamex, SGID in vitro avec pepsine/ Nongonierma et FitzGerald, 2015*
Corolase PP
— —
Lysozyme Alcalase, Newlase F, Promod 278, Umamizyme, pepsine Van Amerongen et al., 2009*

— —
Quinoa Préparation de protéase de qualité alimentaire à base de latex de Carica Nongonierma, Le Maux, Dubrulle,
papaya (papaïne) et de son alternative d'origine microbienne (enzyme de Barre et FitzGerald, 2015*
type papaïne)

Riz Son Umamizyme G, Bioprase SP Propriété intellectuelle 410 Hatanaka et al., 2012*
LP 2370

— —
Pepsine, papaïne Ishikawa et al., 2015

Brun — —
Corolase L10, Promod 144MG, Protamex, SGID in vitro avec pepsine/ Nongonierma et FitzGerald, 2015*
Corolase PP
— —
Endosperme Pepsine Ishikawa et al., 2015

— —
Collagène/gélatine Colin d'Alaska Trypsine et SGID in vitro avec pepsine/corolase PP Guo et al., 2015*
de la peau ou des squames
Saumon de l'Atlantique Alcalase, bromélaïne, Flavourzyme PGAE 49,6 Li­Chan, Hunag, Jao, Ho et Hsu,
Machine Translated by Google

Grand Prix de la G.P.A. 41,9 2012

— —
Barbeau (barbus callensis) Esperase 0,8 L, Savinase 16 L, Alcalase 2,4 L, trypsine, Izyme G, poisson Sila et al., 2015*
Protamex, Neutrase 0,8 L, Peptidase

Cerf Pepsine, traitements séquentiels avec pepsine/Alcalase ou GPGSPGGPL 1638,3 Jin, Yan, Yu et Qi, 2015
pepsine/trypsine GPVGXAGPPGK 83,3
GPM(O)GPXGVK 226,9
GPVGPSGPXGK 93,7
GPAGPXGVXGL 318.1

Flétan, merlu, tilapia, chano Flavourzyme 1000L SPGSSGPQGFTG 101,6 Wang et al., 2015*
GPVGPAGNPGANGLN 81,3
PPGPTGPRGQPGNIGF 146,7
IPGDPGPPGPPGP 65,4
LPGERGRPGAPGP 76,8
GPKGDRGLPGPPGRDG 89,6
M

Porc, bovin, poisson, pattes de Collagénase de Streptomyces GAX > 20000 Hatanaka, Kawakami et Uraji, 2014*
poulet GPA 5030
GPX 2510

Porc Alcalase GPX 45.3 Hsu, Tung, Huang et Jao, 2013*

GPAG 41.1

— —
Alcalase, Flavourzyme Huang, Hung, Jao, Tung et Hsu, 2014

— —
Soja Corolase L10, Promod 144MG, Protamex, SGID in vitro avec pepsine/ Nongonierma et FitzGerald, 2015*
Corolase PP
­­ AAAAG 8130
Jambon sec espagnol Gallego, Aristoy et Toldrá, 2014*
Association des ATP de l'Atlantique 6470
ALGGA >10000
LVSGM >10000

Jus de cuisson du thon Protéase XXIII, Orientase 90N PGVGGPLGPIGPCYE 116.1 Huang, Jao, Ho et Hsu, 2012
CAYQWQRPVDRIR 78,0
PACGGFWISGRPG 96,4

Zéine — —
Papaïne Mochida, Hira et Hara, 2010
Machine Translated by Google

*
Les valeurs IC50 des hydrolysats rapportées dans ces études sont présentées dans la Figure 2
M(O), Met(O); SGID, digestion gastro­intestinale simulée; X, hydroxyproline
un
Seuls les peptides identifiés dans les hydrolysats et pour lesquels les valeurs IC50 contre DPP­IV ont été déterminées sont rapportés.
b
Les valeurs de Boots (2009) sont indiquées en pourcentage de puissance relative, avec une puissance relative de 100 % et 6 % correspondant respectivement à une CI50 5 µM et
120 µM
Machine Translated by Google

Tableau 2. Peptides inhibiteurs de la DPP­IV découverts par synthèse chimique de séquences pouvant apparaître
dans les protéines alimentaires

