EXPLORATION GLUCIDES

1 INTRODUCTION
La glycémie est la concentration du glucose dans le sang, un paramètre biochimique de pratique courante,
demandé de façon journalière, aussi dans le cadre d’urgence et cela pour différentes causes.

La glycémie intra-individuelle elle-aussi est très variable en fonction de l’état du sujet (en repos, en activité).

Deux façons pour exprimer de manière quantitative les résultats : système international (mmol/L) et système
conventionnel (g/l).

- Au-dessous de 0,5 g/L : hypoglycémie sévère pathologique ;

- 0,5 g/L → 0,7 g/L : hypoglycémie modérée : zone en blanc ;
- 1,025→ 1,26 : état de prédiabète (dit d’intolérance anciennement) ;
- Au-delà de 1,26 g/L : hyperglycémie franche.

2 HYPERGLYCEMIES (DIABETE) :
Le diabète est un trouble métabolique caractérisé par la présence :

- D’une hyperglycémie chronique attribuable à une réduction de la sécrétion d’insuline ou de l’action de

l’insuline, ou les deux ;
- Cette hyperglycémie chronique est associée à des complications micro vasculaires à long terme assez
spécifiques touchant les yeux, les reins et les nerfs, ainsi qu’à un risque accru de maladie cardiovasculaire
(MCV).

Le terme « prédiabète » désigne une anomalie de la glycémie à jeun, une intolérance au glucose ou une
hémoglobine glycosylée (HbA1c) comprise entre 5,7 % et 6,4 %, lesquelles exposent les personnes à un risque élevé
de diabète et de complications liées à la maladie.

Des sociétés savantes ont proposé depuis 2009 l’HbA1C comme nouveau critère diagnostique de :

- Diabète si ≥ à 6,5 % ;
- Dysglycémie à haut risque de survenue de diabète si comprise entre 6,0 et 6,5 %.

L’ADA en 2010 a entériné ce nouveau critère diagnostique de diabète, mais a étendu la notion d’altération
glycémique à une fourchette plus large d’HbA1c (entre 5,7 et 6,5 %).

2.1 DIAGNOSTIC BIOCHIMIQUE DE DIABETE

- Glycémie à jeun ≥ 7,0 mmol/L = aucun apport calorique depuis au moins 8 heures à 2 reprises ;
- Ou Taux d’HbA1c ≥ 6,5 % (chez les adultes) mesuré à l’aide d’un test normalisé et validé, en l’absence de
facteurs compromettant la fiabilité du taux d’HbA1c ;
- Ou Glycémie 2 heures après l’ingestion de 75 g de glucose ≥ 11,1 mmol/L (HGPO) ;
- Ou Glycémie aléatoire ≥ 11,1 mmol/L (2g/l).

2.2 L’INTOLERANCE AU GLUCOSE :

Elle est définie comme :
 - Une glycémie à jeun entre 1.10 et 1,26 g/L ;
- Une glycémie élevée après une HPO : entre 1,40 et 2 g/L ;
Une HbA1c entre 5.7 et 6.4%.

Véritable problème de santé publique :

o En tant que stade fréquent de transition vers le diabète type 2 ;

o En tant que facteur de risque de développement de maladie cardiovasculaire.

Le diabète est une véritable pandémie à l’échelle mondiale. Une hausse de sa survenue est observée chaque jours.
On parle désormais du syndrome métabolique aussi comme il inclut la glycémie, ceux sont ainsi des problèmes de
santé majeur très proches par leurs mécanismes.

2.3 CLASSIFICATION DU DIABETE SUCRE

DT 1 : insulino-dépendant, problème de sécrétion de l’insuline ;
DT2 : insulino-résistant (une insuline inefficace).
Diabètes secondaires ou spécifiques :

- Défauts génétiques de la fonction des cellules β : MODY, diabète mitochondrial ;

- Défauts génétiques de l’action de l’insuline ;
- Maladies du pancréas exocrine ;
- Endocrinopathies ;
- Médicaments ou agents chimiques ;
- Infection ;
- Diabète lié à une pathologie du système immunitaire ;
- Autres syndrome génétiques associés au diabète.

Diabète gestationnel : pris en parallèle par les gynécologues et la diabétologues.

3 EXPLORATION BIOCHIMIQUE

3.1 LA GLYCEMIE
Le prélèvement : se fait dans deux conditions :

- Standard : à 8h de jeun ;
- Exceptionnelle : dans le cadre d’urgence, ou même lors de la pratique d’un HGPO (prise de la glycémie après
ingestion de 75g de glucose dilué).
▪ Le sang veineux sur anticoagulant (héparine de lithium) ou tube sec ;
▪ Si l’analyse est différée sur un anti glycolytique (fluorure de sodium ), on utilise ces anti glycolytiques
pour protéger le glucose d’une dégradation probable si le lieu du prélèvement est loin du centre
d’analyse ;
▪ Un prélèvement du sang non centrifugé va réduire le glucose sanguin d’environ 30 % par heure de
conservation, ce qui fausse grossièrement les résultats ;
▪ Des micro-prélèvements du sang artériolo-capillaire au bout du doigt ou au talon chez le jeune enfant
donnent des valeurs légèrement plus élevées .
La glycémie est ainsi une urgence pour le patient, mais une urgence analytique aussi surtout dans le cas des
glycémies limites. Plus on tarde à interpréter, plus la glycémie diminue. Le glucose est puisé par les globules
rouges.

