IMMUNITE INNEE

Parcours type : Biologie, Microbiologie Appliquée

Bertrand Ruphin BOLANGA Ing. PhD

I-INTRODUCTION
II- PROTECTION PHYSIQUE, CHIMIQUEET ÉCOLOGIQUE
II -1 PROTECTION MÉCANIQUE
II-2 PROTECTION CHIMIQUE
II-3 PROTECTION ECOLOGIQUE
III FACTEURS CELLULAIRES
IV-FACTEURS PLASMATIQUES
V – LES STRUCTURES MOLECULAIRES RECONNUES PAR LE SYSTEME
IMMUNITAIRE INNE
V - 1 – Les motifs moléculaires associés aux micro-organismes (MAMPs)
V - 2 – Les motifs moléculaires associés aux dommages (DAMPs ou alarmine)
V - 3 – Les PRRs : les « immunorécepteurs » de l'immunité innée
V - 4 – Les structures moléculaires reconnues par le système immunitaire adaptatif

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I-INTRODUCTION
Le système immunitaire est constitué d'un ensemble complexe d'organes individualisés et de
tissus entre lesquels circulent en permanence des cellules de l'immunité innée et de l'immunité
adaptative. Cette organisation en réseau de communication confère au système immunitaire
trois propriétés essentielles :
● une importante capacité d'échange d'informations, par contacts membranaires intercellulaires
ou par libération de médiateurs solubles. Ces échanges ont lieu entre des acteurs du système
immunitaire (par exemple des interactions entre les cellules de l'immunité innée et celles de
l'immunité adaptative), mais également avec d'autres systèmes (par exemple des échanges
neuro-immuno-endocriniens) ;
● un bras effecteur performant capable de protéger l'intégrité de l'organisme ;
● une forte régulation qui est cruciale pour préserver, à tout moment et à tout endroit, l'équilibre
du système immunitaire ou homéostasie et garantir une réponse immunitaire adaptée.
La réponse immunitaire innée existe chez tous les organismes multicellulaires au
contraire de la réponse immunitaire adaptative qui n'est retrouvée que chez les vertébrés.
La réponse immunitaire innée, première en terme de phylogénie, s'apparente à une première
ligne de défense contre les pathogènes. Elle repose sur des mécanismes qui sont
mobilisables en quelques secondes ou minutes, mais qui ne sont pas spécifiques du pathogène
agresseur : ce sont principalement la phagocytose par les macrophages et les
polynucléaires neutrophiles, la cytotoxicité par les cellules NK, la libération d'enzymes
hydrolytiques, de peptides anti-microbiens et d'intermédiaires oxydatifs par les
phagocytes, l'activation du complément par la voie alterne ou par celle des lectines.
D’autres mécanismes rapidement inductibles, comme la génération de monoxyde d'azote (NO)
ou de protéines de la phase aiguë de l'inflammation, relèvent aussi de la réponse immunitaire
innée.

II- PROTECTION PHYSIQUE, CHIMIQUE ET ÉCOLOGIQUE

En dehors de l'introduction par des insectes piqueurs, par des piqûres accidentelles ou par
l'intermédiaire de plaie cutanée, la barrière cutanéo-muqueuse représente un obstacle
en principe infranchissable aux micro-organismes.
Il n'en va pas de même au niveau des muqueuses qui représentent une beaucoup plus
vaste surface de contact avec l'extérieur, et où la monocouche cellulaire épithéliale est beaucoup
plus fragile.
Les barrières anatomiques (peau, muqueuses) assurent une triple protection : mécanique,
chimique et biologique.

II -1 PROTECTION MÉCANIQUE
La protection mécanique peut être :
- soit statique
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 * solidité des couches cellulaires kératinisées de la peau.
* fragilité de la couche monocellulaire des muqueuses.
- soit dynamique :
* péristaltisme du tube digestif
* écoulement de fluides (urine, larme)
* cellules ciliées (bordures en brosse, bronchiques par exemple) associées
au mucus, s'opposant à l'adhérence des bactéries.

II-2 PROTECTION CHIMIQUE

Différents mécanismes chimiques viennent compléter localement les barrières
anatomiques de protection
Au niveau de la peau on peut citer le rôle de la sueur qui a une activité bactéricide grâce aux
acides gras, à l'acide lactique et au lysozyme.
Au niveau des muqueuses un mince film de mucus recouvre les cellules épithéliales.
Produit des cellules à mucus il remplit de multiples fonctions protectrices (lubrifiant,
piège à bactéries).
Le lysozyme dégrade le peptidoglycan bactérien, et est surtout efficace vis-à-vis des
bactéries Gram positif (celui des bactéries Gram négatif est protégé par la
membrane externe).
La lactoferrine est une protéine chélatrice du fer qui est un élément indispensable pour la
croissance et la multiplication de nombreuses bactéries.
Enfin la lactoperoxydase est une enzyme intervenant dans la production des radicaux
libres d'oxygène qui sont bactéricides.
L'intestin grêle et le colon contiennent de grande quantité de sels biliaires et
d'enzymes protéolytiques pancréatiques. Les sels biliaires agissent comme détergents,
détruisant la membrane bactérienne.
Certains mécanismes chimiques de défense non spécifique reposent sur le rôle de l'acidité des
différents milieux. L'environnement acide du suc gastrique est capable d'inhiber la croissance
de nombreuses bactéries.

