5ème Congrés National SOMIPEV
Marrakech, du 31 Mars au 2 Avril 2017
Infections bactériennes résistantes aux antibiotiques au
Maroc, options thérapeutiques et prévention.
R. Cohen (Paris)
I- INTRODUCTION
La résistance aux antibiotiques devient un des périls majeurs pour la santé publique dans le
monde. Partout, mais en particulier dans les pays en voie de développement, on observe un
nombre croissant d’infections résistantes aux antibiotiques habituellement utilisés pour les
traiter. Conséquences de cet état de fait : des traitements plus prolongés, des hospitalisations
plus longues, l’apparition de séquelles voire une augmentation de la mortalité.
Récemment, l’Assemblée Générale de l’ONU et le G20 ont tous deux consacré une partie de
leurs travaux à cette problématique préoccupante [1,2]. En Angleterre, plusieurs rapports des
autorités officielles soulignent que la résistance aux antibiotiques représente un problème aussi
important que le réchauffement climatique ou le terrorisme international, et qu’un nombre
considérable de progrès de la médecine (chimiothérapie, immunosuppresseurs, greffe…) risque
d’être remis en cause [3,4].
En 2013 aux USA, le CDC a estimé que plus de 20.000 décès dans ce seul pays, pouvaient être
imputés aux bactéries résistantes [5]. En 2016, en France, le même nombre de décès liés à la
résistance aux antibiotiques était rapporté [6].
Ce sont les bacilles à Gram négatif (BGN), aussi bien les entérobactéries (Klebsielles, colibacilles,
enterobacter...) que les BGN non fermentant (pyocyanique, acinétobacter...), qui engendrent le
plus d’impasses thérapeutiques.
Très peu de nouveaux antibiotiques capables de pallier ces résistances seront commercialisés
dans les années à venir. Il est donc essentiel, afin de ralentir l’évolutionde ce phénomène qui
pourrait conduire à une situation dramatique, de mettre en place certaines mesures :
- l’amélioration de l’hygiène hospitalière pour limiter le risque d’infections croisées dues à des
souches résistantes,
- la réduction drastique de la consommation d’antibiotiques,
- une meilleure utilisation des antibiotiques existants.
Comme beaucoup de pays en voie de développement, le Maroc n’est pas épargné par un
accroissement rapide de la résistance. Le but de ces rencontres organisées par la SOMIPEV, les
réanimateurs pédiatriques marocains et le Groupe de Pathologie Infectieuse Pédiatrique de la
Société Française de Pédiatrie, est d’une part de faire le point sur les données de résistance
aux antibiotiques disponibles au Maroc pour les bactéries le plus souvent impliquées dans les
infections liées aux soins, et d’autre part, de rationnaliser les antibiothérapies en fonction de ces
données.
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Il faut cependant reconnaître qu’il existe encore très peu de réponses fondées sur des preuves,
et qu’il est donc nécessaire de s’appuyer essentiellement sur les données pharmacocinétiques /
pharmacodynamiques (PK/PD) et les modèles animaux, avec toutes les limites que cela impose.
II- REGLES GENERALES DE PRESCRIPTION D’ANTIBIOTIQUES
Ce chapitre expose une revue rapide des règles générales d’utilisation des antibiotiques
applicables dans toutes les situations cliniques et dans tous les contextes.
1- Ne pas prescrire inutilement des antibiotiques. C’est la recommandation essentielle. Dans de
très nombreux pays, il a été montré que plus de la moitié des prescriptions d’antibiotiques sont
faites dans des cas d’infections virales et de situations cliniques pour lesquelles il n’y a aucune
preuve de leur efficacité : rhinopharyngites, bronchites, laryngites, bronchiolites, angines non
streptococciques, fièvres isolées… [6].
2- Arrêter le plus rapidement possible les antibiothérapies inutiles. Il ne faut pas hésiter à arrêter
les antibiothérapies prescrites par d’autres médecins lorsque l’analyse rétrospective de la situation
clinique et /ou les résultats d’examens complémentaires plaident en faveur de leur non nécessité.
3- Raccourcir les durées des traitements antibiotiques, même pour les infections prouvées, à
chaque fois que c’est possible [7].