Séquence peptidique Parent identifié Activité inhibitrice Mode d'action IC50 (µM) Référence
protéine(s)a Ki (µM)
AA 9400 — 882,13 — ND Gallego, Aristoy et Toldrá, 2014
AL 7950 — >6000 — Compétitif Nongonierma et FitzGerald, 2013a
AP ND Hatanaka et al., 2012
AW s1­CN, BSA ND Nongonierma et FitzGerald, 2013c
DP — 200 Compétitif Brandt et al., 1995
CE 3216,73 — 94 399,58 Compétitif Nongonierma et FitzGerald, 2013a
FA — — ND Lan et al., 2015
FL 3630 — 548,8 Compétitif Nongonierma et FitzGerald, 2013a
PF ND Hatanaka et al., 2012
— Non compétitif Lacroix et Li­Chan, 2015b
Géorgie — 599 Compétitif Yan, Ho et Hou, 1992
GF — 3200 Compétitif Brandt et al., 1995
GL 2615.03 — 9690 — Compétitif Nongonierma et FitzGerald, 2013a
Médecin généraliste ND Gallego et al., 2014
HA 2350 ND Bella, Erickson et Kim, 1982
HL 143,19 — 2820 — 88 Compétitif Nongonierma et FitzGerald, 2013a
HP ND Hatanaka et al., 2012
IA — ND Lan et al., 2015
IV — Compétitif Brandt et al., 1995
KA 40 6270 — 2540 ND Gallego et al., 2014
KP — 454 91 ND Hatanaka et al., 2012
LA ­Lg — ND Tulipano, Cocchi et Caroli, 2012
— ND Lan et al., 2015
LF — 140 Compétitif Brandt et al., 1995
LL — 340 ND Bella et al., 1982
LW s1­CN 993,4 — 98 Compétitif Nongonierma et FitzGerald, 2013c
— ND Lan et al., 2015
MA — 500
ND Bella et al., 1982
ML — ND Lan et al., 2015
MM 91 — ND Lan et al., 2015
Député 93 — ND Hatanaka et al., 2012
MW 870 1691,4 — 69 ND Nongonierma et FitzGerald, 2013c
NH — ND Lan et al., 2015
PN s1­CN, s2­CN, ­Lg, >20000 — ND Nongonierma et FitzGerald, 2013d
­La
Pennsylvanie — 800
ND Bella et al., 1982
— 103 Compétitif Yan et al., 1992
PF — 85,6 Compétitif Yan et al., 1992
PG — 9000 Compétitif Brandt et al., 1995
— 112 Compétitif Yan et al., 1992
PI — 105 Compétitif Yan et al., 1992
PL >10000 —
ND Gallego et al., 2014
PM — 102 Compétitif Yan et al., 1992
PP 5860 — ­CN, s2­ ND Hatanaka et al., 2012
QP CN, ­CN, Lf >4000 — 2240 — 2517,08 — 5980 — 49 ND Nongonierma et FitzGerald, 2013d
RP 2370 — 84 168,24 — ND Hatanaka et al., 2012
SL Compétitif Nongonierma et FitzGerald, 2013a
SP ND Hatanaka et al., 2012
ÈME — ND Lan et al., 2015
TP ND Hatanaka et al., 2012
TW — ND Lan et al., 2015
Virginie Compétitif Nongonierma et FitzGerald, 2013a
Machine Translated by Google