II-3 PROTECTION ECOLOGIQUE

Au niveau muqueux, mais aussi cutané, l'existence d'une flore bactérienne commensale
constitue une protection biologique contre la colonisation par des souches pathogènes.
Cette flore commensale est responsable d'une barrière écologique par compétition pour
les nutriments et les sites à coloniser.

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III FACTEURS CELLULAIRES
Les cellules impliquées dans l'immunité naturelle ont aussi un rôle crucial dans
l'initiation et l'amplification ultérieure de la réponse immunitaire adaptative. Ce
sont les polynuléaires, les macrophages et les cellules NK ( "natural killer"). De plus,
eu égard au délai de quatre à cinq jours pour la mise en action de cette dernière,
l'immunité naturelle est essentielle pour circonscrire les infections durant cette période.
Ces cellules ont été étudiées dans le cours spécifique "cellules de l'immunité". Nous
renvoyons au cours sur les cellules de l'immunité pour la description de ces trois types
cellulaires.

IV-FACTEURS PLASMATIQUES
Les facteurs humoraux sont non spécifiques de l'antigène, capables de reconnaître des motifs
invariants exprimés à la surface de nombreux agents et permettant ainsi une
distinction global du non-soi. Parmi eux on retrouve un ensemble de protéines
plasmatiques qui forment le système du complément, certains médiateurs solubles
regroupés sous le nom de cytokines, et plus particulièrement les interférons, et diverses
protéines dont la synthèse est accrue à la phase aiguë de l'inflammation.

V. LES STRUCTURES MOLECULAIRES RECONNUES PAR LE SYSTEME

IMMUNITAIRE INNE
La capacité d’un organisme multicellulaire à se défendre contre l'invasion par des
pathogènes (bactéries, parasites, levures…) dépend de son aptitude à mettre en place une
réponse immunitaire. Tous les métazoaires ont des mécanismes de défense intrinsèques
qui constituent l'immunité innée. Celle-ci repose sur la reconnaissance d'un large
spectre de pathogène par des récepteurs invariants.
Les vertébrés y ajoutent une composante spécifique, adaptative, capable de distinguer
les antigènes. Dans le tableau suivant sont répertoriées les principales différences
entre les deux composantes de la réponse immunitaire :

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V. 1. Les motifs moléculaires associés aux micro-organismes (MAMPs)
Les pathogènes, plus particulièrement les procaryotes, possèdent des motifs
moléculaires qui :
- sont non partagés avec leurs hôtes
- sont partagés avec de nombreux pathogènes apparentés
- sont relativement invariants (à la différence d'autres molécules comme l'hémagglutinine
et la neuraminidase du virus de la grippe)
- sont le plus souvent indispensables à la survie ou au pouvoir infectieux
De telles structures sont appelées PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) ou
MMAP (motifs moléculaires associés aux pathogènes).
De nombreux MAMPs correspondent à des éléments retrouvés à la surface des micro-
organismes. Les Lipopolysaccharides bactériens (LPS), anciennement appelés endotoxines,
sont retrouvés à la surface des bactéries à Gram négatif. D'autres MAMPs sont retrouvés à la
surface :
● des bactéries : flagelline bactérienne, acide lipotéichoïque, peptidoglycanes ;
● des eumycètes unicellulaires (levures et moisissures) : β-glucanes, α-mannanes ;
● d'autres eucaryotes unicellulaires : protéines ancrées au GPI (glycosylphosphatidylinositol).
Lorsque les micro-organismes sont dégradés, par exemple lors de la phagocytose, ils peuvent
aussi exposer des molécules internes. Ainsi, leurs acides nucléiques peuvent être détectés
comme MAMP. Par exemple, l'ADN des eucaryotes unicellulaires, des bactéries et de certains
virus contient des résidus de cytosine situés au niveau de dinucléotides CpG de l'ADN qui sont
beaucoup moins souvent méthylés que chez les mammifères.
Les CpG non méthylés représentent un MAMP important, permettant au système immunitaire
de détecter la présence d'ADN étranger. Cette reconnaissance ainsi que celle de l'ARN simple
brin endosomal est capitale pour la détection des virus circulants. Par ailleurs, les virus peuvent
également être détectés lors de leur cycle réplicatif par la présence d'ARN double brin ou
d'ADN cytosolique,

