INTRODUCTION

La pharmacologie est la science qui a pour objet l’étude des effets et du devenir des médicaments dans
l’organisme. Elle se subdivise en Matière médicale, Pharmacie et Pharmacodynamie.

1. Objectifs du cours
Les objectifs du cours de pharmacologie générale rentrent dans les objectifs généraux de la Faculté.
A l’issue du cours de Pharmacologie de 3ème graduat, l’étudiant doit être capable de
 Définir les notions de base de pharmacologie
 Définir les effets des médicaments tant du point de vue qualitatif que du point de vue quantitatif et de
donner les facteurs influençant l’action du médicament
 Décrire les voies d’administration et la destination des médicaments dans l’organisme
 Connaître les grandes lignes de l’interaction médicamenteuse ainsi que les notions d’accident
thérapeutique
 Donner les grandes lignes des interférences médicament et terrain.
Le cours de pharmacologie générale prépare l’étudiant aux cours de Pharmacologie spéciale et de toxicologie.

2. PREREQUIS
Anatomie, physiologie et chimie générale

3. BIBLIOGRAPHIE SOMMAIRE
1. Hugues F.C., Le Jeune C., La Batide Alanore S. ; Thérapeutique générale, Du développement à la
prescription des médicaments, Sandoz, éd. Frison-Roche, Paris, 1993.
2. Bourin Michel ; Pharmacologie générale pratique ; édition Ellipses, Paris, 1994
3. Collection Le Moniteur ; Pharmacie-Biologie, Tome 6 : Médicaments ; Paris ; 1996
4. Goodman and Gilman ; Pharmacological Basis of Therapeutics ; 5th edition ; 1975

Notes de cours de Pharmacologie Générale, G3 FSP/Makaka Manyama Emmanuel

4. CONTENU DU COURS
Chapitre I : GENERALITES
1. Définitions
2. Origine des médicaments
3. Développement des médicaments
4. Catégories de médicament
5. Classification et dénomination des médicaments
6. Conservation des médicaments
Chapitre II : EFFET DU MEDICAMENT
1. Description qualitative de l’effet du médicament
2. Description quantitative de l’effet d’un médicament
Chapitre III : PENETRATION DES MEDICAMENTS
Introduction
1. La résorption
2. Les voies d’administration des médicaments
3. La dose
Chapitre IV : DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS
Introduction
Facteurs influençant la distribution des médicaments
Chapitre V : BIOTRANSFORMATION DES MEDICAMENTS
Introduction (Schéma)
1. Enzymes catalytiques de la biotransformation
2. Principales réactions de biotransformation
3. Lieux principaux de la biotransformation
4. Facteurs influençant la biotransformation
5. Conséquences de la biotransformation

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Chapitre VI : ELIMINATION DES MEDICAMENTS
Introduction
1. Elimination rénale
2. Elimination digestive
3. Voies secondaires d’élimination des médicaments
4. Durée du médicament dans l’organisme
Chapitre VII : MECANISME D’ACTION DES MEDICAMENTS
1. Mécanisme d’action des médicaments
2. Notions de récepteurs et de réactivité tissulaire
3. Facteurs de variation de l’action du médicament
Chapitre VIII : INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
1. Interactions survenant hors de l’organisme
2. Interactions survenant dans l’organisme
Chapitre IX : ACCIDENTS THERAPEUTIQUES
1. Sources d’accidents
2. Hypersensibilité
3. Idiosyncrasie
4. Indications, contre-indications et inconvénients des médicaments
Chapitre X : CLASSIFICATION OFFICIELLE DES MEDICAMENTS
Introduction
1. Catégorie I
2. Catégorie II
3. Catégorie III
4. Prescription médicale

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 Chapitre I : GENERALITES
I.1. DEFINITIONS
1. Matière médicale
Elle comprend la Pharmacognosie et la Pharmacographie.
2. Pharmacognosie
C’est l’ensemble des connaissances relatives à l’origine, au mode d’extraction, de purification et de conservation,
aux caractères morphologiques (micro et macroscopiques) et aux propriétés physico-chimiques des drogues.
Ces connaissances permettent de reconnaître et de caractériser les drogues.
3. Pharmacographie
C’est la science qui étudie la prescription des médicaments simples ou composés. Elle comporte l’étude des
incompatibilités.
4. Pharmacie
Elle s’occupe de la préparation correcte des formes médicamenteuse telles qu’elles seront administrées aux
malades.
La pharmacie est aussi le lieu où l’on prépare, conserve et dispense les médicaments.
La pharmacie est également la faculté universitaire où l’on forme des pharmaciens.
La pharmacie galénique désigne l’ensemble des règles qui président à la préparation des formes pharmaceutiques.
5. Pharmacien
Grade académique que l’on attribue à celui qui a fait les études de pharmacie à l’université. Il ne s’agit donc pas
de la personne qui vend les médicaments dans un local quelconque ou dans un marché.
6. Pharmacodynamie
C’est la science qui a pour objet la description, la classification et la quantification de l’activité des médicaments.
7. Pharmacocinétique
C’est la branche de la pharmacologie qui étudie les variations de concentration du médicament dans l’organisme
en rapport avec la pénétration, la distribution, la biotransformation et l’élimination de celui-ci.
8. Pharmacopée
C’est un livre édité par un pays et qui reprend les caractéristiques officielles (teneur, pureté, etc.) des substances
médicamenteuses. Ce recueil est régulièrement révisé par une commission nationale du médicament, composée
d’éminentes personnalités du monde scientifique : Pharmaciens, Médecins Vétérinaires, Médecins, Biologistes,
etc.
9. Médicament
C’est toute substance utilisée soit pour soigner, soit pour prévenir une maladie de l’organisme humain ou animal
ainsi que les substances destinées à diagnostiquer une maladie, à restaurer, corriger ou modifier une fonction
organique.
Le remède quant à lui est une substance ou un procédé qui soulage le malade. (Exemples : une douche froide
pour calmer les douleurs, le massage, …).

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10. Toxicologie
La toxicologie étudie les effets toxiques de substances diverses sur un organisme.
La toxicologie clinique s’attache à détecter rapidement le poison en cause afin de sélectionner l’antidote adéquat
et d’instaurer le traitement spécial qui convient.
La toxicologie médico-légale s’attache à fournir des indications à la justice en vue de mettre en évidence le
rapport dose/effet des substances toxiques éventuellement détectées dans les affaires criminelles.

I.2. ORIGINE DES MEDICAMENTS

I.2.1. Introduction

Chaque peuple suivant son passé et sa culture s’est forgé une médecine pour répondre à son aspiration au bien-
être physique, mental et social. Ainsi, il a existé et il existe encore diverses médecines parmi lesquelles nous
pouvons citer :
- La médecine africaine : l’une des plus anciennes. Elle tire son origine dans l’Egypte pharaonique, khémetique
datant de 3000 ans avant Jésus-Christ. IMHOTEP, prêtre, sage, médecin et architecte (bâtisseurs de la pyramide
des degrés, de Saqqarah) qui vécut au temps du règne du Pharaon DJOSER de 2737 à 2717 AV JC, est considéré
comme le père de la médecine dont se sont inspirés les grecs et les romains. Le papyrus d’EBERS contient 875
recettes, charmes et incantations datant de cette période khémetique. Durant cette période, les sciences en général
(mathématiques, astronomie) et la médecine en particulier étaient fort développées comme en témoignent pour la
médecine, les instruments de chirurgies de l’époque et même certaines pratiques telles que la contraception, la
trépanation et l’embaumement. Malgré le déclin de la civilisation khémetique et la destruction massive des
ouvrages qui avait débuté en 392 ApJC avec l’édit d’Intolérance de l’Empereur Théodose qui ordonnât la
destruction de tout ce qui n’était pas chrétien (Destruction des universités égyptiennes et des bibliothèques dont
certaines contenaient plus de 400.000 documents) et qui s’est aggravée avec la « tabula rasa » de la colonisation,
il existe encore de nos jours une connaissance médicinale africaine précieuse qui demande à être réutilisée au
grand jour.
- La médecine chinoise : Elle se caractérise essentiellement par la pratique de la moxibustion (moxa) et de
l’acupuncture. La moxibustion est une technique de stimulation par la chaleur de points d'acupuncture. Celle-ci
Il est une des branches de la médecine traditionnelle chinoise, basée sur l’implantation et la manipulation de fines
aiguilles en divers points du corps à des fins thérapeutiques. Le moxa est l’objet chauffant qui permet cette
stimulation. Traditionnellement, le moxa est une composition à base d'armoise séchée et broyée. Actuellement il
n’est pas rare de voir des médecins occidentaux se rendre en Chine pour aller apprendre cet art en complément
de leur formation. Plusieurs médications millénaires chinoises sont encore utilisées aujourd’hui. On pourrait citer le
cas du Quingao (Artemisia annua) dont on a tiré un des médicaments actuellement le plus efficace avec la quinine
contre la malaria : l’artémisinine.
- La médecine indienne : l’AYURVEDA allie l’exercice corporel, le massage, la diététique et la méditation pour
atteindre le bien-être complet. On connaît notamment les cures de rajeunissement dont les pratiquants de cette
médecine ont le secret. Plusieurs baumes tirés de cette médecine sont commercialisés même à Lubumbashi
(exemple Baume Léopard).
- La médecine indienne d’Amérique : c’est la médecine des humeurs qui est pratiquée dans tous les 22 états de
l’Amérique Latine. Cette médecine distingue les états de l’organisme en chaud et en froid (différent de la
température). La bonne santé est alors considérée comme un équilibre entre les deux états.
Exemple : le pilipili est ‘’chaud’’.

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- La médecine arabe, appelée UNANI par eurocentrisme narcissique est encore pratiquée aujourd’hui dans les
pays arabes (Magrheb et Moyen-Orient). Le mot « Unani » est dérivé du grec « ionien ». « Tibb » signifiant la
connaissance de l’état du corps humain en bonne santé et malade. La médecine Unani s’efforce de trouver la
meilleure façon pour une personne d’être et de rester en bonne santé. Le système de médecine Unani est l’un des
plus anciens et des plus acceptables systèmes de médecine pratiqués en Inde et dans de nombreuses parties du
globe. Hippocrate le pratiquait il y a plus de 2500 ans.
- La médecine occidentale : elle présente bien des attraits à cause de l’objectivation des causes et des
thérapeutiques principalement grâce à l’apport des sciences : chimie, biologie, physique, ... Elle est actuellement
la continuation des médecines romaine, grecque, arabe et plus loin khémetique.
Les médicaments d’aujourd’hui sont donc tirés de ces connaissances millénaires et leurs origines peuvent être
regroupées en deux catégories : l’origine naturelle et l’origine artificielle.

I.2.2. Origine naturelle des médicaments

1°. Origine végétale

L’utilisation des plantes a conduit à isoler des substances pures utilisées en thérapeutique. C’est la source la plus
importante surtout qu’elle sert aussi de modèle aux molécules de synthèse.
Exemples : Quinquina→ quinine ; Quinghao (Artemisia annua)→Artemisinine ; Belladone (Atropa belladona) →
Atropine ; Fruits → Vitamines (C, A, E).
2°. Origine animale

Certains médicaments sont tirés des animaux. C’est le cas par exemple des sérums (antivenimeux, antitétanique,
…), les hormones (de l’homme, de la femme, du porc, …ex : gonadotrophines chorioniques contre l’azoospermie).
Certains extraits d’organes, utilisés autrefois, sont maintenant abandonnés au profit de substances plus pures ou
de synthèse (extrait de foie → Vit B12 ; extrait thyroïdien → thyroxine).
3°. Origine minérale

La source minérale est la moins abondante mais non négligeable. On peut citer :; Mg, Ca, Fe, Na, O2, N2, P, Mg,
Co, …
I.2.3. Origine artificielle des médicaments

1°. Produits imitant la nature

O
CH2 OH Cl

O2 N CH CH NH Co C
H
OH Cl

Chloramphénicol (Streptomyces venezuelae) Camphre (Cinnamomum camphora)

2°. Produits hémisynthétiques

But= améliorer le produit: efficacité, inocuité, stabilité, ...

Exemples : Peni G (naturelle tirée de Penicilium chrysogenum) → Peni V, Ampicilline (Gram -), Amoxycilline,
Dicloxacilline (staphyllocoques).

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 S CH3
R-CO-NH CH 2
CH3 OCH 2
N
O COOH

Formule générale des pénicillines ; R = Benzylpenicilline = Peni G; R = Phenoxymethylpénicilline = Peni V

Rifamycine SV (naturelle) → Rifampicine (hémisynthétique, plus active)

3°. Produits de pure synthèse, n’ayant pas été tirés de la nature

Exemple : Prontosil (colorant rouge) → Sulfamides

O
HN N N S NH
R O
N S NHR' O
H NH
O
Formule générale des Sulfonamides Sulfanilamide : R=R’=H

4°. Produits du génie génétique : issus de la manipulation des gènes consistent en une modification du
patrimoine génétique de certaines bactéries pour la production des produits recherchés.

Exemples : Insuline, Interféron

I.3. DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS

Le développement des médicaments est le processus pour obtenir un médicament, de sa conception à sa
commercialisation.
La recherche de nouveaux médicaments se justifie pour les maladies qui exigent de molécules plus performantes
mais qui seraient également économiquement plus rentables. Ce qui amène à abandonner des molécules efficaces
mais peu intéressantes du point de vue commercial. Ce sont les médicaments orphelins.
La mise au point de médicament prend plusieurs chemins : copie de substances naturelles, exemples tirés des
banques de données des firmes pharmaceutiques, copies de médicaments existants mais échappant aux
restrictions des brevets
[Exemple : captopril Cilazapril (Hoffman la Roche), Enalapril (Merck)].
Une autre possibilité est la conception de lead compound assistée par ordinateur qui utilise des logiciels de
modélisation à partir des cibles isolées et purifiées des médicaments.
I.3.1. Type classique

Une substance, pour devenir un médicament, passe en général par quatre étapes essentielles.
1°. Etape chimique

On procède à la synthèse chimique de nombreuses substances en s’aidant des données connues sur l’activité de
certaines structures et on essaye d’en connaître la stabilité ainsi que toutes les autres propriétés physico-
chimiques. La synthèse combinatoire permet d’obtenir rapidement un grand nombre de composés.

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Ex : dérivés des bases puriques et pyrimidiques comme anticancéreux.

2°. Etape biologique

Les molécules qui se sont montrées intéressantes à l’étape chimique sont alors soumises à des essais sur les
animaux ou des organes isolés. On étudie l’activité probable et la toxicité sur un organisme vivant. (Usage des
souris, rats, cobayes, chien, mouton, cheval, …coût). Toxicité aigüe : doses uniques pour l’étude de la relation
dose/effet et la détermination des DL50, DL100.
La toxicité chronique est déterminée par des doses répétées sur une longue période. Elles permettent de connaître
l’organe cible et les doses quotidiennes qui sont non toxiques.
Les effets toxiques généralement observées sont : la carcinogenèse, les effets sur la reproduction [génotoxicité
(fertilité), mutagenèse, tératogenèse (embryotoxicité)].

3°. Etape clinique

Les produits qui promettent d’apporter un plus à l’arsenal thérapeutique existant sont alors soumis à des essais
cliniques que l’on subdivise en 4 phases.
 Phase I : On utilise généralement deux au plus trois volontaires sains pour vérifier l’activité
pharmacologique et déterminer les TD50 et TD100. La biodisponibilité, le métabolisme et l’élimination
sont également étudiés.
 Phase II : On essaie le produit sur un petit nombre de malades. La dose-ranging est déterminée.
 Phase III : Les essais sont maintenant effectués sur un grand nombre de malades. Ce sont des études
multicentriques, pluridisciplinaires et transdisciplinaires. Les résultats permettent de connaître
précisément les indications et les limites du futur médicament.
 Phase IV : C’est la phase de la pharmacovigilance : surveillance des effets du médicament en cours
d’utilisation. Cela peut aboutir au retrait du produit ou à des nouvelles indications.
Les essais de médicaments visent donc à vérifier l’efficacité du médicament mais également son innocuité et ses
mécanismes d’action. Les essais sur les animaux ne pouvant être exactement extrapolés sur les humains, des
essais contrôlés de médicaments sont menés avec le plus grand soin.
Types d’études spéciales des médicaments :
 Essai ouvert : le malade et le médecin connaissent le traitement administré. Il est de peu d’intérêt car
sujet à de nombreux biais.
 Essai en simple aveugle : seul le malade ne connaît pas le traitement entrepris
 Essai en double aveugle ou double insu : le malade et le médecin ne connaissent pas le traitement
administré. Cela évite la subjectivité et du malade et de l’observateur ;
 Essai croisé sur groupes parallèles ou cross over : chaque groupe reçoit un traitement puis par
permutation reçoit l’autre traitement. Test généralement utilisé pour des maladies chroniques telle
l’hypertension artérielle ;
Traitement A Essai sur groupes parallèles avec une

B durées d’essai identique

Traitement A Traitement A

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 Traitement B Traitement B

Période de sevrage ou de wash-out ou CROSS OVER

 Randomisation simple : les sujets témoins et les sujets expérimentaux sont distribués au hasard dans
les deux groupes ;
 Randomisation stratifiée : pour supprimer certains facteurs qui peuvent influencer la réponse des
patients au traitement, on subdivise chaque groupe en sous-groupes basés sur
 l’âge
 le sexe
 le poids
 la durée et la sévérité de la maladie sous traitement ;
 Carré latin : essai où le nombre de sujet est un multiple du nombre de traitement pour qu’à chaque période
du traitement, le nombre de sujets par traitement soit toujours identique. Dans cet essai, chaque sujet
reçoit tous les traitements. L’intérêt et de voir les variations intra-individuelles et les variations
interindividuelles. Ces dernières sont généralement plus importantes que les premières ;
4°. Etape galénique
Le produit ayant traversé les étapes antérieures est alors présenté sous les formes pharmaceutiques définitives.
5°. Etape administrative (AMM, Brevet, …)

A côté des étapes pharmaceutiques, il y a des démarches à effectuer auprès de l’administration publique pour
obtenir les autorisations nécessaires : pour les essais sur les hommes et pour l’obtention de l’AMM. Un produit
prometteur peut également être breveté avant sa mise au point définitive.
I.3.2. Type pratique pour les MTA

Il s’agit de l’AMM sollicité pour des médications déjà utilisées sur base du savoir ancien et ayant déjà ainsi fait
preuve d’efficacité. Les conditions d’obtention de l’AMM sont alors allégées. On exige uniquement : -Essais de
toxicité, - Standardisation (composition chimique uniforme, formes galéniques stables, …).

