Développement pharmaceutique

Jonathan Ukwuru, PhD

Responsable technique, Bonnes pratiques de fabrication (BPF)
Téléphone : +2348062892430
Courriel : [email protected]
Du 15 au 19 avril 2024 [email protected]
Aperçu de la présentation
Étapes clés de la qualité par la conception
Présentation du produit médicamenteux
• Discussion sur les concepts de Profil Qualité Cible du Produit, CMA, CQA, paramètres critiques
du processus
• processus, composition
Description du développement de processus des produits médicamenteux
• Discussion d’exemples illustratifs d’approches détaillées provenant de l’étude de cas
Stratégie de contrôle, suivi du processus & libération des lots
Bases du développement galénique
• Caractérisation initiale du PAP
• Caractérisation du produit de comparaison
• Formulation de lot de laboratoire et à échelle pilote
• Mise à échelle et optimisation du processus
• Production de lots de taille commerciale

2
Étapes clés d’un produit selon le principe de qualité par la conception (QbD)
Développement Profil qualité
pharmaceutique QTPP : Définition de l’usage prévu & du produit
cible du produit
Connaissances préalables (science, BPF,
réglementations, etc.) CQA : Attribut Identification du CQA (attribut qualité critique) potentiel &
qualité critique détermination des CPP (paramètres critiques du processus)
Développement du produit/processus
CPP : Paramètres Conception correspondant aux CQA basée sur les études
DOE : plan d'expérience critiques du processus expérimentales et de gestion de risques (par exemple, DOE)

Principes de QRM - applicables à toutes les Établissement de liens entre les attributs des matières premières/les
étapes Gestion de risque paramètres de processus et les CQA et mise en œuvre de la
méthodologie d’évaluation des risques

Compréhension du Opportunités Espace de conception (DS), tests RTR

produit/processus

Stratégie de contrôle Autorisation de mise sur le marché

Système qualité SQP

Transfert de technologie Fabrication commerciale

SQP & BPF Stratégie de Soutien du SQP au niveau de l'unité de qualité
Contexte local Libération des lots (personne qualifiée, ...)

Amélioration Gestion du cycle de vie du produit, y

continue compris l’amélioration continue
© ICH, novembre 2010
Interactions entre CQA & CPP

4
Exemples techniques

Côté processus Côté CQA

- Mélange Dosage et uniformité du contenu

• Produit
- Compression directe Dissolution
médicamenteux

Processus PPF Test de libération

visé Mélange Compression en temps réel
(Dosage, UC, dissolution)

5
Analyse des étapes du processus
• Pour chaque exemple
• Évaluation des risques
• Plan des expériences
• Planification d’expériences, exécution et analyse
des données
• Définition de l’espace de conception
• Stratégie de contrôle
• Libération des lots

Plan des Espace Stratégie Libération

QRM
expériences de conception de contrôle des lots

6
Formulation finale & fabrication

7
SYSTÈME DE CLASSIFICATION BIOPHARMACEUTIQUE

8
Considérations de formulation
• Considérations de PAP
• Polymorphisme (amorphe ou cristallin)
• Système de classification biopharmaceutique (BCS) classe II – faible solubilité et
forte perméabilité & classe IV – faible solubilité et faible perméabilité.
• Solubilité du PAP (dissolution) impactée par la taille des particules
• La taille du PAP affecte la distribution granulométrique
Remarque : Des ajustements à la taille des particules peuvent altérer les propriétés relatives, comme
la forme, la surface et la porosité
• Se dégrade par mécanisme d’hydrolyse
• Des niveaux d’eau et des températures élevés augmenteront la dégradation
• Les dégradants sont hydrosolubles : dernier point d’extraction du processus

