CHOLANGITE SCLÉROSANTE PRIMITIVE

DR SARAH HABES, SAMEDI 2 FÉVRIER 2019

 CHOLANGITE(S) SCLÉROSANTE(S)

¡ Atteinte inflammatoire et fibrosante des voies

biliaires
Voies biliaires
normales ¡ Selon le mécanisme d’atteinte des voies biliaires on
distingue
¡ Cholangite sclérosante primitive
Inflammation ¡ Cholangite sclérosante secondaire
et fibrose :
destruction ¡ Infectieuse (CMV, VIH), obstructive (calculs biliaires, biliopathie portale,
…), immunologique (maladie à IgG4...), ischémique, toxique
des canaux
biliaires
A PROPOS DE LA CSP EN GÉNÉRAL :

¡ Cette pathologie touche plutôt les femmes

¡ Elle est 3 à 4 fois moins fréquente que la cholangite biliaire primitive
¡ Elle est associé à une MICI dans 50% des cas
¡ L’âge au diagnostic est supérieur à 50 ans
A PROPOS DE LA CSP EN GÉNÉRAL

¡ Cette pathologie touche plutôt les femmes

¡ Elle est 3 à 4 fois moins fréquente que la cholangite biliaire primitive
¡ Elle est associé à une MICI dans 50% des cas
¡ L’âge au diagnostic est souvent supérieur à 50 ans
ÉPIDÉMIOLOGIE

¡ Maladie rare
¡ < 200.000 patients aux US
¡ 5 pour 10.000 habitants en Europe

¡ Prévalence estimée à 1/10.000 en Europe

¡ Incidence 0,2 à 0,4 / 100.000 par an, en augmentation
¡ Association MICI 2/3 des cas (Europe du Nord)

Karlsen et al., J Hepatol, 2017

PRÉSENTATION CLINIQUE CLASSIQUE

¡ Jeune homme de 30 à 40 ans, diagnostic de rectocolite hémorragique ou de maladie de Crohn, anomalies

des tests hépatiques, voire autres pathologies auto-immunes associées

¡ 3 grands signes :
¡ BIOLOGIE : cholestase chronique
¡ HISTOLOGIE : cholangite fibreuse et oblitérante
¡ RADIOLOGIE : anomalies des voies biliaires intra et/ou extra-hépatiques
¡ (Association à une MICI)
 MICI ET CSP

• Plus fréquemment rectocolite hémorragique

• Pancolite, prédominance droite, épargne rectale, iléite de
reflux
• Faire coloscopie tous les 5 ans si pas de colite connue au
diagnostic (avec biopsies)

• Association MICI-CSP : sur risque de cancer colorectal

• Coloscopie annuelle avec chromo endosocpie

• Après transplantation hépatique, aggravation MICI 1/3 des cas

Adapté de Karlsen et al., J Hepatol 2017 Singh S et al., Am J Gastroenterology, 2013

 > 20 gènes de
susceptibilité identifiés

Part des facteurs

Crosstalk cellules étoilées du foie environnementaux > 50%
et myofibroblastes >> dvpt lésions
de fibrose

Relation « gut-liver » : dérivés

bactériens pro inflammatoires >
activation immunité innée

Importance HLA : rôle

immunité adaptative !

Rôle des LT, macrophages,

polynucléaires neutrophiles à
proximité des canaux biliaires ?
Bile toxique ?
Adapté de Karlsen et al., J Hepatol 2017
PHYSIOPATHOLOGIE ?

¡ Mécanismes immunologiques : hypothèse auto-immune

¡ Mais traitement immunosuppresseur non efficace…
¡ Mécanismes non immunologiques
¡ Phénomène de « leaky gut » … mais progression de la maladie après colectomie
¡ Hypothèse de bile « toxique » mais pas d’efficacité de l’AUDC…

¡ Facteurs de prédisposition génétiques

¡ GWAS : plus d’une vingtaine de gènes de susceptibilité identifiés
¡ Sur-risque de développer CSP pour fratrie cas index

Karlsen et al., J Hepatol 2017

 HISTOIRE NATURELLE

Foie : clinique
Récidive
et biochimie

• Pas de corrélation activité MICI-

Activité MICI
associée
CSP
• Evolution « inévitable » vers
fibrose puis cirrhose
Cholestase • Risque élevé de
Progression de Cirrhose cholangiocarcinome
Inflammation
la maladie Fibrose

Préclinique Diagnostic Manifestations Transplantation Complications

hépatique post TH
cliniques

Adapté de Karlsen et al., J Hepatol 2017

CSP - PRONOSTIC GÉNÉRAL

n Survie médiane : 21,3 ans

n Principales causes de décès :
- Cholangiocarcinome
- Insuffisance hépatique
- Complications liées à la tranplantation
- Cancer colorectal