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Figure : Les structures reconnues par l'immunité innée sont des MAMPs ou des DAMPs

V.2. Les motifs moléculaires associés aux dommages (DAMPs ou alarmine)

Des molécules normalement intra-cellulaires peuvent être libérées dans le milieu extra-
cellulaire, passivement à partir de cellules mortes, ou activement en réponse à un stress
cellulaire. Lorsque ces molécules, comme les HSP (protéines de choc thermique), HMGB1
(High-Mobility Group Box 1 : une molécule associée à la chromatine), les protéines S100, les
acides nucléiques, l'ATP ou l'acide urique se retrouvent dans le milieu extra-cellulaire, elles
deviennent alors des DAMPs détectables par des PRRs.
Lorsque l'intégrité de la membrane plasmique est affectée, comme par exemple suite à l'action
de certaines toxines bactériennes, certains ions normalement concentrés dans la cellule peuvent
s'échapper. Ainsi, l'efflux de potassium représente une autre forme de DAMP, détectée par un
PRR intra-cellulaire.

V.3. Les PRRs : les « immunorécepteurs » de l'immunité innée

Les PRRs sont largement conservés au cours de l'évolution, puisqu'on les retrouve chez presque
tous les eucaryotes. Chez les vertébrés, les PRRs participent au déclenchement de
l'inflammation, et jouent également un rôle clé dans l'initiation de la réponse adaptative, en
participant à la maturation des cellules dendritiques.
Il y a trois groupes de PRRs (pattern recognition receptors) :
- des molécules sécrétées qui circulent dans le sang et la lymphe
- des récepteurs de surface sur les cellules phagocytaires qui lient le pathogène avant son
ingestion
- des récepteurs de surface dont la signalisation après liaison du pathogène aboutit
à la libération de molécules effectrices

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  Molécules sécrétées
On peut citer la MBP (mannose binding protein, voir cours sur le complément, voie
des lectines), qui va permettre de déposer du C3 sur les pathogènes (opsonisation)
et d'enclencher la voie finalecommunejusqu'au complexe d'attaque membranaire.
 Les récepteurs de phagocytose
Les macrophages possèdent des récepteurs qui reconnaissent certains PAMPs,
notamment ceux contenant du mannose : quand un pathogène exprime sur
l'extrémité terminale de ses chaînes sucrées un mannose, il peut se lier à ces PRR, et être plus
facilement englobé dans un phagosome.
 Toll-like receptors (TLRs)
Les cellules dendritiques, les macrophages et les cellules épithéliales possèdent un jeu de
protéines transmembranaires de type I (extrémité NH 2-terminale extracellulaire) qui
reconnaissent différents type de PAMPs. Elles sont appelées Toll-like receptors (TLRs)
car elles présentent une homologie avec une protéine décrite chez la drosophile,
le récepteurs Toll.
On décrit au moins 9 TLRs chez l'homme, qui chacun reconnaissent un type
différent de PAMPs, et dont d'ailleurs les gènes sont localisés sur des chromosomes distincts.
En jouant sur l'expression différentielle des TLR à la surface des différentes
cellules, un organisme peut adapter sa réponse immunitaire naturelle à un pathogène donné.
Le plus souvent les TLR nécessitent une ou des molécules accessoires pour bien fixer
le PAMP (exemple : le LPS se lie à la LPB [LPS binding protein], au CD14et
à la protéine MD-2).

V.4. Les structures moléculaires reconnues par le système immunitaire adaptatif

Les récepteurs de l'immunité innée sont conservés au fil de l'évolution, invariants au sein d'un
même individu, et peu variables d'un individu à l'autre au sein d'une même espèce. Ces
récepteurs ont été sélectionnés au cours de l'évolution sur la reconnaissance de motifs
moléculaires conservés au sein des micro-organismes. Les récepteurs de l'immunité adaptative,
c'est-à-dire les récepteurs des lymphocytes B et T, ne sont pas encore déterminés à reconnaître
un signal donné lors de leur génération (au début de la différentiation lymphocytaire).
La partie dite constante de ces récepteurs est conservée entre les espèces et très similaire entre
individus, alors que la partie dite variable est générée aléatoirement, ce qui confère aux
lymphocytes, dans leur ensemble, la capacité à reconnaître une infinité de structures
moléculaires, appelées antigènes.

 Qu'est-ce qu'un antigène ?

