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Immunothérapies anti-checkpoints : aspects fondamentaux

Perrine Vuagnat, Stéphane Champiat
Département d’Innovation Thérapeutique et d’Essais Précoces, Gustave Roussy, Villejuif
Mots clés : immunothérapie anti-checkpoint

L es immunothérapies anti-checkpoints
sont des anticorps monoclonaux
dirigés contre les points de contrôle du
munitaires sont des récepteurs qui in-
terviennent dans la modulation de l’acti-
vation des cellules immunitaires afin de
de contrôles sont en faveur d’une activa-
tion (Figure 2).
Ce phénomène est physiologiquement très
système immunitaire. limiter la durée et l’intensité de la réaction important au quotidien. Il intervient pour
Actuellement, les anti-checkpoint qui sont immune. Il existe à la surface d’une même prévenir le risque d’autoimmunité (ré-
utilisés en cancérologie ciblent des récep- cellule des récepteurs co-activateurs (qui cepteurs inhibiteurs) mais aussi renforcer
teurs inhibiteurs présents à la surface des renforcent l’activation) et des récepteurs l’activation du système immunitaire en cas
lymphocytes ( CTLA4, PD1) ou leur li- co-inhibiteurs (qui diminuent l’activation) d’infection par exemple (récepteurs activa-
gands (PD-L1, ligand de PD1). (Figure 1). C’est l’équilibre complexe entre teurs). Il permet aussi de prévenir une ré-
les signaux activateurs et les signaux in- action excessive du système immunitaire :
Mécanisme d’action [1] hibiteurs qui détermine si une cellule im- lorsqu’une réponse immunitaire a lieu, les
munitaire peut s’activer. Ainsi, lorsqu’un signaux inflammatoires libérés dans le mi-
Les checkpoints sont essentiels dans lymphocyte T reconnaît son antigène spé- croenvironnement vont favoriser l’expres-
le processus d’activation des cellules cifique grâce à son récepteur antigénique sion de ligands des récepteurs inhibiteurs
immunitaires (TCR), il ne pourra être activé que si les par les cellules à proximité afin d’éviter un
Les points de contrôle du système im- différents signaux envoyés par ses points emballement de la réaction immune.

Prévenir
l’autoimmunité Éliminer
le pathogène

CMH IFNγ, TNFα,

PD-L1
granzyme B CMH

PD1
-
+ - Signal + -

CD8 + CD8

Inhibition Activation
Anergie, épuisement, mort Cytokine, lyse, prolifération, migration

Figure 1. Les points de contrôle de l'immunité permettent un équilibre de la réponse immunitaire.

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Les cellules cancéreuses sont capables

Cellule tumorale Lymphocyte T
de détourner le système des checkpoints
à leur avantage
Les cellules tumorales sont capables de
CD86 CD28 + surexprimer à leur surface les ligands
des récepteurs inhibiteurs pour échapper
CD80 CTLA4 - au système immunitaire grâce à 2 méca-
nismes de régulation (Figure 3) :
T-cell • résistance primaire : du fait de ses
CMH TCR + activation mutations, la cellule tumorale se met
modulation
LAG3 - à exprimer naturellement les ligands
inhibiteurs,
• résistance secondaire se produit en
PD-L2
réaction à une attaque par le système
PD-1 -
PD-L1 immunitaire : lorsque la tumeur est
attaquée, la libération de cytokines
inflammatoires (IFNγ) par les cellules
immunes dans le microenvironne-
Figure 2. Représentation schématique des principaux checkpoints immunitaires. Reconnais- ment favorise l’expression de ligands
sance antigénique du lymphocyte T par son récepteur spécifique le TCR. Les checkpoints tels inhibiteurs à la surface des cellules
que PD1 et ses ligands PD-L1 et PD-L2 ou CTLA 4 modulent l’activation du lymphocyte T. tumorales.