• Corrélation in vivo-in vitro (IVIVC) établie – permet d'utiliser la dissolution comme

substitut pour la performance clinique
Le produit médicamenteux est un comprimé à libération immédiate.
Bon profil de dissolution.
9
 Évaluation initiale de risque qualité Exemple de l’étude de cas
• Impact des opérations unitaires de formulation et de processus sur les CQA des
comprimés, évalué selon les connaissances préalables
• Prendre également en compte l’impact des caractéristiques de l’excipient sur les CQA
Drug Moisture
substance content in Blending Lubrication Compression Coating Packaging
particle size manufacture
in vivo performance
Dissolution
Assay
Degradation
Content uniformity
Appearance
Friability
Stability-chemical
Stability-physical

- Low risk
- Medium risk
- High risk

10
 Évaluation des risques : Contrôle de la distribution granulométrique
What is the Impact that ------------- will have on PSD? 1) minimal 5) moderate 9) significant
What is the Probability that variations in ------------ will occur? 1) unlikely 5) moderately likely 9) highly likely
What is our Ability to Detect a meaningful variation in --------------- at a meaningful control point? 1) certain 5) moderate 9) unlikely

PR T
De .
t
C
OB
tec
Unit Operation Parameter Comments

PA
IM
RPN
Prior knowledge (slowness of crystallization kinetics) ensures that the
hot crystallizer feed will be well dispersed and thermally equilibrated
Crystallization Feed Temperature 1 5 1 5
before crystallizing. Hence no impact of feed temp variation on
crystal size.
Prior knowledge (solubility data) shows that small variations in water
Crystallization Water content of Feed 1 5 5 25
do not affect crystalliation kinetics.
Fast addition could result in uncontrolled crystallization. Detection of
Crystallization Addition Time (Feed Rate) 9 5 9
À examiner
405 short addition time could occur too late to prevent this uncontrolled
dans leand
crystallization, DOE
thus impact final PSD.
Prior knowledge (Chemical Engineering theory) highlights seed wt
Crystallization Seed wt percentage 9 5 5 225
percentage variations as a potential source of final PSD variation
Yield loss to crystallization already low (< 5%), so reasonable
Crystallization Antisolvent percentage 1 1 1 1 variations in antisolvent percentage (+/- 10%) will not affect the
percent of batch crystallized, and will not affect PSD
Change in crystallization temperature is easily detected, but rated
Crystallization Temperature 9 5 9 405 high since no possible corrective action (such as, if seed has been
dissolved)
Prior knowledge indicates that final PSD highly sensitive to Agitation,
Crystallization Agitation (tip speed) 9 5 5 225
thus requiring further study.
Seed PSD controlled by release assay performed after air attrition
Crystallization Seed particle size distribution 9 1 1 9
milling.
Crystallization Feed Concentration 1 1 1 1 Same logic as for antisolvent percentage

11
 Considérations de formulation
❑ Solubilité
Les caractéristiques d’hydrosolubilité et de liposolubilité d’une substance
médicamenteuse sont fondamentales pour déterminer sa capacité à atteindre les
sites d’absorption, son interaction avec les cibles thérapeutiques potentielles et son
métabolisme, puis son excrétion. Une évaluation des caractéristiques de solubilité
constitue donc généralement un point de départ pour les études de préformulation.
❑ Solubilité absolue (intrinsèque)
Le médicament ou l’excipient est mélangé vigoureusement, à l’aide de solutions
tampons aqueuses classiques, à température constante, par exemple 37°C, afin
d’atteindre l’équilibre, la solubilité absolue maximum (saturée). Pour les composés
comprenant des groupes ionisables, cette solubilité à l’équilibre de la forme non
ionisée s’appelle la solubilité intrinsèque. Les études de préformulation débuteront
par la mesure de la solubilité intrinsèque dans trois environnements : neutre, acide et
alcalin, comportant typiquement 0,1 M HCl, de l’eau et 0,1 M NaOH à 4°C, 25°C,
37°C et à une température élevée, par exemple 50°C.