Dosage de la glycémie :
 ▪ Les méthodes non enzymatiques (réductimétriques vis-à-vis des métaux lourds, ou furfuraliques à
l’orthotoluidine) sont abandonnées complètement ;
▪ Les méthodes enzymatiques :
- A la GOD/PAP : glucose oxydase peroxydase ;
- A l’hexokinase et la G6PD.

La glucose oxydase GOD catalyse l’oxydation du β-D-glucose en acide gluconique avec formation du peroxyde
d’hydrogène ;
Le peroxyde d’hydrogène formé réagit ensuite en présence de peroxydase POD avec un chromogène pour donner
un produit coloré chromophore qui absorbe fortement à 510 nm ;
On mesure l’absorbance de la solution après cette réaction colorimétrique. Celle-ci est proportionnelle à la quantité
du glucose présente dans la solution testée.

Les autres méthodes :

▪ Les glucomètres à bandelettes (réflectométrie) ;

▪ Glucosurie (chimie sèche: bandelettes réactives) ;
▪ Ionophorése :
Une technique expérimentale d’ionophorèse cutanée inverse a été décrite,
Elle permettrait la surveillance continue et non invasive de la glycémie par passage transdermique du
glucose.
Sa mesure cutanée serait effectuée par électrochimie avec un dispositif ayant l’aspect d’une montre
(glucowatch)

L'ionophorèse inverse fait appel à une extraction transdermique par un courant électrique de basse fréquence appliqué
sur la peau. Le signal recueilli est proportionnel à la concentration interstitielle de glucose. Une bonne linéarité est
observée entre ce signal et la glycémie.

Notion sur l’HGPO :

Actuellement, on travaille sur la méthode OMS. Un prélèvement sur patient après une ingestion d’une charge de
75g de glucose chez l’adulte (ou 1,75g/Kg chez l’enfant), puis doser la glycémie (g/l) :

- Si la glycémie < 1,40 : personne normale ;

- Si la glycémie : 1,42-2 : intolérance au glucose ;
- Si la glycémie > 2 : personne diabétique.

Il faut toujours comparer avec le dosage fait directement à jeun à 2 fois successives.

AUTRES PARAMETRES DU DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE :

3.2 L’INSULINEMIE
- ½ vie courte ;
- [INS] de base le matin à jeûn 10 -20 mU/l ;
- 100 – 160 mU/l post-prandiale ;
- A comparer à la glycémie.

3.3 Peptide C
- Sécrétion équimolaire avec l’INS = peut remplacer le dosage de l’INS (DT1) ;
- ½ vie plus longue (facilite le dosage) ;
- A jeun 1 -2 ng/ml (V de base).

Le dosage du peptide C est surtout indiqué chez les personnes traitées par insuline car les méthodes de dosage ne
font pas la distinction entre l’insuline exogène et endogène. Ainsi :

o En cas d’insulinome : insuline ↑ et peptide C ↑ ;

 o En cas d’insuline iatrogène : insuline ↑ et peptide C ↓.

3.4 Dosage des Ac

Anti ilots de Langerhans , anti insuline… si DID.

4 NOUVEAUX MARQUEURS DU DIABETE

4.1 PRODUITS DE GLYCATION

1. Produits d'Amadori :
- HbA1c : N-(1-désoxyfructose-1-yl) chaîne b de l'hémoglobine HbA1c = DOF-hémoglobine (DOF-
Hb) ;
- Fructosamines ;
- Albumine glyquée.

2. AGE (Advances Glycated End products) ou PTG (Produits Terminaux de Glycation).

Ce sont des produits (lipides ou protéines) qui deviennent glyqués suite à l’exposition au sucre.

4.2 L’HbA1c
Introduction :
L’HbA1c est un marqueur rétrospectif et objectif de l’équilibre glycémique des 2-3 derniers mois. Il s’est imposé
depuis de nombreuses années pour le suivi des patients diabétiques, permettant ainsi d’évaluer leur équilibre
glycémique et d’adapter le traitement.
C’est aussi un marqueur pour la prévention. Le maintien de l’équilibre glycémique est indispensable pour prévenir
les complications vasculaires micro et macro angiopathiques à long terme.
Suivi du diabète :

- Intervalle de référence : 4 - 6% de l'Hb totale ;

- Bon contrôle glycémique : < 6,5% (DT2) | < 7,0% (DT1) ;
- Mauvais contrôle glycémique : > 8,0%.

Un seuil de 7% ne doit pas être franchit, sinon le patient est à fort risque de développer des complications.

Selon l’UKPDS : améliorer l’HbA1c diminue les complications du diabète.