Résistance innée
La signalisation constitutive de la tumeur induit
l'expression de PD-L1 sur les cellules tumorales

Cellule tumorale Lymphocyte T

Signalisation + PD-L1 PD1

oncogène -

Signal
TCR
TCR
Peptide
HLA

Résistance adaptative
L'activation des cellules T induit une régulation à la
hausse de PD-L1

Cellule tumorale Lymphocyte T Cellule tumorale Lymphocyte T

Peptide Peptide
Signalisation +
HLA HLA
oncogène
Signal TCR Signal
TCR TCR
TCR
STAT -
PD-L1 PD1

IFNγ
IFNγ

Figure 3. Schéma des mécanismes de résistances au système immunitaire des cellules tumorales.

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Nouvelles immunothérapies anti-cancéreuses

Les anti-PD1, réactiver l’immunité antitumorale

ner Prév
Élimi gène l’auto enir
t h o immu
le pa Prévenir Éliminer nité
l’autoimmunité le pathogène Élimin
enir le path er
Prév unité ogène
o i m m
l’aut

Anti PD-L1
CMH Anti PD-L1
PD-L1 CMH CMH

PD1

+ - + Anti PD1 IFNγ, TNFα, + Anti PD1

granzyme B
CD8 CD8 CD8

Échappement tumoral Blocage des rétrocontrôles Lyse tumorale

La tumeur inhibe le lymphocyte grâce à inhibiteurs Activation lymphocytaire par levée du
l’expresission de PD-L1 par anti-PD1 et anti-PD-1 rétrocontrôle

Figure 4. Mode d’action des anti-PD-1/PD-L1.

Les anti-checkpoints permettent de ren- dans l’activation du lymphocyte T dans les CD28 et entraine une inhibition du lym-
verser l’immunosuppression induite par organes lymphoïdes secondaires, lors de la phocyte.
la tumeur présentation de l’antigène tumoral par la
Actuellement, les anti-checkpoint qui sont cellule dendritique au lymphocyte T naïf, PD-1/PD-L1
utilisés en cancérologie ciblent des récep- en inhibant l’activation du lymphocyte en
teurs inhibiteurs : T effecteur. Les molécules de CTLA4 sont La deuxième génération d’anti-checkpoints
• le CTLA4 (Cytotoxic T Lymphocyte- présentes à l’intérieur de vésicules intracel- cible le récepteur co-inhibiteur PD1 ou
Associated antigen 4), lulaires et ne sont transportées à la surface l’un de ses récepteurs PD-L1. La voie du
• le PD1 (Programmed cell Death protein du lymphocyte que lors de la reconnais- programmed cell death protein 1 (PD1)
1) et son ligand PD-L1. sance de l’antigène spécifique par le TCR. est un autre rétrocontrôle négatif qui a la
C’est un modulateur précoce de l’activation particularité d’agir plus tardivement dans
CTA-4 lymphocytaire : plus la stimulation via le le processus d’activation des lymphocytes,
TCR est forte, plus le CTLA4 est produit au niveau des tissus périphériques et du
La première génération des anti-check- en grande quantité. Le CTLA4, qui est un microenvironnement tumoral. Alors que
points cible le CTLA4. Le CTLA4 est co-récepteur inhibiteur, a les mêmes li- le CTLA4 régule l’activation précoce du
exprimé au niveau des lymphocytes T gands que le co-récepteur activateur CD28 : lymphocyte T naïf dans le ganglion, le ré-
cytotoxiques CD8+ mais également au CD80 et CD86. Comme le CTLA4 a une cepteur PD1 agit au niveau de l’activation
niveau des T auxiliaires CD4+ et des T ré- affinité plus forte pour ces ligands que du lymphocyte T lors de sa phase effec-
gulateurs (TReg). Il intervient précocement le CD28, il contrarie l’effet activateur du trice au contact de la tumeur. Tout comme
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le CTLA4, le PD1 est exprimé au niveau des

