Traitement du diabète

Pr A. Chibane

Service de Médecine Interne et de Cardiologie

CHU Douéra, Alger
Histoire naturelle du DT2

ALFEDIAM MARS 2005

 1,26 g/l

1,24 g/l GPP

GAJ

insulinoresistance

Fonction C beta
Biomedicine & Pharmacotherapy 131 (2020)
Biomedicine & Pharmacotherapy 131 (2020) 110708
 Objectifs du traitement

1e Obtenir un équilibre métabolique

2e Prévenir, éviter et / ou retarder les complications

Diabète = FDR cardio-vasculaire majeur

Le diabétique est un malade vasculaire

 Armes
AD non insulinique
Insuline

Éducation
thérapeutique
 Classes thérapeutiques :

1) Les biguanides:
Métformine

2) Sulfamides hypoglycémiants:
Glibenclamide : Daonil ®
Gliclazide : Diamicron ®
Glimépiride : Amarel ®

Glipizide : Glibénèse ®
Gliquidone : Glurenorm ®
3) Sécrétagogues de l’insuline ou glinides:
Répaglinide : Novonorm ®
Natéglinide : Starlix ®

4) Les glitazones:
Pioglitasone
Rosiglitasone
5) Les incrétino-mimétiques:
Inhibiteurs de la DPP4: Sitagliptin , Linagliptin, Saxagliptin
Les analogues de la GLP1: Liraglutide

6) Les inhibiteurs de la SGLT2:

Les gliflozins: Empagliflozin, Canagliflozin,
Dapagliflozin
7) Insulines et analogues de l’insuline
Insuline à action prolongée, à action courte et prémélangée.
Le mode d’administration : seringue, stylo ou pompe.

NPH et ordinaire humaine

Lispro
Aspart
Glulisine

Glargine
Détémir

Prémix
 Biguanides : Mécanismes d’action

Action sur la glycémie :

Diminuent l’absorption des glucides au niveau intestinal.
Inhibent la néoglucogenèse hépatique.
Augmentent la captation périphérique du glucose. ++
Augmentent l’affinité de l’insuline aux récepteurs.

Action sur les lipides :

Augmentation du HDL – CT.
Diminution des triglycérides.
 Biguanides : Action sur la glycémie

1. Intestin :  absorption du glucose

3. Foie : biguanides  2. Tissus musculaires et

production hépatique de adipeux : biguanides 
glucose (néoglucogenèse) utilisation du glucose
 Biguanides: contre- indications

Insuffisance rénale
Insuffisance hépato cellulaire patente.
Insuffisance respiratoire sévère
Insuffisance cardiaque. Ischémie coronarienne
évolutive
Gangrène ou Ischémie critique des membres inférieurs
AVC

Surveiller au cours du traitement la fonction rénale .

Les utiliser avec prudence chez les sujets âgés.
Metformin :

- First-line therapy for DT2 outside of pregnancy.

- Its glucose-lowering effect is related to its action on

mitochondrial metabolism and reducing hepatic
gluconeogenesis.

- It lowers glucose by improving insulin sensitivity,

particularly in the liver, without excess weight gain or
significant hypoglycemia.

- Results from the UKPDS: it reduced both

macrovascular events and mortality in obese individuals
with DT2 Clin Perinatol. 2019 June ; 46(2): 257–272.
 Sulfamides et glinides

Actions: Stimulent la sécrétion d’insuline Action directe

sur la cellule β ± indépendante de la glycémie HbA1c ≈
1 à 1,5%

Avantages: Oral Action rapide Faible coût Ancienneté –

données de sécurité

Inconvénients: Risque d’hypoglycémies (jeûne / saut de

repas) . Prise de poids modérée. Action assez peu durable
épuisement pancréatique? Effet neutre sur la mortalité
CV/globale .Majorent l’hyperinsulinémie (cancers?)
. Contre-indications: insuffisance hépatique et rénale (sauf
Glurenorm et Novonorm)
Sulfonylureas :
Stimulate insulin secretion primarily by interacting
with ATP-sensitive K+ channels to mimic effects of
glucose metabolism coupling to insulin release in
pancreatic βcells. For approximately 50 years, until
the recent introduction of alternative oral
hypoglycemic drugs, sulfonylureas were the
mainstay of type 2 diabetes treatment

Clin Perinatol. 2019 June ; 46(2): 257–272.

 SH : Principaux sulfamides

DCI ½vie plas Puissance Présentation. élimination

Gliclazide 10-12h ++ 80mg rénale

Glibizide 4h ++ 5mg rénale

+ 1,25mg
Glibenclamide 4-10h ++ 2,5mg Biliaire 60%
+++ 5 mg
 Glimepiride

Plusieurs avantages :
Début d’action rapide.
Durée d’action prolongée (prise unique).
Exerce un effet insulino- sécréteur
dépendant du niveau glycémique.

Cp à 1, 2, 3 , 4 et 6mg
 Les Glinides

Insulino-sécréteurs de nouvelle génération.