12
 Propriétés générales des PAP
• Pour les PAP solubles (BCS, classes I et III), le taux de
perméation au-travers des membranes biologiques
(perméabilité) représente le taux déterminé pour l’ensemble du
processus d’absorption
• L’absorption d’acides et de bases faibles dépend majoritairement du
pH au site de l’absorption et de la liposolubilité des espèces non
ionisées.
 Propriétés générales des PAP
4. Hydrosolubilité
• La solubilité aqueuse détermine la quantité de
composé qui se dissoudra, et par conséquent, la
quantité disponible pour l’absorption
• De nombreux composés sont actuellement classifiés
selon le BCS. Dans ce système, les composés sont
définis en fonction de leur solubilité et de leur
perméabilité.
• Quatre classes du système BCS ; [TRS937] [sera
approfondi dans la partie sur la bioéquivalence]
• Forte solubilité/forte perméabilité (classe I)
• Faible solubilité/forte perméabilité (classe II)
• Forte solubilité/faible perméabilité (classe III)
• Faible solubilité/faible perméabilité (classe IV)
Développement galénique : les bases
• Principe de solubilité
1. Solubilité inhérente au PAP-quantitativement (par rapport au pH
physiologique ; 1.2-6.8)
2. Comme fonction du volume dose/solubilité (VDS)
• Une forte solubilité est définie comme étant la plus forte dose soluble dans
250 ml ou moins d'un milieu aqueux sur toute la plage de pH physiologique
• Les médicaments légèrement solubles peuvent être définis comme ayant une
solubilité aqueuse nécessitant 100 parts de solvant ou plus pour 1 part de soluté
• Un médicament légèrement soluble se dissoudra lentement, entraînant
potentiellement une absorption incomplète
Hydrosolubilité