VL 74 — ND Lan et al. , 2015

Vice­président 880 — ND Hatanaka et al. , 2012
93 350 Compétitif Hikida, Ito, Motoyama, Kato et
Kawarasaki, 2013 ; Lan et coll. , 2015
Réalité virtuelle
­CN, ­CN, ­Lg, Lf, 826.1 — Non compétitif Nongonierma & FitzGerald, 2013d
BSA
VV 620
ND Bella et al., 1982
Washington Lf 92,6 — Nongonierma et FitzGerald non compétitifs, 2013c
48 50 Compétitif Hikida et al. , 2013; Lan et al. , 2015
toilettes ­La, Lf 420,0 — Nongonierma et FitzGerald non compétitifs, 2013c
NOUS ­Lg, Lf >2000 — ND Nongonierma et FitzGerald, 2013c
WF Lf >3000 — ND Nongonierma et FitzGerald, 2013c
GT BSA >8000 — ND Nongonierma et FitzGerald, 2013c
Wisconsin
s2 ­CN, Lf 138,7 — Nongonierma et FitzGerald non compétitifs, 2013c
89 — ND Lan et al. , 2015
Semaine de la semaine Lf 40,6 — Nongonierma et FitzGerald non compétitifs, 2013c
WL ­La 43,6 — Compétitif Nongonierma et FitzGerald, 2013c
b
— 200.2 Mixte Lacroix et Li­Chan, 2015
WM ­CN 243.1 — Nongonierma et FitzGerald non compétitifs, 2013c
WN Lf 148,5 — Nongonierma et FitzGerald non compétitifs, 2013c
WP 4530 — ND Hatanaka et al. , 2012
44,5 — Non­compétitif Nongonierma & FitzGerald, 2013c
44 40 Compétitif Hikida et al., 2013 ; Lan et coll., 2015
QW ­CN , Lf 120,3 — Nongonierma et FitzGerald non compétitifs, 2013c
Rép. Lf 37,8 — Nongonierma et FitzGerald non compétitifs, 2013c
b
— 11.5 Lacroix et Li­Chan non compétitifs, 2015
20 — Mixte Lan et al., 2014 ; Lan et coll. , 2015
WS BSA, Lf 643,5 — Nongonierma et FitzGerald non compétitifs, 2013c
Poids Lf 482.1 — Nongonierma et FitzGerald non compétitifs, 2013c
Virginie­Occidentale 65,69 — Non­compétitif Nongonierma & FitzGerald, 2013a
b
— 137,9 Mixte Lacroix & Li­Chan, 2015
37 — ND Lan et al. , 2015
WW 554,8 — Nongonierma et FitzGerald non compétitifs, 2013c
Wyoming ­ Lg, s1 281,0 — Nongonierma et FitzGerald non compétitifs, 2013c
PJ ­CN ­CN, s1 ­CN, ­CN, L f 658,1 — Compétitif Nongonierma & FitzGerald, 2013 d
3170 — ND Hatanaka et al. , 2012
YT >6000 — ND Nongonierma, Mooney, Shields et
FitzGerald , 2014
IPA ­Lg 49 — Compétitif Tulipano, Sibilia, Caroli et Cocchi,
2011
IPI 4.7 2.6 Compétitif Lacroix et Li­Chan , 2014 b ; Lacroix
b
& Li­Chan, 2015
­CN 4.23 — Compétitif Nongonierma et FitzGerald, 2013a
Programme de formation individuelle (IQP) s2 ­CN >4000 — ND Nongonierma et FitzGerald, 2013c
Programme de qualification de longue durée
1181.1 — ND Nongonierma et al. , 2014
PPG Collagène bovin 2252.68 — ND Lafarga, O'Connor et Hayes, 2014
Personnes BSA 390.14 — ND Lafarga et al., 2014
VGL >5000 — ND Nongonierma et FitzGerald , 2014 b
VPL 47 — ND Maruyama, Ohmori et Nakagami, 1996

— 7.6
ND Umezawa et al., 1984
WRA 690 — Non compétitif Lan et al. , 2014
WRD 376 160 Non compétitif Lan et al. , 2014
WRE ­amylase du soja 350 130 Non compétitif Lan et al. , 2014
WRF 413 — Non compétitif Lan et al. , 2014
WRG 473 — Non compétitif Lan et al. , 2014
WRH 670 — Non compétitif Lan et al. , 2014
IRG 730 — Non compétitif Lan et al. , 2014
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TRAVAIL 406 — Non compétitif Lan et al., 2014