Un antigène est une molécule de toute nature (organique ou non) pouvant être reconnue par un
récepteur à l'antigène de l'immunité adaptative. Ces récepteurs sont de deux types : le récepteur
à l'antigène des lymphocytes B (BCR, pour B-Cell Receptor) devenant anticorps lorsqu'il est
sécrété, et le récepteur à l'antigène des lymphocytes T (TCR, pour T-Cell Receptor). Nous

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produisons en réalité plusieurs millions de molécules différentes de chacun de ces deux types.
La propriété de liaison de l'antigène aux différents récepteurs lui confère son antigénicité. Alors
que les BCR reconnaissent toutes formes d'antigènes, à l'état natif, les TCR ne reconnaissent
que des antigènes protéiques sous forme peptidique, et lorsqu'ils sont associés aux molécules
du Complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Seuls les antigènes qui provoquent une
réponse immunitaire adaptative sont qualifiés d'immunogènes.
Certains antigènes sont caractérisés par des variations polymorphiques intra-espèces, on parle
alors d'allo- antigène. Ces allo-antigènes jouent un rôle très important lors des greffes. Les
antigènes peuvent également être produits par l'individu lui-même, on parle alors d'auto-
antigène.

 Qu'est-ce qu'un épitope ?

Les anticorps, les BCR et les TCR ne reconnaissent pas les antigènes dans leur globalité. Ils
reconnaissent une petite région de l'antigène qualifiée de site antigénique, déterminant
antigénique ou encore épitope. La région de l'anticorps, du BCR ou du TCR reconnaissant
l'épitope est appelée le paratope. Les antigènes portent généralement plusieurs épitopes
différents. Le nombre d'épitopes identiques dans un antigène détermine la valence de cet
antigène.

VI. LES ACTEURS DE LA REPONSE IMMUNITAIRE INNEE

VI.1. Les cellules de l'immunité innée
VI.1.1. Les polynucléaires
Parmi les polynucléaires (ou granulocytes), les polynucléaires neutrophiles humains sont les
premières cellules recrutées lors de l'introduction d'un agent pathogène dans l'organisme. Ils
sont un des pivots de l'immunité innée en constituant un puissant système de défense contre les
agents pathogènes, principalement les bactéries et les champignons, mais aussi contre des
cellules ou des molécules endogènes altérées.
Les activités microbicides et cytotoxiques des polynucléaires neutrophiles dépendent de
mécanismes très intriqués comprenant la libération d'enzymes protéolytiques, la production
rapide de formes réactives de l'oxygène, la phagocytose et la nétose.
Les polynucléaires éosinophiles sont essentiellement des cellules pro-inflammatoires qui
peuvent libérer leurs granulations spécifiques cytotoxiques à bas bruit ou en réponse à un
stimulant. Ils sont recrutés sur les lieux de l'inflammation en particulier par l'éotaxine-1
(CCL11) et l'IL-5. Ils jouent un rôle important dans la réponse antiparasitaire, mais contribuent
également à des pathologies allergiques chroniques comme l'asthme ou l'œsophagite à
éosinophiles.
Les polynucléaires basophiles migrent vers les tissus dans certaines conditions pathologiques
comme les allergies et les parasitoses où, malgré leur très faible nombre, ils jouent un rôle
central en conjonction avec les mastocytes tissulaires.

VI.1.2. Les phagocytes mononucléés (monocytes, macrophages, cellules dendritiques)

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Les monocytes, comme les polynucléaires neutrophiles, sont des cellules sanguines circulantes
qui seront recrutées au site d'infection où ils pourront reconnaître et phagocyter les agents
pathogènes.
Dans les tissus, les monocytes recrutés se différencient en macrophages qui peuvent également
se différencier en cellules spécialisées résidant dans le tissu conjonctif de nombreux organes
(cellules de Kupffer pour le foie, microglie pour le SNC, macrophages alvéolaires pour les
poumons). Les macrophages font partie des « cellules sentinelles » tissulaires et expriment des
centaines de molécules leur permettant de scruter leur environnement, l'état des tissus adjacents
(normal, apoptotique, altéré, nécrotique…), les métabolites (oxygène, glucose, pH…), les
lipoprotéines (LDL, HDL…), les immunoglobulines, les molécules du complément, les
cytokines (récepteur IFN-γ) et les microorganismes infectieux.
La principale fonction des monocytes et macrophages est la phagocytose et la sécrétion de
cytokines qui peuvent activer ou diminuer l'inflammation selon le sous-type et l'état d'activation
de la cellule. Ils participent également par leur fonction de « nettoyage » des débris et des
cellules mortes aux mécanismes de résolution de l'inflammation et à l'homéostasie tissulaire.
En conditions inflammatoires les monocytes peuvent également se différencier en cellules
dendritiques.
Les cellulesdendritiques sont un autre type de « cellules sentinelles »des tissus qui constituent
un pont essentiel entre l'immunité innée et l'immunité adaptative. En effet, ce sont les
principales CPAaux lymphocytes T.

