Faculté de médecine d’Alger - Immunologie - Adam M.

Roumani

SYSTEME DU COMPLEMENT
A. Introduction
Le système du complément est un ensemble de protéines plasmatiques intervenant dans l’immunité innée, et qui,
parfois, jouent le rôle de pont entre la réaction immunitaire innée et adaptative. Elles interagissent les unes avec les
autres afin de former un complexe capable d’attaquer les cellules bactériennes qui envahissent notre corps.
Lorsque ces protéines circulent librement dans le sang, elles sont toutes inactives sauf le facteur D, qui est le seul
composant du système du complément circulant à l’état actif. Les autres protéines doivent être d’abord clivées
pour devenir fonctionnelles.
Les protéines de ce système ont plusieurs rôles, certaines sont initiatrices de la voie, certaines forment des complexes
d’attaque membranaire, d’autres vont permettre de « marquer » ou opsoniser la membrane des bactéries afin de
stimuler leur phagocytose, et certaines autres encore seront des médiateurs de l’inflammation.

B. Voies d’activation
Le système du complément est activé selon trois voies : la voie classique, la voie des lectines et la voie alternative.
Chacune de ces voies va mettre en jeu des protéines spécifiques et dans des circonstances différentes.

1. Voie classique
Cette voie est activée par la formation de complexes immuns, c'est-à-dire par la liaison entre une immunoglobuline
IgG ou IgM, avec l’antigène lui correspondant.
L’immunoglobuline est une protéine tétramérique (quatre sous-unités) en forme de « Y ». Elle est composée de deux
chaines lourdes dites chaines H (pour heavy) et de deux chaines légères dites chaines L (pour light). La structure
finale sera dite H2L2. Toutes ces chaines sont liées entre elles par des ponts disulfures.
Lors de l’hydrolyse d’une immunoglobuline, l’on se retrouve avec trois fragments :
- Deux fragments identiques capables de lier l’antigène, ce sont les fragments Fab, correspondant aux « branches
du Y ».
- Un fragment qui se cristallise, c’est le fragment Fc correspondant à « la tige du Y ».
Au niveau de l’extrémité du fragment Fab se trouve une région dite variable (dite V), elle est différente selon
l’antigène spécifique à l’immunoglobuline, le reste de la molécule constitue les régions constantes (dites C). Les
régions variables et les régions constantes sont retrouvées aussi bien sur les chaines lourdes que les chaines légères,
et leur nombre diffère selon la famille d’IgG.

Structure d’une immunoglobuline (ici une IgG),

la région variable est en rouge.
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Notons qu’il existe certaines différences entre les immunoglobulines :

Caractéristique IgG IgM

- Une région variable VL1. - Une région variable VL1.
Chaine légère
- Une région constante CL1. - Une région constante CL1.

- Une région variable VH1. - Une région variable VH1.

Chaine lourde - Trois régions constantes CH1, CH2 - Quatre régions constantes CH1, CH2,
et CH3. CH3 et CH4.

Forme circulante Monomérique Pentamérique

Mode d’apparition Tardif Précoce

Région liant le
CH2 CH3
complément

Schématisation

Forme circulante d'une IgM

Pour revenir à notre cours, l’on disait que la voie classique était initiée par la
formation du complexe immun. Cette voie va mettre en jeu les protéines du
complément de type C1 jusqu’à C9.
Lorsque l’anticorps se lie à son antigène spécifique, il va induire un changement
de conformation du fragment Fc, et libérer le site de fixation de la protéine C1.
L’on a vu dans le tableau ci-dessus que le site diffère selon l’anticorps, il s’agit de
la région CH2 pour l’IgG et CH3 pour l’IgM.
La protéine C1 du complément est en fait un complexe protéique formé de cinq
sous-unités : une sous-unité q, deux sous-unités r et deux sous-unités s (ou C1
estérase). Le nom complet de la protéine est donc C1qr2s2.
La sous-unité C1q est elle-même formée de 18 chaines
polypeptidiques, agencées de telle sorte à former 6 bras de triples
hélices collagène-like (fibres protéiques ressemblant à des fibres de
collagène, de par leur structure). Les deux sous-unités r et les deux
sous-unités s vont former un cercle, qui va enserrer la sous-unité q
formant une sorte d’entonnoir retourné.
Pour que le complexe C1 soit activé par l’IgG, cela nécessite que
deux complexes immuns soient formés, et deux que sites de
fixation sur le fragment Fc de l’immunoglobuline soient apparents.

Site de fixation à l’anticorps

Triple hélice collagène-like

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Il faut noter que c’est la tête globulaire de C1q qui se lie à la région CH2 ou CH3 du fragment Fc
de l’immunoglobuline.