WRL 903 — Non compétitif Lan et al., 2014
WRM 673 — Non compétitif Lan et al., 2014
WRN 403 — Non compétitif Lan et al., 2014
WRP 780 — Non compétitif Lan et al., 2014
WRQ 720 — Non compétitif Lan et al., 2014
WRR 570 — Non compétitif Lan et al., 2014
WRS 483 — Non compétitif Lan et al., 2014
À quoi ça sert 526 — Non compétitif Lan et al., 2014
WRW 487 — Non compétitif Lan et al., 2014
TORDU 640 — Non compétitif Lan et al., 2014
WWW 216,0 — Non compétitif Nongonierma et al., 2014
YPY 243,7 — Compétition Nongonierma & FitzGerald, 2014b
Programme de qualification des fluides ­CN 65,3 — Compétition Nongonierma & FitzGerald, 2013d
— 120,9 Compétitif Lacroix et Li­Chan, 2015b
VLGP ­CN 580,4 — Compétitif Nongonierma & FitzGerald, 2013d
VRGP ­CN >3000 — ND Nongonierma et FitzGerald, 2013d
WIQP s2­CN 237,3 — Non­compétitif Nongonierma & FitzGerald, 2013d
YPY ­CN 194,4 — Compétition Nongonierma & FitzGerald, 2014b
IPIQY ­CN 35.2 — Compétition Nongonierma & FitzGerald, 2014b
— 13.4 Compétitif Lacroix et Li­Chan, 2015b
LPLPL ­CN 325,0 — Compétitif Nongonierma & FitzGerald, 2014b
LPYPY ­CN 108.3 — Compétition Nongonierma & FitzGerald, 2014b
— 47.0 Compétitif Lacroix et Li­Chan, 2015b
HPINHR Caprin s1­CN 452.2 — Compétitif Zhang et al., 2016a
GPFPILV Caprin ­CN 163,7 — Compétitif Zhang et al., 2016a
IPAVFKIDAL ­Lg — 107.2 Mixte Lacroix et Li­Chan, 2015b
LAHKALCSEK ­La — 223,9 Lacroix & Li­Chan, 2015b
Non­compétitif
LCSEKLDQWL ­La — 82,0 Mixte Lacroix & Li­Chan, 2015b
LPEWVCTTFH ­La — 75,2 Lacroix & Li­Chan, 2015b
Compétition
non compétitif ­La s1­ — 13.3 WCKDDQNPHS Lacroix & Li­Chan, 2015b
CN, s1­caséine ; s2­CN, s2­caséine ; ­La, ­lactalbumine ; ­CN, ­caséine ; ­Lg, ­
lactoglobuline ; BSA, albumine sérique bovine ; ­CN, ­caséine ; Lf, lactoferrine ; ND, non déterminé.
un
Seules les protéines parentales spécifiées par les auteurs sont mentionnées.
b
La valeur de Ki et le mode d'inhibition rapportés sont ceux déterminés à l'aide de DPP­IV porcine
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Tableau 3. Études in vivo sur l'effet régulateur glycémique des constituants d'origine alimentaire ayant une activité inhibitrice in vitro de la DPP­IV
Modèle animal
Étude des constituants alimentaires Méthode des principaux résultats Traitement
administration (dose ;
durée)

Mochida, Hira, Sprague mâle Hydrolysat de Iléal 500 mg/rat; Augmentation des concentrations d'insuline et diminution des taux de glucose sanguin pendant
et Hara, 2010 Rats Dawley protéines de zéine une fois l'IPGTT ; augmentation des concentrations totales et actives de GLP­1 ; diminution de
l'activité plasmatique de DPP­IV

Uchida, Souris C57BL/6 Hydrolysat de ­ Oral 300 mg/kg de poids Diminution des taux de glucose plasmatique au cours d'une HGPO ; diminution de l' ASC120 min
Ohshiba et lactoglobuline corporel ; une fois de la glycémie plasmatique
Mogami, 2011

González­Abuín Femelle en bonne santé et Extrait de pépins de raisin Oral 25–35 mg/kg Diminution de l'activité et de l'expression intestinales, mais pas plasmatiques, de la DPP­IV en poids corporel/
al., 2012 Rats Wistar, rats enrichi en jour ; chez les rats sains et obèses induits par le régime alimentaire ; augmentation de l'insuline plasmatique jusqu'à 19­60
Wistar obèses suite procyanidines jours ratios de glucose pendant l'OGTT, mais pas pendant l'IPGTT, chez des rats sains ; expression
à un régime réduite du gène DPP­IV, mais pas de l'activité DPP­IV, chez des rats génétiquement obèses
alimentaire, rats Zucker fa/fa

Parmar et al., 2012 Mâle Wistar albinos Naringine, un Oral 40 mg/kg de poids Diminution de l'activité sérique de la DPP­IV ; diminution des taux aléatoires de glucose sanguin ;
rats flavonoïde corporel deux fois augmentation des taux d'insuline ; aucun changement dans les concentrations
par jour ; 10 jours sériques de glucose à jeun