Récepteurs Récepteurs lymphocytes T CD4+ et CD8+ et des TReg.
activateurs inhibiteurs Le récepteur PD1 possède deux ligands, le
CD28 CTL4 PD-L1 (ou B7-H1) et le PD-L2 (ou B7-DC).
OX40 PD-1 Aussi, l’analyse des tumeurs montre que la
GITR TIM-3
voie PD1/PD-L1 est souvent utilisée par les
tumeurs pour échapper au système immu-
CD137 Cellule T BTLA
nitaire : les cellules tumorales expriment
CD27 VISTA souvent le ligand PD-L1 à leur surface.
HVEM LAG-3
L’utilisation d’anticorps dirigés contre les
Anticorps Anticorps co-récepteurs inhibiteurs (anti- CTLA4,
antagonistes bloquants anti-PD1) ou leurs récepteurs (anti-PD-L1)
Stimulation du lymphocyte T va permettre de bloquer le fonctionnement
de ces récepteurs et ainsi les empêcher d’in-
hiber la réponse immunitaire. En levant les
Figure 5. Développements de la recherche clinique en immunothérapie : cibler les autres ré-
freins du système immunitaire, on réactive
cepteurs de l’activation lymphocytaire.
une réponse immunitaire antitumorale qui
était jusque-là endormie (Figure 4).
αCD137 αCD40 αCSF1R
αKIR αCD47 De nombreux checkpoints impliqués dans
αNKG2A la modulation de l’activation lymphocytaire
et d’autres cellules immunitaires clés
Les anti-checkpoints qui sont utilisé au-
jourd’hui en cancérologie ciblent les points
de contrôle inhibiteurs CTLA4 et PD1.
Cependant il existe de nombreux autres
checkpoints qui contrôlent l’activation des
lymphocytes. Ainsi la recherche clinique
évalue actuellement des traitements qui
Cellules dendritiques Macrophage associé à bloquent d’autres points de contrôles
Lymphocytes NK une tumeur
Lymphocytes B inhibiteurs (LAG-3) ou au contraire
stimulent des récepteurs activateurs
(OX40, GITR) (Figure 5).
Figure 6. Développements de la recherche clinique en immunothérapie : cibler les autres ré-
Les checkpoints existent aussi à la surface
cepteurs de l’activation lymphocytaire.
d’autres cellules clefs de l’environnement
Tableau. AMM et ATU des immunothérapies revues en octobre 2018, en monothérapie.
immunitaire et sont aussi la cible de nou-
veaux traitements en cours d’évaluation
Cible Molécule Indication Modalité d’administration
(Figure 6) :
CTLA4 Ipilimumab Mélanome
Intraveineux, 1 perfusion toutes les 3 semaines, • pour ré-activer les cellules NK : an-
4 injections au total
ti-KIR, anti NKG2A ;
Mélanome
Cancer du poumon
• pour supprimer les macrophages immu-
Nivolumab
Cancer du rein
Intraveineux, 1 perfusion toutes les 2 semaines
nosuppresseurs : anti-CSF1R.
Lymphome de Hodgkin
Cancer ORL
PD1 Cancer de la vessie Particularités des anti-checkpoints
Mélanome
Pembrolizumab
Cancer du poumon
Intraveineux, 1 perfusion toutes les 3 semaines
Un spectre d’activité large et des réponses
Lymphome de Hodgkin
durables
Cancer de vessie
Les immunothérapies ciblant la voie
Cancer de vessie
Atezolizumab
Cancer du poumon
Intraveineux, 1 perfusion toutes les 3 semaines PD1 / PD-L1ont montré un spectre d’acti-
PD-L1 Durvalumab Cancer du poumon Intraveineux, 1 perfusion toutes les 2 semaines
vité très large par rapport aux traitements
conventionnels du cancer. Jusqu’alors, une
Avelumab Carcinome de Merkel Intraveineux, 1 perfusion toutes les 2 semaines
chimiothérapie ne fonctionnait que dans
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A B
Mélanome Lymphome de Hodgkin
Carcinome rénal Carcinome de Merkel
Cancer bronchique non à petites cellules
Carcinome épidermoïde
Cancer de la vessie
Carcinome épidermoïde de la tête et du cou Lymphome du système nerveux central primaire
Cancer de l'estomac Mélanome
Lymphome de Hodgkin Cancer colorectal (MSI)
Lymphome à grandes cellules B diffus et Lymphome à grandes cellules B diffus
lymphome folliculaire Carcinome rénal
Cancer colorectal (MSI) Cancer de l'anus
Cancer des ovaires
Cancer bronchique à petites cellules
Cancer du sein (TNBC)
Mésothéliome Carcinome thymique
Cancer hépatocellulaire Cancer de la vessie
Cancer de l'œsophage Mésothéliome
Cancer du poumon à petites cellules Cancer bronchique non à petites cellules
Cancer des voies biliaires Cancer du sein (TNBC)
Cancer de l'anus
Sarcome des tissus mous
Carcinome de Merkel
Cancer de l'œsophage
Carcinome thymique
Cancer de l'endomètre Cancer des voies biliaires
Syndrome de Turcot (glioblastome) Cancer du col de l'utérus
Cancer du col de l'utérus Cancer ovarien (HSOC)
Cancer des glandes salivaires Cancer hépatocellulaire
Cancer du sein à récepteurs hormonaux Cancer de l'endomètre
positifs
Carcinome épidermoïde de la tête et du cou
Cancer de la thyroïde
Sarcome Cancer de l'estomac
Lymphome B primitif du médiastin Cancer des glandes salivaires
Lymphome du système nerveux central Cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs
primaire Cancer de la thyroïde
Lymphome NKT
Carcinome épidermoïde 0 10 20 30 40 50 60 70 80
Cancer ovarien (HSOC) ORR (%)