4- Prescrire les antibiotiques les moins sélectionnant :
- Epargner les pénèmes parce qu’elles contribuent à l’émergence et la diffusion de souches
productrices de carbapénémases. Les souches produisant ce type d’enzymes résistent alors
à l’ensemble des ß-lactamines. Excepté pour les malades sévères (chocs septiques, détresses
respiratoires majeures, méningites), ou dans les situations dans lesquelles leur choix s’impose
d’après l’antibiogramme, il faut éviter de prescrire les pénèmes. De plus en plus de malades sont
porteurs dans leurs microbiomes (intestinal notamment), d’entérobactéries productrices de
ß-lactamases à spectre étendu. Il est donc tentant, lors de la survenue d’un épisode infectieux,
de penser que c’est cette espèce résistante qui en est responsable. L’isolement de ce type de
bactérie par portage ou par prélèvement non central n’implique pas la prescription de pénèmes.
- Réduire la prescription de céphalosporines parce qu’elles contribuent à l’émergence et la
diffusion de souches productrices de ß-lactamases à spectre étendu. Les souches produisant ce
type d’enzymes résistent alors le plus souvent à l’ensemble des pénicillines et céphalosporines.
- Ne prescrire des quinolones que dans des situations cliniques ou leur choix s’impose d’après
l’antibiogramme, ou dans des cas d’échec, ou encore dans les cas pour lesquels leur supériorité
thérapeutique est démontrée. En effet, pour de nombreuses espèces bactériennes, les quinolones
ont un pouvoir sélectionnant élevé (des résistances apparaissant rapidement en cas d’utilisation
excessive) et leur profil de tolérance est sensiblement moins bon que les ß-lactamines.
- Ne pas prescrire d’azithromycine sauf si cette molécule présente, dans la situation clinique
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donnée, un intérêt thérapeutique démontré par rapport aux autres molécules et fondé sur des
preuves : shigellose, coqueluche. Parmi l’ensemble des antibiotiques, c’est la molécule qui a à la
fois la plus longue demi-vie sérique et tissulaire, exerçant donc un pouvoir de sélection prolongé
sur l’ensemble des microbiomes.
- Limiter l’utilisation de l’association amoxicilline-acide clavulanique. L’activité anti-
anaérobie de cette molécule perturbe durablement la composition des microbiomes et
faciliterait l’implémentation de souches résistantes. Chaque fois que cela est possible, utiliser
préférentiellement l’amoxicilline seule.
- Etablir une collaboration étroite avec les laboratoires de microbiologie. Pour les BMR, il est
parfois utile de réaliser, en plus de l’antibiogramme standard, davantage de tests «in vitro» : CMI
notamment par E-test, détection phénotypique ou génotypique des mécanismes de résistance
(PCR), intérêt des associations. Cependant les BMR présentent souvent des mécanismes de
résistance multiples aux ß-lactamines et aux autres antibiotiques (plusieurs ß-lactamases,
modification des porines, efflux…) et il devient difficile de déterminer ceux qui sont en cause. Il faut
se contenter alors de la « lecture simple » de l’antibiogramme en utilisant des antibiogrammes
« lourds » et parfois des CMI.
- La prise en charge de patients infectés par des BMR implique une bonne compréhension des
mécanismes de résistance et de la pharmacocinétique / pharmacodynamie des antibiotiques.
Leur prescription revêt davantage un aspect de traitement individualisé « sur mesure » que de
« prêt à porter » tel qu’ils apparaissent dans les protocoles.
III- PRISES EN CHARGE DES INFECTIONS DUES A ESCHERICHIA COLI BLSE
1. Rôle pathogène : E. coli est un hôte habituel du tube digestif de l’homme et de nombreuses
espèces animales. C’est l’espèce bactérienne cultivable la plus représentée parmi les bactéries
aérobies du tube digestif. Le microbiome intestinal d’un individu peut contenir en même temps
plusieurs souches différentes. Néanmoins, cette espèce bactérienne est un des pathogènes
majeurs de l’espèce humaine. Elle peut être responsable de pathologies graves, soit du fait d’une
sensibilité particulière de l’hôte, soit du fait du pouvoir pathogène de la souche. Les infections
les plus fréquentes à E. coli sont les infections urinaires, les infections digestives, les infections
péritonéales secondaires à une perforation digestive (quelle qu’en soit la cause), les infections
néo-natales (y compris les méningites) et les infections nosocomiales.
Très vite, E. coli qui était sensible initialement à l’ensemble des antibiotiques, y compris aux
pénicillines, est devenue résistante aux amino-pénicillines essentiellement par production de
ß-lactamases. Aujourd’hui, le problème majeur est la production de ß-lactamases à spectre
étendu (BLSE) portées par des éléments génétiques mobiles, hydrolysant à un degré plus ou
moins important, l’ensemble des pénicillines et céphalosporines.