Entraînent une réponse physiologique aux

hyperglycémies post-prandiales (action rapide et brève )
moins de risque d’épuisement du pancréas

Adaptés au rythme de vie des patients :

un repas une prise, pas de repas pas de prise.

Élimination entièrement biliaire (92%)

Cp à 0.5, 1 et 2mg
 GLITAZONES

Nouvelle classe thérapeutique active sur l’insulino- résistance.

Deux molécules :
•Rosiglitazone (AVANDIA*) Cp. à 4 mg
•Pioglitazone (ACTOS*) Cp. à 15 mg

Mode d’action

Ce sont des agonistes sélectifs des récepteurs nucléaires PPARSg

(Peroxisomal Proliferator Activated Receptor Gamma) .

Ils réduisent la glycémie en réduisant l’insulino-résistance au niveau du

tissu adipeux, du muscle squelettique et du foie
 GLITAZONES

Mécanisme d ’action

Muscle squelettique

Adipocytes
Foie

 sensibilité à l’insuline
Liaison à des récepteurs nucléaires PPARS g
Pioglitazone :

Actions : augmente la sensibilité à l’insuline : muscle - tissu adipeux ,

diminue l ’HbA1c ≈ 1 à 1,5%

Avantages: Oral , Efficacité, Action durable , Pas de risque

d’hypoglycémie

Inconvénients: Œdème des membres inférieurs - Prise de poids -

Ostéoporose et fractures - 20 à 40% des insuffisances cardiaques graves
- Bénéfice non prouvé sur la mortalité CV / globale
Contre-indications : pathologies cardiaques +++
 GLITAZONES

Aucun effet sur l’insulino- sécrétion

Lipides : Réduction des AG libres et des TG

Diminution des LDL et augmentation des HDL.

Tolérance :
• Hypoglycémie : risque nul
• Prise de poids modérée
• Oedèmes ( 5 % )
 Inhibiteurs des α glucosidases
Acarbose : Glucobay ®
Actions: Ralentit la digestion des hydrates de carbone.
Diminue HbA1c ≈ 0,4 à 0,8 %
Avantages: Prise oral . Coût modéré . Ancienneté(données de
sécurité) risque d’hypoglycémie=0. Neutralité Pds. Pas de CI
Inconvénients: Efficacité modeste . 3 prises par jour . Effets
secondaires digestifs (UKPDS : 50 % d’abandon)
- Pas d ’action sur la glycémie à jeûn .

Acarbose:
Inhibits the conversion of polysaccharides into monosaccharides
thus reducing postprandial glucose excursions.

Clin Perinatol. 2019 June ; 46(2): 257–272.

Biomedicine & Pharmacotherapy 131 (2020) 110708
Incrétino-mimétiques

• La GLP1 est une incritine sécrétée par l’intestin après l’arrivée

des aliments

• Elle stimule le pancréas pour secréter de l’insuline

• Mais :
Elle est rapidement dégradée par la DPP4
Action physiologique des incrétines

Action hypoglycémiante indirecte

Stimulation puissante de la sécrétion d’insuline
Pic post-prandial précoce
Effet glucose dépendant
Freination puissante de la sécrétion de glucagon Effet
glucose dépendant
Contrôle de la glycémie post-prandiale
Autres actions : Ralentissent la vidange gastrique - Effet sur le
rassasiement et la satiété –
Effet trophique sur les cellules β pancréatiques
Médicaments basés sur les incrétines
Ce sont des insulinosecrétagogues

Analogues du GLP1-1 (résistants à la DPP-4 )

Apport d’incrétines exogènes
Traitements injectables
En monothérapie dans certains pays
En association à une monothérapie orale
En alternative à l’insuline basale en association Met + SU

Inhibiteurs de la DPP-4 (Inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase IV):

(incrétines endogènes) Traitements oraux
En monothérapie, 2ème ou 3ème classe orale
En association à Metformine + Insuline
Médicaments basés sur les incrétines

Analogues du GLP1-1 résistants à la DPP-4 :

Traitements injectables :
Liraglutide (Victoza) : 1 injection/jour
Exenatide (Byetta): 2 injections/jour

Inhibiteurs de la DPP-4 : incrétines endogènes

Traitements oraux
Sitagliptine (Januvia- Janumet )
Vildagliptine (Galvus- Eucreas)
Saxagliptine (Onglyza )
Incrétino-mimétiques

Analogues du GLP1:

Exanétide
Liraglutide

Effets de ces molécules sur:

la glycémie,
le poids corporel
et la masse des cellules bêtapancréatiques.
Biomedicine & Pharmacotherapy 131 (2020) 110708
AGLP1: MECANISME D’ACTION
Avantages et inconvénients
des analogues du GLP1
Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors:
block the breakdown of GLP-1 and GIP to increase levels of
the active hormones. In clinical trials, DPP-4 inhibitors have a
modest impact on glycemic control.
They are generally well-tolerated, weight neutral and do not
increase the risk of hypoglycemia.

