Circulation pulmonaire

Physiologie et physiopathologie
Hypertension artérielle pulmonaire

François CHABOT

14 Février 2013
 Circulation pulmonaire

• Pression dans les vaisseaux pulmonaires

• Circulation pulmonaire et ventricule droit

• Contrôle du tonus vasculaire pulmonaire

• Rôle de l’endothélium

• Physiopathologie de l’hypertension pulmonaire

PRESSIONS VASCULAIRES
 VD et circulation pulmonaire
normaux
• Circulation pulmonaire à
haut débit, basse pression
et faible résistance
• Circulation recrutable et
distensible
• Echanges gazeux
• Sensible à l’hypoxie et aux
influences mécaniques
Contrôle du tonus vasculaire pulmonaire
Tonus vasculaire faible : systèmes de régulation

Vasoconstriction hypoxique
- spécificité pulmonaire, rôle physiologique
- installation rapide, réversible et reproductible
- origine : artériole pulmonaire ( < 300 mm)
PAO2 < 60 mmHg
mécanisme : cellule musculaire lisse

Mécanismes de contrôle
- Rôle du système nerveux : , para, NANC
- Contrôle endocrine : FAN, angiotensine II
- Systèmes paracrines, rôle de l’endothélium
Endothélium pulmonaire

Facteurs relaxants antiprolifératifs Facteurs constricteurs promitogènes

HTAP chronique : remodelage vasculaire

Remodelage vasculaire pulmonaire

- modifications endothéliale : fibrose de l’intima

- hypertrophie musculaire lisse

- fibrose de l’adventice

HTAP  dysfonction endothéliale

HTAP et dysfonction endothéliale

Facteurs relaxants antiprolifératifs  Facteurs constricteurs promitogènes 

PGI2 NO Autres Endothéline Autres

 HTAP   dysfonction endothéliale

Augmentation des RVP : mécanismes

Mécanismes associés
- vasoconstriction
- obstruction de la
lumière artérielle
Prolifération vasculaire :
intima
média
Thrombose in situ
100
50
0
1er 4e
trim. trim.
 Facteur de risque Prédisposition
génétique
(Anorexigènes, auto-
immunité, HIV, …) (BMPR2, ALK-1, …)

Lésion vasculaire

Dysfonction Dysfonction du
endothéliale muscle lisse
(NO, PGI2, ET-1, …) (Kv1.5, 5-HTT, …)

Inflammation
(IL-1, IL-6, chemokines RANTES, fractalkine)

Aggravation de l’HTAP
 Insuffisance ventriculaire droite
aiguë
• « Incapacité du ventricule droit de fournir un débit
sanguin acceptable dans la circulation pulmonaire »
• Tableau d’insuffisance circulatoire aiguë
• 2 circonstances de survenue différentes

VD antérieurement sain IVD chronique décompensée

• EP grave • HTAP
• SDRA • Cardiopathies congénitales
• IDM du VD

Morbidité et mortalité importantes

Prise en charge spécifique spécialisée
VD et circulation pulmonaire normaux
• VD : paroi mince
peu propice à adaptation rapide
à une augmentation de post-charge
•  PAPm < 40 mmHg
 IVD aiguë compliquant l’HTAP

• Augmentation progressive et
permanente de la post-charge du VD

→ Remodelage du VD (hypertrophie)
+++

–  PAP

• Mécanismes compensateurs dépassés

–  POD et PtdVD

– Interdépendance VD/VG

–  débit cardiaque

– Rétention hydrosodée +++

 Hypertension pulmonaire
Hypertension artérielle pulmonaire

• Définitions et classification

• Démarche diagnostique

• Evolution, pronostic de l’HTAP

• Traitement des hypertensions pulmonaires

Définitions
Classification

2. Pulmonary hypertension due to

left heart disease
3. Pulmonary hypertension due to
lung diseases and/or
Hypoxaemia
4. Chronic thromboembolic
pulmonary hypertension
5. PH with unclear and/or
multifactorial mechanisms
 Objectif important pour le clinicien:
place d’un patient donné dans la classification

Groupe 1

Groupe 3
 Définitions et classification

• Hypertension pulmonaire
condition hémodynamique et physiopathologique
PAPm  25 mm Hg (cathétérisme cardiaque droit)

• HTAP (groupe 1)
condition clinique
hypertension pulmonaire pré-capillaire
en l’absence d’une maladie respiratoire chronique,
d’une maladie TEV
ou d’une affection rare (groupe 5)
 Démarche diagnostique
• Apparition d’un signe fonctionnel
• Ou surveillance d’un patient à risque d’HP
• Ou découverte échocardiographique

• Importance de l’interrogatoire
• Suspicion d’HP et d’HTAP toujours élevée
• Ne pas s’attendre (ni attendre) à un tableau
clinique caractéristique
 Suspicion clinique d’HP : étape 1
Recueil : données cliniques, ECG,
radiographie du thorax, échocardiographie,
EFR et scanner thoracique

Rechercher ou éliminer les causes fréquentes d’HP :