De plus quelques souches produisent maintenant des carbapénémases, rendant aussi les
pénèmes inactives. Ces souches productrices de BLSE ou carpabénémases sont généralement
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résistantes à plusieurs familles d’antibiotiques (quinolones, aminosides, cotrimoxazole) du fait
de la présence, sur les mêmes éléments génétiques mobiles, de gènes de résistance.
2. La résistance au Maroc : Escherichia coli, représente en moyenne 10% de l’ensemble des
isolats, et occupe, ainsi, une place importante en pathologie infectieuse communautaire et
nosocomiale au Maroc. L’étude de l’évolution du nombre d’isolats d’E.coli entre 2010 et 2015 a
permis de constater une nette augmentation de la fréquence d’isolement à l’échelle nationale.
Cette bactérie a été isolée principalement des infections urinaires (61%), des infections intra
abdominales (24%) et des bactériémies (13%), touchant tous les secteurs d’activité pédiatrique.
Par ailleurs, la résistance à l’amoxicilline est en moyenne de 68%. Elle est de 53% pour
l’association amoxicilline avec acide clavulanique. La résistance aux C3G par production de
ß-lactamases à spectre élargi (BLSE) est en moyenne de 20%. Les souches de sensibilité diminuée
aux carbapénèmes, révélées à partir de 2013 au Maroc, ont représenté en moyenne 4% des
isolats BLSE. La résistance à la Ciprofloxacine est en moyenne de 17%. Elle est de 20% pour la
Gentamicine et 2% pour l’amikacine. Pour le cotrimoxazole, elle atteint 51%.
L’évolution de la résistance aux C3G par production de BLSE chez E.coli a été marquée par une
augmentation de la résistance au niveau des différents CHU à l’échelle nationale pendant les 6
dernières années. En effet, cette résistance est passée de 11% en 2010 à 25% en 2015. Ce constat
alarmant incite à revoir les options thérapeutiques en fonction de l’évolution de la résistance et
des situations cliniques.
3. Options thérapeutiques en fonction des situations cliniques : Le traitement de référence des
infections sévères dues à des entérobactéries productrices de BLSE est les pénèmes. Parmi les
pénèmes, c’est le méropénème qui doit être privilégié dans les infections sévères en pédiatrie
du fait de sa bonne tolérance, de sa maniabilité et de ses paramètres PK/PD plus favorables
(Figure 1 de E. coli). Cependant la prescription de pénèmes favorise l’émergence et la diffusion
de bactéries multi-résistantes. De ce fait, à chaque fois que possible (infections moins sévères et
alternatives thérapeutiques envisageables) il faut épargner les pénèmes.
Parmi les aminosides, l’amikacine reste la molécule la plus active contre les souches productrices
de BLSE. Près de 90% des souches restent sensibles sans modification significative des CMI. Parmi
les ß-lactamines et en dehors des pénèmes, trois molécules demeurent actives sur la majorité
des souches : la témocilline (Negaban®), la cefoxitine (Mefoxin®) et l’association pipéracilline-
tazobactam (Tazobactam®). Néanmoins, un pourcentage non négligeable de souches (10 à 20%)
y est résistant, les CMI plus élevées et les paramètres PK/PD moins favorables. En outre, ces
molécules agissant sur les BLSE sont assez sensibles à l’effet inoculum. Pour ces raisons, de fortes
posologies (exemple 100 mg/kg/6 heures pour pipéracilline-tazobactam) sont nécessaires.
Il est important de noter que les molécules administrables par voie orale ne possèdent pas
d’efficacité avérée en traitement probabiliste et, par conséquent, ne devraient pas être
prescrites sans antibiogramme. Après antibiogramme, 20 à 30% des souches sont sensibles au
cotrimoxazole, 40 à 50% aux quinolones (ciprofloxacine notamment). Si la souche est résistante à
ces deux classes, l’association céfixime + acide clavulanique peut être testée (E-test) et prescrite.
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En effet, près 90% des souches ont une CMI < 1 mg (zone sensible) pour le céfixime en présence
d’acide clavulanique.
Dans le cas de cystites, la majorité des souches est inhibée du fait des concentrations d’acide
clavulanique et d’amoxicilline dans les urines. Chez l’enfant, c’est donc l’association amoxicilline-
acide clavulanique qui est proposée, et conservée, sans modification de traitement malgré
l’antibiogramme, si le patient est amélioré.