I.4. CATEGORIES DE MEDICAMENT

I.4.1. Produits officinaux

Produits que le pharmacien détient dans son officine et qu’il peut préparer sous forme pharmaceutique de son
propre chef.
 Les drogues : produits naturels employés tels que : l’opium officinal
 Les préparations galéniques : médicaments comprenant les principes actifs et d’autres substances
destinées à donner la forme pharmaceutique. Exemples : mercurochrome, alcool iodé, lugol, …Ces
préparations se trouvent dans le Formulaire National.
 Les produits chimiques purs qui servent normalement à l’élaboration des préparations galéniques.
I.4.2. Préparations magistrales

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Ce sont les médicaments préparés par le Pharmacien sur base d’une ordonnance médicale.
De plus en plus, avec les progrès de l’industrie et la complexité des substances à utiliser, les préparations
magistrales tendent à disparaître et on ne le voit plus guère qu’en dermatologie.
I.4.3. Produits industriels
Ce sont les médicaments préparés à l’avance par l’industrie pharmaceutique et présentés sous des
conditionnements particuliers et qui portent des dénominations spéciales.
Exemples : Protovit ® pour une préparation de multivitamine
Préfabriqués, génériques, produits maison, spécialités.

I.5. CLASSIFICATION ET DENOMINATION DES MEDICAMENTS

I.5.1. Classification des médicaments

Les médicaments peuvent être classés soit suivant leurs formules chimiques soit suivant leur groupe
pharmacologique.
C’est cette dernière qui est la plus utile en thérapeutique. Ainsi on regroupe les médicaments en
1. Classe ou supergroupe : selon le système ou l’organe particulier qui est sa cible.
Exemple : les médicaments agissant sur le SNC constituent une classe.
2. Groupe : sur la base de leur action pharmacologique ou thérapeutique principale
Exemple : les médicaments agissant sur le SNC (Classe) comprennent les neuroleptiques, les
analeptiques, les anesthésiques généraux, les analgésiques majeurs,… qui sont des groupent
formant cette classe.
3. Sous-groupes : en tenant compte de leur structure chimique.
Dans le groupe des neuroleptiques, on retrouve des neuroleptiques phénothiaziniques
(chlorpromazine, Largactil®), thioxanthéniques (flupentixol, Fluanxol®), butyrophénoniques
(halopéridol, Haldol®), …

Halopéridol

En se plaçant sous l’angle de la thérapeutique, on peut classer les médicaments en 4 catégories :

1°. Les médicaments préventifs

Ils sont administrés aux personnes saines pour leur éviter de tomber malade
Exemple : les vaccins.

2°. Les médicaments substitutifs

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Ils permettent de corriger une carence de l’organisme. Celle-ci peut être
 exogène : alimentation pauvre en iode ou en vitamine par exemple
 endogène : insuffisance de libération d’insuline ou d’œstrogènes par exemple.
Le remplacement peut être direct ou indirect, temporaire ou définitif. Le produit peut être une substance naturelle
ou non.

3°. Les médicaments curatifs

Ils permettent d’apporter la guérison en supprimant la cause de la maladie. Exemple : les antibiotiques qui
suppriment les bactéries, responsables d’une infection.

4°. Les médicaments symptomatiques

Ils ne s’attaquent pas à la cause de la maladie mais en atténuent les troubles, symptômes de l’état pathologique.
Exemples : - antipyrétiques : contre la fièvre ; - analgésiques : contre la douleur etc.
I.5.2. Dénomination des médicaments

1°. Dénomination scientifique

C’est la formule chimique de la substance pure. Cette dénomination répond à des

règles internationales.

Exemples16 : Acide acétylsalicylique (Aspirine®) : 1

COOH CH
CH
OCOCH N (CH ) -CH-NH
1 CH 2

N Cl
N,N-Diéthylamino-4-méthyl-1-butyl-amino-4-chloro-7-quinoléine (Chloroquine) : 2

Acarbose : O-{4-Amino-4,6-dideoxy-N-[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethylcyclohex-2-enyl]-α-D-
glucopyranosyl}-(1→4)-O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-glucopyranose.

Artésunate : (3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,-12R,12aR)-Decahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano-[4,3-j]-1,2-
benzodioxepin-10-ol hydrogen succinate.

Quinine : (8S,9R)-6-Methoxycinchonan-9-ol; (αR)-α-(6-Methoxy-4-quinolyl)-α-[(2S,4S,5R)-(5-vinylquinuclidin-2-

yl)]methanol.

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Glibenclamide : 1-{4-[2-(5-Chloro-2-methoxybenzamido)ethyl]benzenesulphonyl}-3-cyclohexylurea.

2°. Nom officiel

C’est le nom repris dans la pharmacopée.

3°. Nom commercial ou nom déposé ou spécialité

Médicament industriel présenté sous une forme standardisée et portant un nom particulier et de plus couvert par
un brevet dont la validité varie de 15 à 20 ans selon le pays.
Le nom déposé demeure une propriété exclusive de la firme qui l’a donné même près l’expiration du brevet.
Les spécialités sont signalés par des signes : ® :registred, TD : trade mark ou * qui suivent le nom du produit.
Parmi les médicaments industriels, il y a aussi les préfabriqués qui sont présentés prêts à l’emploi mais qui ne
portent pas un nom de marque particulier. Ils sont généralement destinés aux hôpitaux ou comme matière première
pour les préparations magistrales et officinales.
4°. Nom générique

C’est l’appellation conventionnelle adoptée par l’OMS et qui est souvent du nom chimique. C’est la dénomination
commune internationale (DCI).
Les anglais ont le BAN : British Approved Name.
Le générique est également le médicament qui, au départ, était une spécialité pharmaceutique mais qui n’est plus
couvert par un brevet. Etant du domaine public, toute firme peut en fabriquer et leur donner un nom de fantaisie.
Nivaquine®=spécialité, Chloroquine=DCI, Malarquine=nom de fantaisie.

1.6. CONSERVATION DES MEDICAMENTS

Les médicaments ont une bonne stabilité dans les conditions favorables de stockage.

NB : Les échantillons médicaux ne sont pas toujours conditionnés en tenant compte des conditions
climatiques extrêmes auxquels ils peuvent être soumis loin de leur laboratoire de fabrication.

Les produits à garder à la température ordinaire : < 25°C

au frais : < 18°C

au réfrigérateur : 4°C<T°< 8°C

1.6.1. Stockage

Les conditions générales de stockage exigées pour les médicaments sont :

 Entreposage dans un endroit sec, convenablement ventilé, à l’ombre et au frais.

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  Les fondations du lieu d’entreposage doivent être suffisamment hautes pour éviter l’humidité quelle que
soit la saison.
 Le toit doit être suffisamment large ou encore les fenêtres ombragées pour éviter que les rayons solaires
ne touchent directement les médicaments. Voir les conditions réglementaires du Ministère de la Santé.
 Les ouvertures doivent être protégées (grillages) non seulement contre l’intrusion des voleurs, mais aussi
des rongeurs et autres animaux en divagation.

1.6.2. Chaîne du froid

 Matériel de conservation
a. Matériel fixe
i. Chambres froides : pour le stockage de grandes quantités pendant une longue période
ii. Congélateurs (-20°C) et réfrigérateurs (à compression ou à absorption)
1. Type bahut
2. Type armoire
b. Matériel mobile : les glacières
Il faut bien disposer les accumulateurs pour avoir une température uniforme.
Il est vivement déconseillé de garder autre chose que les médicaments (vaccins et leurs solvants)
dans les glacières et porte-vaccins.
 Matériel de contrôle
a. Thermomètres : ordinaires, à minima maxima, enregistreurs
b. Indicateurs chimiques de température : indicateurs et fiches de contrôle chimique servent à
surveiller la t° pendant le transport ou le stockage. Ils indiquent d’une manière irréversible une
limite de température atteinte.
c. Indicateurs chimiques d’alerte à la congélation : Indicateurs également irréversibles. Ils sont
employés pour les produits à ne pas congeler. Exemples : Vaccins poliomyélitique injectable,
antitétanique, DTCoq.

1.6.3. La péremption

La date de péremption est le délai au-delà duquel un produit gardé dans les conditions exigées par le fabricant ne
doit plus être utilisé. C’est une norme légale que personne n’a le droit de modifier.
La péremption n’est pas à confondre avec la détérioration qui est une modification accidentelle du produit. Une
poche de solution glucosée peut n’a pas encore atteint sa date de péremption mais s’il arrivait que les rats rongent
l’emballage, le produit est alors détérioré.

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 Chapitre 2. EFFET DU MEDICAMENT
Tout médicament produit un effet. Celui-ci peut être observé sous deux angles différents : qualitatif ou quantitatif.
Du point de vue qualitatif on observe la nature de l’effet. Quel type de modification produit-t-il sur l’organisme ?
Du point de vue quantitatif on observe l’intensité de l’effet.

2.1. DESCRIPTION QUALITATIVE DE L’EFFET DU MEDICAMENT

Deux éléments sont pris en compte : la localisation et la nature de l’effet.
2.1.1. La localisation
Suivant le cas ; le médicament peut agir soit au lieu même de son administration. Il s‘agit de l’action locale ou
topique. L’application locale des médicaments sert principalement à atteindre les organes directement accessibles
du corps : peau, articulations, muqueuses oculaires, nasales,…Cependant, il peut s’en suivre une action
systémique dans le cas où
 l’organe traité a la capacité de résorber le produit appliqué localement
 l’état modifié de l’organe : un utérus fragilisé par un accouchement ou un peu lésée peut résorber le
médicament qui dans une situation habituelle ne le serait pas.
 une grande surface traitée finit par permettre une résorption du produit
Exemples de médicaments d’application locale : les pommades antimycosiques, les désinfectants, …
Soit dans tout l’organisme en passant par la circulation sanguine. L’action est dite générale ou systémique. Le
médicament peut cependant n’agir que sur quelques organes ou systèmes est son action être considérée comme
générale. Exemple de l’aspirine administrée par voie orale et qui va agir sur la douleur d’un organe lointain comme
le genou.
Soit encore, agir sur les organes avoisinant le lieu d’administration : c’est l’action de proximité. C’est le cas des
anti-inflammatoires administrés par voie anale et qui sont destinés à agir sur les organes du petit bassin. Cette
action s’explique par la diffusion du produit par voie lymphatique plutôt que par le passage dans les vaisseaux
sanguins.

II.1.2. La nature

1°. Effet excitant ou inhibiteur agoniste ou antagoniste

Un produit peut stimuler un organe (excitant) tandis qu’un autre peut l’inhiber (inhibiteur). L’adrénaline stimule la
contraction du myocarde tandis que l’acétylcholine l’inhibe. Cette classification est cependant impossible pour
certains cas : La noradrénaline fait contracter les vaisseaux en stimulant les récepteurs α alors qu’elle les fait
relâcher en stimulant les récepteurs β des mêmes vaisseaux. De plus certains médicaments tels l’atropine ou le
propanolol ne provoquent aucune action ni stimulante ni inhibitrice ne peuvent ainsi être classés. C’est ainsi qu’aux
notions d’excitant et d’inhibiteur on préfère celles d’AGONISTE et d’ANTAGONISTE.

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Tableau I: Affinité et effet d'un agoniste ou antagoniste par rapport à un récepteur

Type Affinité Effet induit

Agoniste + +

Antagoniste + -

Ainsi, les effets peuvent être quantifiés comme suit : agoniste complet (effet = 1 ou 100 %) ; agoniste partiel (effet
>0 <1) ; antagoniste (effet = 0).

L’agoniste c’est toute substance douée d’une affinité vis-à-vis d’un récepteur et qui, en se fixant à celui-ci, produit
un effet intrinsèque. Exemples : Histamine, adrénaline.
L’antagoniste est toute substance douée d’une affinité vis-à-vis d’un récepteur mais qui par sa fixation à celui-ci ne
produit aucun effet propre. Son effet est indirect. L’atropine ne produit aucun effet propre sur le muscle mais
empêche l’acétylcholine de se fixer sur les récepteurs ce qui conduit indirectement à produire son effet.
L’agoniste total : produit un effet équivalent à celui du ligand endogène, naturel.
L’agoniste partiel : ne produit pas un effet équivalent à celui du ligand endogène.
Antagonisme compétitif : lorsque l’antagoniste entre en compétition avec l’agoniste vis-à-vis du récepteur.
Antagonisme non compétitif lorsque ce n’est pas le cas.
2°. Effet réversible ou irréversible

L’effet est dit réversible lorsque l’organe retrouve son état initial à l’élimination complète du médicament. Et il est
dit irréversible lorsqu’il persiste après l’élimination du produit.
L’irréversibilité peut résulter de
 altération d’un système enzymatique
 épuisement d’un médiateur chimique nécessaire à l’action indirecte du médicament.
Dans les deux cas, il y a nécessité d’une période de synthèse de nouveaux enzymes ou de médiateur chimique ce
qui prolonge l’action du produit en son absence.
Exemple : la réserpine provoque une déplétion de noradrénaline des terminaisons nerveuses post-ganglionnaires.
La reconstitution du stock de noradrénaline prend un temps ce qui prolonge l’effet de ce médicament après son
élimination.
3°. Effet reproductible ou cumulatif

Lorsqu’on administre plusieurs fois la même dose d’un médicament on peut observer une reproduction parfaite de
l’intensité de l’effet. Elle peut aussi augmenter graduellement à chaque nouvelle administration ; c’est l’effet
cumulatif. Celui-ci peut résulter de :
 l’élimination trop lente du produit par rapport à la vitesse d’administration.
 L’irréversibilité de l’effet : bien que le produit ne soit plus dans l’organisme, une nouvelle dose produit un
effet qui s’additionne à celui de la dose antérieure.

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4°. Résistance, tolérance, tachyphylaxie et pharmacodépendance

 Résistance : La résistance aux médicaments est l’absence ou la diminution de l’efficacité d’un

médicament spécifique mis au point pour soigner une maladie ou en diminuer les symptômes chez le
patient.
La résistance peut être congénitale (primaire) ou acquise (secondaire). Dans ce dernier cas, elle est
induite par le médicament lui-même.
Résistance fonctionnelle : due à une fonction vitale de l’organisme différent de celui affecté par le produit.
Exemple : Les amphibiens sont résistants au curare parce qu’ils sont capables de capter l’oxygène par la
peau. Le curare qui agit sur les plaques motrices des muscles striés n’a donc pas d’effet de suffocation
sur les amphibiens.
Résistance primaire : rare, génétique
Résistance secondaire : plus courante, environ 80% de résistance aux antibiotiques, épidémique,
transmise par des plasmides transférables. Ce transfert peut même s’effectuer entre des espèces (de
bactéries) différentes.
 Tolérance
Résistance acquise qui se manifeste par une lente et progressive disparition de l’effet au décours de
l’administration répétée et prolongée d’une dose donnée. Pour maintenir l’effet, on est obligé d’augmenter
progressivement la dose. La tolérance tout comme la résistance peut être croisée c.-à-d. induite par une
substance et se manifeste avec ses homologues. Exemple : la tolérance à la morphine entraîne une
tolérance aux analgésiques morphiniques.
Les causes sont : (i) une diminution de la résorption intestinale (Phénomène de mithridatisation) ; (ii) une
augmentation de la vitesse d’élimination ; (iii) une adaptation cellulaire.
La tolérance à l’alcool s’explique par ces trois mécanismes à la fois.
 Tachyphylaxie
C’est une tolérance qui se développe très rapidement. D’où, elle se manifeste par une diminution rapide
de l’effet quand on administre la dose à des intervalles brefs. Elle s’explique souvent par un effet cumulatif,
par déplétion d’un médiateur chimique ou d’une modification cellulaire.
Les amphétamines (sympathomimétiques à action indirecte) agissent en libérant la noradrénaline.
 Pharmacodépendance
La pharmacodépendance ou toxicomanie est un phénomène qui accompagne souvent la tolérance induite
par certains médicaments du SNC (barbituriques, analgésiques morphiniques).
En cas de pharmacodépendance, la tolérance s’accompagne d’une dépendance physique et/ou
psychique.
La dépendance physique se traduit par des réactions plus ou moins violentes en cas d’arrêt brusque du
produit : hypersécrétions des glandes, tremblements, syndrome pseudo-grippal, fièvres, parfois collapsus
circulatoire, coma, mort). C’est le syndrome de sevrage ou d’abstinence.
La dépendance psychique se traduit par une pulsion irrésistible de reprendre le produit pour retrouver les
sensations agréables qu’il provoque. La tolérance oblige d’en augmenter la dose pour obtenir l’effet.
Cependant, cette augmentation de la dose peut s’accompagner d’une augmentation des effets
indésirables qui peuvent aboutir à la mort : mort par overdose.