Terme descriptif Parts de solvant (ml) nécessaires

pour 1 part de soluté (g)
Très soluble Moins d’une
Facilement soluble De 1 à 10
Soluble De 10 à 30
Modérément soluble De 30 à 100
Légèrement soluble De 100 à 1 000
Très légèrement soluble De 1 000 à 10 000
Pratiquement insoluble ou Insoluble Supérieur ou égal à 10 000
10 000 ml par g de soluté=10 ml/mg=0,1 mg/ml
 Propriétés générales des PAP
• Volume dose/solubilité (VDS)
• Exemple : Pyriméthamine
• Un PhInt « Pratiquement insoluble » mais d’une « solubilité limitée »
selon TRS937
• Pratiquement insoluble~0,1 mg/ml
• Dose la plus forte=25 mg [Voir NDL]
• VDS=25 mg/0,1 mg/ml=250 ml
• La surveillance de la taille des particules est-elle importante ?
 Propriétés générales des PAP
• Le Guide technique de la pharmacopée européenne a défini
L’hygroscopicité sur la base de la méthode statique, après
conservation à 25°C pendant 24 h à 80 % HR :
• Légèrement hygroscopique : L’augmentation de la masse est inférieure
à 2 % m/m et supérieure ou égale à 0,2 % m/m.
• Hygroscopique : L’augmentation de la masse est inférieure à 15 %
m/m et supérieure ou égale à 0,2 % m/m.
• Très hygroscopique : L’augmentation de la masse est supérieure ou
égale à 15 % m/m.
• Déliquescente : Assez d’eau est absorbée pour former un liquide
Propriétés générales des PAP
8. Sélection des sels
• L’évaluation des sels devrait former partie intégrante du
développement et s’effectue généralement dans le but d’altérer
les propriétés physicochimiques de la base ou de l’acide libre
• Facteurs affectés par la formation de sels
• Solubilité, dissolution, hygroscopicité, goût, stabilité physique et chimique,
polymorphisme
• La sorption d’humidité et le phénomène de polymorphisme
forment la base de la sélection du type de sel. La compatibilité
avec l’excipient peut aussi être prise en compte
Propriétés générales des PAP
9. Distribution granulométrique et mesure des particules
• Importante pour les substances médicamenteuses insolubles et
les PAP micronisés hydrosolubles [Voir #3 ICH QA]
• Cela affecte
• La solubilité/biodisponibilité
• La coulabilité et l’aptitude à la fabrication
• La stabilité
• Une limite de spécification devrait être inclue aux spécifications du PAP (d10,
d50, d90) sur la base des limites des lots de PAP utilisés dans les biolots
• Si les particules sont trop fines, des limites de D50/D90 sont
considérées suffisantes
• Mesure par diffraction laser USP <420> pour les particules plus fines
(micronisées) et analyse par tamisage USP <786> pour les particules
plus grosses
• La distribution granulométrique n’est pas pertinente dans la
formulation de solutions pour les questions de biodisponibilité
• Cependant, elle peut être importante pour contrôler la coulabilité, et par
conséquent, l’uniformité du contenu, si applicable
Propriétés générales des PAP
10. Dissolution intrinsèque
• Lors de la préformulation, il est essentiel de comprendre le taux
de dissolution de la substance médicamenteuse
• Ceci est un facteur clé pour la biodisponibilité
• La dissolution d’un solide s’effectue généralement en
deux étapes :
• La solvatation des molécules du soluté par les molécules de
solvant, puis
• Le transport de ces molécules depuis l’interface jusque dans le
milieu par convection ou diffusion.
• Les facteurs déterminant le taux de dissolution sont :
• La solubilité aqueuse du composé (facteur principal)
• La taille des particules
• L’état cristallin (polymorphes, hydrates)
• La concentration de pH et de tampon
• Les propriétés physiques comme la viscosité et la mouillabilité
peuvent également influencer le processus de dissolution
Propriétés générales des PAP
• Après la caractérisation complète du PAP, le demandeur
devrait identifier les attributs essentiels de processus et du
PAP impactant la performance et la formulation du PPF
• Exemple
• Effet de la taille des particules sur la coulabilité et la compactibilité lors de
la fabrication et contrôle de cette taille (sélection de l’excipient, réduction
de la taille, etc.)
• Polymorphe - maîtrise du polymorphe et précautions pour éviter la
transformation lorsqu’il existe plus d'une forme dans la formulation finale
• Divers attributs du PAP concernant la compressibilité du médicament
• Effet des paramètres de processus comme la granulation, le broyage,
etc., sur le polymorphe et les procédés
• Les résultats ont démontré que la granulation avec 50 % d’éthanol
transformait la forme I de la carbamazépine en dihydrate pendant le
processus. Il a été démontré que la granulation humide (avec mélange
d’eau et d’éthanol) du chlorhydrate de chlorpromazine produit un
changement de phase (de la forme I à la forme II ; dihydrate)
• Ceci constituait un avantage, car la forme II (forme initiale
métastable) présentait un décalottage et un feuilletage conséquents
comparé à la forme I (stable) produite par la granulation
Excipients
• La première sélection d’excipients et la concentration
de chaque excipient devraient être justifiées
• Puis une étude de compatibilité de PAP-excipient (ou
PAP-PAP dans le cas des CDF) devrait être menée
en considérant :
• La préparation d’échantillons
• La conception statistique
• Les conditions de conservation
• La méthode d’analyse
• En général, un mélange binaire du médicament et de l’excipient étudié
est intimement mélangé, et le rapport entre le médicament et
l’excipient est souvent de 1 à 1.
• Des échantillons de poudre, dont un ensemble est humidifié, sont
ensuite scellés dans des ampoules pour éviter la perte d’humidité.
Ceux-ci sont ensuite conservés à une température convenable et
analysés à différents moments en utilisant la CLHP, la DSC et l’ATG
selon les besoins
Caractérisation du produit de comparaison
• Une caractérisation complète du PPF de
comparaison devrait être effectuée pour comparer
• Composition
• Configuration de l’emballage
• Spécification du produit fini
• Profil de dissolution
• Dans le cas d’un produit générique, la nouvelle
formulation devrait être comparable ou supérieure à
la spécification du produit de comparaison (de
l’innovateur)
Formulation et processus
• La formulation peut être
• À l’échelle du laboratoire (exemple de 1 000 comprimés)
• À échelle pilote (exemple de 20 000 comprimés)
• Plusieurs conditions de fabrication sont décrites ici
• Étapes de processus
• Processus de granulation (sec/humide) ou compression
directe
• Stérilisation par filtrage ou autoclave, etc.