Il s’en suivra une cascade de réactions de liaison et de clivage aboutissant à la formation du complexe d’attaque
membranaire CAM.

a. Activation du complexe C1qr2s2

La fixation de C1q sur le domaine CH2 du complexe immun va induire un changement de conformation d’une des
deux sous-unités C1r, la rendant active. Cette dernière va cliver et activer l’autre C1r. Les deux C1r vont ensuite à
leur tour cliver et activer les deux sous-unités C1s.
𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑒 𝑐𝑙𝑖𝑣𝑒 𝑒𝑡 𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑒 𝑐𝑙𝑖𝑣𝑒 𝑒𝑡 𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑒
𝐶1𝑞 → 𝐶1𝑟 → 𝐶1𝑟 → 𝐶1𝑠

b. Initiation de la voie : clivage de C4 et C2

La protéine C1s fonctionnelle possède une activité enzymatique hydrolase. Ses deux substrats sont C4 et C2.
La protéine C1s va d’abord cliver et activer C4 en deux fragments : le fragment C4a qui rejoint la circulation
sanguine, et le fragment C4b qui va aller se fixer sur la membrane cible.
La protéine C4b va ensuite lier une protéine C2, la rendant apte au clivage. C1s va donc également cliver et
activer C2 en deux fragments : le fragment C2b qui rejoint la circulation sanguine, et le fragment C2a qui va
rester lié à C4b.
L’on se retrouve alors avec un complexe protéique C4b2a, appelé également C3 convertase classique.

c. Clivage de C3
Le complexe C4b2a ou C3 convertase classique, va cliver et activer la protéine C3 en deux fragments : le
fragment C3a qui rejoint la circulation sanguine, et le fragment C3b qui va se lier au complexe C4b2a.
L’on se retrouve alors avec un complexe protéique C4b2a3b, appelé également C5 convertase.

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d. Clivage de C5 et formation du CAM

Le complexe C4b2a3b ou C5 convertse, va cliver et activer la protéine C5 en deux fragments : le fragment C5a
qui rejoint la circulation et le fragment C5b qui va se fixer sur la membrane cible.
C5b va ensuite lier un par un le reste des protéines du complément, de C6 jusqu’à C9. Ce dernier va tenter de
« percer » la membrane cible en formant « un pore » protéique laissant passer l’eau et entrainant la lyse de la
cellule cible, c’est le complexe d’attaque membranaire ou CAM.

2. Voie des lectines

Les lectines sont des glycoprotéines capables de se lier
spécifiquement et de façon réversible à certains glucides. Une
des protéines les plus connues appartenant à cette famille est
la sélectine, qui intervient notamment dans l’adhésivité
cellulaire et l’inhibition de contact.
Les lectines qui interviennent dans la réaction immunitaire ont
un rôle tout autre, en effet, elles sont capables de reconnaître
les molécules antigéniques de la membrane des bactéries ou
des virus, comme les lipopolysaccharides des bactéries à
Gram négatif.
Dans la voie des lectines, le but est toujours de cliver et activer
la protéine C3 grâce à la C4b2a. Mais ici, l’initiation ne se fait
pas en présence d’un complexe immun, mais grâce à des
protéines spécifiques : MBL, MASP1 et MASP2.

a. Activation du complexe MBL-MASP1/2

Tout d’abord, la protéine MBL (Mannose Binding Lectin, qui
ressemble très fortement à la protéine C1q) va se lier aux protéines MASP 1 et 2 (MBL-Associated Serine Protease,
apparentées à C1r et C1s, respectivement), formant un complexe capable de reconnaître et de se fixer aux
polysaccharides antigéniques de la cellule cible.
𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑒 𝑐𝑙𝑖𝑣𝑒 𝑒𝑡 𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑒
𝑀𝐵𝐿 → 𝑀𝐴𝑆𝑃1 → 𝑀𝐴𝑆𝑃2
b. Initiation de la voie : clivage de C4 et C2
La protéine MASP2 (tout comme la sous-unité C1s) possède une activité enzymatique hydrolase. Elle va donc
cliver et activer la protéine C4 en deux fragments : le fragment C4a qui rejoint la circulation, et le fragment
C4b qui va se fixer sur la membrane cible. C4b va ensuite lier la protéine C2, la rendant ainsi apte au clivage.
MASP2 va par la suite cliver et activer la protéine C2 en deux fragments : le fragment C2b qui rejoint la
circulation, et le fragment C2a qui va rester liée au C4b. L’on se retrouve alors avec un complexe protéique
C4b2a, appelé également C3 convertase.
𝑀𝐴𝑆𝑃2
𝐶4 → 𝐶4𝑏 + 𝐶4𝑎
𝑀𝐴𝑆𝑃2
𝐶4𝑏 + 𝐶2 → 𝐶4𝑏2𝑎 + 𝐶2𝑏

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Les autres réactions sont identiques à celles de la voie classique.