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 Ce phénomène de pharmacodépendance pose un problème de société car le malade qui en souffre
devient nuisible non seulement à lui-même mais aussi à son entourage (alcoolique qui néglige sa famille
pour assouvir son envie).
 Effet biologique, physiologique, pharmacologique, thérapeutique
1. L’effet biologique est la modification quelconque de l’état d’un organisme
2. L’effet physiologique est celui qui reproduit l’activité physiologique d’un organe
3. L’effet pharmacologique est l’effet d’un médicament
4. L’effet thérapeutique est l’effet pharmacologique qui produit un bénéfice à l’organisme qui en est
l’objet.

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2.2. DESCRIPTION QUANTITATIVE DE L’EFFET DU MEDICAMENT

II.2.1. Effet gradué

L’effet peut être proportionnel à la quantité administrée. Cette relation peut être linaire ou hyperbolique. La
traduction des concentrations en valeurs logarithmiques donne une courbe semi-logarithmique qui est une
sigmoïde

L : linaire ; H : hyperbolique ; S : sigmoïde

2.2.2. Effet quantique ou tout ou rien

Certains effets n’apparaissent que si une dose donnée (un quanta du produit) est atteinte en dessous de laquelle
aucun effet n’est décelé. L’étude d’un tel effet est réalisée à l’aide d’un grand nombre d’animaux pour fixer la
répartition de la dose effective dans une population. C’est de même que la dose effective (ED50) d’un médicament
est calculée. La courbe semi-logarithmique traduisant cette distribution normale (doses en progression
géométriques) est en forme de cloche (courbe de Gauss).

Peu d’animaux manifestent La majorité Peu d’animaux manifestent

l’effet à une faible dose d’animaux manifestent l’effet l’effet à une forte dose

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 Les sujets réagissant à une faible dose sont dits très sensibles tandis que ceux qui ne réagissent qu’à une
forte dose sont dits résistants.

II.2.3. Effet toxique des médicaments

En plus de l’effet thérapeutique recherché, le médicament peut provoquer des effets indésirables. On peut dire
en général qu’un effet indésirable peut être considéré comme un effet toxique.
Il existe plusieurs types de manifestations toxiques produites par les médicaments :
 hypersensibilité (ex : sulfamides) ;
 tolérance et pharmacodépendance (morphiniques)
 tératogenèse (antitumoraux, sulfamides, anticonvulsivants)
 carcinogenèse (œstrogènes) ; etc.
L’effet toxique peut consister en une exagération de l’effet thérapeutique lors d’un surdosage ou d’une
interaction médicamenteuse.
Les accidents hémorragiques qui surviennent à la suite du surdosage des antivitaminiques K ou d’une
interaction de ceux-ci notamment avec la tétracycline en sont un exemple.
L’effet toxique peut ne pas avoir de relation avec l’effet thérapeutique. Il s’agit dans ce cas d’effets secondaires.
Exemple : l’aspirine qui est un analgésique provoque une irritation de la muqueuse stomacale.

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 Chapitre 3. PENETRATION DES MEDICAMENTS

3.1. INTRODUCTION
La pénétration du médicament dans l’organisme décrit le cheminement du médicament depuis le site
d’administration jusqu’à la circulation générale. Avant d’atteindre leur site d’action, les molécules médicamenteuses
traversent un certain nombre de barrières naturelles constituées par une succession de membranes telles que la
peau (crèmes, onguents, gels dermiques), la muqueuse gastro-intestinale (comprimés oraux, sirop, …), les
membranes cellulaires, les membranes intracellulaires …

3.2. LA RESORPTION
L’absorption est le processus par lequel le médicament inchangé passe de son site d’administration à la circulation
générale (site de mesure). La voie d’administration du médicament influence cette première phase : la voie
intraveineuse est la voie de référence puisque par définition, à la différence des autres voies (orale, transmuqueuse,
SC, IM) toute la dose administrée atteint la circulation générale.
La vitesse de résorption dépend des Phénomènes de 2 ordres :
1. Ceux liés au médicament à savoir ; les caractéristiques physico-chimiques (ionisation ou pas),
l’hydro/lipophilie, la taille et la morphologie de la molécule, la forme galénique, acidité/basicité ;
2. Ceux liés à l’individu : pH digestif, vitesse de la vidange gastrique et motilité intestinale, contenu digestif
alimentaire, âge, prise concomitante d’autres médicaments, la vascularisation de l’organe.
Plusieurs mécanismes sont mis en jeux pour traverser les membranes biologiques ; d’une manière générale le
médicament doit passer une barrière qui le sépare de la circulation générale (l’épithélium digestif lors d’une
administration orale par exemple). Parmi les différents mécanismes de passage membranaire, 2 sont importants :
la diffusion passive et le transport actif.
3.1.1. La diffusion simple ou passive

C’est la migration de substances (liposolubles) du compartiment le plus concentré vers le compartiment le moins
concentré. Cette diffusion va dépendre du coefficient de partage, du gradient de concentration, de la taille et du
caractère plus ou moins basique de la molécule.
La diffusion passive est gouvernée par la loi de Fick qui stipule que : la diffusion des particules est proportionnelle
au gradient de concentration ; elle ne se fait jamais contre ce gradient. En d’autres termes, le médicament va du
milieu le plus concentré vers le milieu le moins concentré. Ce mécanisme ne consomme pas d’énergie, est non
saturable et non spécifique et par conséquent pas de compétition entre les molécules.

Facteurs influençant la diffusion passive sont :

 Le gradient de concentration : la diffusion se faire du compartiment plus concentré vers le moins
concentré ;
 La taille de la molécule : une molécule de petite taille non liée aux protéines plasmatiques diffusera plus
facilement qu’une molécule de grande taille ou liée aux protéines plasmatiques,
 La lipophilie : les substances lipophiles traversent aisément les membranes biologiques. La lipophilie peut
être déterminée in vitro par le calcul du coefficient de partage (entre l’eau et un solvant lipophile) ;
 L’état d’ionisation : seule la forme non ionisée d’un composé traverse les membranes biologiques.

III.1.2. Le transport actif

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C’est le passage de molécules du milieu le moins concentré vers le milieu le plus concentré grâce à un apport
énergétique. Ce transport se fait contre le gradient de concentration après formation d’un complexe du médicament
avec un transporteur membranaire (ex : l’entrée et la sortie des ions Na dans une cellule). Ce mécanisme est
spécifique, saturable et peut subir des phénomènes de compétition. Ce processus peut être inhibé ou induit par
d’autres substances médicamenteuses. Ces phénomènes d’interactions médicamenteuses peuvent donc être à
l’origine d’une variation plus ou moins importante de la quantité de médicament absorbée.

Parmi l’ensemble des transporteurs de la barrière intestinale, la P–Glycoprotéine (P-gp), semble être au premier
plan dans la limitation de l’absorption des médicaments, comme par exemple pour les inhibiteurs des protéases et
les statines.

III.1.3. La filtration
C’est le mécanisme de passage de petites molécules hydrosolubles au travers des pores de certaines membranes.
Ex : eau, urée au travers des glomérules rénaux.
III.1.4. La diffusion facilitée
C’est la migration des molécules du compartiment le plus concentré vers le compartiment le moins concentré mais
ce passage nécessite une molécule transporteuse. Ce mécanisme nécessite de l’énergie. Il va dépendre non
seulement du gradient de concentration et du coefficient de partage mais également de l’affinité de la substance
médicamenteuse vis-à-vis de la molécule transporteuse.
III.1.5. La pinocytose
La pinocytose (πινεω= je bois) est le processus qui consiste en une invagination de la membrane cellulaire qui se
transforme en une vésicule renfermant des goutteles de liquide contenant la substance médicamenteuse. Cette
vésicule finit par se détacher pour migrer dans le cytoplasme et se désagréger pour libérer le produit à l’intérieure
de la cellule. Ex : passage de la vitamine B12, ions métalliques.
III.1.6. La phagocytose
La phagocytose (φαγεω= je mange) est le processus où certaines cellules ingèrent des particules solides (voir
pinocytose) et, par diapédèse, passer à travers les membranes cellulaires. C’est le cas des globules blancs
(polynucléaires neutrophiles et macrophages) qui capturent les toxines, les bactéries, les virus ou les protozoaires.
La phagocytose tout comme la pinocytose exige un apport énergétique. Ce sont donc des mécanismes de passage
qui sont saturables, contrairement à la diffusion passive.

3.3. LES VOIES D’ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS

La voie d’administration des médicaments revêt une grande importance puisque suivant la voie, le produit peut-
être inactif voir toxique ou encore donner des effets différents suivant la voie utilisée. La cocaïne est anesthésique
par voie sous-cutanée et excitant du système nerveux central par voie orale.
Certaines pathologies permettent de traiter localement une affection extériorisée. Avantages : on peut utiliser des
fortes concentrations difficiles à atteindre par voie générale sans effets indésirables, surveillance facile. Pour les
affections profondes ou disséminées, le passage dans la circulation sanguine devient impérieux.
Les principales voies d’administration des médicaments sont :
 la voie systémique qui comprend la voie digestive et les voies parentérales et
 la voie externe qui concerne la peau (voie dermique) et toutes les muqueuses qui tapissent les orifices
naturels du corps humain.
III.2.1. Les voies systémiques

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1°. Voies digestives

a) Voie orale

Le médicament est administré par la bouche (per os) et la résorption se passe à 2 niveaux :(i) au niveau de
l’estomac où elle va dépendre de :
 la nature du produit ingéré : les liposolubles passeront plus aisément que les hydrosolubles, à cause du
pH gastrique (entre 1 et 3,5), les acides faibles ne sont ionisés, donc plus liposolubles et donc plus
facilement résorbés
 contenu gastrique (nourriture ou autre médicament modifiant le pH) peut également influencer la
résorption à ce niveau. Il peut en outre accélérer ou ralentir le vidange gastrique et modifier ainsi le temps
de contact des médicaments qui y transitent.
(ii) Au niveau des intestins : la résorption sera fonction des mêmes facteurs qu’au niveau de l’estomac sauf
que le pH intestinal varie de 6 (au niveau du duodénum) à 8 au niveau du rectum. Au niveau de l’iléon, lieu de
résorption de la majorité des médicaments le pH est à 7. Les acides faibles y sont dissociés, deviennent plus
hydrosolubles, vont donc être moins bien résorbés. Vice versa pour les bases faibles.
Tableau II: Absorption et caractère acido-basique des substances

Médicament acide faible Médicament base faible

- Ionisation,
- Pas d’ionisation,
pH Acide - Hydrosoluble,
- Liposoluble,
- Pas de résorption
- Bonne résorption
- Pas d’ionisation,
- Ionisation,
pH Basique - Liposoluble,
- Hydrosoluble,
- Bonne résorption
- Pas de résorption

Les avantages de la voie orale sont:

 d’être économique, facile à utiliser, même par le malade lui-même ;
 de concerner un grand nombre de médicaments 70 % à 80 % sont administrés par cette voie ;
 d’être intéressante pour un traitement au long cours ;
 d’être peu dangereuse : il y a possibilité notamment de récupérer un produit en cas de surdosage. La
résorption totale nécessite 30 à 45 minutes ce qui donne le temps de réagir dans ce cas.
Les inconvénients de la voie orale:
 la survenue des troubles digestifs, irritation gastrique (AINS), nausées, constipation, diarrhées pour la
plupart des médicaments ;
 la survenue d’interactions possible avec les aliments ;
 la variation avec le pH, ce qui peut diminuer l’activité de certains médicaments ;
 l’action des enzymes et du suc digestif sur certains médicaments ;
 l’utilisation du système portale, d’où effet de premier passage hépatique avec généralement une
diminution de l’activité du produit ;

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  pas utilisables pour les malades non coopérants ou comateux ;
 la résorption est irrégulière et variable d’individu à individu pour certains médicaments.
Les formes pharmaceutiques utilisées per os sont : comprimé, dragée, capsule, sirop, suspension, émulsion
(dimension des particules 10-3μ), ampoule buvable
b) Voie anale

Les médicaments sont enfoncés dans l’ampoule rectale après humidification si nécessaire.

Les avantages sont :

 éviter la destruction des médicaments par les ferments gastriques ;

 permettre d’atteindre par action de proximité, les organes du petit bassin ;
 voie utilisable pour les enfants et les malades inconscients ou qui vomissent ;
 voie acceptable pour les médicaments de goût ou d’odeur désagréable.

Les désavantages sont :

 résorption inconstante
 80% des produits administrés par cette voie passent par le foie et y subissent une métabolisation
qui généralement réduit l’activité du produit
Les formes pharmaceutiques utilisées sont : (i) suppositoire : préparation solide qui fond à la température du corps
lorsque introduit dans le rectum, (ii) les lavements : on utilise de l’eau tiède additionnée de médicament ou non et
destinés à être introduits dans le gros intestin.
2°. Voie parentérale

Le médicament est administré à l’aide d’une aiguille. La pénétration du médicament se fait avec un temps très court
de résorption du fait que celui-ci atteint très rapidement la circulation sanguine.
Les avantages de la voie parentérale :

 apparition rapide de l’effet thérapeutique, selon le classement décroissant suivant : I.C.> I.V. > I.M. >
S.C. > I.D.
 dose administrée = dose absorbée surtout pour l’I.V., I.C. et I.R.
 permet d’éviter l’irritation gastrique et la destruction des médicaments par le suc gastrique.
 administration de doses plus faibles que par d’autres voies pour les mêmes effets.
 possibilité d’administration des médicaments aux patients inconscients ou non coopérants
 permet de maintenir la concentration sanguine stable, contrôlable, précise, pendant un temps prolongé
 effet psychologique (placebo) est plus grand par rapport aux autres voies.

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Les désavantages sont :

 Voie dangereuse car ne permettant pas de récupérer un médicament une fois injecté, en cas de
surdosage ou de choc anaphylactique
 La douleur reste l’inconvénient le plus important avec l’inconfort qui en découle. La douleur peut
cependant être minimisée en appliquant une compresse froide au site d’injection quelques instants avant
son exécution. Il en est de même de l’injection lente qui favorise la dispersion et cause ainsi moins de
douleur
 Coût élevé du fait de la nécessité d’un personnel qualifié et d’un matériel spécial (désinfectant, seringues
et aiguilles stériles, …).
Les formes pharmaceutiques utilisées par voie parentérale
 ampoule : c’est une petite fiole en verre soudée qui se termine par un bout effilé. La préparation est
strictement stérile.
 Vial : c’est une petite bouteille en verre dont l’ouverture est fermée par un bouchon en caoutchouc lui-
même protégé par une mince feuille métallique.
 Poudre pour préparation injectable : elle est destinée à être dissoute ou mis en suspension avant de
l’injecter.
 Comprimé : généralement sous forme d’implants, à laisser sous la peau.
 Liquide de perfusion ou baxter : bouteille en verre ou plus fréquemment, poche en plastique souple
contenant une quantité importante de liquide stérile à administrer par voie injectable. Il est présenté en
plusieurs volumes : 100 ml, 250 ml, 500 ml et 1000 ml. Un nécessaire de perfusion accompagne la
préparation : une tubulure avec aiguille.
 Capsules : ampoule dont le bouchon constitue le piston de la seringue. Type : anesthésiques dentaire.
Les voies parentérales courantes sont :
 Injection sous-cutanée ou hypodermique (SC) : le médicament est injecté dans l’hypoderme. La vitesse
de diffusion étant fonction du débit sanguin dans le réseau capillaire, les médicaments qui provoquent
une vasodilatation localisée comme la métacholine, vont accélérer la résorption tandis que ceux qui
provoquent la vasoconstriction comme l’adrénaline, vont retarder la diffusion du produit.
 Injection intradermique (ID) : le médicament est introduit dans l’épaisseur du derme. C’est la voie utilisée
pour les anesthésiques locaux, les allergènes et pour la désensibilisation ou l’immunisation (vaccin BCG
ou test à la tuberculine).
 Injection intramusculaire (IM) : le médicament est introduit dans la masse musculaire. Par sa faible
innervation sensitive, le muscle permet l’injection de substances irritantes, douloureuses ou qui
nécessitent une injection très lente. Le pouvoir de résorption du muscle est plus grand que celui de la voie
sous-cutanée à cause de sa vascularisation plus dense. Cette voie est la plus utilisée des voies
parentérales.
 Injection intraveineuse (IV) : le médicament est introduit directement dans la circulation sanguine. Il n’y a
donc pas de processus d’absorption. L’effet est donc direct et donc dangereuse car le produit arrive
immédiatement au cœur et au système nerveux. Cette voie permet l’administration de substances
nécrosantes pour le muscle ou le tissu cutanée. Elle permet également une administration prolongée
(perfusion). Ici, l’asepsie doit être rigoureuse pour éviter les infections (virus, bactéries).