IV- PRISE EN CHARGE DES INFECTIONS A KLEBSIELLA PNEUMONIAE (ET AUTRES
ENTEROBACTERIES MULTI-RESISTANTES)
1. Rôle pathogène : K. pneumoniae et les autres enterobactéries multi-résistantes peuvent être
responsables :
- d’infections urinaires (le plus souvent chez des patients présentant une uropathie malformative
et/ou des infections récidivantes),
- d’infections digestives compliquées,
- d’infections nosocomiales notamment en période néonatale.
Le mécanisme le plus fréquent est la production de carbapénémases susceptibles d’hydrolyser
l’ensemble des ß-lactamines. Plusieurs types de carbapénémases sont décrits :
• type A : ou serine carbapénémases (KPC, GES, SME…) prédominantes en Amérique du Nord
et en Europe,
• type B ou metallo-ß-lactamases (VIM, IMP, NDM), souvent les plus résistantes, prédominantes
en Asie et en Inde notamment,
• type D ou oxacillinases (type OXA48) pour lesquelles l’aztreonam et parfois certaines
céphalosporines gardent une activité microbiologique.
La connaissance du type de carbapénémases produites et le niveau de CMI des antibiotiques
que l’on peut être amené à utiliser, sont des éléments clés du choix antibiotique.
2. Résistance au Maroc et options thérapeutiques en fonction des situations cliniques : Si
parfois les souches productrices de carbapénèmases sont sensibles aux quinolones et/ou aux
aminosides, dans l’immense majorité des cas, elles sont résistantes aux antibiotiques habituels.
Seulement 3 antibiotiques ont une activité microbiologique plus ou moins marquée sur ces
souches : la fosfomycine, la tigécycline et la colimycine. Ces 3 molécules ont en commun:
- des niveaux de CMI élevés, comparés aux concentrations sériques (paramètres PK/PD
médiocres), obligeant à utiliser les posologies maximales recommandées,
- d’induire une perte de chance pour les malades traités, lorsque d’autres options thérapeutiques
sontpossibles,
- la nécessité d’association tant pour augmenter la probabilité de succès clinique que pour
prévenir l’émergence de résistance.
De plus,
- la tigécycline appartient à la famille des tétracyclines, contre-indiquées en principe avant
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l’âge de 8 ans,
- la fosfomycine par voie veineuse entraine des apports de sels importants,
- enfin la colimycine, du fait de sa toxicité rénale et neurologique, présente un index
thérapeutique (ratio entre doses toxiques et doses thérapeutiques) étroit, imposant des
dosages dont peu en ont la pratique.
Dernièrement est venu s’ajouter un nouvel inhibiteur de ß-lactamases, (l’avibactam) capable
d’inhiber presque toutes les ß-lactamases sauf les metallo-ß-lactamases comme NDM1. Il est
commercialisé en association avec la ceftazidine sous le nom d’Avicaz®. Une étude clinique
très récente confirme à la fois l’efficacité de l’association et ses limites notamment l’émergence
rapide de souches résistantes.
V- PRISE EN CHARGE DES INFECTIONS A P. AERUGINOSA
1. Rôle pathogène et résistance aux antibiotiques : P. aeruginosa est une bactérie à Gram
négatif, anaérobie, non fermentant, ubiquitaire de l’environnement ayant comme principales
caractéristiques d’être peu pathogène pour le sujet sain et naturellement résistant à de très
nombreux antibiotiques, du fait du faible pouvoir de pénétration de ceux-ci dans ce micro-
organisme complexe. Même sur les souches sauvages, très peu d’antibiotiques sont actifs :
- certaines ß-lactamines : pipéracilline, aztréonam, ceftazidine, céfépime, méropénème,
- les aminosides : la tobramycine étant celle dont les paramètres PK/PD sont les plus favorables,
- les quinolones : la ciprofloxacine présentant les paramètres PK/PD les plus favorables.
Une faible proportion de souches est sensible aux sulfamides ou à la fosfomycine mais les CMI sont
très élevées. Par contre, la quasi-totalité des souches de P. aeruginosa est sensible à la colimycine,
mais les CMI sont également très élevées, les paramètres PK/PD médiocres et la toxicité importante.
En pathologie, P. aeruginosa est rencontré essentiellement chez des sujets dont les défenses
immunitaires locales et/ou générales sont altérées (grands brulés, mucoviscidoses, neutropénies,
immunodépressions..) ou dans le cadre d’infections nosocomiales. En cas de septicémie, le
pronostic est souvent sévère.