Chaque diminution de 1% d’HbA1c diminue de :

- 21% le risque de mortalité par diabète ;

- 14% le risque d’IDM ;
- 37% les complications microvasculaires ;
- 43% la maladie vasculaire périphérique.

4.3 L’HEMOGLOBINE GLYQUEE

Définition :
Les hémoglobines (Hb) glyquées correspondent à l’ensemble des molécules d’hémoglobine modifiées par fixation
(glycation) non enzymatique d’oses (en particulier du glucose) sur les fonctions aminées libres de la globine.
D'un point de vue chimique, la glycation correspond à une réaction de Maillard entre un acide aminé et un
saccharide.
Elle peut survenir avec toutes les autres variantes de l’Hb comme l’HbS, l’HbE, l’HbC et l’HbD. L’HbA1c reste la plus
fréquente.
La glycation sur l’extrémité N-terminale des chaînes B modifie significativement les propriétés physicochimiques et
immunologiques de l’Hb.
Prélèvements :

- Sur héparine, EDTA, ou fluorure. On préfère travailler sur l’EDTA car c’est sur lui qu’on va faire la formule.
- Volume du sang nécessaire : 5 uL à 2mL ;
- Prétraitement de l’échantillon :
o Réalisation de l’hémolyse (l’hémoglobine est contenue dans les GR, l’hémolyse est ainsi
obligatoire) ;
o Elimination de la fraction labile.

Facteurs pouvant modifier la valeur de l’HbA1c :

- Causes hématologiques ;
- IR ;
- Dyslipoprotéinémies ;
- Prise de médicaments.

Méthodes de dosage :
Les méthodes de référence :

1. Techniques chromatographiques :

Chromatographie d’affinité : Les résultats sont corrigés par rapport à une courbe de calibration mémorisée de la
titration de l’HbA1c par HPLC ;
Résultats corrigés exprimés en % d’HA1c ;

Chromatographie par échange d’ions

- Sang hémolysé automatiquement puis injecté à travers la colonne ;

- Colonne constituée d'une résine non poreuse d'échange de cations ;
- Séparation des fractions par 3 tampons de concentrations salines différentes ;
- Détection des fractions par lecture spectrophotométrique à 415 nm.

HPLC automatisée ;

2. Les méthodes immunologiques :

- Ac mono ou polyclonaux spécifiques de la liaison glucose-Valine N terminale ;
- Immuno-turbidimétriques en phase homogène ;
- Immun inhibition sur latex ;
- ELISA.
3. Electrophorèse :
- En gel d’agarose : ne répond pas aux normes ;
- IEF: ne répond pas aux normes ;
- EP capillaire +++ : performantes en matière de détection des fractions anormales d’Hb.

Remarques :

- L’insuffisance rénale chronique est responsable d’une surestimation de l’HbA1c, par accumulation d’Hb
carbamylée pouvant interférer avec la méthode de dosage.
- L’électrophorèse capillaire et l’HPLC sont les techniques de référence qui permettent de signaler la présence de
variants anormaux d’Hb.
Standardisation :

Etant donné que plusieurs techniques ont sont utilisées en matière de dosage, les sociétés savantes ont cherché à
standardiser ces résultats. Deux groupes de travail :

- National glycohemoglobin standardiazation program (NGSP) basé aux Etats-Unis; utilisé initialement dans
les études DCCT et UKPDS, Était basé sur un système de référence non spécifique de l’HbA1c
(chromatographie d’échange ionique)
- L’IFCC (International federation of clinical chemists) 1990–2000: "IFCC Working Group on HbA1c
Standardization “.

L’IFCC est la méthode de référence définitive pour le dosage de l’HbA1c. Elle a dicté les différentes techniques que
le médecin doit avoir dans son laboratoire : l’électrophorèse capillaire et l’HPLC :

- HbA1c - Hexapeptide N-terminal (glyqué vs non glyqué)

- CLHP + Electrophorèse capillaire ;
- CLHP + Spectrométrie de masse.

Cette standardisation a pour but de :

- Assurer la continuité de la procédure de dosage de référence de l’IFCC (IFCC Reference Measurement

Procedure : IFCC-RMP) ;
- Assurer la traçabilité de tous les dosages utilisés dans le monde à l'IFCC-RMP.

Equation directe entre la standardisation IFCC et les autres programmes de standardisation :

Valeurs de référence de cette équation « IFCC » :

Surestimation du dosage : des situations d’interférence peuvent entraîner une surestimation du dosage de
l’HbA1c :

- L’hypertriglycéridémie ;
- L’insuffisance rénale/hyperuricémie (Hb carbamylée) ;
- Déficit en fer, vit B12, B9 ;
- Splénectomie ;
- Abus d’opiacés, d’alcool ou d’acide acétylsalicique ;
- Hyperbilirubinémie ;
- Présence d’hémoglobine fœtale (Hbf) ;
- Ethnie (Africain/Africain-Américain).

Il existe aussi certaines situations qui sous-estiment le dosage de l’HbA1c :

- Vit C et E ;
- Maladie hépatique chronique ;
- Hémodialyse ;
- Hémolyse ;
- Transfusion sanguine ;
- Présence d’HbS et C ;
- Splénomégalie ;
- Médicaments : dapsone, antiviraux, interféron, fer, EPO… ;
- Grossesse.