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  Autres modes d’administration particuliers : injection intra-articulaire où le médicament est injecté
directement dans l’articulation, intrarachidienne effectuée dans le liquide céphalorachidien (anesthésie
locorégionale et traitement de la méningite), intracardiaque, cas rare et de manipulation très délicate où
le produit est injecté directement dans le muscle cardiaque.
III.2.2. Les voies externes
Le produit est administré sur les muqueuses garnissant les organes facilement accessibles. Il s’agit des orifices
naturels de l’organisme.
Il est nécessaire de noter que les médicaments administrés par ces voies pour une action locale, peuvent
cependant être résorbés en quantité suffisante pour provoquer une action systémique
a) La voie cutanée
Par cette voie, le médicament est administré sur ou à travers la peau. L’action recherchée est souvent locale mais
en cas de lésion et dans des cas spéciaux, elle peut être systémique. C’est la voie privilégiée pour les antiseptiques
externes.
Les formes pharmaceutiques utilisées :
 pommade : constituée d’une base onctueuse et de principes actifs qui ne les sont pas (pommade à l’oxyde
de zinc)
 onguent : constituée uniquement de substances onctueuses (onguent simple)
 crème : constituée d’une base onctueuse et contenant une forte proportion d’eau. Elle est moins
visqueuse que les deux précédentes (Locarorène crème)
 pâte : préparation contenant une forte proportion de substances pulvérulentes dans un excipient onctueux
ou non (Pâte de Lassar, gras ; pâte à l’eau, non gras)
 lotion, solution, etc.
 DTD (dispositif transdermique) : la préparation est maintenue sur la peau par une bande adhésive et une
membrane semi-perméable règle la délivrance uniforme et régulière du médicament pour une action
générale (nitroglycérine, hormones sexuelles)
b) La voie transmuqueuse
Les muqueuses sont des épithéliums tapissant tous les organes qui communiquent avec l’extérieur. Les
médicaments qui y sont appliquées le sont soit pour une action locale (voies externe) soit pour action systémique
(plus rarement).
Suivant leur degré de vascularisation, l’absorption sera grande ou petite.
- La voie bucco-linguale : muqueuse tapisse la bouche et la langue.
Les avantages sont la résorption rapide, pas de destruction du produit par l’acide ou le ferment gastrique, passage
direct dans la circulation sanguine sans transiter par le foie.
Le désavantage est que cette voie ne convient pas pour les médicaments de mauvais goût, nauséeux ou colorants
la muqueuse.
Les formes pharmaceutiques utilisées par cette voie sont :
▪ Glossette : petit comprimé à sucer
▪ Gouttes, aqueuses ou alcooliques à déposer sur la langue
▪ Pastille : saccharolé solide destiné à se désagréger dans la cavité buccale

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 ▪ Collutoire : préparation liquide destinée à être appliquée sur les muqueuses de la cavité buccale et de
l’arrière-gorge pour une action locale.
- La voie trachéo-bronchique : Les muqueuses concernées sont celles qui tapissent la trachée et les bronches.
Elles sont richement vascularisées et présentent une très grande surface (entre 80 m2 et 100 m2 pour les bronches).
L’absorption est fonction de la concentration du produit dans l’air inspiré, de la solubilité du produit, de la ventilation
et de la perméabilité pulmonaire.
Cette voie peut être utilisée soit pour une action locale (antiseptique local) soit pour une action générale
(anesthésiques généraux).
Les formes pharmaceutiques utilisées sont :
▪ Gaz : voir anesthésiques généraux
▪ Aérosol : mélange de gaz et de liquide ou de solide sous pression. Voir les préparations antiasthmatiques.

- La voie uro-génitale qui concerne : (i) la muqueuse vésicale : le produit introduit par cette voie n’est pas résorbé
sauf en cas de lésion. Seul l’effet local est généralement recherché. (ii) La muqueuse urétrale : bonne résorption
mais superficie trop petite pour être utilisée comme voie d’administration des médicaments. (iii) Les muqueuses
vaginale et utérine : résorbent mal les produits lorsqu’elles sont intactes. Suite à une inflammation (infection) ou à
un accouchement, elles peuvent résorber les médicaments appliqués localement.
Exemples : bonne résorption : Métronidazole (Flagyl®), mauvaise : Miconazole (Gyno-Daktarin®).
Les formes pharmaceutiques utilisées sont :
▪ Liquide d’irrigation vaginale : pour le lavage vaginal
▪ Comprimé et ovule vaginaux destinés à fondre dans le vagin pour y exercer une action locale (antiseptique)
▪ Mousse ou gel à action spermicide et/ou antiseptique
▪ Film : appliqué comme la mousse. Exemple : Nonxynol-9 ou N-9, film spermicide qui diminuerait l’incidence
du VIH.
- La voie oculaire qui concerne la muqueuse qui couvre l’intérieur des paupières et qui s’appelle la conjonctive.
Elle couvre également le canal lacrymal et se prolonge jusqu’à la muqueuse nasale. La conjonctive à un pouvoir
absorbant important mais généralement les produits administrés par cette voie le sont pour une action locale.
Les formes pharmaceutiques utilisées doivent être stériles et celles qui sont liquides, c'est-à-dire les collyres,
doivent être isotoniques.
 Collyre : préparation liquide
 Pommade et onguent dont la base est principalement la vaseline
 Lotion et bain oculaire pour le rinçage des yeux au moyen d’une œillère.
- La voie auriculaire qui est utilisée pour l’administration des
 Antiseptiques
 Antibiotiques
 Analgésiques
 Anesthésiques locaux
 produits pour ramollir les bouchons de cérumen ou assécher le conduit auditif en cas de suppuration.

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Les préparations destinées à cette voie n’exigent pas une stérilité absolue comme pour l’œil bien que souhaitable.
C’est ainsi que les préparations destinées à être appliquées dans les yeux peuvent l’être dans l’oreille mais pas
l’inverse.
- La voie nasale : la muqueuse nasale tapisse les fosses nasales et tous les sinus. Son pouvoir d’absorption est
faible sauf pour certaines substances telles que la cocaïne, l’héroïne, la nicotine, l’hormone rétro-hypophysaire
(ADH).
Les formes pharmaceutiques utilisées sont :
▪ Solutions aqueuses, en gouttes ou en spray
▪ Solutions huileuses
▪ Pommades molles
Ces deux dernières formes sont de plus en plus abandonnées.
- Les voies des muqueuses de la gorge qui comprend les muqueuses pharyngée et laryngée. La première loge
les amygdales et tapisse l’œsophage tandis que la seconde recouvre le larynx et devient la muqueuse de l’appareil
respiratoire.
Le nez communique avec la gorge et souvent la condition de l’un influence celle de l’autre.
Le nez et la gorge logent de nombreux germes qui n’attaquent pas les muqueuses dans les conditions normales.
Ils sont soit rejetés à l’extérieur soit avalés et détruits par le suc gastrique.
Les topiques de la gorgent permettent d’apaiser la douleur, d’enlever les exsudats dans les amygdalites et les
laryngites, de traiter les abcès amygdaliens et rétro-pharyngiens, de stimuler la circulation pour diminuer la
congestion et aider à l’absorption des toxines, de maintenir propres les cavités buccales et pharyngiennes pour
une opération sur la langue ou dans la gorge.
Les topiques s’administrent par :
 gargarisme : on nettoie la gorge avec une solution aqueuse contenant une substance thérapeutique à
faible dose que l’on maintient en contact avec la muqueuse sans l’avaler.
 badigeonnage : on enduit la muqueuse de la région à traiter
 bain de bouche : préparation destinée au lavage de la bouche.

3.4. EVALUATION DE L’ABSORPTION : LA BIODISPONIBILITE

La biodisponibilité est la fraction de la dose de médicament administré qui atteint sous forme inchangée la
circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint. La biodisponibilité est donc l’expression de la quantité de
médicament effectivement disponible dans l’organisme au niveau du palma déduction faite des pertes survenues
lors de la résorption ou à la suite d’une biotransformation durant celle-ci. Elle est aussi l’expression de la
concentration maximale et du temps nécessaire pour atteindre celle-ci.

Lorsque l’administration se fait par voie intraveineuse, aucun doute sur la quantité de médicament qui atteint la
circulation sanguine : on dit que la biodisponibilité est de 100 %. Pour toutes les autres voies d’administration, la
biodisponibilité peut être incomplète en raison des phénomènes suivants (Figure 1) :

Notes de cours de Pharmacologie Générale, G3 FSP/Makaka Manyama Emmanuel

Figure 1 : Voies d’administration et biodisponibilité des médicaments

 Absorption (incluant les caractéristiques physico-chimiques des médicaments, la physiopathologie :

condition circulatoire sanguine au site d’administration, vitesse de transit intestinal, composition du milieu
intestinal (enzymes, pH…)

 Un effet de premier passage (intestinal, hépatique ou pulmonaire...)

La biodisponibilité d’un médicament (F) peut se calculer simplement par comparaison de l’aire sous la courbe
(ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps obtenue par la voie d’administration considérée par
rapport à l’ASC obtenue avec une administration IV. On distingue alors une biodisponibilté absolue et une
biodisponibilité relative :

1. Une biodisponibilité absolue : c’est la quantité de médicament qui après administration orale atteint la
circulation générale. Une forme extravasculaire est comparée à la forme de référence qui est le
médicament administré par voie intraveineuse puisque par définition toute la dose atteint la circulation
générale.

La biodisponibilité absolue est calculée par F = ASCpo/ASCiv. Si la dose orale est différente de celle iv 𝐅 =
𝑨𝑺𝑪 𝒑𝒐 𝐃𝐨𝐬𝐞 𝐢𝐯
𝒙
𝑨𝑺𝑪 𝒊𝒗 𝑫𝒐𝒔𝒆 𝒑𝒐
.
Selon l’équation de la biodisponibilité absolue, si toute la dose administrée par voie orale est absorbée (comme en
intraveineux) la biodisponibilité absolue de ce produit sera 1.
Une biodisponibilité absolue de 0,5 pour un produit signifie que seule la moitié de la quantité administrée est
retrouvée dans la circulation générale.
Ainsi, la dose contenue dans le comprimé ou la gélule ne reflète pas toujours la dose biodisponible
F est donc par définition compris entre 0 et 1.
2. Une biodisponibilité relative où la forme de référence est administrée par une autre voie que la voie
intraveineuse. Cette forme de référence peut être administrée par la même voie que la forme à tester,
mais il s’agit soit d’une autre forme galénique (solution aqueuse, suspension..) soit d’une autre formulation
d’une forme commercialisée depuis longtemps (cas des génériques).

La biodisponibilité relative notée FR est calculée par FR = ASC B/ASC A. Avec A = forme de référence
(princeps) et B = forme en cours d’étude.

Notes de cours de Pharmacologie Générale, G3 FSP/Makaka Manyama Emmanuel

 La méthode la plus simple pour le calcul de la surface sous la courbe (en anglais Area under the curve : AUC)
est celle des trapèzes. Elle consiste à calculer la somme des surfaces des trapèzes en dessous de la courbe
(temps/concentration) de la manière suivante :

Figure 2: Calcul de l’aire sous la courbe (ASC) par la méthode des trapèzes

3.4.1. Notion de vitesse d’absorption

La vitesse à laquelle le médicament est résorbé est aussi un paramètre important de l’absorption pour toutes les
voies d’administration autre que la voie intraveineuse. En effet de cette vitesse détermine le délai d’apparition des
effets des médicaments qu’ils soient thérapeutiques ou indésirables.

La vitesse d’absorption est appréciée plus facilement par la concentration maximale (Cmax) et le temps pour
atteindre cette concentration (Tmax).

NB16.
1. La biodisponibilité absolue est calculée lors de l’étude d’un nouveau médicament alors que la
biodisponibilité relative est utilisée pour comparer des formes galéniques d’une même.
2. Il ne faut pas associer obligatoirement mauvaise biodisponibilité et faible efficacité.
3. Par définition, les pro-drogues ont une biodisponibilité nulle ou très faible puisqu’ils ne sont pas
retrouvés dans la circulation

3.4.2. Notion de bioéquivalence

Supposons que l’on se propose de comparer l’efficacité thérapeutique d’un médicament A fabriqué par deux firmes
distinctes Y et Z. Si nous administrons une même dose, de la même forme, par la même voie, nous nous attendrons
à ce que les deux médicaments produisent le même effet thérapeutique. En cas de doute, il est possible de
comparer leur comportement pharmacocinétique et de déduire si ou non les deux s’équivalent.
Cela est réalisable par le calcul de la biodisponibilité relative qui permet de comparer deux formes du même
médicament administrées par la même voie (ex. comprimé vs sirop). La comparaison porte alors sur les 3
paramètres : F, Cmax et Tmax. La démonstration que ces paramètres sont comparables permet de définir la
bioéquivalence des deux formes.
La bioéquivalence des formes sera un critère essentiel pour la reconnaissance d’un médicament générique.
La quantité de médicament ayant atteint la circulation générale peut être déterminée par l’aire sous la courbe
(ASC), qui représente l’exposition de l’organisme au médicament.

Notes de cours de Pharmacologie Générale, G3 FSP/Makaka Manyama Emmanuel

3.5. LA POSOLOGIE

La posologie est la connaissance des doses de chaque médicament sous chaque forme ainsi que le rythme de
leur administration.
L’un des problèmes essentiels lorsqu’on administre un médicament à un patient est celui de la dose qui doit être
suffisante pour donner un effet thérapeutique maximal en fonction du tissu cible tout en ayant le moins d’effets
secondaires possibles. Pour cela il faut connaître certains paramètres pharmacocinétiques et cela s’il existe une
relation effet/dose/concentration du médicament.

III.3.1. Quelques définitions des doses

La dose est la masse de médicament administrée par unité de poids ou de la surface du patient. Exemple : 50
mg/kg de poids.
a. Dose inactive = C’est la dose ne produit aucun effet pharmacologique et donc qui ne modifie pas
le fonctionnement de l’organisme
b. Dose active = c’est celle qui produit un effet sur l’organisme qui le reçoit.
Elle dépend des paramètres suivants :
D = dose
VR = vitesse de résorption
VE = vitesse d’élimination
P = propriétés physico-chimiques du médicament
S = sujet
E = f(D,VR/VE, P, S) E= Effet est directement proportionnel à la dose et à la vitesse de résorption
et inversement proportionnel à la vitesse d’élimination.
c. Dose toxique = la dose toxique est celle qui provoque des réactions dont la somme globale est
défavorable à l’organisme qui la reçoit même si on obtient quelques effets bénéfiques.
d. Dose thérapeutique ou dose effective ou dose efficace (ED) = la dose qui produit des
modifications dont la somme globale est favorable à l’organisme qui le reçoit même si on observe
quelques effets indésirables.
e. Dose unitaire = C’est la dose administrée en une fois. Elle peut comporter plus d’une unité
thérapeutique.
f. La cure : quantité totale du médicament par période donnée.
g. Dose journalière ou quotidienne : C’est la dose qui est administrée par nycthémère. C’est donc
le produit de la dose unitaire par le nombre de prises dans la journée.
h. Dose totale : c’est la somme des doses unitaires nécessaires pour un traitement. La cure est la
dose totale administrée par cycle.
i. Doses maxima :
i. Dose maximum en 1 fois : celle que le patient ne doit pas dépasser en 1 seule prise
ii. Dose maximum en 24h : dose totale que le patient ne doit pas dépasser par nycthémère
iii. Dose massive : c’est la dose à ne pas dépasser qui est donnée dans la pharmacopée.
Il existe des doses maxima en une fois et celles en 24H.