Boonstra et al, Hepatology 2013

MODES DE RÉVÉLATION

¡ Symptomatologie « biliaire » (angiocholite, ictère, douleurs de l’hypocondre droit ou prurit)

¡ Hépatopathie chronique (+/- cirrhose)
¡ Anomalies des tests hépatiques chez des malades asymptomatiques avec ou sans MICI

¡ >> De plus en plus de diagnostic chez des patients asymptomatiques

A PROPOS DU DIAGNOSTIC

¡ Les anticorps anti nucléaires sont spécifiques de la CSP

¡ L’examen de première intention à réaliser est une CPRE
¡ L’examen de première intention à réaliser est une cholangio-IRM
¡ Il faut réaliser une biopsie hépatique au diagnostic
PRÉSENTATION BIOLOGIQUE

¡ Cholestase chronique anictérique, parfois fluctuante (phosphatases alcalines sériques

normales n’excluent pas le diagnostic !)
¡ Activité des transaminases normale ou modérément élevée
¡ PAS d’AUTO ANTICORPS caractéristique
¡ Sensibilité variable selon les séries des anticorps anti cytoplasme des PNN de type péri nucléaires
atypiques (pANCA) de 26 à 85%, et spécificité médiocre (MICI, HAI…)

Aliment Pharmacol Ther 2005,Word Jgastroent. 2005

SIGNES RADIOLOGIQUES : ÉLÉMENT CLÉ
DU DIAGNOSTIC
¡ Echographie, scanner, écho-endoscopie : anomalies évocatrices,
diagnostics différentiels cholestase chronique, normaux parfois

¡ HIER : Cholangiographie via CPRE : sténoses multiples, aspect en

chapelet, irrégularités murales

¡ AUJOURD’HUI : Cholangio-IRM avec séquences 3D =

Examen de référence
¡ Anomalies des voies biliaires intra et/ou extra hépatiques
SIGNES HISTOLOGIQUES

¡ Cholangite fibreuse et oblitérante / Aspect en « bulbe d’oignon »

¡ Absente 2/3 des cas car répartition hétérogène des lésions
¡ SOUVENT : lésions seulement « compatibles » avec le diagnostic
¡ Inflammation portale péri-biliaire
¡ Aspect atrophique canaux biliaires
¡ Prolifération ductulaire (ou réaction néo ductulaire)
¡ Ductopénie possible

¡ PBH normales : 5 à 10%

QUAND FAIRE LA PBH ?

¡ Indications formelles :
¡ suspicion de CSP des petits canaux biliaires
(cholangiographie/Cholangio-IRM normale)
¡ augmentation importante des transaminases
et/ou des IgG (HAI ?)

¡ Indications non formelles :

¡ bilan (fibrose, activité inflammatoire) d’une CSP au
diagnostic établi

O. Chazouilleres, Snfge, 2014

A PROPOS DU CHOLANGIOCARCINOME

¡ Chez les patients CSP, le risque de développer un cholangiocarcinome est 30 fois supérieur aux patients sans CSP
¡ Le cholangiocarcinome est le plus souvent diagnostiqué dans l’année suivant le diagnostic de CSP
¡ Il n’y a jamais d’atteinte de la vésicule biliaire
CHOLANGIOCARCINOME (CCA) DANS LA CSP
¡ 15% des patients auront un CCA
¡ 1ere cause de mortalité sans transplantation hépatique
¡ 30% diagnostiqués dans l’année suivant le dgc de CSP
¡ 15% des sténoses serrées d’apparition récente sont des CCA
Risque x 398 vs. population générale ¡ Cancer vésicule biliaire : 5%
¡ Facteurs de risques
o CSP des gros canaux
o Age au diagnostic plus élevé
o Durée de la MICI plus longue
o Antécédent de CRC / dysplasie de haut grade

¡ Pronostic : survie < 10% à 5 ans

Boonstra et al. Hepatology 2013

PEUT ON DÉPISTER LE CHOLANGIOCARCINOME ?

¡ OUI
¡ NON
PEUT ON DÉPISTER LE CHOLANGIOCARCINOME ?

Aucune stratégie de dépistage du cholangiocarcinome n’est officiellement recommandée

(excepté l’échographie annuelle de la vésicule biliaire)

Les outils :
- CA 19:9 > Seuil diagnostique > 129 U/mL, Sensibilité 79%, Spécificité 98%
- Valeur de la cinétique ++
- Imagerie
- Brossage, biopsies
ET LE CANCER COLORECTAL ?