- cardiopathies gauches (groupe 2)
- maladies respiratoires (groupe 3)

Si cardiopathie gauche ou une maladie respiratoire :

HP disproportionnée ?
 Étape 2

• Éliminer une maladie thromboembolique veineuse

(groupe 4)
Scintigraphie pulmonaire de ventilation et de perfusion

sensibilité et spécificité de 90 à 100 % (pour le diagnostic)

Angioscanner thoracique (angiographie pulmonaire)

Haute probabilité d’embolie pulmonaire

Ventilation Perfusion
Tomoscintigraphie pulmonaire : multiples embolies
Angioscanner thoracique volumique spiralé
 Étape 3

• Confirmation du diagnostic d’HTAP

Centre de Référence national

Centre de compétence HTAP

Symptômes au diagnostic ( > 2 ans après 1° symptômes)

Réalisation d’un cathétérisme cardiaque droit

 Symptômes (HTAPi)
100 98

80 73
% of patients

60
60
47
41
36 37
40 33
19
20 10
8 7 5 5 3
0

d
e

a
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sy

R
lp

ar
pa

ne

onset diagnosis NIH registry: Rich, Ann Intern Med 1987

HTAP : cathétérisme cardiaque droit

Fisher MR et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 615

 Étape 4

• Après
- Exclusion : maladie respiratoire, cardiopathie G, MTEV
- Confirmation : PAPm  25 mm Hg et PAPo < 15 mm Hg

• Rechercher une condition associée

– Connectivite : sclérodermie systémique / LEAD
– Hypertension portale
– Cardiopathie congénitale
– Infection par le VIH
– Prise d’anorexigènes
– Antécédents familiaux
Histoire naturelle de l’HTAP
 HTAP : évaluation initiale

• Objectif: établir un pronostic avant décision

thérapeutique
– clinique
– tests d’exercice
– biomarqueurs
– échocardiographie
– cathétérisme cardiaque droit
Classe fonctionnelle NYHA

Humbert M et al. Circulation 2010; 122: 156

Capacité d’exercice

Miyamoto S et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 487

Capacité d’exercice

Miyamoto S et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 487

 BNP

Nagaya N et al. Circulation 2000; 102: 865

Échocardiographie

Forfia PR et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 1034

 Cathétérisme cardiaque droit

D’Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991; 115:343 Humbert M et al. Circulation 2010; 122: 156
 Sévérité de l’HTAP

Fonction VD > valeur Pap

Evaluation de la sévérité :

- Rôle clé : choix du traitement initial

évaluation de la réponse thérapeutique

escalade thérapeutique si nécessaire

- Evaluation régulière : paramètres (pronostic)

- Choix thérapeutiques : symptômes et capacité à l’exercice

et autres paramètres (pronostic lié au VD)

Galie N, et al. Eur Heart J 2009

 Sévérité et pronostic de l’HTAP
Determinants of
Better Prognosis Worse Prognosis
Prognosis
Clinical evidence
No Yes
of RV failure
Slow Rate of Progression Rapid

No Syncope Yes

I, II WHO-FC IV

Longer (> 500 m) 6MWT Shorter (< 300 m)

Peak VO2 > 15 ml/min/kg CPET Peak VO2 < 12 ml/min/kg

BNP/NT-proBNP
Normal or near-normal Very elevated and rising
plasma levels
No pericardial effusion Echocardiographic Pericardial effusion
TAPSE > 2.0 cm findings TAPSE < 1,5 cm
RAP < 8 mmHg RAP > 15 mmHg
Haemodynamics
and CI ≥ 2.5L/min/m2 or CI ≤ 2.0 L/min/m2

Galie N, et al. Eur Heart J 2009

 Traitements et classification

1. PAH
2. Pulmonary hypertension due to left Traitements médicaux :
heart disease
O2
anticoagulants
3. Pulmonary hypertension vasodilatateurs
due to lung diseases remodelage vasculaire

and/or Hypoxaemia Autres traitements :

4. Chronic thromboembolic Endartériectomie
atrioseptotomie
pulmonary hypertension transplantation pulmonaire
5. PH with unclear and/or
multifactorial mechanisms
 HP/IRC (groupe 2) : OLD

Analyse combinée des études MRC et NOTT

Aucun autre traitement n’a fait la preuve de son efficacité
HP-TEC (groupe 4): conséquences hémodynamiques

Dartevelle et al. Eur Respir J 2004 ; 23 : 637-48

 HP-TEC (groupe 4) : traitement

Anticoagulation efficace définitive

• Thrombus distaux : traitement d’HTAP ?

• Endartériectomie : thrombus proximaux

étendus
Indication : TDM, angiographie pulmonaire
Endartériectomie pulmonaire

Dartevelle et al. Eur Respir J 2004 ; 23 : 637-48

 Endartériectomie : résultats

Mortalité : 11%
- RVP
- obstruction vasculaire

Mortalité actuelle < 5%

Dartevelle et al. Eur Respir J 2004 ; 23 : 637-48

 HTAP : quelles cibles ?