Récapitulatif sur les méthodes de dosage de l’Hb glyquée :

4.4 LES FRUCTOSAMINES

Définition : La fructosamine, ou iso-glucosamine, est une osamine. Elle est issue de la réaction de glycation des
protéines sériques. Elle est en corrélation avec la concentration de glucose dans les 10-20 jours avant le
prélèvement.
Les protéines de lactosérum ont, en fait, une demi-vie plus courte que l'HbA1c.

Son dosage se fait par Chromatographie d'affinité/par turbidimétrie. Les valeurs normales : 200-285 mmol /L (1,5 à
2,6% d'albumine sérique total).

Les techniques de dosage de la fructosamine ne sont pas standardisées.

Indications cliniques :

- Surveiller la glycémie moyenne au cours des 1-3 dernières semaines ;

- Évaluer la réponse à l'insulinothérapie ;
- L'établissement ou la modification d'un plan de soins du diabète en observant leur efficacité;
- Diabète gestationnel Dans les situations ou l’HbA1c ne peut être utilisée :
o Chez les patients traités en soins intensifs, pour ajuster rapidement une hyperglycémie (6 semaines):
évaluer l'efficacité d'un régime ou la variation dans le traitement du diabète de type 1 ;
 o La présence de certains variants d'hémoglobine peut affecter certaines méthodes de mesure de
l'HbA1c ;
o Les hémoglobinopathies (par exemple, l'anémie falciforme), anémie hémolytique, sujets dans la
transfusion sanguine…

Facteurs affectant la fructosamine :

- Dysfonction de la thyroïde (par exemple hyperthyroïdie);

- Dysprotéinémies ;
- Hyperbilirubinémie ;
- Lipémie (grandes quantités de lipides dans le sang) ;
- Hémolyse (destruction des globules rouges) ;
- Des niveaux élevés de vitamine C (acide ascorbique) ;
- Maladie rénale ;
- La cirrhose du foie.

5 STRATEGIES DU DIAGNOSTIC

5.1 MICROALBUMINURIE : PAUCI-ALBUMINURIE

Définition et physiopathologie :
Normalement, l’albumine est en petite partie filtrée puis réabsorbée à plus de 95 % par un phénomène actif au
niveau du TCP. La microalbuminurie=une augmentation du taux d’excrétion urinaire de l’albumine, non décelable
par l’utilisation de bandelettes ou par les anciennes techniques chimiques de recherche de l’albuminurie. Elle
nécessite l’emploi de techniques plus sensibles. Elle permet le diagnostic précoce de la néphropathie.

Valeurs de référence :
- Normo-albuminurie : albuminurie < 30mg/24h ou ACR < 30mg/g de créatinine ;
- Microalbuminurie : albuminurie en (mg/24h) et ACR (mg/g de créatinine) entre 30 et 300 ;
- Macroalbuminurie : albuminurie en (mg/24h) et ACR (mg/g de créatinine) > 300.

Méthodes de dosage :

Prélèvement : urines de 24h/ urine fraiche du matin pour calculer l’ACR: (Albumine créatinine ratio).

1. Bandelettes aréactives (urine fraiche) :

Des bandelettes réactives plus sensibles et plus spécifiques utilisent les principes de la chromatographie et de
l’immunoanalyse.

L’albumine se fixe spécifiquement à un conjugué anticorps α galactosidase. Ce complexe migre vers une zone
réactive où l’α-galactosidase réagit avec le substrat (galactoside du rouge de chlorophénol). Après cinq minutes,
l’intensité de la coloration est proportionnelle à la concentration en albumine dans les urines. Le domaine de
détection s’étend de 10 à plus de 100 mg/L d’albumine.

2. Immunoanalyse (urine fraiche ou urine de 24h) :

Les techniques utilisant des anticorps spécifiques sont les techniques de choix pour la quantification de la
microalbuminurie (radio-immunologie, néphélémétrie, turbidimétrie).

3. Protéinurie de 24h :
- En cas d’atteinte glomérulaire et la présence à la bandelette de protéines, on dose la protéinurie sur les
urines de 24h.
- Le résultat est exprimé en g/24h, (VN<0,15g/24h) ;
- Méthodes de dosage : Turbidimétriques, colorimétriques (ex: méthode au rouge de pyrogallol).
5.2 GLYCOSURIE
- Elle est recherchée en mettant en évidence le pouvoir réducteur de l'urine sur la liqueur de Fehling ou de
Benedict ;
- Ces réactions mettent en évidence la présence de corps réducteurs et ne sont pas spécifiques du glucose,
d’où l'intérêt de la réaction enzymatique ;
- La surveillance de la glycosurie est encore l'unique auto-contrôle exercé par de nombreux diabétiques ;
- La surveillance de la glycosurie ne comporte qu'un seul avantage : elle est effectivement plus facile que
l'auto-contrôle glycémique

5.3 AUTRES PARAMETRES BIOCHIMIQUES

- Bilan rénal : urée /créatinine/AU/ionogramme sanguin ;
- Bilan lipidique complet ;
- CRPus (surtout en inflammation).