Notes de cours de Pharmacologie Générale, G3 FSP/Makaka Manyama Emmanuel

 j. Facteur de sécurité : LD0/ED100 facteur théorique qui indique la sécurité d’utilisation d’un
médicament. Plus ce facteur est grand, plus le produit est peut toxique.
3.3.2. Ajustement posologie

La différence de réponse du médicament par rapport au terrain nécessite l’adaptation posologique c'est-à-dire une
modulation de la quantité de médicament à administrer.
En général, les posologies sont déterminées de manière standard et celles usuelles données par la pharmacopée
ou les prospectus des médicaments sont fixées par rapport à l’adulte de 70 kg.
L’effet étant proportionnel à la concentration, il est nécessaire de prendre en considération soit le poids du malade
soit son âge soit encore sa surface corporelle.
Il faut noter que les doses sont presque systématiquement diminuées pour l’enfant et le vieillard.
Les doses sont évaluées suivant plusieurs formules à choisir suivant le cas.
1. Formules basées sur le poids
2. Formules basées sur l’âge
3. Formules basées sur la surface corporelle.
La catégorisation des âges n’est pas unique. On note en effet une variété surtout entre firmes pharmaceutiques.
Pour beaucoup, au-delà de 12 ans on administre une dose adulte. Il faut noter qu’un nouveau-né (1 mois),
nourrisson (2-24 mois), première enfance (2-6 ans), seconde enfance (6-12 ans), adolescence (12-15 ans).
1°. Adaptation de la dose basée sur le poids

Règle de Clark

DE=DA x Poids de l’enfant (kg)/kg

DE : Dose de l’enfant ; DA : Dose de l’adulte

2°. Adaptation de la dose basée sur l’âge

2.1. Règle du vingtième

DE= DA x Age de l’enfant (Années)/20

2.2. Règle de Young, valable jusqu’à l’âge de 12 ans

DE= DA x Age de l’enfant (Années)/(Age + 12)

2.3. Règle de Launter-Brunton

DE = DA x Age (années)/25

2.4. Autres : Table de Gaubius, Règle de Sagel, …

3. Adaptation de la dose basée sur la surface corporelle

La surface corporelle d’un adulte de 70 kg est estimée entre 1,74 m2 à 1,86 m2.

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La surface corporelle peut être calculée sur base de formules suivantes :

Equation de Dubois

S = (P0,425 x H0,725 x 71,84)/104

S= surface corporelle du malade en m2, P = poids du malade en kg, H = taille en cm

S (m2)= Taille (m) x Poids (kg)/36

DE = DA x Surface corporelle de l’enfant/surface corporelle de l’adulte. Utilisation du monogramme qui permet, sur base de la
taille et du poids, de calculer la surface corporelle du malade.

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 Chapitre 4. DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS DANS
L’ORGANISME

La distribution correspond au processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus et organes. Pour
diffuser dans l’organisme le médicament doit traverser les membranes cellulaires et franchir des tissus selon les
mêmes principes vus précédemment. Ainsi, les médicaments introduits dans l’organisme par différentes voies
d’administration arrivent dans le plasma d’où ils peuvent se répartir dans les différents compartiments de
l’organisme (compartiment intracellulaire, compartiment extracellulaire = plasma, lymphe, tissus conjonctif,
cavités,…). On doit noter que suivant plusieurs facteurs à savoir les caractéristiques physico-chimiques du
médicament, son affinité pour les différents tissus et bien d’autres facteurs, la distribution ne se fera pas de manière
égale dans tout l’organisme.

4.1. FACTEURS INFLUENÇANT LA DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS

4.1.1. Liaison aux protéines plasmatiques

Dans le sang, un taux de molécules médicamenteuses se lie aux protéines plasmatiques. Certaines protéines
plasmatiques possèdent la propriété de fixer des substances endogènes mais également les produits exogènes
comme les médicaments. Il y a formations des complexes réversibles et en équilibre.
Les protéines impliquées dans la liaison aux médicaments sont : l’albumine, l’alpha 1 glycoprotéine, les
lipoprotéines, les gammaglobulines, les cellules sanguines (érythrocytes, lymphocytes, plaquettes). L’albumine et
l’α1 glycoprotéine sont les deux principales protéines impliquées dans la fixation des médicaments. Les
médicaments se présentent donc dans le sang sous forme liée et sous forme libre. Chaque médicament à une
capacité particulière de se lier aux protéines. Certains ne se lient pas tandis que d’autres sont liés presque à 100
%.

La liaison médicament-protéine dépend de plusieurs facteurs : l’affinité du médicament pour les sites de liaison,
le nombre de sites de liaison «disponibles» et la concentration du médicament.

Les caractéristiques acido-basiques de la fixation des médicaments aux protéines plasmatiques peuvent être
schématisées comme suit :

Tableau III: Caractéristique acido-basique de la fixation des médicaments aux PP

Type 1 Type 2
Nature du médicament Acide faible Base faible / substance
non ionisable
Protéine fixatrice Albumine Albumine, AAG, lipoprotéines, ɤ-globulines

Affinité Forte Faible

Nombre de sites de fixation Petit Grand
Possibilité de saturation Oui Non
Possibilité d’interaction Possible Improbable

La fixation est définie par le pourcentage de liaison pouvant aller de 0 à 100 %. Par exemple, la fixation aux
protéines plasmatiques de certains anti-inflammatoires est de 95 %. La fixation du paracétamol est par contre nulle.
On considère qu’une substance est fortement liée si son pourcentage de fixation dépasse 75 %.

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Cette liaison ou interaction médicament libre (non fixé) – protéine plasmatique libre fournit un complexe [PM]. Soit
[P] la concentration molaire de la protéine, [M] la concentration molaire du médicament, et [MP] la concentration
de la liaison protéine-médicament ; on écrit la liaison de la façon suivante, afin d’exprimer la réversibilité :

[P] + [M] ↔ [MP]

Il y a équilibre entre la forme libre [M] et la forme liée [PM]. Si [M] augmente, [MP] augmente aussi. Si on diminue
[M], alors [MP] va diminuer et un rééquilibre va être atteint entre la forme libre et la forme liée.

Cette liaison est fondamentale, car seul le médicament sous sa forme libre [M] est actif. Aussi, la forme libre est
diffusible à travers les membranes et peut être éliminée et/ou métabolisée. La forme liée agit comme une réserve
qui ne traverse pas les membranes. Elle engendre une diminution de l’intensité de l’action, ralentit la dégradation
et l’élimination. C’est un phénomène à prendre en compte dans la détermination de la dose.

4.1.2. Conséquences de la liaison aux protéines

 Blocage ou réduction provisoire des effets du produit puisque seule la forme libre est donnée
d’activité thérapeutique. La forme liée étant biologiquement inactive. Il faut noter qu’une baisse
des albumines (protéines) entraîne l’augmentation de la fraction libre.
 Prolongation du séjour du médicament dans l’organisme et partant de sa durée d’action. En effet,
la fraction liée n’est ni métabolisée ni filtrée par les glomérules.
 Il existe un équilibre entre la forme liée et la forme libre. L’utilisation (fixation, métabolisation ou
élimination) de la forme libre entraîne une libération correspondante de la forme liée en forme
libre.
 la forme liée ne traverse pas les capillaires et reste donc dans le milieu intravasculaire, ce qui
influence l’équilibre qui existe avec la forme libre.
 l’amélioration de la l’absorption au niveau gastro-intestinal. La forme libre du médicament dans
le tractus digestif passe dans le compartiment sanguin pour équilibrer le gradient de
concentration de la partie utilisée à la liaison avec les protéines.
 il existe une compétition entre les substances capables de se lier aux mêmes sites protéiques.
Celles qui ont une forte affinité déplacent (libèrent) celles qui ont une faible affinité. Ce qui
augmente l’action de ces dernières par augmentation de leur fraction libre active. (exemple :
insuline libéré des protéines par les sulfamides).
4.1.2. Facteurs de diffusion tissulaire

La diffusion ou distribution tissulaire est le processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus et
organes. La diffusion tissulaire présente les mêmes mécanismes que la diffusion au niveau sanguin. Les facteurs
limitant de la diffusion tissulaire sont :

 La fixation aux protéines tissulaires qui déterminera la forme libre ;

 L’irrigation des organes et le débit sanguin ;

 Les caractéristiques physico-chimiques de la molécule, à savoir sa masse molaire, la lipophilie (coefficient

de partage), le pKa de la molécule (qui conditionne son état d'ionisation ou non ionisation) et donc de sa
capacité à franchir les membranes vasculaires et cellulaires d’où la notion des « barrières » biologiques.

Notes de cours de Pharmacologie Générale, G3 FSP/Makaka Manyama Emmanuel

4.1.3. Notion de barrière

Certains organes disposent de structures propres qui limitent la diffusion des médicaments. On utilise le terme de
“ barrière ” tissulaire pour décrire ces structures (par exemple la barrière hémoencéphalique, la barrière foeto-
placentaire).
1°. La barrière hémato-encéphalique ou hémoencéphalique (BHE)

Le passage des médicaments des capillaires cérébraux vers le tissus nerveux central est rendu difficile à cause
de :
 L’endothélium des capillaires cérébraux a des cellules très serrées
 L’endothélium est bordé en plus par une membrane basale qui elle-même est recouverte des
pseudopodes des astrocytes (=cellules conjonctives du SNC)
 L’espace extracellulaire du SNC est très réduit.
De plus, seules les substances liposolubles peuvent pénétrer dans le SNC. Tandis que les substances ionisées et
hydrophiles ne peuvent pas diffuser dans ce tissu. Cette barrière est pratiquement inexistante chez le nouveau-né.
Ce qui implique une grande prudence dans l’utilisation de certains médicaments chez celui-ci. C’est le phénomène
qui explique la fragilité du centre respiratoire des fœtus à des nombreux médicaments tels que la morphine.
La barrière hémo-encéphalique devient plus ou moins perméable en cas de méningite. On peut également noter la
difficulté de passage des médicaments du plexus choroïde vers le LCR, du LCR vers les tissus nerveux et du LCR
vers le sang.
2°. Barrière hémato-placentaire
Le placenta laisse passer certaines substances de manière sélective, indépendamment des principes de diffusion
énoncés plus haut. Ce qui justifie la notion de barrière Hemo-placentaire.
Le placenta comporte un réseau de sinus sanguins naturels dans lequel baignent les villosités portant les capillaires
fœtaux. Leur perméabilité tend à augmenter au cours de la gestation. Le passage des médicaments s’y effectue
selon les mêmes principes que ceux vus dans la partie sur la pénétration des médicaments.
Les grosses cellules hydrosolubles et les médicaments liés aux protéines du sang maternel ne traversent pas le
placenta.
Le placenta contient des nombreuses enzymes (cholinestérase, monoamine oxydase, hydrolases) susceptibles de
transformer certains médicaments et de protéger le fœtus dont le système enzymatique et les voies d’élimination
sont immatures. Cette protection n’est cependant pas absolue car certaines substances (morphine ou de la
nicotine) malgré leur toxicité vis-à-vis du fœtus traversent cette barrière.
3°. Barrière biochimique
Il existe d’autres barrières, notamment la barrière biochimique constituée de réactions enzymatiques qui réduisent
ou annulent l’effet du médicament. La différence avec les autres barrières est qu’il n’y a pas nécessairement un
tissu spécifique qui arrête la diffusion du produit dans l’organisme.
4°. La mise en réserve des médicaments
Dans la distribution des médicaments, il faut noter que certains d’entre eux ont tendance à s’accumuler au niveau
de tissus sélectifs non réactionnels et y forment des dépôts. C’est le cas notamment :
 Des médicaments très liposolubles qui s’accumulent dans les graisses des tissus (Les hormones
liposolubles, les dioxines, etc.).
 Du calcium qui s’accumule dans les os

Notes de cours de Pharmacologie Générale, G3 FSP/Makaka Manyama Emmanuel

  De l’iode qui s’accumule dans la glande thyroïde
 De la chloroquine et mépacrine qui s’accumulent dans le foie ce qui permet de soigner l’amibiase
hépatique.
Il faut noter que ces accumulations sont réversibles et donc selon le besoin de l’organisme, les substances
accumulées peuvent se retrouver de nouveau dans le sang et produire un effet biologique. Ce phénomène explique
notamment la fragilité des os chez la femme enceinte parce qu’en cas de besoin, le calcium de ses os est mobilisé
en faveur de la formation du squelette du fœtus.

4.2. EVALUATION DE LA DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS

La distribution dans l’organisme est résumée par le volume de distribution. Il se définit comme le volume fictif (ou
“ apparent ”) dans lequel se distribue une quantité de médicament (M) pour être en équilibre avec la
concentration plasmatique (Cm).
4.2.1. Volume apparent de distribution
Il est difficile de quantifier la distribution d’un médicament compte-tenu de l’impossibilité de mesurer les
concentrations tissulaires, seul le secteur plasmatique étant facilement accessible. La relation entre la quantité
totale de médicament présente dans l’organisme et la concentration observée au niveau plasmatique s’exprime
par le Volume de distribution. Connaissant la dose administrée (D) et la concentration plasmatique (C) extrapolée
à l’origine Co après injection intraveineuse, il est en effet simple de calculer ce Volume de distribution par la formule
suivante :

𝑫𝒐𝒔𝒆
𝐕= 𝑪𝒐
Cette méthode est souvent fausse, à cause de l’imprécision qui réside sur l’estimation de cette concentration à
l’origine, du fait des phénomènes de distribution qui rendent hasardeuse toute extrapolation. Il est de loin
souhaitable d’exploiter la relation qui existe entre la clairance et la constante d’élimination Ke pour calculer ce
volume.

𝑪𝒍𝒂𝒊𝒓𝒂𝒏𝒄𝒆 𝑫𝒐𝒔𝒆
𝐕𝐝 = 𝑪𝒐𝑲𝒆
ou 𝐕𝐝 = 𝑨𝑺𝑪 𝒙 𝑲𝒆

Ce volume est un volume théorique qui serait atteint s'il y avait une répartition homogène de la molécule dans le
volume, c’est à dire que la concentration du médicament serait partout identique à celle du plasma. Devant une
forte fixation tissulaire, la concentration plasmatique est faible et le volume de distribution sera important
(inversement proportionnel). Devant une faible fixation tissulaire, la concentration plasmatique est élevée et le
volume de distribution sera faible.

Pour comprendre ce phénomène de volume de distribution théorique, fictif, prenons le cas d’un être humain
standard : il a 40 litres d’eau corporelle, dont environ 30 litres de plasma et pourtant le volume de distribution des
antidépresseurs imipraminiques par exemple est estimé à plus de 1000 litres. Ceci explique pourquoi une
estimation d’un volume de distribution d’un médicament au-dessus de 40 litres laisse supposer la présence d’un
compartiment autre que le compartiment sanguin, car il sous-entend une forte distribution dans un des tissus de
l’organisme : c’est le compartiment périphérique.

Prenons un autre exemple : Soit un médicament administré par voie intraveineuse à la dose de 100 mg. La
concentration après injection est mesurée à 5 mg/L, soit un volume apparent de distribution de 20 L. Il s'agit là
d'une faible distribution tissulaire. Prenons un autre médicament administré à la même dose, si la concentration
mesurée est de 1 mg/L, le volume apparent de distribution est de 100 L, soit une importante distribution tissulaire.

Notes de cours de Pharmacologie Générale, G3 FSP/Makaka Manyama Emmanuel

La valeur du volume de distribution dépend de la concentration de référence choisie : sanguine, plasmatique ou
celle du médicament sous forme libre.

Le volume total d’un organisme adulte est de 5 l, si :

 Vd se situe entre 3l à 5l : distribution du médicament uniquement dans le sang. Probablement, un

médicament fortement lié aux protéines plasmatiques.
 Vd < 20l : distribution du médicament uniquement dans le sang et le liquide intercellulaire facilement
échangeable
 20l < Vd < 40l : distribution dans le sang et l’eau de l’organisme
 Vd > 40l : La fixation tissulaire est importante

Il est parfois utile de d’adapter les valeurs obtenues en fonction du malade (gros, grand) en ramenant le Vd au
rapport Vd/kg de poids corporel.

4.2.3. Le plateau d’équilibre

Pour que l’efficacité du médicament soit permanente 24H/24H, il est souvent nécessaire de maintenir une
concentration stable entre deux prises. C’est le plateau thérapeutique d’équilibre (PTE).
Celui-ci est généralement atteint au bout de 5T1/2 à condition que la demi-vie ne soit pas dose-dépendante.
Pour obtenir plus rapidement le PTE et maintenir plus longtemps des taux plasmatiques durant le nycthémère, on
peut administrer une dose de charge (DC).
DC = Vd xCp Cp= la concentration plasmatique souhaitée qui doit être dans l’intervalle thérapeutique (Attention
au seuil toxique).

Notes de cours de Pharmacologie Générale, G3 FSP/Makaka Manyama Emmanuel

 Chapitre 5. LA BIOTRANSFORMATION DES MEDICAMENTS

5.1. INTRODUCTION
La biotransformation est la transformation chimique des substances introduites dans l’organisme. Cette
transformation chimique provoque une modification de structure du composé et conduit à une modification de
l’activité de la nouvelle molécule. Le terme de métabolisme fait référence à la transformation, par une réaction
enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs autres composés actifs ou inactifs au plan pharmacologique
voire toxique. En générale, l’organisme a tendance à modifier les substances actives en substances inactives ; et
Un médicament peut subir plusieurs biotransformations aboutissant à la formation de plusieurs métabolites.