¡ Risque multiplié par 5 par rapport à la population générale / Risque x10 par rapport à RCH seule
¡ Le sur-risque n’est pas démontré pour la maladie de Crohn
¡ La surveillance annuelle (coloscopie) est plus efficace que la surveillance biannuelle
¡ Le risque augmente après la transplantation hépatique (x10)

Zheng et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2016

Negron et al. Inflamm Bowel Dis 2014
Singh et al. Liver Transpl 2013
« FORMES » CLINIQUES

¡ « Small duct PSC »

¡ Cholangite à IgG4
¡ « Overlap syndrome »
 CHOLANGITE À IGG4

¡ Maladie sténosante des voies biliaires caractérisée par :

¡ Ý IgG4 sériques
¡ Infiltration des voies biliaires par plasmocytes IgG4
¡ Touchant souvent les voies biliaires extra-hépatiques (souvent révélée par ictère)
¡ Souvent associée à une autre pathologie fibro-inflammatoire (pancréatite auto-
immune [PAI] de type I +++)
¡ Répondant aux corticoïdes

¡ Cholangiocarcinome associé : RARE

¡ Age au diagnostic : 65 ans
¡ Sex ratio : 8 H :1 F

Cholangite auto-immune associée à une pancréatite auto-immune :

- multiples sténoses VBP et VBIH associées à des
- sténoses étagées du conduit pancréatique principal
CSP DES PETITS CANAUX BILIAIRES OU « SMALL DUCT PSC »

¡ 10% des CSP

¡ Critères requis :
¡ Cholestase biologique
¡ Histologie compatible avec CSP
¡ Cholangio-IRM normale
¡ Absence d’autres causes de cholestase

¡ Atteinte IIaire des grands canaux biliaires 15% des cas

¡ Très rares cas de cholangiocarcinomes décrits
¡ Forme frontière de cholangite biliaire primitive ?
« OVERLAP SYNDROME »

¡ Association CSP - Hépatite auto-immune

¡ Critères biologiques, immunologiques et histologiques habituels d’HAI :
¡ élévation de l’activité des transaminases supérieure à 5 N ;
¡ élévation des IgG supérieure à 1,5 N ou présence d’anticorps anti-muscles lisses de spécificité anti-actine ;
¡ lésions inflammatoires péri-portales et lobulaires marquées
CSP - FACTEURS PRONOSTIQUES

Al Mamari et al, J Hepatol 2013)

¡ Diminution de plus de 40% des PAL ou normalité après un an (avec ou sans traitement) : bon pronostic
¡ Bilirubinémie ?

Lindstrom et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2013

FACTEUR PRONOSTIQUE : ÉLASTOMÉTRIE

Seuil AUROC
(kPa)
≥ F1 7,4 0,71
≥ F2 8,7 0,84
≥ F3 9,6 0,93
≥ F4 14,3 0,95

¡ Semble être un facteur pronostique indépendant dans la CSP

¡ Donc un endpoint intéressant pour les études thérapeutiques sur la CSP

Corpechot et al. Gastroenterology 2014

QUEL EST LE TRAITEMENT DE LA CSP ?

¡ AUDC 13-15 mg/kg jour

¡ AUDC 13-15 mg/kg jour avec augmentation progressive au delà de 20 mg/kg/j si pas de réponse biochimique
¡ AUDC et corticoïdes
¡ Nor-AUDC
¡ IMUREL
CSP - AUDC

¡ Absence de bénéfice démontré en terme de survie sans TH

¡ Mais :
¡ amélioration des tests hépatiques (bilirubine, albumine)
¡ très bonne tolérance
NS
¡ Attitude actuelle en France : AMM 2012 : 15-20 mg/kg/j
¡ HTP ou fibrose extensive ou sténose serrée : AUDC 8-15 mg/kg/j
¡ autres cas : AUDC 20 mg/kg/j

¡ Les très fortes doses (28–30 mg/kg/j) ne doivent pas être

utilisées

Olsson et al, Gastroenterology 2005

TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX

¡ Molécules testées : D-pénicillamine, corticoïdes, ciclosporine, tacrolimus, mycophénolate mofétil, méthotrexate,

colchicine >>> aucun n’a prouvé son efficacité

¡ Principale proposition thérapeutique par défaut = Acide urso-désoxycholique

¡ Poso 13-15 mg/kg/j : amélioration biochimique, pas de bénéfice en terme de survie sans transplantation

¡ Association d’IMUREL si syndrome de chevauchement avec HAI

PERSPICTIVES THÉRAPEUTIQUES

¡ Acide norursodésoxycholique : futur proche

¡ Shunt réabsorption iléale, cholérèse riche en bicarbonates >> « ombrelle de protection » des cholangiocytes !
¡ hypercholérèse et augmentation détoxification des acides biliaires
¡ Acide obéticholique (agoniste de Farnesoid X Receptor)
¡ Simtuzumab (anticorps monoclonal anti-Lysyl Oxidase Like 2 [LOXL2]) : activité anti- fibrosante
¡ (contre l’enzyme favorisant appariement des fibres de collagène)
¡ Fibrates
¡ Vancomycine (action sur le microbiote)

¡ Transplantation fécale (étude phase 1-2) !