3. Voie alterne
Cette voie est totalement indépendante de la présence de complexes immuns ou d’initiateurs. Elle repose sur la
« fragmentation spontanée » de C3 en C3a et C3b. En effet, due à la faiblesse de sa liaison thioester, la protéine C3
peut parfois se cliver spontanément dans le plasma.

c. Initiation de la voie : clivage du facteur B

En présence d’un agent infectieux, le fragment C3b va se lier à la
membrane de ce dernier, générant de ce fait un site spécifique de fixation
d’une nouvelle protéine du système, le facteur B.
Lorsque le complexe C3bB est formé, il va activer une enzyme, la protéine
D, qui va cliver et activer le facteur B en deux fragments : le fragment Ba
qui rejoint la circulation, et le fragment Bb qui reste lié à C3b.
L’on se retrouve alors avec un complexe C3bBb ou C3 convertase alterne.
𝑃𝑟𝑜𝑡é𝑖𝑛𝑒 𝐷
𝐶3𝑏𝐵 → 𝐶3𝑏𝐵𝑏 + 𝐵𝑎
d. Clivage de C3
Le complexe C3bBb va cliver et activer les protéines C3 en deux
fragments : le fragment C3a qui rejoint la circulation, et le fragment C3b
qui va se lier au complexe.
L’on se retrouve alors avec un complexe C3bBbC3b qui correspond à la C5 convertase alterne.
𝐶3𝑏𝐵𝑏
𝐶3 → 𝐶3𝑏𝐵𝑏𝐶3𝑏 + 𝐶3𝑎
Les autres réactions sont identiques à celles de la voie classique.

Représentation schématique du CAM

C. Rôles du système du complément

Chaque protéine du système du complément possède une activité particulière :
- Réaction inflammatoire : les fragments « a » comme les protéines C3a, C4a, C5a etc… sont des protéines
anaphylatoxines. Elles vont permettre d’initier la réaction inflammatoire aiguë, en stimulant la sécrétion
d’histamine par les mastocytes.
- Opsonisation : la protéine C3b en se fixant sur la membrane des bactéries, va les « marquer ». Ainsi formé, le
complexe C3b-antigène pourra se fixer sur les récepteurs CR1 et CR3 des cellules de l’immunité innée. Cela
permettra également de préparer le complexe à la phagocytose.
- Clearance des complexes immuns : les complexes immuns marqués par la protéine C3b peuvent être éliminés
par les macrophages. Lorsque cette clearance est impossible, l’on se retrouve dans le cadre d’une maladie des
complexes immuns ou hypersensibilité de type III. Les complexes immuns interviennent également dans le lupus
érythémateux disséminé.

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D. Régulation du système
1. Voie classique
Il existe deux grands moyens d’inhibition dans la voie classique :
- C1 inhibiteur : c’est l’inhibiteur de la C1 estérase (sous-unité C1s). L’enzyme va dépolymériser le complexe
C1qr2s2 et donc inactiver la C1s.
- C4BP : pour C4 Binding Protein est une enzyme qui va inhiber la C3 convertase (complexe C4b2a). Elle va d’abord
cliver le complexe en C4b et en C2a, puis inhiber la fixation d’autres protéines C2a en se liant elle-même à C4b à
la place de C2a. Ce type d’inhibition est appelé inhibition par substitution.

2. Voie des lectines

Il n’existe pas de méthode d’inhibition spécifique à la voie des lectines. De ce fait, elle est inhibée également par la
C1 inhibiteur, qui va inactiver la MASP2 en clivant le complexe MBL-MASP1-MASP2.

3. Voie alterne
Cette voie possède un moyen de stimulation et un moyen d’inhibition :
- Stimulation : elle est possible grâce à la properdine ou protéine P. C’est une protéine qui, en se fixant sur la
membrane de l’agent infectieux avant la C3b, est capable de stabiliser la C3 convertase alterne (ou complexe
C3bBb). Il peut également servir d’initiateur de la voie alterne.

- Inhibition : elle se fait par des protéines circulantes ou des protéines membranaires :
o Protéines circulantes :
▪ Le facteur H : qui agit sur la dissociation de la C3 convertase alterne, ou de la C5 convertase alterne.
▪ Le facteur I : qui inactive le fragment C3b en présence de facteur H.
o Protéines membranaires : ce sont les récepteurs CR1 et CD46 des cellules de l’immunité innée, qui
agissent comme cofacteurs du facteur I.