6 LES HYPOGLYCEMIES
Le diagnostic d’une hypoglycémie repose sur un triade, celle de Whipple :

- Signes de neuroglucopénie ;
- Glycémie basse : < 0,50 g/l ou 2,5 mmol/l ;
- Correction des symptômes lors de la normalisation de la glycémie.

Symptôme de neuroglucopénie :

o Faim brutale ;
o Troubles de la concentration, fatigue, troubles de l’élocution, du comportement ou de symptômes
psychiatriques francs ;
o Troubles moteurs, d’hyperactivité, troubles de la coordination des mouvements ;
o Paresthésies ;
o Hémiparésie ;
o Diplopie ;
o Paralysie faciale ;
o Troubles visuels ;
o Convulsions focales ou généralisés ;
o Confusion.

Physiopathologie et classification :

- Carence d’apport et d’absorption ;

▪ Trouble métabolique ;
▪ Trouble de la régulation ;
▪ Causes hépatotoxiques.
- Trouble de la régulation ;
▪ Hyperinsulinisme : pharmacologique (diabète traité par l’insuline, ADO), tumeur pancréatique
(insulinome, hyperplasie), extra-pancréatique.
▪ Déficits endocriniens : insuffisance hypophysaire tumorale, déficit en GH, en ACTH, insuffisance
surrénale, hyperplasie congénitale des surrénales.
- Causes hépatotoxiques :
▪ Insuffisance hépatocellulaire (hépatites) ou même intoxication par l’alcool ou l’aspirine.
- Trouble métabolique :
▪ De la glycogénolyse : glycogénose de type III ou de type VI ;
▪ De la néoglucogenèse ou de la glycogénèse : par carence en glucose 6 phosphatase (type I), en
fructose phosphatase, en phospho-énol pyruvate carboxylase, en pyruvate carboxylase ;
▪ Intolérances au fructose, galactose ;
 ▪ Amino-acidopathies : leucinose, tyrosinose.
- Idiopathique.

Clinique :

- Signes mineurs :
▪ Tachycardie, palpitation, modification de la thymie ;
▪ Pâleur, sueurs froides, Asthénie ;
▪ Tremblement, céphalées et lipothymies ;
▪ Sensation de faim impérieuse ;
▪ Douleurs abdominales ;
▪ Difficulté de concentration, Diplopie, flou visuel.
- Signes graves (neuropsychiques) :
▪ Confusion ou troubles divers du comportement ;
▪ Convulsions ;
▪ À l’extrême, coma hypoglycémique,

6.1 LA GALACTOSEMIE CONGENITALE

Définition :

- Maladie rare héréditaire autosomique récessive ;

- C’est une enzymopathie ;
- Le terme de galactosémie désigne deux erreurs innées du métabolisme du galactose, on en reconnaît deux
types :
▪ La galactosémie "classique" : est due à un déficit en galactose 1- phosphate uridyl transférase
(GALT) : chro9, elle est typiquement associée à une cataracte, un retard mental et une cirrhose ;
▪ Le déficit en galactokinase (chro17) entraîne principalement une cataracte.

L’organisme stocke tout le sucre sous forme de glycogène, ayant comme point de départ le glucose. Ainsi, tous les
autres hexoses doivent être transformés en glucose afin de les stocker.

On dit que les autres sucres (galactose par exemple) sont des précurseurs qui alimentent la glycolyse.

La cataracte apparaît très précocement puis se développe. Elle est due à l’accumulation d’un produit toxique : le
galactitol dans les yeux. Le galactitol est un produit aldéhyde formé en dérivation sur la voie catabolique du galactose
lorsqu’elle est bloquée (par déficit enzymatique). Cette cataracte est particulière, diffère de celle d’un sujet âgé par
exemple.

Clinique :

o Refus de biberons, vomissement, perte de poids ;

o Un ictère, une hépatomégalie ;
o La cataracte n'est habituellement pas présente à la naissance mais se développe petit à petit sur une période
de quelques semaines à quelques mois (galactitol) ;

Le retard mental est difficile à détecter et ne devient réellement évident qu'après 6 à 12 mois d'évolution.
Les enfants présentant une galactosémie classique sont sensibles aux infections bactériennes (principalement du
type Escherichia Coli), causes principales de la mortalité.

Pendant la période néonatale. La seule manifestation clinique évocatrice du déficit en galactokinase est la formation
d'une cataracte.

Explorations :

- Examen du 1er diagnostic :

▪ Recherche de sucres réducteurs dans les urines par la liqueur de Fehling ;
▪ Bandelettes réactives spécifiques du glucose négatives ;
▪ La discordance des résultats atteste de la présence d’un autre sucre réducteur ;
▪ Le contexte clinique oriente vers l’identification du Gal urinaire par chromatographie.
- Confirmation par exploration biochimique :
▪ Épreuve de charge en Gal : abandonnée car mal tolérée ;
▪ Dosage du Gal 1-P érythrocytaire par la galactokinase ;
▪ Mesure de l’activité GALT.