VI.1.3. Les mastocytes

Les mastocytes sont des cellules exclusivement tissulaires très riches en granulations. Elles sont
issues de la moelle osseuse et terminent leur maturation dans les tissus où elles peuvent se
multiplier et séjourner plusieurs mois. Elles sont particulièrement nombreuses dans la peau et
les muqueuses. Elles ont la particularité de pouvoir libérer par dégranulation très rapidement de
grandes quantités de médiateurs inflammatoires (en particulier l'histamine) en réponse à de
nombreux stimulants. Elles ont un rôle crucial dans le déclenchement, l'entretien, et la
régulation des réponses immunitaires innées, mais participent également à la réponse
immunitaire adaptative. Elles sont au centre des mécanismes de l'hypersensibilité immédiate et
des réponses antiparasitaires.

VI.1.3. Les cellules lymphoïdes

Les lymphocytes Natural Killer(NK) reconnaissent les cellules infectées (en particulier par les
virus) ou les cellules modifiées (par exemple les cellules tumorales). Ces lymphocytes font
partie de l'immunité innée car ils n'expriment pas de récepteur à l'antigène comme le TCR ou
le BCR. Ils expriment cependant des récepteurs activateurs ou inhibiteurs qui leur sont propres
et libèrent des cytokines comme l'IFNγ ou des protéines cytotoxiques contenues dans leurs
granulations.
Les cellules lymphoïdes innées (ILC), de découverte récente, ont des propriétés de sécrétion
cytokinique proches des lymphocytes T, mais n'expriment pas de récepteur de type TCR. Elles

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sont réparties en trois groupes selon les cytokines produites, les ILC1, IL2 et ILC3. Leur rôle
est probablement précoce et important lors des réponses tissulaires.

VI.2. Les médiateurs solubles de l'immunité innée

De très nombreux médiateurs circulants issus des cellules immunitaires et des cellules
tissulaires environnantes participent à l'initiation, la pérennisation puis la régulation de la
réponse inflammatoire et de l'immunité innée. Les principaux sont les suivants.

VI.2.1. Le système du complément

C'est un ensemble de protéines majoritairement circulantes. Elles représentent environ 5 % de
l'ensemble des protéines plasmatiques. Le système du complément peut être activé par trois
voies d'activation complémentaires convergeant vers la formation d'un complexe d'attaque
membranaire responsable de la lyse des micro-organismes infectieux.

V.2.2. Les cytokines

Les cytokines sont des médiateurs solubles ou membranaires assurant la communication entre
les cellules. Au cours de la réponse innée, toutes les cellules immunitaires ainsi que les cellules
épithéliales et endothéliales peuvent produire des cytokines. On distingue principalement :
 les cytokines pro-inflammatoires comme le TNF, l'IL-1, l'IL-6, l'IL-12, les IFNα, βet γ,
l'IL-15 ;
 les cytokines chimio-attractantes (chimiokines) comme
CXCL8 (IL-8) ;
 les cytokines régulatrices de l'inflammation comme l'IL-10 ou le TGFβ.
Il est important de noter que même si la production de cytokines par les polynucléaires
neutrophiles est inférieure à celle des monocytes ou des macrophages, ce sont les premières
cellules infiltrant massivement le foyer inflammatoire, et leur production locale de cytokines
peut être déterminante à ce stade précoce de la réponse immunitaire innée.
Les cibles de ces cytokines de l'immunité innée sont les cellules de l'immunité innée elles-
mêmes (auto-entretien et régulation de l'inflammation), mais aussi des organes comme le foie
(synthèse des protéines de la phase aiguë comme la CRP), l'hypothalamus (induction de la
fièvre) ou les cellules endothéliales (activation de la coagulation).

V.2.3. Les enzymes et peptides antimicrobiens

Les polynucléaires et les mastocytes peuvent libérer rapidement par exocytose granulaire des
protéines aux propriétés antimicrobiennes et inflammatoires. Ces protéines peuvent être
directement antimicrobiennes (protéases, myéloperoxidase...), agir indirectement en

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séquestrant des nutriments essentiels aux microbes (lactoferrine) et participer à la réponse
inflammatoire en dégradant la matrice extra-cellulaire (élastase, métalloprotéases).

V.2.4. Les autres médiateurs solubles

Les médiateurs lipidiques de l'inflammation sont produits de novo à partir des phospholipides
des membranes cellulaires par les cellules de l'immunité innée en réponse à leur activation. Ils
comprennent en particulier des leucotriènes, des prostaglandines, et le Platelet Activating
Factor (PAF). Leurs effets sont très divers et s'exercent sur un grand nombre de types
cellulaires. Ils contribuent entre autres à l'activation de l'endothélium, au recrutement des
cellules (chimiotactisme) et au nociception.
L'histamine est libérée lors de la dégranulation des mastocytes et des polynucléaires
basophiles. Elle provoque entre autres une vasodilatation et une augmentation de la
perméabilité capillaire facilitant le recrutement de cellules circulantes.
La substance P est un neuropeptide produit entre autres par les mastocytes et un des médiateurs
responsables du signal de douleur.