Il est donc intéressant de connaître le devenir d’une molécule dans l’organisme pour mieux en maîtriser les effets.
Exemple : la phénacétine médicament antalgique qui provoque une pharmacodépendance a été abandonné au
profit de l’un de ses métabolites, le paracétamol, aussi efficace, mais ne possédant pas cet effet indésirable.
De nombreux tissus peuvent réaliser cette transformation (peau, poumon, rein, intestin...). Néanmoins le principal
site de biotransformation est situé au niveau hépatique, dans les enzymes des microsomes. Ceci est expliqué par
le flux sanguin très important du foie et sa richesse en enzymes impliquées dans la métabolisation. L’élément
fondamental de ce système enzymatique est le cytochrome P450 comprenant de nombreuses isoenzymes.

5.2. ENZYMES CATALYTIQUES DE LA BIOTRANSFORMATION

Les réactions qui se passent dans l’organisme sont très rapides et certaines ne durent qu’une fraction de seconde.
Elles nécessitent l’intervention des enzymes qui vont baisser la demande en énergie pour être exécutées.
5.2.1. Les enzymes microsomiales
Les enzymes microsomiales se retrouvent dans les ribosomes des microsomes qui sont des fragments du réticulum
endoplasmique obtenus par ultracentrifugation des cellules.
Les enzymes microsomiales ont 4 caractéristiques essentielles :
1. Elles ont probablement des récepteurs de nature lipidique car seules les substances très liposolubles
sont utilisées comme substrats.
2. Ces sont des enzymes non spécifiques à l’égard des substances liposolubles.
3. Leurs métabolites sont en général plus hydrophiles que les molécules de départ.
4. Elles n’interviennent que pour le métabolisme des substances exogènes introduites dans
l’organisme.
5.2.2. Les enzymes non microsomiales
Les composés hydrosolubles peuvent subir une oxydation en présence des oxydases, peroxydases, hydrogénases
non fixées aux microsomes présentes dans le foie et dans d’autres tissus.

En plus des estérases spécifiques, le plasma contient également des estérases non spécifiques qui métabolisent
un grand nombre d’esters. D’autres enzymes non microsomiales telles que les lipases, les carboxylases et les
protéases se trouvent dans le tube digestif.

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5.3. PRINCIPALES REACTIONS DE BIOTRANSFORMATION

Les biotransformations des médicaments sont surtout hépatiques et intestinales même s'il existe aussi, mais de
façon assez rare, des métabolismes pulmonaires, rénaux ou plasmatiques. On distingue deux types de
biotransformations, classées en Phase I et Phase II (figure 1).

Figure 3: Schéma de métabolisation des réactions de Phase I & II

5.3.1. Réactions Phase I

Les réactions de phase I sont celles qui impliquent la création ou la transformation des groupes fonctionnels. Le
métabolite est chimiquement proche de la molécule mère. Il peut être actif, inactif voir même toxique.
L’oxydation, la réduction et l’hydrolyse sont des biotransformations regroupées sous le terme de « métabolisme de
phase I » qui conduit à des dérivés dont les groupements fonctionnels sont le plus souvent des hydroxyles (-OH),
des amines (-NH2) ou des carboxyles (-COOH).
1°. L’oxydation

C’est la réaction la plus utilisée par les animaux pour transformer les composés organiques. La plupart des réactions
d’oxydation sont catalysées par les enzymes des microsomes hépatiques, spécialement par une hémoprotéines,
le cytochrome P450.
Toutefois, l’oxydation de certains médicaments (alcool, aldéhydes) fait intervenir des enzymes non microsomiales.

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Figure 4: Réactions de fonctionnalisation et cytochromes P450
2°. La réduction

Cette réaction fait intervenir des réductases qui se trouvent dans d’autres tissus que le foie et dans les bactéries
intestinales.
3°. L’hydrolyse
Ces réactions ont lieu au niveau des organes (rein, foie, intestin, poumon..) mais aussi au niveau du plasma. Les
estérases impliquées dans les réactions d’hydrolyse ne sont pas spécifiques. C’est le processus habituel de
transformation des esters et des amides. On sait que les cholinestérases hydrolysent rapidement l’Acétylcholine,
ce qui explique sa brièveté d’action et que les protéases présentes dans les sucs gastriques rendent impossible
l’administration per os de nombreux médicaments de structure peptidique comme l’insuline.
4°. La décarboxylation

Le produit perd son groupe acide, carboxyle. La L-dopa administrée per os est partiellement transformée en
dopamine par les enzymes présentes dans la muqueuse gastroduodénale. Il faut donc administrer des fortes doses
de L-dopa pour qu’une partie échappe à la décarboxylation.
5.3.2. Réactions de Phase II
Les groupements fonctionnels issus des réactions de phase I peuvent être ensuite conjugués. C’est la réaction de
phase II. Les mécanismes de conjugaison chez l’homme font généralement appel à l’acide glucuronique, au
glycocolle, au sulfate ou à l’acétyle.
Les réactions du type II sont celles qui comprennent les conjugaisons, l’acétylation et la méthylation. Les réactions
de phase II aboutissent à la formation de substances conjuguées, hydrosolubles et facilement éliminées par les
urines.
1°. Conjugaison

Les réactions de conjugaison sont principalement dues aux enzymes cytosoliques, principalement présentées dans
le foie, mais aussi dans les poumons et le rein. Les réactions de conjugaison résultent en un transfert des
groupements polaires sur la molécule par l’acide glucuronique (glucuronoconjugaison), la glycine
(glycoconjugaison), le sulfate (sulfoconjugaison) ou d’autres radicaux (méthyl, acétyl…). La glucuronoconjugaison
constitue le mécanisme principal : elle est catalysée par des UDP-glucuronyl-transférases (UGT). Celles-ci
favorisent la fixation de l’acide glucuronique sur un atome d’oxygène, d’azote ou de soufre d’une molécule. Par
exemple, le paracétamol est un médicament glucuronoconjugué.

Les métabolites de la conjugaison sont chimiquement très différents de la molécule mère et sont d’une manière
générale, des produits moins actifs que le médicament initial, mais il existe des exceptions comme c’est le cas avec
la morphine : le métabolisme obtenu par glycuronoconjugaison du groupe OH en position 6 est un agoniste opiacé
actif, alors que le métabolite résultant de la conjugaison du groupe OH en position 3 est un antagoniste.
La réaction de formation d’un dérivé conjugué est réversible. Le composé complexe inactif peut donc dans certaines
circonstances donner à nouveau un substrat actif.
Le défaut de conjugaison est responsable notamment de l’ictère du nouveau-né chez qui le système enzymatique
est encore immature.
2°. Acétylation

L’ajout d’un groupe acétyle à la molécule la rend plus hydrosoluble. Les acides aminés aliphatiques et les amines
aromatiques se combinent aux bases organiques pour former les amides. Le plus souvent cette réaction utilise
l’acide acétique et la glycine, une amine endogène.

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 H-CH2-COOH

‫׀‬ enicylG

NH2

3°. Méthylation

Il s’ajoute à la molécule un groupe méthyle ce qui facilite aussi son élimination car la nouvelle molécule est
difficilement résorbée.

5.3.3. Le cytochrome P450 = CYP

Un très grand nombre de réactions d’oxydation sont catalysées par les cytochromes P450 (plus de 90%). Les
cytochromes P450 ne constituent pas une enzyme unique mais une famille d’iso-enzymes à fer. Il existe un grand
nombre d’iso-enzymes du cytochrome P450, ou CYP, classées en famille 1, 2, ou 3, chaque famille pouvant se
subdiviser en sous-famille A, B…puis en gène, ce qui nous donne par exemple le CYP 2C9. Chaque famille
métabolise préférentiellement des substrats déterminés, certains étant des inducteurs de l’iso-enzyme, d’autres
étant des inhibiteurs. Parmi les cytochromes P450 les plus impliqués on retrouve par ordre décroissant CYP 3A4
(plus de 50% des médicaments sont métabolisés par cette famille), 2D6, 2C9, 1A2 et 2E1. Bien sûr, un même
médicament peut être métabolisé par deux ou plusieurs iso-enzymes.
L’activité enzymatique peut être modifiée par la prise de certains médicaments, qui provoquent soit une induction,
soit une inhibition des cytochromes P450.

1°. Induction du CYP450

Une induction des cytochromes P450 entraîne une accélération du métabolisme des médicaments. Celle-ci va se
traduire par :

 une diminution de l’effet si les métabolites sont inactifs ;

 une augmentation de l’effet si les métabolites sont actifs ;

 une augmentation de la toxicité si les métabolites sont réactifs

L’induction est optimale en plusieurs jours, ses effets peuvent commencer à se voir dès les premières 24h pour les
inducteurs puissants (rifampicine). Les substances inductrices du cytochrome P450 les plus connues sont la
rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine et l’alcool (Tab. 1). A l'arrêt du traitement inducteur, il faut quelques
jours encore pour revenir à une activité enzymatique basale.

L’exemple le plus connu est celui de la warfarine (antagoniste de la vitamine K, AVK) anticoagulant oral : son
métabolisme est augmenté par induction du CYP2C9 par la carbamazépine (anti-convulsivant) et la rifampicine
(antituberculeux). Afin de maintenir l’effet anticoagulant, il faut augmenter les doses de warfarine, exposant ainsi à
un risque hémorragique à l’arrêt de l’induction si on ne corrige pas les doses d’AVK.

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2°. Inhibition du CYP450

Une inhibition des cytochromes P450 va se traduire par une diminution du métabolisme des médicaments et par :

 une augmentation de l’effet du médicament ;

 une augmentation de la toxicité.

L’inhibition est assez rapide, moins de 24h souvent. Les substances inhibitrices du cytochrome P450 les plus
connues sont certains antibiotiques comme la ciprofloxacine, l’érythromycine, des antidépresseurs comme la
fluvoxamine, des antifungiques avec notamment le kétoconazole et le miconazole, et bien sûr les antirétroviraux
(ritonavir).

Par exemple, les macrolides (sauf la spiramycine) et les antifungiques imidazolés inhibent le métabolisme du
tacrolimus et augmentent sa néphrotoxicité.

L’inhibition peut être indésirable, elle peut être recherchée dans certaines situations en particulier dans le cas des
antiviraux anti-VIH où le ritonavir est davantage utilisé pour ses propriétés inhibitrices du CYP3A4, comme
"booster", que pour ses propriétés antivirales propres. En 2013 a été commercialisé le cobicistat pour ses propriétés
inhibitrices du CYP3A4. Il est utilisé en association à l'elvitegravir, l'emtricitabine et le tenofovir dans la prise en
charge du VIH.

5.4. FACTEURS INFLUENCANT LA BIOTRANSFORMATION

La biotransformation dépend des facteurs intrinsèques et extrinsèques.

5.4.1. Facteurs intrinsèques

1. L’âge : Les nouveau-nés et surtout les prématurés ont un système enzymatique immature d’où un
ralentissement de la biotransformation. Chez le vieillard il y a déclin de fonctionnement du foie avec une
diminution conséquente de la biotransformation.
2. Le sexe : Les hormones femelles inhibent la biotransformation de médicaments tandis que les mâles la
stimulent. Par exemple : les femmes métabolisent plus rapidement les barbituriques que les hommes.
3. L’espèce : Il existe une différence entre les métabolismes des médicaments suivant l’espèce. Exemple :
Le lapin hydrolyse plus rapidement l’Acétylcholine que l’homme ce qui explique qu’il soit moins sensible
à l’atropine que l’homme.
4. La constitution génétique : Dans la race humaine, il existe des différences interethniques et
interindividuelles. Exemple : Les acétyleurs lents et les acétyleurs rapides.
Tableau IV: Exemples de quelques acétyleurs connus

Groupes Acétyleurs rapides Acétyleurs lents

Esquimaux 95% 5%

Japonais 88% 12%

Européens 45% 55%

Egyptiens 17% 83%

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L’acétylation des médicaments conduit à une diminution de leur activité et une accélération de leur élimination. Les
acétyleurs lents vont donc avoir une action plus grande des médicaments tels que l’INH ou le PAS.
En influençant l’activité enzymatique, le bagage génétique influence l’action des médicaments.
Exemple : La carence en G-P déshydrogénase explique l’anémie pouvant subvenir lors de l’administration de
l’aspirine, des sulfamides.
5. Les états pathologiques : Une pathologie qui touche le lieu de biotransformation du médicament va influer
sur le métabolisme du celui-ci. C’est le cas spécialement des maladies du foie, lieu principal de
biotransformation de nombreux médicaments. Quelques médicaments sont eux-mêmes à la base des
atteintes hépatiques et modifient ainsi leur métabolisation dans la suite. C’est le cas de :
Chloramphénicols, sulfamides, hypoglycémiants, anticancéreux, antituberculeux, la cortisone et ses
dérivés. Certaines pathologies non liées à une atteinte hépatique dépriment néanmoins le métabolisme
des médicaments : le diabète, le scorbut et la malnutrition.
5.4.2. Facteurs extrinsèques
Ces facteurs sont ceux liés au médicament.

(1) La dose administrée : La vitesse de biotransformation de certains médicaments est

dépendant de leurs concentrations dans l’organisme. Le PAS par exemple est acétylé moins
rapidement à dose forte.

- 4g de PAS en 2 doses on aura 54% acétylés

- 8g PAS en dose unique on aura 23%

- Dose recommandée pour un adulte : 12g/j.

(2) L’inhibition ou l’induction enzymatique.

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5. 5. CONSEQUENCES DE LA BIOTRANSFORMATION
5.5.1. Conséquences proprement dites

 Un principe actif peut être converti en métabolite inactif. C’est le cas le plus fréquent (INH, PAS, …)
 Un principe inactif peut être converti en métabolite actif. Cas des pro-drugs tel que le bacampicilline.
 Cette transformation de produit inactif en produit actif peut conduire à un produit toxique. Cas de l’acide
fluoroacétique

CH2F-COOH en acide fluorocitrique CH2-COOH qui est un poison violent.

HO-C-COOH

CHF-COOH

 Un principe actif peut donner des métabolites actifs : Morphine donne Codéine, Phénacétine donne
paracétamol
 La biotransformation favorise en général l’élimination du médicament.

5.5.2. Influence sur l’administration

1. La voie d’administration : la métabolisation peut nous imposer une voie d’administration pour éviter notamment
une diminution précoce de l’activité.
2. Le rythme d’administration : Pour maintenir le plateau thérapeutique d’équilibre il faut adapter le rythme
d’administration notamment en fonction de la vitesse de biotransformation.
5.5.3. Interaction médicamenteuse

Suite à la biotransformation d’un médicament, il peut subvenir soit une exaltation soit une réduction de l’effet d’un
autre médicament administré concomitamment.

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 Chapitre 6. ELIMINATION DES MEDICAMENTS

6.1. INTRODUCTION
Tout produit étranger introduit dans l’organisme amène celui-ci à l’éliminer au plus vite. L’élimination ou excrétion
des médicaments est l’étape finale du devenir du médicament dans l’organisme.

Figure 5: Schéma du devenir de médicament dans l’organisme

Le processus d’excrétion intervient après le métabolisme hépatique et peut concerner : (i) un médicament sous
forme inchangée, (ii) un métabolite inactif, (iii) un métabolite actif, (iv) un métabolite toxique, (v) un métabolite
conjugué, (vi) le médicament conjugué.

Ce phénomène d’élimination est très important car toute insuffisance de l’organe responsable de l’élimination se
traduit par un ralentissement de l’élimination et un risque d’accumulation du produit pouvant entraîner des effets
toxiques.

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L’élimination des médicaments et de ses métabolites est principalement réalisée par la voie urinaire et la voie
biliaire.

6.2. ELIMINATION RENALE

L’élimination rénale est la principale voie d’excrétion des médicaments. Le rein élimine les médicaments comme
d’autres substances de l’organisme. Le néphron, unité élémentaire du rein, agit par filtration glomérulaire ou
sécrétion tubulaire.

Figure 6: schéma d’élimination rénale

6.2.1. Au niveau du glomérule

En raison de sa nature semi-perméable, la membrane glomérulaire retient les protéines plasmatiques et laisse
diffuser passivement l’eau et les substances hydrosolubles de faible poids moléculaire (< 65000 d.).
Les médicaments et leurs métabolites non liés aux protéines, passant dans les urines. Leur vitesse de passage est
simplement fonction de leur concentration dans le plasma.
Pour permettre la filtration, il faut que la pression sanguine soit suffisante pour permettre l’écoulement du filtrat et
contrebalancer la pression osmotique exercée par les protéines plasmatiques comme l’albumine. Le volume filtré
par minute est d’environ 140 ml (environ le 1/10ème du débit sanguin rénal).

1°. Réabsorption tubulaire

Au cours du passage à travers les tubules, le volume de l’urine est réduit de façon très importante puisque 85% de
l’eau est réabsorbée, aboutissant à concentrer de façon équivalente la molécule filtrée entre l’urine et le sang.