Tominaga et al., 2012 Souris mâles C57BL/ Azuki, tora, otebo 4 g/kg de poids corporel; Diminution des taux de glucose plasmatique pendant l'OGTT (diminution plus importante avec
6J SPF Hydrolysats oraux une fois l'hydrolysat de haricot azuki)
et de soja

Théâtre d'Uenishi, Kabuki, Sprague femelle Peptide dérivé de la Oral 300 mg/kg de poids Diminution de l' ASC120 min de la glycémie plasmatique pendant l'HGPO ; aucune modification des
Seto, Serizawa, Rats Dawley ­lactoglobuline corporel ; une fois concentrations plasmatiques d'insuline
et Nakajima, 2012 LPQNIPPL

Wang et al., 2012 Rats mâles obèses et Hydrolysat de Oral 1 g/kg de Réduction de 25 % de l'activité sérique de la DPP­IV après une administration de 90 min ;
diabétiques Zucker lysozyme poids corporel/ augmentation (mais non significative) des niveaux de GLP­1 ; amélioration de certains paramètres
jour ; 15 semaines de l'inflammation rénale et des lésions structurelles ; aucun changement significatif des paramètres
métaboliques tels que la glycémie et l'insuline sérique

Huang, Hung, Homme induit par la Hydrolysat de Oral 300 mg/jour ; 42 Diminution de l' ASC180 min du glucose plasmatique pendant l'HGPO ; réduction de 50 % de
Jao, Tung et streptozotocine gélatine jours l'activité plasmatique de la DPP­IV ; augmentation de 8 fois des concentrations plasmatiques d'insuline ;
Hsu, 2014 Rats Sprague Dawley de peau de porc augmentation d'environ 10 % des concentrations actives de GLP­1 ; aucune différence dans les taux
(fraction < 1 kDa) plasmatiques de glucagon
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Hsieh, Wang, Homme induit par Hydrolysat de gélatine Oral 300 mg/jour ; 5 Diminution de l' ASC180 min de la glycémie plasmatique pendant l'HGPO ; augmentation des
Hung, Chen et la streptozotocine de peau de semaines concentrations plasmatiques d'insuline ; augmentation des concentrations actives de GLP­1 ;
Hsu, 2015 Rats Sprague Dawley saumon de l'Atlantique augmentation des rapports insuline/glucagon ; réduction de 33 % de l'activité plasmatique de la DPP­IV

Ishikawa et al., 2015 Sprague mâle Hydrolysats de Orale 0,1–2 g/kg ; aucune différence significative dans l' ASC120 min du glucose plasmatique pendant l'OGTT ; une fois
Rats Dawley protéines d'endosperme et (par voie orale) réponse glycémique réduite sous IPGTT ; augmentation du GLP­1 et
de riz et de son iléal concentrations sous IPGTT ; activité plasmatique réduite de la DPP­IV et 500 mg ; une fois
augmentation du rapport GLP­1 actif/GLP­1 total après l'iléon (iléal)
administration des hydrolysats

Pozharitskaya et Streptozotocin­al., 2015 Extraits de tissus Intragastrique 1,8 mg/kg pc/ Diminution des taux de glucose sérique à jeun dans le groupe traité par ESD2 ; réduction du
souris mâles induites de gonades d'oursins jour ; 10 malondialdéhyde sanguin et augmentation des concentrations de glutathion réduit avec les trois
(ESD1, ESD2, jours extraits.

ESD3)

Wang et al., Homme induit par Hydrolysats de gélatine Oral 750 mg/kg pc/ Diminution de l' ASC180 min de la glycémie plasmatique pendant l'OGTT ; diminution de la glycémie plasmatique
2015 la streptozotocine de peau de jour ; 30 Activité DPP­IV (plus grande réduction avec TSGH) ; augmentation des concentrations totales
Rats Sprague Dawley flétan (HSGH) et jours et actives de GLP­1 (plus grande augmentation avec TSGH) ; augmentation des taux d'insuline
de tilapia plasmatique (plus grande augmentation avec TSGH)
(TSGH) (fraction < 1,5
kDa)

ASC, aire sous la courbe ; pc, poids corporel ; DPP­IV, dipeptidyl­peptidase IV ; GLP­1, glucagon­like peptide­1 ; IPGTT, test de tolérance au glucose intrapéritonéal ; OGTT, test de tolérance au
glucose par voie orale