Tous les mécanismes de résistance acquis sont décrits et souvent associés en présence de P.
aeruginosa : imperméabilité, porines, efflux, modification des cibles, production de ß-lactamases
diverses, mais assez peu de carbapénèmases. Du fait des mécanismes multiples pour une même
souche, la lecture interprétative de l’antibiogramme est souvent difficile conduisant à privilégier
la lecture directe de l’antibiogramme et éventuellement la réalisation de CMI.
2. Résistance au Maroc et options thérapeutiques en fonction des situations cliniques : Bien
que cette option soit actuellement controversée, il est habituel de débuter les traitements dirigés
contre P. aeruginosa par une bithérapie. Les ß-lactamines sont presque toujours la clé de voute
du traitement.
- si la souche est sensible à la pipéracilline, elle doit être prescrite en priorité.
- si la souche est résistante à la pipéracilline et sensible à la ceftazidine, c’est cette seconde
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molécule que l’on administre,
- si la souche est résistante aux antibiotiques précédents, et sensible au céfépime, c’est lui qui
est prescrit.
- si la souche est résistante à tous les antibiotiques précédents et sensible au méropénème,
c’est ce pénème que l’on utilise.
Récemment une nouvelle ß-lactamine très active sur P. aeruginosa, y compris sur les souches
résistantes, le ceftolozane, associé au tazobactam (Zebrask®) a été commercialisée.
La ß-lactamine choisie est habituellement associée à un aminoside (tobramycine ou à défaut
amikacine) ou à la ciprofloxacine.
Quand la souche est résistante à l’ensemble des ß-lactamines ou en cas d’allergie, une association
ciprofloxacine + aminoside est possible.
Enfin, la colimycine est un antibiotique de recours qui doit toujours être associé à un autre
antibiotique.
VI- PRISE EN CHARGE DES INFECTIONS A ACINETOBACTER
1. Rôle pathogène et résistance aux antibiotiques : Il s’agit de bactéries à Gram négatif,
anaérobies, non fermentant. Acinetobacter baumanii est l’espèce la plus importante en
pathologie. Comme P. aeruginosa, il s’agit d’une bactérie ubiquitaire de l’environnement ayant
comme principales caractéristiques d’être peu pathogène pour le sujet sain et naturellement
résistant à de très nombreux antibiotiques. En pathologie il est rencontré essentiellement
dans des infections nosocomiales de tous types chez des patients immunodéprimés. En cas de
septicémie, le pronostic est souvent très sévère.
Même sur les souches sauvages, très peu d’antibiotiques sont actifs :
- certaines ß-lactamines : pipéracilline, ceftazidine, céfépime, pénèmes surtout,
- les aminosides : gentamycine, tobramycine,
- la ciprofloxacine.
Tous les mécanismes de résistance acquis sont décrits et souvent associés en présence de
Acinetobacter : imperméabilité, porines, efflux, modifications des cibles, production de
ß-lactamases diverses notamment de carbapénèmases. Du fait des mécanismes multiples pour
une même souche, la lecture interprétative de l’antibiogramme est souvent difficile conduisant
à privilégier la lecture directe de l’antibiogramme et éventuellement la réalisation de CMI.
Depuis quelques années, les souches résistantes aux pénèmes, principalement par production
de carbapénémases, ont émergé (notamment oxacillinases). Elles sont dénommées ABRI
(Acinetobacter baumanii résistant à l’imipénème) posant des problèmes thérapeutiques
majeurs. Sur ces souches, restent actives la colimycine (les CMI sont très élevées, les paramètres
PK/PD médiocres et la toxicité importante), la tigécycline, la rifampicine ainsi que le sulbatam.
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2. Résistance au Maroc et options thérapeutiques en fonction des situations cliniques : Il est
habituel de débuter les traitements dirigés contre A. baumanii par une bithérapie :
• si la souche est sensible aux céphalosporines, pipéracilline, ces molécules sont utilisées
associées aux quinolones ou aminosides,
• si la souche est résistante aux céphalosporines et à la pipéracilline, l’imipénème est alors
prescrit associé à un autre antibiotique en fonction de l’antibiogramme,
• si la souche est résistante aux pénèmes, c’est la colimycine qui est l’antibiotique - pivot
associé :
- à l’imipénème si la CMI à cet antibiotique est inférieure à 16 mg/L,
- A la rifampicine si la souche est résistante à l’imipénème et sensible à la rifampicine,
- A la tigécycline dans le cas contraire.
Le sulbactam (inhibiteur des pénicillinases ayant une activité antibactérienne intrinsèque sur A.
baumanii) est une alternative s’il est disponible.
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