•Augmentation des RVP

Mécanismes associés
Vasoconstriction
Obstruction de la lumière artérielle
 remodelage
 thrombose in situ

•Insuffisance ventriculaire droite

Traitement : algorithme (ESC-ERS Guidelines 2009)
 No CCB +++
Objectifs thérapeutiquesendothelial cell
dysfunction

Baisse PAPm > 10 mmHg

+ PAPm < 40 mmHg
+ IC stable ou augmenté

Suivi clinique et hémodynamique à long terme

Sitbon O, et al. Circulation. 2005;111:3105-3111.
3rd World PAH Symposium. J Am Coll Cardiol 2004;43:1S-90S.
ACCP Guidelines. Chest 2004;126:1S-92S.
Galiè N, et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2004;25:2243-78.
HTAPi : inhibiteurs calciques

Rich S et al., N Engl J Med 1992; 2: 76-81

Nouvelles approches thérapeutiques

Comment traiter le remodelage vasculaire ?

Humbert et al., N Engl J Med 2004; 351: 1425-36-
36
HTAP : efficacité de l’époprosténol

Sitbon O et al., J Am Coll Cardiol 2002; 40: 780-8;

HTAP : pronostic après 3 mois
de traitement par époprosténol

Sitbon et al., J Am Coll Cardiol 2002; 40: 780-8;

40:780-8
 Prostacyclines
• Epoprosténol IV: traitement de référence classe III et IV
Classe IV à 3 mois : indication transplantation

• Treprostinil SC: 470 patients, classe III / IV, TM6 (3 mois) = +16 m
(Simonneau et al., Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 800-4)
Epoprosténol  treprostinil

• Beraprost per os : 130 patients, classe II / III, TM6 = +25 m

(Galie et al., J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1496-502)
TM6 (1 an) = 0 m (Barst et al., J Am Coll Cardiol 2003; 41: 2119-25)

• Iloprost inhalé: 207 patients, classe III - IV, TM6 (3 mois) = +36 m
(Galie et al., J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1496-502)
Humbert et al., N Engl J Med 2004; 351: 1425-36
 Antagonistes des récepteurs
de l’endothéline

• Bosentan : antagoniste mixte des récepteurs ETA et ETB

• 33 patients, classe III, TM6 (4 mois) = + 76 m

(Channick et al., Lancet 2001; 358: 1119-23)

• 213 patients, classe III / IV, TM6 (4 mois) = + 44 m

(Rubin et al., N Engl J Med 2002; 346: 896-903)
Bosentan 1° intention CFIII : évolution

McLaughlin et al., Eur Respir J 2005; 25:244-9

Humbert et al., N Engl J Med 2004; 351: 1425-36-
36
 Voie du NO et inhibiteurs des PDE5

• NO : Effet vasodilatateur à court terme

(Pepke-Zaba et al., Lancet 1991; 338: 1173-4)

Long terme : difficultés, risque à l’arrêt

• Sildenafil: Effet vasodilatateur à court terme

(Wilkens et al., Circulation 1991; 104: 1218-22)

Super (12 semaines) : 278 patients, S20, S40, S80 ou placebo,

TM6 : +45 m avec S20 (p<0,0001), 46 m (S40), 50 m (S80)
Amélioration à 4 semaines, confirmée à 12 semaines
(Galié et al., N Engl J Med 2005; 353: 2148-57)
 Les traitements combinés

Prostanoïdes
(iv, sc,inhalé)

Antagonistes des Inhibiteurs des

récepteurs de phosphodiesterase-5
l’endothéline
Traitements combinés : sécurité ? efficacité ?
Faible nombre d’essais randomisés contrôlés
Résultats essentiellement d’études non contrôlées
Recommandations ESC (2009) IIa niveau de preuve B ou C
 Sévérité : importance de la stratification
Combinaison
Intervention précoce+ monitorage régulier+ escalade thérapeutique

Ultimate goals: No functional impairment and prolongation of life

Functional capacity

Regular monitoring allows

escalation of treatment

Early intervention
Progressive remodelling
Late intervention & right-heart failure
in absence of treatment
Time
 Traitement non médical

• Atrioseptostomie:  VD   dysfonction VD,  Pod,  SaO2,  Q,

amélioration symptômes / mortalité : attente TxP
(Sandoval et al., Clin Chest Med 2001; 22: 547-60)

• Transplantation pulmonaire: techniques

(Mendeloff et al., Ann Thorac Surg 2002; 73: 209-17)
Résultats : survie 80% à 1 an, 50% à 5 ans (Agence Biomédecine)
fréquence des complications (BO)

Indications : ultime recours

Contre-indications
 Conclusion

Toute hypertension pulmonaire n‘est pas une HTAP

Pronostic et traitement sont liés à la catégorie d‘hypertension pulmonaire

HTAP : évaluation et traitement initié dans un centre de compétence

Pronostic lié à la fonction ventriculaire droite

Plusieurs traitements efficaces : amélioration du pronostic

Pas de traitement réellement curatif

Collaboration praticiens / centre de compétence / centre de référence