La réabsorption tubulaire définit le passage d’une molécule depuis la lumière du néphron vers le sang (Figure 6).
C’est le processus par lequel des constituants filtrés disparaissent de l’urine définitive. La réabsorption peut
intervenir par mécanisme actif ou par diffusion passive.

La réabsorption active concerne surtout les substances endogènes telles que le sodium, le potassium, l’acide
urique, le glucose et les acides aminés et les médicaments proches comme l’alpha-methyl-dopa.

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La réabsorption passive va dépendre de l’importance de la fraction non-ionisée de la molécule et donc de ses
propriétés physicochimiques (pKa) et de la valeur du pH du milieu (ici l’urine).

2°. Elimination par sécrétion tubulaire

En plus de la filtration glomérulaire, certaines molécules plasmatiques peuvent également aboutir dans l’urine par
une sécrétion (Figure 6).

Le sang déjà filtré au niveau du glomérule, dépourvu des substances de faible poids moléculaire, constitue le
liquide péritubulaire. La sécrétion tubulaire consiste à transporter les substances du liquide péritubulaire vers la
lumière tubulaire, au niveau du tube contourné proximal. C’est le processus permettant l’apparition de constituants
non filtrés dans l’urine définitive. Ce phénomène est dit actif car il utilise un transporteur, avec les possibilités de
saturation et de compétition qui y sont associés. Les molécules dont l’affinité pour le transporteur est grande sont
éliminées du liquide péritubulaire en un seul passage. Par contre, si deux médicaments sont éliminés par le même
processus, ils entrent en compétition pour la sécrétion tubulaire. Cette propriété n’est pas forcément néfaste mais
peut au contraire être exploitée : on a ainsi pu retarder l’élimination de la pénicilline par l’administration de
probénécide.

L’élimination par sécrétion tubulaire de la molécule va dépendre de l’importance de la fraction ionisée de la

molécule, et donc de ses propriétés physicochimiques (pKa) et de la valeur du pH du milieu (ici le plasma). Ce
phénomène concerne les fractions ionisées hydrosolubles des médicaments.

Enfin, ce mécanisme favorise l’élimination de la fraction liée du médicament aux protéines plasmatiques. En effet,
au fur et à mesure que la forme libre du liquide péritubulaire est sécrétée, il y a dissociation du complexe
médicament – protéine et élimination du médicament.

On distingue deux types de sécrétion :

 La sécrétion des acides : divers médicaments possédant une fonction acide sont sécrétés par le tube
rénal sous forme anionique comme la pénicilline, les céphalosporines, les sulfamides, les diurétiques
thiazidiques, la plupart des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), le méthotréxate… Le
phénomène de compétition explique pourquoi la plupart des diurétiques thiazidiques tendent à élever le
taux d’acide urique sanguin en freinant sa sécrétion tubulaire.

 La sécrétion des bases : un certain nombre de médicaments basiques sont sécrétés par le tubule, par
exemple la dopamine, la morphine, la quinine.

6.3. ELIMINATION BILIAIRE OU INTESTINALE

La seconde voie d’élimination importante est la sécrétion biliaire. Cette sécrétion permet d’éliminer les molécules
non excrétées par le rein, soit les grosses molécules et les molécules non hydrosolubles. Ce phénomène
d’élimination intestinale peut être contrebalancé par un cycle entéro-hépatique (Figure 7). En effet, certains produits
qui sont non ionisés et liposolubles, arrivés dans le duodénum et l’intestin, sont réabsorbés par les veines
mésentériques de la muqueuse intestinale et retournent vers le foie par la veine porte : c’est le cycle entéro-
hépatique qui prolonge le séjour du médicament dans l’organisme.

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 Figure 7: Processus d’élimination digestive

6.4. VOIES D’ELIMINATION SECONDAIRES

Les autres voies d’élimination secondaires sont constitués par :

Les glandes salivaires : sont éliminées par cette voie la morphine, amphétamine, spiromycine (antibiotique utilise
en cas d’infection des gencives).

Les poumons : ils éliminent les produits gazeux tels que les anesthésiques généraux et autres produits volatils.
Les iodures s’éliminent de même avec les sécrétions bronchiques.

Les glandes sudoripares : certaines substances sont éliminées par la sueur : les iodures, les bromures, la
quinine.

Les glandes mammaires : certains produits sont éliminés par le lait : ce qui peut être un avantage (protection de
l’enfant au sein) soit un désavantage (intoxication à la morphine, diazépam).

Les glandes lacrymales : d’autres produits sont éliminés par les larmes. Ex. les iodures.

6.5. NOTION DE CLAIRANCE (CLEARANCE)

Le paramètre qui permet de quantifier le processus d’élimination est la clairance. Celle-ci est la capacité globale
de l’organisme à éliminer une molécule et se définie comme le volume de plasma totalement épuré par unité de
temps ; elle est ainsi habituellement exprimée comme un débit en ml/min.
On distingue la clairance d’un organe et la clairance totale. La clairance totale est égale à la somme des clairances
de chaque organe susceptible d’intervenir dans l’élimination du médicament : clairance rénale, hépatique,
intestinale, pulmonaire, etc.
La notion de clairance recouvre deux aspects complémentaires l’un de l’autre :
 la biotransformation du composé parent en métabolites dans les différents organes (foie++, intestin, peau,
etc.),
 l’excrétion du composé inchangé par les voies classiques (rein++, voies biliaires, sueur, larmes, etc.).

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6.5.1. Clairance d’un organe
La clairance d’un organe peut se définir comme la capacité de cet organe à extraire un médicament d’un volume
sanguin par unité de temps. On s’intéresse plus particulièrement à la clairance hépatique et la clairance rénale.

La clairance d’un organe est égale au produit du débit sanguin dans l’organe par le coefficient d’extraction de
l’organe :
Cl = Q x E
Avec Cl = la clairance, Q le débit sanguin et E le coefficient d’extraction. Le coefficient d’extraction se calcule
selon :
𝑪𝑨−𝑪𝑽
𝐄 = 𝑪𝑨
où : CA est la concentration du médicament à l’entrée de l’organe et CV est la concentration du médicament à la
sortie de l’organe.
La clairance d’un organe peut être schématisée comme suit.

Figure 8: Illustration de la clairance hépatique d’un médicament

6.5.2. Clairance totale

Elle correspond au rapport de la dose injectée par voie intraveineuse à l’aire sous la courbe des concentrations
sanguines ou plasmatiques obtenues :

𝑫𝒐𝒔𝒆 𝒊𝒗
𝐄= 𝑨𝑺𝑪 𝒊𝒗

Pour une administration orale on a :

𝑫𝒐𝒔𝒆 𝒐𝒓𝒂𝒍𝒆
𝐄=𝐹𝑥 𝑨𝑺𝑪 𝒐𝒓𝒂𝒍𝒆
Avec F = biodisponibilité absolue

6.5.3. La clairance rénale : l’élimination rénale

La clairance rénale rend compte de l’importance de l’élimination urinaire :

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 𝐦𝐥 𝑼𝒙𝑽
𝐂𝐥𝐚𝐢𝐫𝐚𝐧𝐜𝐞 𝐫é𝐧𝐚𝐥𝐞 ( )=
𝐦𝐢𝐧 𝑷

V = volume des urines recueillies pendant la période de clairance (ml/min)

U = concentration urinaire (par ex en mg/ml)
P = concentration plasmatique (par ex en mg/ml)

6.6. LA DEMI-VIE DU MEDICAMENT

La demi-vie est le temps nécessaire pour que la moitié de la quantité de médicament administré soit éliminée. Elle
est dite plasmatique lorsqu’elle est calculée sur base de la quantité dans le sang, compartiment accessible à cette
analyse.
La demi-vie biologique est celle qui est estimée à partir d’une concentration plasmatique mesurée à l’équilibre avec
les autres compartiments de l’organisme.

Notes de cours de Pharmacologie Générale, G3 FSP/Makaka Manyama Emmanuel

 Conc

100%

50%

T1/2 Temp
La demi-vie est exprimée en unité de temps et peut varier de quelques minutes à plusieurs semaines selon les
médicaments. La fraction de médicament éliminée en fonction du temps dépend donc de sa demi-vie (tableau I) et
l’on considère que la quasi-totalité du médicament est éliminée au bout de 5 demi-vies.

Tableau V: Progression d'élimination du médicament en fonction de la demi-vie

Nombre de demi-vie Fraction éliminée

(% dose administrée)

1 50

2 75

3 87

4 94

5 97
Lors de l’administration répétée d’un médicament ou d'une perfusion continue, la demi-vie détermine le temps
nécessaire à l’obtention de l’état d’équilibre. De manière similaire à l’évolution ci-dessus, l’état d’équilibre est obtenu
au bout de 5 demi-vies à partir de la première administration.
Généralement la demi-vie est calculée à partir des concentrations plasmatiques mesurées durant la phase
d’élimination. Elle est donnée par :

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 𝟎,𝟔𝟗𝟑 𝑳𝒐𝒈(𝑪𝟏−𝑪𝟐)
𝐭𝟏/𝟐 = 𝑲𝒆 avec 𝐊𝐞 = 𝒕𝟐−𝒕𝟏
Comme par ailleurs la quantité de médicament dans le sang ou le plasma à tout moment dépend du volume de
distribution, la vitesse de disparition du médicament dépendra à la fois de la clairance et du volume de distribution.
D’où :
𝟎,𝟔𝟗𝟑 𝒙 𝑽𝒅
𝐭𝟏/𝟐 = 𝑪𝒍

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 Chapitre 7 : ACTION DES MEDICAMENTS

7.1. MECANISME D’ACTION DES MEDICAMENTS

Le mécanisme d’action d’un médicament est le moyen par lequel le médicament arrive à exercer son effet
thérapeutique mais parfois aussi toxique.
La pharmacologie moléculaire cherche à définir les médicaments en fonction des molécules cibles. Les principales
cibles pour l’action des médicaments sur les cellules des mammifères peuvent grosso modo être subdivisées en :
 Récepteurs
 Canaux ioniques
 Enzymes (Compétition avec le substrat naturel) (Aspirine= non compétitif)
 Transporteurs de molécules (blocage du système de transport)
 Les récepteurs régulant la transcription de l’ADN.
7.1.1. Récepteurs

Les récepteurs sont les éléments sensibles dans le système de communication chimique qui coordonne les
fonctions de toutes les différentes cellules de l’organisme. Les messagers chimiques ou médiateurs étant des
hormones ou des substances de transmission dont le médicament peut modifier la synthèse, le stockage, la
destruction ou la mobilisation.
On distingue les accepteurs des récepteurs

k2
A (Médicament) + M (Protéine membranaire) AM

k1
Si cette fixation n’est pas suivi d’effet, M est alors appelé ACCEPTEUR.
Un récepteur a deux propriétés fondamentales : celle de reconnaître spécifiquement un médicament et celle
de produire un effet en réponse au médicament.
1°. Notion de spécificité

Son étude nécessite l’usage d’un ligand radioactif qui se lie de manière réversible sur le récepteur. Cette liaison
obéit à la loi d’action de masse.

k2
L* +R L*R où k2 est la constante d’association

k1

On différencie les sites de liaison spécifique ‘Récepteurs à proprement parlé) des sites de liaisons non spécifiques
considérés comme des « Zones de perte » où l’affinité du ligand est faible et qui sont par ailleurs non saturables.

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2°. Notion d’affinité

La notion d’affinité est à relier à la force avec laquelle la liaison est formée. Celle-ci n’est pas à confondre avec le
niveau d’activité intrinsèque du médicament.
Un certain nombre de substances synthétiques agissent soit comme agonistes soit comme antagonistes sur les
récepteurs des médiateurs endogènes. C’est le cas de la majorité des médicaments.
En tenant compte à la fois de la structure moléculaire et de la nature du mécanisme de transduction, on peut
distinguer 4 types de récepteurs.
 Récepteurs pour neurotransmetteurs rapides, couplés directement à un canal ionique
Exemple : le récepteur nicotinique à l’acétylcholine ;
 Les récepteurs couplés aux protéines G. Ce sont les récepteurs de nombreuses hormones et des
transmetteurs lents comme le récepteur muscarinique adrénergique, les récepteurs sérotoniques, les
récepteurs de nombreux peptides, aux opioïdes, etc.
 Les récepteurs liés à la tyrosine kinase. Ils sont très différents des deux premiers groupes cités. Ils sont
essentiellement impliqués dans le processus qui contrôle la transcription des gênes. C’est par exemple le
cas des récepteurs à l’insuline et à différents facteurs de croissance directement liés à la tyrosine kinase.
 Les récepteurs des stéroïdes et des hormones thyroïdiennes. Ils régulent la transcription de l’ADN.
Exemples : Les récepteurs aux glucocorticoïdes (réponse lente).

7.1.2. Canaux ioniques

Ces cibles sont représentées par un canal ionique (cationique ou anionique). La liaison du médicament sur un site
de reconnaissance du canal modifie sa conformation et donc sa conductance. Ainsi un canal peut être activé ou
inhibé.
Il existe des canaux ioniques qui ne s’ouvrent que quand leur récepteur est occupé par un agoniste (Exemple des
récepteurs GABA).
D’autres ont une action indirecte, faisant intervenir une protéine (Cas de la protéine G) ou encore d’autres
intermédiaires.
D’autres médicaments se fixent directement sur la protéine qui forme le canal pour en moduler le fonctionnement.
 Blocage de Na entrant dans les cellules tubulaires rénales par l’AMILORIDE (Diurétique présent
dans le MODURETIC®).

 Fixation directe du médicament sur le canal comme pour les canaux de Ca par l’action des
vasodilatateurs du type dihydropyridine (Inhibiteurs calciques).

 Le cas des benzodiazépines montre qu’il peut y avoir une régulation qui facilite le passage d’un
neurotransmetteur GABA mais certains ont un effet opposé ce qui donne de l’anxiété plutôt que
l’effet anxiolytique recherché (= agoniste inverse).

 Quand la concentration intracellulaire d’ATP diminue, des canaux dans les membranes des
cellules pancréatiques s’ouvrent pour sécréter l’insuline.

7.1.3. Enzymes

Les enzymes peuvent également être des récepteurs de médicaments agissant comme des inhibiteurs compétitifs
de celles-ci.

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L’action peut être non compétitive (Ex : Aspirine vis-à-vis de la cyclooxygénase qui entre dans la synthèse des
prostaglandines dont certains ont une action anti-inflammatoire.
Le médicament peut agir comme un faux substrat : il va être métabolisé mais ne donnera pas le métabolite attendu.
Ex : α-méthyldopa (ALDOMET®) qui prend la place du dopa, précurseur de l’adrénaline d’où baisse de la tension
artérielle.
7.1.4. Molécules transporteuses

Le transport des ions et des petites molécules organiques à travers les membranes cellulaires nécessite
généralement une protéine de transport. Selon les cas, ce transport sera passif ou au contraire actif et nécessitant
de l'ATP (ex. Na/K ATPase, cible des digitaliques). Un certain nombre de médicaments ont pour cible ces
transporteurs (par exemple ceux qui interférent avec les systèmes de recapture de la sérotonine et de la
noradrénaline). L’action stimulatrice ou inhibitrice dépend du système concerné.

7.1.5. Les récepteurs régulant la transcription de l’ADN :

Outre les récepteurs capables de réguler indirectement la transcription génique, il existe une catégorie de cibles
des médicaments qui permet une modulation directe de la transcription protéique. Il s’agit principalement des
récepteurs aux stéroïdes et aux hormones thyroïdiennes.

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7.2. FACTEURS DE VARIATION DE L’ACTION DES MEDICAMENTS
Plusieurs facteurs peuvent modifier l’action du médicament en la diminuant (inhibition) ou en l’augmentant (synergie
ou potentialisation). Les différents facteurs peuvent être soit propres à l’organisme, appelés facteurs intrinsèques,
soit extérieurs à l’organisme appelés facteurs extrinsèques.