• Plusieurs lots sont fabriqués et caractérisés en

fonction du produit de comparaison ou de référence
(monographie)
• Vérification de la régularité de plusieurs lots
• Stabilité des lots pilotes produits
• Étude du profil de dissolution
 Performance du PPF
• Le test de dissolution in vitro des formes de dosage solides est le test
biopharmaceutique le plus courant dans le développement de
formulation
• Il est utilisé dès le début du développement de forme de dosage et à
toutes les étapes suivantes
• Les objectifs du test de dissolution en développement pharmaceutique
sont :
• L’examen des mécanismes de libération du médicament, surtout pour les
formulations à libération prolongée (LP)
• L'obtention d’un profil de libération cible prédéfini et de propriétés de
formulation robustes
• Le développement de spécifications (% de libération à ‘t’)
• La sélection d’un milieu et de conditions de dissolution
• La production de données complémentaires aux études de biodisponibilité
• La validation des processus de fabrication
• L’examen des effets des différentes conditions de conservation
• Le contrôle qualité des lots (CQ)
• Avoir un substitut pour les études de bioéquivalence
Développement galénique : les bases
5. Stabilité de la substance médicamenteuse
• Lors de l’étude de stabilité du médicament appropriée au
développement, l’état solide et en solution de la substance
devraient être tous deux évalués [voir sujets sur la stabilité
du PAP]
• Les matériaux amorphes sont moins stables que la forme
cristalline
6. Cristallinité, polymorphisme et phénomènes
connexes
• La survenue du polymorphisme a d’importantes
conséquences sur la formulation, la biopharmaceutique et
les processus chimiques
▪ Le type de polymorphe devrait être décrit de manière
adéquate et examiné lors du développement
pharmaceutique
▪ La même chose s’applique pour la régularité des lots de PAP et le
procédé de formulation
 Considérations de formulation
❑ Taux de solubilité (dissolution)
Bien que des connaissances en solubilité intrinsèque soient essentielles, le taux
auquel un médicament ou excipient se dissout dans un milieu donné est également
important. Le taux de solubilité dépendra de nombreux facteurs, comme la taille des
particules, la distribution granulométrique et la porosité des particules—et par
conséquent, la surface disponible, qui change à mesure de la dissolution—la
mouillabilité des surfaces des particule, la nature du fluide de dissolution, sa polarité,
les propriétés rhéologiques et le degré d’agitation lors de la dissolution.
Par conséquent, les études initiales de préformulation devraient se focaliser sur un
système de dissolution type, par exemple une méthodologie de dissolution par
palettes selon la pharmacopée. Les études devraient s’effectuer à température et pH
constants, en utilisant des fractions de taille de particules similaires (échantillon
tamisé des poudres) en comparaison aux matériaux de référence. Des études plus
détaillées peuvent être effectuées, pour examiner la surface, le pH ou la taille des
particules, par exemple, à mesure que le développement avance.

28
 Considérations de formulation
❑ Perméabilité
Une fois qu’il est en solution, dans des fluides physiologiques, par exemple des sucs
gastriques ou du plasma, un médicament doit pénétrer les cellules et les tissus afin
d’atteindre son site d’action cible. Cela implique des mécanismes de transport passifs
et/ou actifs. Pour une diffusion passive, le médicament devra se répartir dans les
composants lipidiques des cellules et/ou se diffuser par les pores aqueux des tissus.
Un indice de sa perméabilité peut être obtenu in vitro en mesurant la perméabilité au-
travers d’une membrane témoin, à une température constante. Le médicament en
solution est généralement placé d’un côté d’une cellule à deux compartiments
séparés par une membrane polymère, le deuxième compartiment contenant une
solution physiologique, à 0,9 % de masse/volume de NaCl, par exemple.
La quantité de médicament pénétrant la membrane peut être mesurée à différents
intervalles de temps. Une variété de membranes peuvent être choisies, chacune avec
une composition lipidique différente. Les données obtenues permettent le calcul des
taux de diffusion et une comparaison de la perméabilité par rapport à celle des
médicaments dont les propriétés sont connues ou des autres médicaments candidats
similaires.