Figure 7. (A) Spectre d’activité large des anti PD-1/PD-L1. (B) Taux de réponses observés. D’après [2].

un ou quelques types de tumeurs. Avec les de cancers, le taux de réponse est moindre malgré tout une réponse thérapeutique,
anti-PD1/PD-L1, on observe un groupe de (Figure 7). qui persiste alors même que le traitement
patients en réponse dans de très nombreux Cela n’atténue en rien l’intérêt des an- a été arrêté. Ce phénomène qui n’est pas
types tumoraux : mélanome, cancer du ti-PD1/PD-L1 car l’intérêt des immuno- observé avec les thérapeutiques ciblées
poumon, cancer du rein, de la vessie, cancer thérapies anti-checkpoints réside dans la (où l’échappement thérapeutique est iné-
du sein, lymphome, cancer de la plèvre… durabilité des réponses. En effet, même luctable), illustre parfaitement l’effet mé-
Cela suggère que pour l’immunothérapie, si tous les patients ne bénéficient pas de moire induit par ces immunothérapies
il ne faudrait pas raisonner selon le type ces traitements, les patients répondeurs ont mais aussi l’éventuelle capacité d’adapta-
d’organe d’où provient le cancer mais plutôt tendance à répondre de façon prolongée. tion du système immunitaire à l’émergence
selon le mécanisme qui est utilisé par la Certains des patients atteints de mélanomes de nouveaux clones tumoraux.
cellule cancéreuse pour inhiber le système métastatiques répondeurs à l’immunothé-
immunitaire. rapie, sont maintenant à plus de 5 ans de Un mécanisme de toxicité différent des
leur traitement et les dermatologues com- anticancéreux conventionnels
Les tumeurs qui répondent le mieux à ces mencent à évoquer le terme de maladie Les checkpoints jouant un rôle clef dans le
immunothérapies sont les mélanomes et chronique voire de guérison. De façon plus contrôle de l’intensité et de la durée d’une
les lymphomes de Hodgkin (40 % et 60 % intéressante encore, certains patients pour réponse immunitaire, leur inhibition ex-
de patients répondeurs respectivement). lesquels l’immunothérapie avait dû être ar- pose à des effets indésirables inflamma-
Malheureusement, pour les autres types rêtée en raison d’une toxicité, présentent toires ou autoimmuns différents de ceux
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observés avec les anticancéreux habituels. Certaines équipes ont également décrit Références
Ces nouvelles immunothérapies sont mal- des phénomènes de progression encore 1. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints
gré tout très bien tolérées en général avec mal élucidés comme le phénomène de in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012;
moins de 5 % de toxicités sévères pour les réponse dissociée ou le phénomène 12:252‑64.
2. Hirsch L, Zitvogel L, Eggermont A, Marabelle A.
anti-PD1. Les études cliniques montrent d’hyperprogression. Dans le cas d’une PD-Loma: a cancer entity with a shared sensitivity
d’ailleurs que les anti-PD1sont mieux to- réponse dissociée, les différentes tumeurs to the PD-1/PD-L1 pathway blockade. Br J Cancer
