Lycée Janson

Devoir surveillé
de Sailly

Année scolaire
2022/2023 de chimie n°6
Classe de PCSI 3 option PC

Durée de l’épreuve : 2 heures

Usage des calculatrices : interdit
N.B. Une présentation soignée est exigée ; les réponses doivent être justifiées (avec concision) et les
principaux résultats doivent être soulignés ou encadrés. Les mécanismes réactionnels doivent être
soigneusement écrits, en utilisant le formalisme des flèches courbes et en faisant figurer les doublets
non liants et les lacunes électroniques au niveau des sites réactionnels.

Synthèse du remdesivir
Le remdesivir est un antiviral à spectre large développé par l’entreprise Gilead. Initialement développé
pour le traitement du virus Ebola, il a très récemment fait l’objet de nombreuses études pour le
traitement de la maladie à coronavirus 2019 (causée par le virus SARS-CoV-2).
Ce problème traite de la structure et de la synthèse du remdesivir.

I) Aspects structuraux
1) Recopier la molécule et indiquer quels sont les atomes de carbone stéréogènes (asymétriques)
dans le remdesivir.
2) En utilisant la théorie VSPER, donner la structure tridimensionnelle dans la représentation de
Cram de la molécule au niveau de l’atome de phosphore. La notation simplifiée ci-dessous peut
être utilisée :

3) Donner la définition d’un centre stéréogène (atome asymétrique). Selon cette définition, l’atome
de phosphore est-il stéréogène ? En déduire le nombre total de stéréo-isomères possibles pour
le remdesivir.

Page 1 sur 8
 II) Mode d’action
Le remdesivir est ce qu’on appelle une « prodrogue » (de l’anglais « prodrug », littéralement « pro-
médicament »), c’est-à-dire que la substance active réelle (la « drogue ») est générée dans l’organisme
à partir du composé parent. Ainsi, dans l’organisme, une cascade enzymatique va aboutir à la
formation du triphosphate de nucléoside qui est le métabolite actif. Celui-ci va agir comme un mime du
triphosphate d’adénosine (ATP) qui est un des substrats naturels du virus pour construire son ARN. En
remplaçant l’ATP, la synthèse de l’ARN viral va être perturbée de diverses manières, ce qui peut
conduire in fine à la destruction du virus.

4) La première enzyme de cette cascade est une estérase, un enzyme qui participe à l’hydrolyse des
esters. Identifier la fonction ester dans le remdesivir.
5) Quelle est le rôle d’une enzyme E dans une réaction chimique d’équation R = P ? Rappeler le
mécanisme général simplifié de fonctionnement d’une enzyme proposé par Michaelis et Menten
au début du 20ème siècle. À quelle espèce apparaissant dans ce mécanisme peut-on appliquer
l’approximation de l’état quasi-stationnaire ? Quelle relation cette approximation permet-elle
d’établir entre les vitesses des étapes du mécanisme ?
III) Analyse rétrosynthétique
Un nucléotide est une molécule organique composée d’une base nucléique (un hétérocycle azoté), d’un
sucre de type pentose et d’un groupe phosphate. Le remdesivir est un analogue de nucléotide et peut
donc être décomposé en ces trois mêmes types de fragments. Ceci permet de proposer une analyse
rétrosynthétique (figure 3) conduisant à trois synthons : A, B et C.

Page 2 sur 8
6) Dans la déconnexion D1 révélant les synthons A et B, indiquer quel synthon est nucléophile et
quel synthon est électrophile et au niveau de quels atomes.
7) Indiquer quelle déconnexion alternative D1’ aurait pu être envisagée conduisant à des synthons
A’ et B’ dont la polarité serait inversée par rapport à A et B (électrophile à la place de
nucléophile et vice-versa). Proposer une structure pour A’ et B’. Comment nomme-t-on la
réaction entre A’ et B’ conduisant au remdesivir ? Quel est son mécanisme réactionnel ?
Pourquoi cette réaction est-elle peu efficace dans le cas présent (la déconnexion D1 a été
préférée à la déconnexion D1’ dans la synthèse du remdesivir).
8) Dans la déconnexion D2 révélant les synthons B et C, indiquer quel synthon est électrophile et
lequel est nucléophile et au niveau de quels atomes.
IV) Synthèse de la partie phosphorée
L’alcool primaire 1 est traité par du dichlorure de thionyle pour donner l’intermédiaire 2. L’addition
de la L-alanine conduit ensuite au composé 3.

9) Donner le nom de l’alcool 1 selon la nomenclature IUPAC.

10) Le produit 2, de formule brute C! H"# Cl, pourrait aussi être obtenu en traitant 1 par une solution
d’acide chlorhydrique concentré. Écrire le mécanisme réactionnel de la réaction qui se
produirait dans ce cas et en déduire la structure de 2. En réalité, cette réaction serait très lente
et aurait un rendement décevant : pour quelle(s) raison(s) ? C’est pourquoi on préfère la réaliser
par le traitement avec SOCl$ dans la pyridine, qui conduit au même produit de manière bien plus
efficace. Proposer une autre manière efficace pour transformer 1 en 2.
La L-alanine est un acide aminé naturel dont la structure peut être représentée ainsi :