29
Paramètres critiques du processus des
produits médicamenteux
Paramètres critiques du
PAP et excipients Processus critique processus
Amokinol
D-mannitol Mélange Temps, vitesse
Hydrogénophosphate de calcium hydraté
Glycolate d'amidon sodique
Lubrifiant
Lubrification Temps, vitesse
Stéarate de magnésium
Force de
compactage,
Enrobage Compression vitesse, profondeur
HPMC, macrogol 6000 de remplissage
oxyde de titane
Pelliculage Débit de pulvérisation, temp.
sesquioxyde de fer
d’entrée, Vitesse du bac
Ajout d’un agent tensio-actif
Tween 80 (Polysorbate 80)
30
 Exemple de l’étude de cas

Évaluation globale des risques pour le processus

Étapes du processus
• no impact to CQA
• known or potential impact to CQA Drug Substance Drug Product
• current controls mitigate risk

Moisture Control
Solvent Switch

Crystallization

Rotary Drying

Compression
• known or potential impact to CQA

Manufacture
Continuous
Extractions

Lubrication
Centrifugal

Packaging
Distillative
Coupling
Reaction
Aqueous

Blending
Filtration

Coating
• additional study required

Semi-
* includes bioperformace of API, and
safety(API purity)
CQA
in vivo performance*
Dissolution
Assay
Degradation
Content Uniformity
Appearance
Friability
Stability-chemical
Stability-physical

31
• no impact to CQA
 Profil Qualité Cible du Produit (QTPP)
Exigences de sécurité et d’efficacité
Profil Qualité Cible du Produit
Comprimé Caractéristiques/exigences
(QTPP)
Dose 5 mg Identité, dosage et uniformité
Pas de mauvais goût, couleur Apparence, élégance, taille,
Propriétés subjectives uniforme, Intégrité des unités, autres
convenable pour le marché mondial caractéristiques
Quantités d’impuretés et/ou Niveaux acceptables de dégradation par
Innocuité pour le patient – dégradants hydrolyse à la libération, contrôles
pureté chimique en-dessous des normes de l’ICH ou à appropriés de l’environnement de
qualifier fabrication
Distribution granulométrique sans Distribution granulométrique du PAP
Efficacité chez le patient –
impact sur la bioperformance ou la acceptable
distribution granulométrique transformation pharmaceutique Dissolution

Stabilité du produit chimique Dégradants en-dessous des normes

Dégradation par hydrolyse et altérations
et médicamenteux Durée de ICH et aucun changement dans la
de dissolution maîtrisées par
conservation de 2 ans (dans bioperformance avant la date
l’emballage
le monde entier = 30ºC) d’expiration

32
 Mise à échelle et optimisation du
processus
• L’objectif de l’étape d’optimisation est d’assurer que le produit
sélectionné pour un développement plus approfondi (produit
commercial envisagé) soit pleinement optimisé et conforme aux
spécifications de conception et aux paramètres essentiels de qualité
• Éléments à produire à ce stade :
• Formule quantitative définissant les grades et les quantités de chaque
excipient et la quantité de médicament
• Processus de fabrication défini, étapes de mélange, paramètres de contrôle,
type d’équipements et conditions environnementales (BPF)
• Emballage défini
• Médicament, excipient et spécifications de composants définis
• Spécifications du produit définis
• L’approche à l’optimisation diffère selon les produits
• Données de stabilité suffisantes sur les lots de laboratoire, pilotes et à échelle
• Taille de lot commercial proposée (généralement 10X l’échelle du lot
pilote)
• Lorsque tous ces éléments sont réunis, nous pouvons dire que le produit est
prêt pour la mise à échelle de la production de lots et la fabrication
commerciale
• La déclaration ultérieure sur le processus et l’évaluation devrait se baser sur
ce fait lors de l’enregistrement/la demande d’autorisation de mise sur le
marché
Merci

34
Questions

35