QUELS « SURROGATE MARKERS » POUR LA CSP ?

¡ International PSC Study Group

¡ Revue publiée en 2016
¡ 5 candidats
¡ Phosphatases alcalines +++
¡ Elastométrie hépatique +++
¡ Histologie
¡ PAL + histologie
¡ (Bilirubinémie)

Ponsioen et al., Hepatology, 2016

RÔLE DE L’ENDOSCOPIE DANS LA CSP :

¡ « Pour le diagnostic de CSP : IRM >>> CPRE

¡ Sténose biliaire symptomatique dominante : traitement endoscopique couplé à brossage
endo-biliaire ou biopsies endo-biliaires
¡ Antibioprophylaxie avant CPRE de manière systématique
¡ Aggravation cholestase, AEG, augmentation CA 19:9, nouvelle sténose ou progression
sténose connue : SUSPECTER le cholangiocarcinome »

Role of endoscopy in PSC, EASL and ESGE guidelines, J Hepatol, 2017

TRANSPLANTATION HÉPATIQUE

¡ Transplantation hépatique :
¡ Ictère prolongé avec bilirubinémie > 100 μmol/L ;
¡ épisodes répétés et sévères d’angiocholites ;
¡ cirrhose décompensée ;
¡ cholangiocarcinome hilaire de moins de 3 cm sans atteinte ganglionnaire (avec radio-chimiothérapie pré-
TH)
¡ survie sans récidive de CC peut atteindre 70 % à 5 ans
¡ Récidive CSP sur greffon env. 20% à 5 ans
¡ Le sur risque de cancer colo-rectal persiste après transplantation hépatique quand MICI
associée !

O. Chazouilleres, HGOD, 2014

STRATÉGIE DE SURVEILLANCE PROPOSÉE :

¡ Biologie dont PAL et bilirubine / 6 mois

¡ CA 19-9, Fibroscan, IRM / 12 mois
¡ Cirrhose : échographie / 6 mois
¡ Apparition sténose symptomatique: CPRE + brossage/biopsie
¡ MICI : coloscopie + biopsies / 12 à 24 mois

SNFGE, 2014
CONCLUSIONS

¡ Penser à la CSP devant toute cholestase chronique

¡ homme jeune, association MICI (RCH) fréquente, avec sur risque de cancer colorectal
¡ Bili-IRM : examen clé du diagnostic
¡ Exclusion des causes de cholangite sclérosante secondaire (et des autres causes de cholestase chronique)
¡ Risque très augmenté de cholangiocarcinome sans stratégie de dépistage validée
¡ Aucun traitement altérant l’évolution de la maladie mais perspectives thérapeutiques florissantes
¡ Evolution vers la cirrhose > transplantation hépatique
¡ Merci de votre attention
TRAITEMENT DU PRURIT

¡ Emollients et/ou anti-histaminiques

¡ Cholestyramine 4 à 16 g/jour
¡ Traitements de seconde ligne
¡ RIFAMPICINE 150 à 300 mgx2/jour
¡ NALTREXONE jusqu’à 50 mg/jour
¡ SERTRALINE 75-100 mg/jour
¡ PHENOBARBITAL 90 mg au coucher

EASL Guidelines, J Hepatol 2009

Tabibian et Lindor, Hepatology 2014
FACTEURS PRONOSTIQUES ?

¡ Evolution variable de la CSP selon les patients

¡ Différents facteurs pronostiques rapportés :

¡ âge,
¡ bilirubinémie
¡ score de fibrose sur l’histologie et l’élastométrie hépatique
¡ diminution des phosphatases alcalines au cours du temps
¡ lésions radiologiques de CSP
 SCHÉMATISATION ATTEINTES VBIH AU COURS CSP

¡ Rétrécissements filiformes,
¡ Irrégularités mineures des
contours, rétrécissements locaux prédominance aux bifurcations
et dilatations post sténotiques

¡ Aspect en arbre mort

¡ Multiples rétrécissements avec
dilatations sacculaires
 SCHÉMATISATION ATTEINTES VBEH

¡ Irrégularités des bords VBP ¡ Rétrécissement segmentaire VBP

¡ Images diverticulaires VBP

¡ Aspect filiforme cholédoque