11) La lettre L (du latin laevus, gauche) est une notation usuelle de la stéréochimie en nomenclature
« triviale », largement utilisée pour les molécules biologiques. Donner le descripteur
stéréochimique de l’atome asymétrique de cette molécule.
12) Indiquer quelles sont les fonctions acides et basiques de la L-alanine. On trouve deux valeurs de
pK % dans les tables pour la L-alanine : 2,34 et 9,87. Attribuer chacune de ces valeurs aux couples
correspondants et en déduire le diagramme de prédominance de la L-alanine en fonction du pH.
13) La réaction entre 2 et la L-alanine a lieu à pH ≈ 7. En déduire le mécanisme de la réaction et la
justification de sa régiosélectivité.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) du proton de 3 à 400 MHz possède, entre autres,
les signaux suivants :
𝛿 = 8,59 ppm (s, 3H) ; 𝛿 = 1,53 ppm (hept, 𝐽 = 7,0 Hz, 1H) ; 𝛿 = 1,44 ppm (d, 𝐽 = 7,2 Hz, 3H) ; 𝛿 =
0,88 ppm (t, 𝐽 = 7,0 Hz, 6H).
Les déplacements chimiques sont indiqués par rapport au tétraméthylsilane (s : singulet ; d : doublet ;
t : triplet ; hept : heptuplet). Une table de déplacements chimiques est donnée en annexe de l’énoncé.
14) Attribuer ces quatre signaux, en justifiant de manière exhaustive.

Page 3 sur 8
Le composé 3 est ensuite mis à réagir avec le dichlorophosphate de phényle 4 en présence de deux
équivalents de triéthylamine pour donner le composé 5.

V) Synthèse de la partie pyrrolotriazinamine

La pyrrolotriazinamine est obtenue par la séquence suivante :

Cette partie ne fera pas l’objet de questions.

VI) Synthèse de la partie ribose
Le ribose est un pentose, c’est-à-dire un sucre comportant 5 atomes de carbone (contrairement au
glucose qui en comporte 6). Une séquence réactionnelle en 3 étapes permet d’obtenir le ribose
tribenzylé 13 :

Le composé 13 est ensuite transformé en 14 par oxydation du groupe hydroxyle :

15) Le D-ribose, comme le glucose et de très nombreux autres sucres, existe également sous une
forme dite linéaire (c’est-à-dire acyclique). Écrire la structure linéaire du D-ribose. Quelle

Page 4 sur 8
 relation d’isomérie existe-t-elle entre le D-ribose cyclique et linéaire ? Entourer les deux groupes
fonctionnels qui réagissent ensemble lors de la cyclisation. Comment nomme-t-on la réaction qui
se produit entre ces groupes et qui conduit à la formation du cycle ? (le mécanisme de cette
réaction n’est pas demandé)
16) Proposer un mécanisme pour la formation de 11. Selon la configuration de l’atome fonctionnel,
quel est la relation d’isomérie entre les deux isomères de 11 pouvant se former ? Selon vous,
l’incorporation du groupe méthoxy est-elle stéréosélective ?
17) Proposer une séquence réactionnelle pour la formation de 12 (on rappelle que le groupe noté
Bn- est le groupe benzylique Ph-CH$ -). Expliquer quel est l’intérêt de cette étape.
18) La transformation de 12 en 13, menée dans l’eau, est l’inverse de la transformation du ribose en
11, menée dans le méthanol. Justifier l’intérêt de ces deux transformations inverses à ces
moments-là pour la synthèse de 14 à partir du D-ribose.
VII) Synthèse du nucléoside
Un nucléoside est constitué d’une base nucléique (telle que l’adénosine) et d’un ribose ; dans le cas du
remdesivir, la base est la pyrrolotriazinamine 10. Celle-ci est d’abord traitée par deux équivalents de
chlorotriéthylsilane (TMSCl) pour donner 15. Ce dernier est alors mis en présence de magnésium,
avant que le composé 14 ne soit ajouté. Une hydrolyse acide finale permet d’obtenir 16.

La formule du chlorotriméthylsilane, que l’on note TMSCl, est la suivante : (CH# )# SiCl. Au sein d’une
molécule organique, le silicium est similaire au carbone par certains aspects, la liaison Si-Cl étant plus
polarisée et plus polarisable que la liaison C-Cl.
19) Proposer une structure pour le composé 15. (indication : c’est la fonction amine primaire de 10,
nucléophile, qui a réagi)
20) Écrire le mécanisme de l’étape notée 2. (voir figure 9) de la formation de 16 à partir de 15. À
quoi sert l’étape notée 3. ?
21) Indiquer le rôle de l’étape impliquant TMSCl et préciser pourquoi elle est nécessaire.
La séquence conduit à la formation d’un mélange des deux isomères suivants de 16 :

22) Serait-il a priori possible de séparer 16a et 16b par la technique de la recristallisation ? Si oui,
quelle propriété devrait posséder le solvant de recristallisation ?

Page 5 sur 8
Le composé 16 est ensuite converti en nitrile 17, qui subit une réaction de déprotection.

23) Donner la structure de Lewis de l’ion cyanure et du trifluorure de bore. En déduire le rôle de
chacun des réactifs et ainsi proposer un mécanisme permettant d’expliquer la transformation de
16 en 17.
24) Deux réactions permettent a priori de transformer un éther benzylique en groupe hydroxyle
(R-OBn → R-OH) : la réaction de Zeisel (traitement par HI concentré) ou l’hydrogénation
catalytique (action de H$ sur catalyseur à base de palladium). Quelle est selon vous la méthode à
choisir pour réaliser la transformation de 17 en 18 ?
Le composé 18 est ensuite protégé sélectivement pour donner 19 :

25) Proposer un réactif, des conditions expérimentales et un montage à réaliser pour obtenir
efficacement 19 à partir de 18. On dessinera le montage et on expliquera brièvement son intérêt.
La réaction entre 19 et 5 conduit à 20, qui est ensuite déprotégé pour donner le remdesivir :

Page 6 sur 8
26) Proposer des conditions réactionnelles pour la dernière étape, permettant d’obtenir le
remdesivir.

Page 7 sur 8
ANNEXE

Page 8 sur 8