E. Exploration
L’exploration fonctionnelle du système du complément se fait soit en explorant toute la voie par le calcul de la CH50,
soit en dosant un seul composant.
Dans un tube à essai, l’on va mélanger du sérum (qui contient donc des protéines du complément circulantes) avec
des globules rouges de mouton (GRM) et des anticorps anti-GRM. Avant tout, il faut savoir que sans le système du
complément, les anticorps ne peuvent pas lyser les globules rouges qui n’appartiennent pas au soi, elles ne seront là
que pour les opsoniser. De ce fait, si le sérum contient une quantité suffisante de complément, la lyse aura bien lieu.
La CH50 ou la concentration hémolytique 50 est la plus petite quantité de plasma qui peut lyser 50% des globules rouges.
Elle constitue un reflet de l’activité de l’intégralité de la voie classique, de C1 à C9. Elle doit être interprétée prudemment.
L’on peut également doser un seul composant de la voie. En pratique, c’est souvent les protéines C3 et C4 par dosage
antigénique (immunonéphélémétrie) ou par dosage fonctionnel.
- Normocomplémentémie : avec CH50, C3 et C4 normaux, se voit soit chez le sujet sain, ou atteint d’un déficit en
MBL, MAPS1/2, ou de déficit en properdine (+++).
- Hypercomplémentémie : avec CH50 ; C3 N ou  ; C4 N ou  se voit en cas de maladies infectieuses ou de
syndromes inflammatoires.
- Hypocomplémentémie : avec CH50  :
o C3 et C4  : activation de la voie classique, activation de la voie des lectines.
o C3  et C4 N : doser la protéine B : si B est normal, déficit héréditaire en C3 ou maladie du C3 néphritique
(anticorps anti-C3) ; si B , activation de la voie alterne.
o C3 N et C4  : déficit en C4, activation modérée de la voie des lectines, déficit en C1 inhibiteur (+++).
o C3 et C4 N : déficit en un ou plusieurs composants du complément (C1, C2 ou composants du CAM).

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Lorsqu’il y a activation de l’une des voies du complément, les protéines du système apparaissent diminuées lors du dosage sérique,
étant donné qu’elles sont activées par clivage.
1
La démarche diagnostique est donc la suivante :

Dosage de la CH50

Elevée Basse Normale

C3 et C4  C3 et C4  C3  et C4 N C3 N et C4  C3 et C4 N Sujet normal

Voie classique Dosage de la Dosage de la C1 Déficit en C1, C2, Déficit en MBL,

Syndrome inf.
activée = C1q  protéine B inhibiteur C4, ou en CAM MASP1 ou 2

Voie lectine activée Déficit en

Normale Basse Normale Basse
= MBL  properdine

Déficit en C4 ou C4 Déficit en C1
Déficit en C3 Voie alterne actvée
hémolytique inhibiteur ou OAN

Anticorps anti-C3
convertase

1
OAN : œdème angio-neurotique aussi dit angiœdème.
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F. Pathologies
Elles sont classées en déficits héréditaires et déficit acquis.

1. Déficits héréditaires
a. Déficit en protéines des voies
o Déficit en protéines de la voie classique : déficit en C1, C4 ou C2, associés à un lupus érythémateux
disséminé, ou autres maladies auto-immunes.
o Déficit en protéines de la voie alterne : déficit en C3, facteur D ou properdine, associés à des épisodes
infectieux à pyogènes (qui génèrent du pus). Le déficit en properdine est de transmission récessive liée au
chromosome X.
o Déficit en protéines du CAM : associés à des infections répétées à bactéries du genre Neisseria.
o Déficit en C9 : asymptomatique.
o Déficit en protéines de la voie des lectines : déficit en MBL, c’est le déficit le plus fréquent, associé à des
infections récurrentes du tractus respiratoire.

b. Déficit en protéines régulatrices

o Déficit en C1 inhibiteur : il cause l’OAN (œdème angio-neurotique) aussi dit angiœdème, potentiellement
mortel en cas d’œdème laryngé. Il est de transmission autosomique dominante.
o Déficit en facteur H ou en facteur I : associé au SHU (syndrome hémolytique et urémique) atypique, ainsi
qu’à la glomérulonéphrite.

Tous les déficits héréditaires en protéines du complément sont autosomiques récessifs, sauf le déficit
en C1 inhibiteur qui est autosomique dominant, et le déficit en properdine qui est récessif lié à l’X.

2. Déficit acquis
Ils sont associés à des pathologies caractérisées par une consommation exagérée des protéines du complément par
son activation, ou associés à une faible synthèse :
- Lupus érythémateux disséminé : caractérisé par la présence auto-anticorps dirigés contre les composants
cellulaire, induisant la formation de complexes immuns qui activent le complément de façon massive.
- Cirrhose : ou insuffisance hépatocellulaire, induit une diminution de la synthèse protéique en général.

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