[Internet]. 9 nov 2018; Disponible sur: https://doi.
lérés que la chimiothérapie. La plupart du d’un même patient ne répondent pas de la org/10.1038/s41416-018-0294-4
temps les effets indésirables peuvent se même façon : certaines diminuent alors 3. Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al.
manifester par de la fatigue, une éruption que d’autres augmentent de taille. Dans le Management of immune checkpoint blockade dy-
simmune toxicities: a collaborative position paper.
cutanée, de légères diarrhées ou encore cas d’une hyperprogression, il semblerait Ann Oncol 2016; 27:559-74.
une perturbation du fonctionnement de que la tumeur accélère son développement 4. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al.
la thyroïde. Les patients peuvent parfois sous immunothérapie. Ces phénomènes de Management of Immune-Related Adverse Events
in Patients Treated With Immune Checkpoint
(< 5 %) développer des pathologies inflam- progressions atypiques sont encore mal Inhibitor Therapy: American Society of Clinical
matoires plus sévères comme des pneumo- compris et nécessitent la poursuite des Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol
2018; 36:1714‑68.
pathies inflammatoires, des colites ou des investigations [5, 6]. 5. Wolchok JD, Hoos A, O’Day S, et al. Guidelines
hépatites [3, 4]. for the Evaluation of Immune Therapy Activity in
Solid Tumors: Immune-Related Response Criteria.
Utilisation pratique des anti-checkpoints Clin Cancer Res 2009; 15:7412‑20.
Des profils de réponse atypiques (monothérapie) 6. Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al.
Lorsqu’un patient répond à un traitement Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of
Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/
par chimiothérapie ou thérapie ciblée, on Actuellement, l’utilisation des anti-check- PD-L1. Clin Cancer Res 2017; 23:1920‑28.
observe une diminution de la taille de la points est autorisée seulement dans cer-
tumeur. Dans le cas des immunothéra- taines indications tumorales (Tableau).
pies anti-checkpoints, c’est également le Ces traitements sont validés en monothé-
cas la plupart du temps mais il arrive que rapie, bien que les essais thérapeutiques
l’on observe des profils de réponse aty- actuels évaluent ces traitements en com-
piques. Il arrive par exemple que l’afflux binaison, soit avec des chimiothérapies
de lymphocytes au niveau de la tumeur « classiques », soit avec des thérapies
entraîne initialement un grossissement de ciblés, avec pour la plupart des résultats
la masse tumorale qui finit par diminuer et prometteurs.
répondre au traitement. Ce phénomène est
appelé « pseudo-progression » et survient
chez environ 10 % des patients atteints de P. Vuagnat, S. Champiat
mélanome. Il semblerait moins fréquent [email protected]
Sté[email protected]
pour les autres types de tumeurs.

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