VII.2.1. Facteurs intrinsèques

(1) L’âge : Les enfants sont plus sensibles aux médicaments que les adultes à cause de nombreux facteurs :

– la barrière hémato-encéphalique presque inexistante à la naissance

– Les enzymes microsomiales immatures

– La filtration glomérulaire à 30% à 40% celle de l’adulte

– Le volume aqueux de l’enfant est plus important que celui de l’adulte

Tous ces facteurs justifient l’adaptation posologique des médicaments chez l’enfant et également chez le vieillard
où il y a déclin du fonctionnement de l’organisme = involution.
(2) Le sexe : Les hormones femelles inhibent la biotransformation de médicaments tandis que les mâles la
stimulent. Exemple : les femmes métabolisent plus rapidement les barbituriques que les hommes.
(3) Le morphotype : Les médicaments très liposolubles ont tendance à s’accumuler dans les graisses, chez une
personne obèse il y aura donc une variabilité de la concentration plasmatique et donc de l’action du médicament
concerné.
(4) Facteurs génétiques : En influençant l’activité enzymatique, le bagage génétique influence l’action des
médicaments.
Exemple : La carence en G-6-P déshydrogénase explique l’anémie pouvant subvenir lors de l’administration de
l’aspirine, des sulfamides.
(5) L’état physiologique : La fatigue, la grossesse, le cycle menstruel, l’état d’éveil ou de sommeil sont autant de
situations physiologiques qui influent sur l’action des médicaments.
(6) L’état pathologique : L’état du malade peut influencer l’action du médicament notamment en cas d’insuffisance
rénale ou hépatique. De même une muqueuse lésée peut être la source d’une réponse inattendue du médicament.
(7) Le régime alimentaire : En accélérant ou en freinant l’absorption ou l’excrétion des médicaments, le repas peut
influencer l’action de ceux-ci.
(8) La température corporelle : En cas de fièvre, la toxicité des médicaments a tendance à augmenter. De même,
pour les cas des antipyrétiques, leur action n’apparaît que si la régulation thermique est perturbée.
VII.2.2. Facteurs extrinsèques

Ces facteurs sont ceux liés au médicament et aux facteurs du milieu ambiant.
(1) Forme pharmaceutiques : L’absorption des médicaments n’est pas la même suivant la forme pharmaceutique
choisie.
(2) Le mode d’administration : Suivant la voie d’administration utilisée, le médicament peut avoir une action
différente, notamment à cause de la biodisponibilité différente.
(3) Autres facteurs : température ambiante, conditions atmosphériques, présence de lumière (UV), direction du
vent, degré de pollution de l’air, de l’eau.

Notes de cours de Pharmacologie Générale, G3 FSP/Makaka Manyama Emmanuel

 Chapitre 8. LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Dans les cas les plus courants, on recourt à la polypharmacie médicamenteuse pour soigner une maladie.
Cependant, deux ou plusieurs médicaments administrés simultanément ou dans un délai assez bref peuvent
conduire à l’influence de l’un sur l’autre et vice-versa.
Une interaction médicamenteuse st une modification cliniquement significative de la pharmacodynamie et/ou de la
pharmacocinétique d’un médicament résultant de la prise conjointe ou rapprochée d’un traitement médicamenteux,
d’un aliment ou de consommation d’alcool ou de tabac. Cependant, la majorité des interactions sont sans
signification ; elles les deviennent lorsque l’activité thérapeutique ou la toxicité du médicament est suffisamment
modifiée pour qu’une modification de la posologie ou une autre intervention médicale soit nécessaire. Les
interactions médicamenteuses peuvent être ainsi bénéfiques ou dangereuses.

8.1. Notion d’additivité, d’antagonisme, de potentialisation

Il est plus facile d’expliquer les notions ci-dessus à l’aide d’un exemple : supposons que A et B soient des
médicaments antidiarrhéiques dont l’effet thérapeutiques est obtenu avec la dose (a) de A, (b) de B. Supposons
aussi que les effets indésirables de ces médicaments sont dose-dépendants. Il peut être imaginé leur association
suivante en cas de traitement de la diarrhée : A + B en choisissant deux doses : a’ = a/2 et b’= b/2 :
 Si l’effet de a’ + b’ est égal à celui de a ou de b, on dira que les médicaments A et B ont des effets additifs.
L’avantage d’une telle association est de diminuer les doses respectives de A et de B afin de réduire leurs
effets indésirables. L’additivité est dong égal à la somme des effets des principes actifs ^pris séparément ;
 Si l’effet de a’ + b’ est inférieur à celui de a ou de b, dans ce cas on comprendra que l’association de A et
B conduit à un phénomène d’antagonisme. Une telle association n’est pas souhaitable ;
 Si l’effet de a’ + b’ est supérieur à celui de a ou de b, l’association et A et B conduit dans ce cas à une
potentialisation. La potentialisation est souvent recherchée en thérapeutique bien qu’elle soit rare.

8.2. Types d’interactions médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses peuvent être classées en deux groupes : interactions pharmacocinétiques,
Interactions pharmacodynamiques.

8.2.1. Interactions pharmacocinétiques

Les interactions pharmacocinétiques concernent les modifications de la concentration ou de la biodisponibilité du

médicament dans l’organisme et peuvent se situer :
1. Au niveau de la résorption

L’interaction peut s’agir d’augmenter ou diminuer la résorption d’un autre médicament par la modification de la
quantité résorbée ou par la modification de la vitesse de résorption.
La modification de la quantité du médicament résorbé se caractérise par un t½ et un Tmax inchangés mais des
Cmax différents alors que la modification de la vitesse de résorption, s’observe par une variation de Cmax et de
Tmax, même si la biodisponibilité reste la même.
Les facteurs concernés par l’interaction au niveau de la résorption sont :
 Le pH : un médicament qui supprime l’acidité gastrique peut modifier la résorption d’un autre ;
 Certains médicaments ont une forme galénique qui résiste à un pH acide pour être absorbés au niveau
de l’intestin. Si le pH gastrique augmente, ces formes peuvent être déjà résorbées au niveau gastrique
avec pour conséquence un risque d’augmentation du Cmax et une diminution du Tmax.

Notes de cours de Pharmacologie Générale, G3 FSP/Makaka Manyama Emmanuel

  La motilité gastro-intestinale : la vidange gastrique est retardée par les opiacés;
 Les liaisons chélatrices : tétracyclines et sels de calcium ou de fer forment un composé insoluble non
résorbé;
 Les interférences avec un transport actif : la L-Dopa est résorbée grâce à un transport actif d’acides
aminés. En cas de surcharge en acides aminés, il peut apparaître une compétition avec diminution de
l’absorption de la L-Dopa ;
 Le bol alimentaire : ex. : didanosine : résorption diminuée par la prise d’aliments (voir chapitre 3 :
résorption)
 Interactions entre substrats de la P-glycoprotéine et inhibiteurs de la P-glycoprotéine (ex. jus de
pamplemousse, vérapamil) : félodipine + jus de pamplemousse = augmentation des concentrations
plasmatiques de félodipine par inhibition de la P-gp par le jus de pamplemousse (voir chapitre 3 :
résorption)
2. Au niveau de la diffusion

La liaison aux protéines plasmatiques est ici concernée. Un produit peut en déplacer un autre de sa liaison aux
protéines plasmatique et provoquer ainsi une augmentation de la forme libre avec toutes ses conséquences (Les
médicaments acides tels que l’aspirine et l’indométacine Indocid® déplacent les anti-vitamines K de leur liaison à
l’albumine, au risque de provoquer une hémorragie).

3. Au niveau de la biotransformation

C’est surtout au niveau des hépatocytes et en particulier au niveau des enzymes microsomiaux que peuvent
apparaître des interactions, soit sous forme d’induction, soit sous forme d’inhibition enzymatique.

4. Au niveau de l’élimination

Il peut s’agir d’une compétition entre les médicaments pour le mécanisme d’élimination ou d’une simple inhibition
de l’excrétion de l’un par l’autre (Le probénécide retarde l’élimination de la pénicilline ce qui est bénéfique pour le
traitement des infections urinaires avec cet antibiotique peu toxique). L’acide ascorbique retarde l’élimination de
l’aspirine mais accélère celle de la quinine (NH4Cl, NaCO3).

8.2.2. Interactions pharmacodynamiques

Ce sont des interactions qui sont en rapport avec l’effet du médicament. Elles interviennent notamment sur le
récepteur pharmacologique avec annulation des effets (Agoniste/antagoniste), potentialisation ou une synergie.
Ces intéractions peuvent être liés à :
 Des actions simultanées sur des mêmes récepteurs ou des voies de signalisation intracellulaires
communes ;
 Des effets sur une même fonction physiologique ou des fonctions compensatrices ;
La question qui reste posée est celle de savoir comment éviter la survenue des interactions médicamenteuses ! La
réalité est qu’il n’est plus possible, de retenir toutes les interactions existantes, vu leur nombre, il faut donc pour
cela :
 Etre capable de repérer les médicaments à marge thérapeutique étroite, et vérifier dans les ouvrages
appropriés (type Vidal) l’absence d’interaction

Notes de cours de Pharmacologie Générale, G3 FSP/Makaka Manyama Emmanuel

  Identifier les groupes de médicaments à fixation protéique très importante, ceux (peu nombreux) qui
sont inducteurs enzymatiques, ceux (plus nombreux) qui sont des inhibiteurs enzymatiques puissants, et
réfléchir à ce qui pourrait modifier l’élimination ;
 Savoir où et comment actualiser ses connaissances.

8.3. Les incompatibilités médicamenteuses

Ce sont les interactions survenant avant que le produit ne soit résorbé.
Les interactions pharmaceutiques et les interactions physico-chimiques proviennent des erreurs de mélange de
produits incompatibles, entre principes actifs ou entre principes actifs et excipients (attention au mélange
extemporanés au moment de l’administration). Ces réactions peuvent être immédiates et visibles telles qu’un
trouble, un précipité ou un changement de coloration. Ces réactions peuvent également être lointaines et invisibles.
Noter qu’on n’ajoute pas de produits au sang ou aux solutions d’acides aminés à cause de la richesse de leur
composition risquant grandement des nombreuses réactions préjudiciables.

Notes de cours de Pharmacologie Générale, G3 FSP/Makaka Manyama Emmanuel

 Chapitre 9 : LES ACCIDENTS THERAPEUTIQUES

9.1. Sources d’accidents

Tout principe actif est un poison en puissance. Il peut, soit lui-même soit par association avec d’autres, soit encore
par addition d’un adjuvant, provoquer des conséquences graves.
Un grand nombre d’accidents thérapeutiques surviennent parce que le malade doit prendre trop de produits à la
fois.
Il arrive aussi que le malade s’auto médique avec des produits réputés anodins mais qui sont pourtant dangereux.
D’autres accidents surviennent quand il y a une maladie latente ou ignorée.
Sont à considérer également, les erreurs d’administration : erreur sur la dose ou sur la voie d’administration ou
encore sur la personne (calcium).
Deux phénomènes méritent d’être mis en exergue. Il s’agit de l’hypersensibilité et de l’idiosyncrasie.

9.2. L’hypersensibilité
Certains sujets sont très sensibles à l’action de certains médicaments. Des effets pharmacodynamiques
apparaissant à des doses infimes. Les doses usuelles provoquant des effets très prononcés. A côté de ces
personnes sensibles, il existe un petit nombre qui répondent faiblement à la dose normale. Ces personnes
résistantes nécessitent des fortes doses pour réagir.

9.3. L’idiosyncrasie
L’idiosyncrasie ou intolérance, contrairement à l’hypersensibilité ou les effets sont prévisibles à ses effets
imprévisibles et non spécifiques.
Habituellement le sujet est intolérant à un groupe de médicaments ou de substances chimiquement voisins.
Les réactions idiosyncrasiques peuvent être précoce et de gravité variable. Souvent, à la suite de l’administration
d’un médicament, on ressent des malaises, une poussée hypertensive, des céphalées, etc.
Des cas plus sérieux comme un choc peuvent entraîner la mort.
Les réactions d’idiosyncrasie sont parfois tardives et survenir 8 à 10 jours après l’arrêt du traitement.

9.4. Indications et contre-indications des médicaments

9.4.1. Indications des médicaments

Les indications des médicaments sont les états pathologiques ou ceux si sont efficaces.
Elles sont en rapport direct avec leurs propriétés pharmacodynamiques.
Il est toujours tenu compte de l’indice thérapeutique déterminant pour un malade donné, le médicament, non
seulement ayant l’action pharmacologique recherchée, mais présentant un effet global bénéfique.
9.4.2. Contre-indications des médicaments

Les contre-indications des médicaments sont les situations pathologiques ou non qui interdisent l’utilisation de
ceux-ci parce que le résultat global risque de ne pas être bénéfique.

Notes de cours de Pharmacologie Générale, G3 FSP/Makaka Manyama Emmanuel

9.4.3. Inconvénients des médicaments

Les inconvénients des médicaments ou effets secondaires, sont des effets non désirés qui accompagnent l’action
thérapeutique recherché (le cas des acouphènes dus à la prise de quinine par exemple).
Certains de ces effets sont bénins d’autres par contre sont dangereux.
Parfois ces effets sont corrigés par l’addition d’un autre médicament.
Il est arrivé aussi qu’un effet non recherché devienne pour une autre pathologie, l’effet recherché (cas de l’action
constipante des morphiniques exploités comme antidiarrhéiques).
9.4.4. La prescription médicale

C’est une lettre du médecin au pharmacien qui comprend plusieurs parties qui sont
reprises ci-dessous.

1. L’identification du malade (nom, âge, sexe, adresse, poids,…)

2. Le lieu et la date de l’ordonnance

3. la prescription qui débute par Rp ou R pour recipe et D ou pour « donnez » ou

prenez.

Elle se termine par l’instruction qui renseigne le malade sur la dose journalière, le
rythme d’administration, le moment de prendre les médicaments ainsi que les
opérations éventuelles à faire subir.

L’instruction est précédée de S/pour subscribe ou sigma ou T pour transcrire (copier) ;

Parfois, elle est remplacée par les mots usus notus pour ‘usage connu’

4. L’inscription : reprend les noms du médicament à prendre ;

5. La spécification renseigne la voie et la forme d’administration ;

6. la signature, nom et adresse du prescripteur (téléphone)

Aux regards de la loi, le pharmacien est autorisé à servir les prescriptions du médecin,
médecin vétérinaire, sage-femme, le dentiste, chacun dans les limites de son art.

Le pharmacien peut aussi servir la copie d’une ordonnance d’un autre pharmacien et
établir des renouvellements. Il existe des exceptions à ces règles.

Notes de cours de Pharmacologie Générale, G3 FSP/Makaka Manyama Emmanuel

Chapitre 10 : CLASSIFICATION OFFICIELLE DES MEDICAMENTS
Les médicaments sont classés en trois catégories réparties en six listes suivant leur toxicité et leur mode de
délivrance.

10.1. CATEGORIE 1 : TOXIQUES (listes I et II)

Les médicaments de cette catégorie sont contenus dans des récipients solides et portant une étiquette N°1
(Etiquette rouge orangé portant une tête de mort et la mention « Poison »). Ces médicaments sont considérés
comme des produits dangereux mais peu toxiques si utilisés pour un usage habituel.

Liste I

Cette liste reprend les produits à débiter librement tels quels. Exemples : Oxyde de
Zinc, HCl 30%, Talc…
Liste II
Cette liste reprend les médicaments qui doivent être délivrés sur base d’une prescription médicale. Ils peuvent
cependant être délivrés librement si la quantité ne dépasse pas la dose massive. L’exception consiste à délivrer
les médicaments de cette liste sur base non pas d’une ordonnance mais d’une demande écrite d’une personne
honorablement connue. Exemples : Sirop de codéine, caféine, iode, …(en mélange)

10.2. CATEGORIE 2 : ++ TRES TOXIQUES (listes III et IV)

Les médicaments de cette catégorie sont conditionnés dans des récipients portant l’étiquette N°1 et ne peuvent
être délivrés que sur base d’une prescription médicale.
Ils doivent être gardés dans une armoire fermant à clé et réservée aux toxiques.

Liste III
Sont repris sur cette liste, les médicaments à usage interne plus toxiques que ceux de la liste II. L’exigence de
l’étiquette et de la délivrance est identique à celle des produits de la liste II.

Exemples : Adrénaline, codéine, caféine, teinture de belladone,…

Liste IV
Même en mélange, les produits de cette liste ne peuvent être débités que sur présentation d’une ordonnance
médicale.

Exemples : Antibiotiques, hormones, insuline, vitamines D2, Digitoxine,…

Liste IV bis
Vont figurer sur cette liste, les médicaments de la liste IV considérés cependant comme plus dangereux que ceux
de cette liste. Ce sont des produits plus récents et dont beaucoup de manipulation délicate.
Exemples : Les neuroleptiques, les dérivés phénothiaziniques, les antibiotiques, …

10.3. CATEGORIE 3: +s+ STUPEFIANTS (Liste V)

Notes de cours de Pharmacologie Générale, G3 FSP/Makaka Manyama Emmanuel

Les médicaments de cette catégorie sont repris sur la liste V : les stupéfiants. Certains neuroleptiques y sont
actuellement inclus à cause des abus dans leur usage.

Exigences :

 Les récipients portent outre l’étiquette N°1 avec deux filets rouges en travers.
 Les stupéfiants doivent être gardés dans une armoire spéciale fermant à clé et réservée uniquement à
ceux-ci.
 Les étiquettes doivent clairement mentionner le nom et la quantité totale du principe actif, les dates de
fabrication et d’expiration et, en cas d’expédition, le nom du destinataire.
 La prescription d’un stupéfiant doit être réservée uniquement à celui-ci et doit se faire sur un carnet spécial
délivré par le Ministère de la Santé (Carnet rouge pour le médecin et carnet vert pour les commandes et
les prescriptions pour le pharmacien). Chaque prescription servie est reprise dans un carnet spécial
numéroté (voir Ministère de la Santé).
 Les prescriptions des stupéfiants servies doivent être gardées par le pharmacien pendant dix ans.

Exemples : Morphine, péthidine, dextromoramide, …

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