Traitement : exclure le galactose de l’alimentation.

6.2 INTOLERANCE HEREDITAIRE AU FRUCTOSE

Définition :

- Maladie héréditaire à transmission autosomique récessive ;

- Due à un déficit en fructose 1-P aldolase 2 (chromosome 9) ;
- C’est une maladie grave pouvant être rapidement mortelle si l’apport en fructose est maintenu.

En conséquence, on aura :

- Accumulation de fructose 1-P qui est à l’origine des lésions toxiques ;

- Un apport en fructose déclenche une hypoglycémie sévère ( le F 1-P inhibe plusieurs enzymes) ;
- Une ↑ de la [ F 1P ] après un apport, l’épuration hépatique se trouvant diminuée par conséquent il y a 
de fructosémie.

Quick tip : FAB GUT → Fructose is to Aldolase B as Galactose is to Uridyl Transferase

Clinique :

o Les nouveaux nés ne présentent aucun trouble à la naissance, après la diversification il apparaît un
syndrome aigu quelques dizaines de minutes après ingestion de fructose, on note des vomissements et une
hypoglycémie sévère ;
o Si on élimine le fructose les signes disparaissent rapidement ;
o Si au contraire les apports sont poursuivis, il s’installe rapidement une déshydratation ;
o On ne constate jamais de diarrhée et, il ne se développe ni troubles oculaires ni un retard mental
contrairement à la galactosémie.
Exploration :

- Examen de 1ère intention :

▪ L’hypoglycémie post-prandiale est l’élément clé pour la recherche du fructose ;
▪ Recherche de fructose dans les urines par la liqueur de Fehling puis par CCM.
- Confirmation par exploration biochimique :
▪ Epreuve de charge au fructose : Ingestion de fructose, on prélève à t0, 30, 60, 120 et 180 minutes et
on dose le glucose et le fructose ; La fructosémie chez un sujet normal est de 0,15 à 0,20 g/l à la
60éme minute. La glycémie varie au cours de l’épreuve. La fructosurie et la glucosurie restent
négatives.
-> En cas d’intolérance au fructose, on observe une fructosémie élevée, de 0,2 à 1 g/l et persiste plus
de 2 heures. L’hypoglycémie se manifeste à la 30ème minute et atteint un maximum après 1 heure.

▪ Mesure de l’activité de la F 1-P aldolase : sur biopsie de foie dont l’activité est extrêmement faible.

Traitement : élimination du fructose de l’alimentation à vie.

7 GLYCOGENOSES
- Des maladies génétiques du métabolisme du glycogène.
- Elles résultent d’un déficit ou d’une absence de certaines enzymes intervenant dans les réactions qui
transforment les sucres en énergie utilisable par les cellules.
- Il existe plusieurs types de glycogénoses, à prédominance musculaire ou hépatique.
- Actuellement 14 glycogénoses sont décrites.
- Elles sont rares, généralement autosomales récessives (à l’exception du type VIII lié à l’X).

Rappel structural | Glycogène :

- Le Glycogène, est un polymère de glucose qui sert de réserve d’énergie rapidement mobilisable ;
- Est constitué de chaînes de résidus glucose reliées par une liaison α - 1,4 ;
- Les chaînes sont reliées entre elles par des branchements α-1,6 ;
- Le glycogène hépatique est utilisé pour maintenir l'homéostasie du glucose sanguin et comme source
d'énergie pour la contraction des muscles.
- Le foie stocke du glucose sous forme de glycogène (habituellement jusqu'à environ 5g de glycogène pour
100g de tissu hépatique).

Avant de commencer, gardons ce schéma en tête :

▪ La synthèse du glycogène est représentée par les étapes : 1 -> 2 -> 3 ;

▪ La dégradation du glycogène est représentée par les autres étapes :
- D’une part : la voie 4 -> 5 -> 6 ;
- D’autre part : la voie 7 exclusivement lysosomiale. Une petite quantité de glycogène est
dégradée par la α1,4 glucosidase lysosomiale.
7.1 TYPE I | VON GIERKE
- Due à un déficit de la glucose 6 phosphatase ;
- Le déficit concerne la s/u catalytique (type la) ;
- Le gène de la G6Phosphatase est localisé sur le chromosome 17 ;
- Leur incidence est de l'ordre de 1/100 000 naissances.

Clinique :

- Le début survient généralement dès les premières semaines de vie avec la découverte d'une hépatomégalie
très importante ;
- La tolérance au jeûne est très limitée ;
- Convulsions dues à l'hypoglycémie ;
- L'hyperlactacidémie, responsable d'une acidose métabolique sévère et d’une hyperuricémie (goutte) ;
Le glucose 6p qui n’a pas pu rejoindre le glucose est alors métabolisé en acide lactique.
Le glucose 6p accumulé peut se transformer aussi en ribose5p, qui rejoint le PRPP, catabolisé en acide urique en
passant l’IMP et l’hypoxanthine.
- Faciès poupin, dû au dépôt de graisses dans le tissu sous-cutané ;
- Les complications rénales débutent par une protéinurie → l'insuffisance rénale.