VII. LES MECANISMES D'ACTION DE L'IMMUNITE INNEE

VII.1. L'initiation de la réaction inflammatoire
Les épithéliums continus de la peau et des tractus digestif, respiratoire et urogénital constituent
des barrières physiques et chimiques (pH, enzymes, protéines antimicrobiennes) contre les
infections. Quand ces barrières sont compromises, les tissus lésés et/ou les micro-organismes
vont activer la réponse inflammatoire via des signaux de danger. Les signaux de danger
(microorganismes, produits de dégradation tissulaire, cytokines pro-inflammatoires…) vont
activer les cellules résidentes des tissus, notamment les mastocytes et les macrophages.
Ceux-ci vont sécréter des substances (histamine, TNFα…) qui vont activer les cellules
endothéliales (expression de molécules d'adhérence), augmenter la perméabilité vasculaire et
provoquer une vasodilatation. Ce processus permet de faciliter le recrutement des cellules
immunitaires circulantes depuis le sang vers les tissus (diapédèse).
Cliniquement, cette activation va se traduire par les 4 signes cardinaux de l'inflammation :
rougeur, chaleur, douleur, tuméfaction (œdème).

VII.2. Le recrutement et migration des phagocytes

Les polynucléaires neutrophiles et les monocytes/macrophages sont des cellules mobiles
capables de migrer très rapidement de façon orientée vers un site infectieux ou inflammatoire.
Cette migration se fait sous l'influence d'un gradient de concentration de molécules chimio
attractantes émises par l'agent pathogène ou induites par celui-ci. Des récepteurs pour ces
molécules, présents à la surface des polynucléaires neutrophiles ou des
monocytes/macrophages, induisent une migration orientée dans le sens du gradient
(chimiotactisme). Les premières cellules à migrer vers les foyers infectieux sont les

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polynucléaires neutrophiles. La première étape de cette migration fait intervenir une adhérence
réversible aux cellules endothéliales par l'intermédiaire de molécules de la famille des
sélectines, principalement les E- et P-sélectines (CD62E et CD62P) à la surface des cellules
endothéliales activées et la L-sélectine à la surface des polynucléaires neutrophiles. Ceci induit
un ralentissement du flux des polynucléaires neutrophiles et initie la phase dite de roulement à
la surface de l'endothélium activé les liaisons avec les protéines d'adhérence.
Cette liaison est irréversible et provoque l'arrêt des cellules et leur immobilisation sur
l'endothélium inflammatoire. Les cellules immobilisées peuvent ensuite traverser la paroi
vasculaire vers le foyer inflammatoire (diapédèse). Cette diapédèse est active et fait intervenir
en particulier la contraction réversible des cellules endothéliales.
Les monocytes gagnent les tissus quelques heures après les polynucléaires neutrophiles par des
mécanismes très similaires.

Figure : Propriétés fonctionnelles des polynucléaires neutrophiles. Principaux mécanismes fonctionnels successifs des
polynucléaires neutrophiles conduisant à leur adhérence aux cellules endothéliales, leur transmigration vers la cible puis la
destruction de celle-ci par des mécanismes variés et complémentaires incluant l'opsonisation, la phagocytose, la dégranulation
de médiateurs pré-formés, l'explosion oxydative et la nétose.

VII. 3. La reconnaissance des signaux de danger

Arrivés au contact de l'agent pathogène, les polynucléaires neutrophiles et les monocytes
reconnaissent leur cible grâce à des récepteurs de reconnaissance de motifs, les PRRs, qui se
lient à des motifs moléculaires conservés au cours de l'évolution des micro-organismes, les
PAMPs. Les PRRs peuvent aussi reconnaître des molécules libérées par les cellules
endommagées ou nécrotiques en dehors de toute infection, les DAMPs. Il existe plusieurs
familles de PRRs : certains sont membranaires (membranes plasmique et endosomale) comme
les TLRs (Toll-like Receptors), d'autres cytoplasmiques comme les NLRs (NOD-Like
Receptors). Les PRRs reconnaissent des motifs différents selon leur type. Par exemple, TLR4
reconnaît les LipoPolySaccharides (LPS) des bactéries Gram négatives, TLR2 reconnaît les
peptidoglycans des bactéries Gram positives et TLR7 reconnaît les ARN viraux. Leur
engagement active de multiples mécanismes aboutissant à l'amplification de la réponse
inflammatoire, à la stimulation de la bactéricidie, à la régulation de la migration et à l'apoptose.

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Figure : Principaux Toll-Like receptors (TLR) chez l'homme, membranaire ou intra-cellulaire.