Frontiers in Endocrinology | April 2020 | Volume 11 | Article 178

GLP-1 receptor agonists (GLP-1 RA):
are peptide derivatives of either exendin-4 or human GLP-1
designed to resist the activity of DPP-4 and therefore, have a
prolonged half-life.

In clinical trials, they have demonstrated superior efficacy to

many oral antihyperglycemic drugs, improved weight loss
and a low risk of hypoglycemia. However, GI adverse events,
particularly nausea, vomiting, and diarrhea are seen.

Frontiers in Endocrinology | April 2020 | Volume 11 | Article 178

 Both DPP-4 inhibitors and GLP-1 RAs have
demonstrated safety in robust cardiovascular
Both DPP-4 inhibitors and GLP-1 RAs have demonstrated safety in robust cardiovascular
outcome
outcome trials,
trials, while while
several GLP-1 RAsseveral GLP-1
have been shown RAs have
to significantly reduce the risk
been
of major shown
adverse to significantly
cardiovascular events in persons reduce thepre-existing
with T2DM with risk of
cardiovascular disease (CVD).
major adverse cardiovascular events in persons
with T2DM with pre-existing cardiovascular
disease (CVD).

Frontiers in Endocrinology | April 2020 | Volume 11 | Article 178

Short-acting GLP-1 RAs:

Exenatide (Byetta)
Lixisenatide (Adlyxin)
oral Semaglutide (Rybelsus)

These medications are typically taken once or twice per day.

Long-acting GLP-1 RAs:

Dulaglutide (Trulicity)
Exenatide extended-release (Bydureon)
Liraglutide (Victoza)
Semaglutide (Ozempic)

Victoza is taken once per day. Other long-acting GLP-1 RAs

are taken weekly.
 1. Exenatide
2. Liraglutide
3. Albiglutide
4. Dulaglutide
5. Taspoglutide
6. Lixisenatide

Long acting GLP-1RAs have a half-life >12 h

(liraglutide), with others, such as albiglutide,
dulaglutide, exenatide extended release, and
semaglutide having a half-life as long as 14 days.
These properties allow for once weekly
administration of the longer acting GLP-1RAs.

Frontiers in Endocrinology | April 2020 | Volume 11 | Article 178

SGLT2-I :MECANISME D’ACTION
Biomedicine & Pharmacotherapy 131 (2020) 110708
Potential mechanisms of action of (SGTL2) inhibitors and (GLP-1 R) agonists to mediate glycemic control and
CV benefit. The CV benefit of SGLT2 inhibitors may occur through glycosuria and favorable hemodynamic
effects. Conversely, the benefit of the GLP-1 R agonists may occur via post-prandial pancreatic insulin
secretion and favorable antiatherogenic effects.

J Am Coll Cardiol 2018;72:1856–69

SGLT2-i–induced glucosuria can promote uric acid
excretion, with animal models suggesting a possible
inhibitory effect of glucosuria on uric acid
reabsorption mediated by the GLUT9 isoform 2
transporter.
High uric acid levels have been associated with
increased CV and renal disease.

J Am Coll Cardiol 2018;72:1856–69

J Am Coll Cardiol 2018;72:1856–69
Avantages et inconvénients des inhibiteurs de
la DPP4 et des inhibiteurs des SGLT2

Nicolas Paquot, André J. Scheen, Rev Med Suisse 2017; volume 13. 1410-1415
 Aucune classe d’ADO ne cible toutes les anomalies
physiopathologiques du DT2 simultanément

Ihnibiteurs Miglitinides Su TDZ Métform DPP4

de l’alpfa inhibiteurs
glucusidase
Insulino
pénie √ √ √
Insulino
résistance √ √
Augmentat
Production
glucose/foie
√ √ √
Absorption
intestinale √ √
Du glucose

Combiner deux ADO abaisse d’avantage l’HBA1c que doubler la dose du

premier médicament….tout en donnant moins d’effets secondaires
CVOT

J Am Coll Cardiol 2018;72:1856–69

 Insulines et analogues de l’insuline

Actions: Remplacent / complètent la sécrétion d’insuline ,

diminue l’HbA1c ≈ 1 à 3%

Avantages:
Action rapide, puissante et durable
Pas de limitation du dosage Pas de contre-indication
Coût modéré?
Ancienneté - données de sécurité

Inconvénients:
Injectable
Risque d’hypoglycémies +++
Prise de poids
 Conclusion
La diététique thérapeutique et l’activité physique sont
des traitements complémentaires du traitement
pharmacologique dans la prise en charge du DT2.

La tendance actuelle est à la personnalisation du

traitement.

Les recommandations des sociétés savantes sont en

perpétuel évolution.
Acquisition de nouvelles drogues (sécurité et grand
avantage sur la morbi-mortalite CV+++),
Glp1-RA, SGLT2 I : résultats des CVOT.