Exploration :

L’hypoglycémie, une hyperlactacidémie, une hypertriglycéridémie, une hypercholestérolémie et une hyperuricémie

dans la moitié des cas environ.

- Les tests indirects

▪ Absence de réponse glycémique et une aggravation de l'hyperlactacidémie après injection de glucagon à
jeun ou 2 heures après un repas riche en glucides ;
▪ L'injection de galactose ne permet pas de corriger l’hypoglycémie ou ne provoque pas d'hyperglycémie ;
▪ L'étude du système de la glucose-6-phosphatase dans une biopsie de foie.
- Diagnostic génotypique
▪ 60 mutations ont été identifiées dont la majorité sont des faux-sens ;
▪ L'identification des mutations permet le diagnostic des hétérozygotes et facilite le conseil génétique dans
les familles.

7.2 TYPE II | POMPE

- La glycogénose de type II est due à un défaut d'activité de l'enzyme maltase acide (ou alpha-1,4-glucosidase
acide), localisée dans les lysosomes ;
- Le gène qui code la maltase acide (gène GAA) est localisé sur le chromosome 17 ;
- Le nombre de naissances de sujets atteints de la maladie de Pompe est d'environ 1/40000 naissances ;
- La glycogénose de type II se manifeste sous des formes différentes, selon l'âge de début et les organes
atteints.

Clinique :

Selon l'âge de début de la maladie, on distingue trois formes.

- La forme infantile est la plus fréquente et la plus grave. Elle débute avant 3 mois ;
- Elle se manifeste par une hypotonie ;
- On peut noter une pseudo hypertrophie musculaire ;
- L'atteinte des muscles respiratoires se traduit par une insuffisance respiratoire ;
- Le cœur est rapidement défaillant avec cardiomégalie ;
- Maladie de Pompe à début tardif ;
- La forme adulte de la maladie survient au-delà de 20 ans sans atteinte cardiaque,
- Faiblesse musculaire lentement évolutive.
Exploration biologique :

- Orientation diagnostic : (élévation des enzymes musculaires : les CPK) ;

- Le diagnostic de la glycogénose de type II est basé sur la mise en évidence de l'absence ou du déficit de
l'enzyme maltase acide ;
- Le dosage est pratiqué par prélèvement sanguin sur les leucocytes, dans les cultures de fibroblastes de la
peau et par prélèvements de tissu musculaire ;
- L'analyse de la biopsie musculaire montre une accumulation de glycogène (de structure normale)dans les
vacuoles ;
- Le diagnostic moléculaire réalisé à partir de l'ADN est réalisé pour identifier la cinquantaine de mutations
connues à ce jour.

Ce type n’est pas caractérisé par une hypoglycémie majeure. La maltase acide ne dégrade qu’une petite quantité du
glycogène, alors que la seconde voie n’est pas défaillante. Dans le Type III de Cori, l’hypoglycémie est plus fréquente par
blocage l’enzyme débranchante.

7.3 TYPE III | CORI

- La glycogénose de type III est due au mauvais fonctionnement de l'enzyme débranchante dans les muscles,
dans le foie ou dans ces deux tissus à la fois ;
- Les différentes combinaisons, site(s) enzymatique(s) impliqué(s)/organe touché, déterminent les différentes
formes de la maladie : IIIa, IIIb, IIIc et IIId.

Clinique :

- Les manifestations cliniques des glycogénoses de type III sont très variables d'une personne à l'autre ;
- Une cardiomyopathie s'associe fréquemment à l'atteinte des muscles des membres ;
- L'atteinte hépatique existe presque toujours et une hépatomégalie peut être détectée dès l'enfance ;
- Les hypoglycémies surviennent en raison de l'incapacité de l'organisme à transformer le glycogène
hépatique en glucose.

Exploration :

- Une augmentation des transaminases, une hypertriglycéridémie et quelquefois une hypoglycémie,

associées à des taux d'acide urique et de lactates normaux orientent le diagnostic ;
- Des biopsies de muscle et de foie présentent une accumulation de glycogène dans les cellules ;
- Le diagnostic est confirmé par la mise en évidence du déficit de l'enzyme débranchante sur un échantillon
de sang.

Les manifestations cliniques du type III ressemblent à celles du type I, sauf que la lactacidémie est majoritairement
absente. Cela s’explique par une absence d’accumulation du glucose6p dans le Type III, l’enzyme débranchante étant
absente, le déficit aura lieu en amont du glucose6p. L’acidose lactique observée dans le type I est aussi absente dans le
type III.

7.4 TYPE IV | ANDERSON

- Appelée également maladie d’Andersen, elle est due à un déficit en enzyme branchante ;
- Elle entraîne l’accumulation de glycogène de structure anormal « amylopectine » ;
- Elle se manifeste par une hépatomégalie, cirrhose et ascite ;
- L’épreuve ( du glucagon) est perturbée ;
- Le diagnostic est posé par dosage de l’activité de l’enzyme branchante leucocytaire.