VII. 4. Les mécanismes effecteurs de l'immunité innée

a) L'opsonisation
La fixation des polynucléaires neutrophiles et des monocytes/macrophages à leur cible est
facilitée si cette dernière est opsonisée (litt. « rendue appétissante ») par des immunoglobulines
(particulièrement IgG1 et IgG3) ou des protéines du complément (principalement C3b).
Les molécules douées de cette propriété sont appelées opsonines. Les immunoglobulines se
fixent de façon spécifique sur les épitopes de l'agent pathogène par leurs fragments Fab et sur
les récepteurs cellulaires aux immunoglobulines par leur fragment Fc. Les polynucléaires
neutrophiles expriment constitutivement deux récepteurs Fcγde faible affinité, CD32a
(FcγRIIa) et CD16b (FcγRIIIb), tandis que les monocytes expriment CD64 (FcγRI, forte
affinité), CD32a et CD16a (FcγRIIIa, faible affinité).
Les protéines provenant de l'activation du complément, notamment C3b et C3bi, se déposent à
la surface de l'agent pathogène et se lient aux récepteurs CR1 (CD35), CR2 (CD21), CR3
(CD11b/CD18) et CR4 (CD11c/CD18) des cellules immunitaires.
b) La phagocytose
La phagocytose (du grec phagein : manger) se déroule en plusieurs étapes. Dans un premier
temps les agents infectieux doivent adhérer aux cellules phagocytaires qui les entourent de
pseudopodes, avant de les internaliser.
L'ingestion du pathogène se fait grâce à la formation du phagosome, vacuole contenant la
particule ingérée. Un phagolysosome est ensuite constitué lorsque les diverses granulations
contenues dans le phagocyte ont fusionné avec le phagosome. Tous ces événements permettent
une destruction optimale de l'agent pathogène dans l'espace protégé du phagolysosome. Les
débris du micro-organisme digéré sont ensuite éjectés à l'extérieur.

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 c) La dégranulation
Le mécanisme de dégranulation est effectué principalement par les polynucléaires et permet le
déversement rapide (quelques secondes) de substances bactéricides à l'extérieur de la cellule,
mais également dans le phagosome.
On peut noter que la centaine d'enzymes différentes présentes dans les polynucléaires
permettent la destruction de pratiquement toutes les structures biologiques. Les mieux connues
sont la myéloperoxidase qui fabrique des composés bactéricides, et les protéases comme
l'élastase qui dégrade les structures bactériennes. En plus des enzymes, les granulations
contiennent des molécules bactéricides, des médiateurs de l'inflammation et des cytokines.
d) L'explosion oxydative
L'explosion oxydative, correspondant à la production de formes réactives de l'oxygène (FRO)
par activation du système enzymatique de la NADPH oxydase de type 2 ou NOX-2. Les
principaux producteurs de FRO sont les polynucléaires neutrophiles et les monocytes. Ces FRO
altèrent la structure des protéines, des lipides et des acides nucléiques, participant ainsi à la
destruction des microorganismes infectieux.
e) La nétose
La production de Neutrophil Extracellular Traps(NETs) est un mécanisme appelé nétose,
correspondant à la libération de filaments d'ADN issus du noyau ou des mitochondries,
recouverts de nombreux composants microbicides provenant des granulations ou du
cytoplasme. Ces NETs constituent des pièges physiques pour capter, en particulier, les micro-
organismes de grande taille comme les champignons. Ce mécanisme semble principalement le
fait des polynucléaires neutrophiles, mais il a pu être observé dans d'autres cellules myéloïdes.
Il est important de noter que produits de façon excessive ou inappropriée dans le milieu extra-
cellulaire, tous les composants microbicides décrits ci-dessus peuvent participer à la survenue
de lésions tissulaires au site inflammatoire. C'est la raison pour laquelle il est nécessaire qu'une
phase de régulation de l'inflammation et de réparation tissulaire se mette rapidement en place.

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VIII. LES REPONSES IMMUNES DIRIGEES CONTRE LES PARASITES
Les parasitoses sont un problème de santé publique mondiale. Il existe environ 200 millions de
cas de paludisme chaque année avec plus de 500 000 décès. Plus de 3 milliards de personnes
sont toujours exposées dans le monde.
Les réponses immunitaires dirigées contre les parasites sont extrêmement diverses et dépendent
du type de parasite, protozoaire (par exemple Plasmodium Falciparum responsable du
paludisme ou toxoplasma gondii responsable de la toxoplasmose) ou helminthes (oxyures,
anguillules ou encore les bilharzies). Les cellules effectrices de l'immunité antiparasitaire
peuvent être les lymphocytes B avec la production d'anticorps, les macrophages activés par
l'IFN-γ pour les protozoaires et les mastocytes, basophiles ou éosinophiles pour les helminthes.

VIII. 1. La réponse immune dirigée contre les helminthes

Il s'agit d'une réponse locale dans la muqueuse intestinale. Les acteurs de l'immunité innée
entrent rapidement en action avec l'effet antiparasitaire du protéoglycane, de la mucine, et
l'activation plus récemment décrite des ILC2 produisant des cytokines capables d'activer les
macrophages et les éosinophiles. Dans un second temps, dans les plaques de Pleyer, la cellule
dendritique présente des antigènes du parasite et par son orientation de la réponse T vers une
réponse Th2 (production d'IL-4 et d'IL-13), elle induit une sécrétion d'IgE par les lymphocytes
B. Les IgE reconnaissent par leur fragment Fab'2 le parasite tandis que leur fragment Fc peut
se fixer sur les récepteurs FCεR1 des mastocytes et des éosinophiles ce qui induit leur
dégranulation et la libération par les éosinophiles de facteurs toxiques pour le parasite et par les
mastocytes d'histamine et de facteurs chimiotactiques des éosinophiles.

VIII. 2. La réponse immune dirigée contre les protozoaires

En ce qui concerne le Plasmodium, les réponses immunes spécifiques associent des anticorps
et des LT CD8+ cytotoxiques spécifiques.
Pour la Leishmaniose, les acteurs immuns sont les macrophages activés par l'IFN-γ (réponse
Th1). Dans un modèle murin, il a été montré que les souris qui, du fait de leur contexte génétique
développaient préférentiellement des réponses Th1, étaient capables suite à une infection par
Leishmania major de produire de l'IFN-γ et du TNF-α aboutissant à la destruction du parasite
et à la guérison. Au contraire, des souris chez lesquelles des réponses Th2 étaient
préférentiellement induites, présentaient une multiplication parasitaire avec dissémination
viscérale et mort des animaux. Ceci est un exemple clair de l'effet bénéfique des réponses Th1
par rapport aux réponses Th2 dans ce cas de Leishmaniose murine.

VIII. 3. Les mécanismes d'échappement des parasites aux réponses immunes

Il existe de nombreux mécanismes d'échappement et d'adaptation des parasites. En voici
quelques exemples : résistance à la lyse par le complément (schistosome) ; résistance à la lyse
intra-cellulaire du fait d'une résistance aux dérivés actifs de l'oxygène et aux enzymes
lysosomiales ou séquestration anatomique par enkystement (kyste hydatique, kystes de

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toxoplasme séquestrés dans le système nerveux central) ; échappement à la reconnaissance par
dissimulation et modification séquentielle des antigènes (trypanosomes et Plasmodium) ou par
acquisition d'antigènes de l'hôte.
Enfin, le parasite peut interagir avec les réponses immunitaires de l'hôte contribuant à
l'échappement du parasite à la réponse immunitaire (altérations de la présentation de l'antigène,
de la production de cytokines ou encore production de facteurs supprimant par exemple la
prolifération des lymphocytes T).
En conclusion, il existe une étroite adaptation du parasite à l'hôte avec très souvent une
efficacité souvent partielle de la réponse immunitaire.

VIII. 4. L'immunité antifongique

Il existe de nombreuses espèces de champignons incluant des champignons dits saprophytes
tels que l'Aspergillus ou commensaux tels que le Candida qui sont néanmoins des pathogènes
opportunistes pouvant se développer chez un hôte immunodéficient.
Les cellules phagocytaires parmi lesquelles les neutrophiles et les monocytes/macrophages et
les cellules dendritiques jouent un rôle majeur dans la protection contre les pathogènes
fongiques comme en témoigne par exemple la susceptibilité aux infections fongiques chez les
patients neutropéniques.
La paroi des cellules fongiques contient de nombreux glycolipides et protéines qui ne sont pas
exprimés dans les cellules de l'hôte. Ces PAMPs induisent des réponses immunes à travers la
reconnaissance par les PRR. Le pathogène reconnu par le PRR est ingéré par le phagocyte,
inclus dans un phagosome ce qui va conduire à une étape de maturation du phagosome avec
soit destruction de l'élément fongique, soit expulsion non lytique, soit encore à un échappement
du champignon à la destruction par le phagocyte. En effet, comme pour les parasites, certains
composants du champignon peuvent interférer avec des fonctions des phagocytes et survivre
ou échapper au processus de maturation du phagosome.
Même si la réponse innée est habituellement suffisante pour contrôler les pathogènes fongiques,
la réponse immune adaptative est également importante pour générer des composants immuns
spécifiques du pathogène et ainsi augmenter l'activité antifongique des phagocytes, par exemple
à travers la production de l'IFN-γ.
Par ailleurs, l'activation des neutrophiles par l'IL-17 produite par des cellules Th17 ou par
d'autres cellules de l'immunité innée joue un rôle majeur pour amplifier cette réponse
primordiale dans l'immunité antifongique. Les patients qui présentent un déficit Th17 ont une
susceptibilité accrue aux infections fongiques.

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