Quick tip : Anderson is Amylopectinosis

L’hypoglycémie n’est pas assez fréquente dans ce type. Il y aura plutôt une accumulation d’un glycogène anormal.
7.5 TYPE V | MC ARDLE
- Due au déficit d'une enzyme : la phosphorylase musculaire (myophosphorylase) ;
- Le gène codant la phosphorylase (PYGM) est localisé sur le chromosome 11.

Clinique :

- L'intolérance à l'effort se traduit, au cours de l'enfance, par des douleurs musculaires, une fatigue ou une
faiblesse des muscles concernés lors de l'effort ;
- Lors d'un effort physique intense, les personnes malades peuvent présenter une destruction du muscle qui
libère dans les urines le pigment qui donne la couleur rouge au muscle, la myoglobine. Les urines prennent
une couleur rouge foncé ou rouge brun (myoglobulinurie)

Exploration :

- Une épreuve d'exercice de l'avant-bras pour dosage d'acide lactique est pratiquée. Le sujet fait des efforts
musculaires au niveau du bras ;
- La mesure du taux de lactates (qui est élevé après l'exercice chez un sujet normal) ne montre pas d'élévation
chez la personne atteinte de glycogénose ;
- Le diagnostic de glycogénose de type V est confirmé par biopsie de tissu musculaire. L'analyse montre une
surcharge de glycogène et un déficit d'activité de la phosphorylase.

Le type V atteint une phosphorylase, mais celle-ci est spécifique du muscle qui n’a aucun rôle dans la régulation de la
glycémie. Ainsi, l’hypoglycémie est absente. La courbe de lactate est plate durant l’exercice musculaire, le glycogène
musculaire n’étant pas dégradé, la glycose est interrompue, le pyruvate et ainsi le lactate ne sont plus produits.

7.6 TYPE VI | HERS

- Due à un déficit en « phosphorylase hépatique » ; elle entraîne une hypoglycémie, une acidose et la
perturbation d’autre paramètres ( TG, Chol …) ;
- Le diagnostic est posé par dosage de l’activité enzymatique sur biopsie hépatique.

Le type VI contrairement au type V, cause une hypoglycémie. Le glycogène hépatique sert à réguler la glycémie.
L’acidose lactique est due à la glycolyse anaérobie des tissus périphériques.

7.7 TYPE VII | TARUI

- Due au déficit en isoenzyme musculaire de la phosphofructokinase, enzyme clef de la régulation de la
glycolyse anaérobie, qui comporte trois isoenzymes (muscle, foie et plaquettes) ;
- L'anomalie génétique en lien avec la maladie est localisée sur le chromosome 1 ;
- Il en résulte une insuffisance d'apport énergétique lors de l'effort musculaire et une accumulation de
glycogène dans les muscles ;
- C'est une maladie très rare.

Clinique :

- La maladie débute dans l'enfance, mais quelques cas plus tardifs sont également connus ;
- Intolérance à l'effort ;
- Crampes dans les muscles et une grande fatigue ;
- Ils s'accompagnent de destruction du muscle → myoglobulinurie ;
- Anémie hémolytique.

Exploration :

- Le taux d’enzymes musculaires est élevé ;

- L'épreuve d'exercice de l'avant-bras pour dosage d'acide lactique est pratiqué ne montre pas d'élévation
chez la personne atteinte de glycogénose ;
- Le diagnostic est confirmé par biopsie du tissu musculaire. qui montre une surcharge de glycogène de
structure anormale et un déficit de l'activité de l'enzyme
La PFK rentre dans la glycolyse. Son déficit ne permet plus une glycolyse, ainsi le pyruvate et le lactate ne sont plus
produits en anaérobie. L’acidose lactique est absente.

7.8 TYPE 0 | LEWIS

- Due à un déficit en glycogène synthétase; le gène localisé sur le chromosome 12 ;
- Il existe une forme hépatique et une forme musculaire, les deux enzymes étant différentes ;
- Dans la forme hépatique, les patients présentent une fatigue matinale avec une hypoglycémie de jeûne et
une hypercétonémie. Après un repas, on observe une hyperglycémie majeure ainsi qu'une augmentation
des lactates.

L’hyperglycémie en post-prandial est due à l’accumulation du glucose qui, normalement est catabolisé dans la voie
de la glycolyse.

Exploration :

- Biopsie du foie qui montre une concentration en glycogène normale ou peu diminuée et permet de mettre
en évidence le déficit enzymatique ;
- Recherche de la mutation.

7.9 TYPE XIV

Une nouvelle glycogénose identifiée chez un patient Français en 2007, due à un déficit de l'enzyme
phosphoglucomutase (chromosome 1).

La biopsie musculaire montre la présence de quelques vacuoles et d'une légère accumulation de glycogène,
conduisant à la réalisation de dosages enzymatiques mettant en évidence un blocage de la dégradation du
glycogène par déficit de l'enzyme phosphoglucomutase, qui transforme le glucose-1- phosphate en glucose-6-
phosphate.