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Chapitre 1. Épigénétique : un ensemble de mécanismes

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Julien Thomasson
 Dans Epigénétique et santé psychologique (2024), pages 14 à 36

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 Plan
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Résumé

L’épigénétique est le domaine de la biologie qui étudie les modifications de l’expression génique qui ne sont
changements dans la séquence d’ADN. Ces modifications sont potentiellement héritables, et altèrent la mani
sont exprimés. Les supports de l’information épigénétique comprennent principalement des marqueurs chim
l’ADN ou les protéines associées à l’ADN. Mieux comprendre le rôle de ces modifications permettra d’appr
entre environnement et expression génique dans la diversité phénotypique et les variations héréditaires.

1 L es molécules d’ADN (acide désoxyribonucléique) sont des molécules porteuses de

l’information génétique chez tous les êtres vivants. L’ADN peut être répliqué et transmis au
cours de la mitose (division cellulaire) aux cellules filles. Ainsi, l’intégralité de nos cellules
somatiques contient les mêmes informations génétiques contenues dans les 3,2 milliards de
paires de base constituant le génome humain. Ce dernier est réparti en 23 paires de
chromosomes et s’exprime au travers de l’expression de plus de vingt mille gènes codant des
protéines (Piovesan et al., 2019). Ce matériel génétique, enfermé dans les noyaux cellulaires,
est le même dans toutes les cellules d’un organisme, quel que soit le type cellulaire. En effet,
au cours du développement d’un organisme eucaryote, des phénomènes de différentiation ont
lieu. Et bien que le patrimoine génétique présent dans chaque cellule soit le même, elles se
spécialisent et se développent différemment pour constituer des cellules aux fonctions et aux
morphologies très distinctes. Ainsi, au sein d’un même organisme, les neurones (cellule du
cerveau) possèdent le même génome que les myocytes (cellules musculaires) ou les
pneumocytes (cellules pulmonaires). Il existe des facteurs, au-delà de leur génome, permettant
aux cellules d’acquérir et de maintenir leur identité. C’est un ensemble de processus
épigénétique induisant l’expression différentielle des gènes qui est responsable de cette
plasticité développementale. L’embryologiste et généticien Conrad Waddington a décrit en
1942 l’épigénétique comme l’interaction de processus épigénétiques entre les gènes et leur
environnement faisant apparaître le phénotype (Waddington, 2012). Il illustre notamment les
phénomènes de différenciation cellulaire dans une figure intitulée epigenetic
landscape (paysage épigénétique ; figure 1.1) de son ouvrage The Strategy of the
Genes publié en 1957 (Waddington, 1957). La métaphore du paysage épigénétique symbolise
les processus de différenciation cellulaire régulés par l’activité génique se produisant au cours
du développement embryonnaire : la balle en haut de l’image représente une cellule
indifférenciée. En descendant, celle-ci va changer de trajectoire dans les « vallées » (stade
intermédiaire de différenciation). À chaque embranchement dans le paysage, les possibilités
de trajectoire développementale à emprunter sont restreintes, représentant une diminution du
potentiel cellulaire. La balle poursuit son parcours jusqu’à atteindre une destination finale (le
bas de la figure 1.1) symbolisant une cellule pleinement différenciée. La représentation de
l’interaction entre gènes et l’environnement proposée par Waddington est une référence en
biologie du développement et en épigénétique, notamment pour l’analyse des trajectoires de
développement (Shishkin, 2018). Des études de modélisations informatiques ont détaillé et
approfondi le paysage proposé par Waddington en mettant en évidence les états épigénétiques
adjacents à chaque potentiel de développement. Plus précisément, une analyse des facteurs
épigénétiques, de l’expression génique et des voies de transduction révèlent comment les
voies de développement sont liées (Moris et al., 2016).
Figure 1.1

Paysage épigénétique de Waddington

Intitulé epigenetic landscape (paysage épigénétique) de son ouvrage The Strategy of the
Genes publié en 1957. La différenciation cellulaire est symbolisée par le chemin que suivra la
bille. Les différents chemins possibles représentent les trajectoires de développement. Ainsi,
C. Waddington symbolise les voies de différenciation alternatives existantes. (C.H.
Waddington, The Strategy of the Genes, 1957).
2L’épigénétique a été redéfinie plus finement, au début du XXIe siècle : on définit les
modifications épigénétiques comme l’ensemble des éléments influençant l’expression du
génome sans en modifier la séquence. Ces modulations de l’expression sont réversibles et
peuvent être héritées (Bird, 2007 ; Richards, 2006). Contrairement à la séquence de l’ADN,
qui reste inchangée au cours de la vie, les profils épigénétiques varient non seulement d’un
tissu à un autre mais changent avec l’âge et sont sensibles aux influences environnementales
et comportementales (expériences dans l’enfance, pollution, nutrition, addictions, stress, etc.).
Les études sur les jumeaux homozygotes, c’est-à-dire issus de la même cellule œuf, ont aidé à
comprendre l’influence de la génétique et de l’épigénétique (Singh et al., 2002 ; Fraga et al.,
2005). Ainsi, des études de jumeaux séparés à la naissance et élevés différemment ont mis en
évidence les aspects influencés par la génétique (patrimoine commun aux deux individus) et
ceux influencés par l’épigénétique (leur environnement naturel, affectif et émotionnel)
(Haque et al., 2009). L’environnement dans lequel nous vivons module notre épigénétique
(Castellani et al., 2015).

1. Supports des informations épigénétiques

3La littérature décrit trois principaux supports de l’information épigénétique capable de

moduler l’expression du génome :

 Les modifications des protéines histones autour desquelles

l’ADN est enroulé. Elles interviennent par l’ajout de
groupements chimiques au niveau de la queue des
histones. Ces modifications modifient la structure de la
chromatine entraînant un changement de la disponibilité
 des gènes pour la transcription (expression génique).
Plusieurs formes de modifications chimiques sont décrites
dans la littérature telles que les acétylations, les
méthylations, les phosphorylations, les sumoylations, les
ubiquitinations. Selon l’acide aminé sur laquelle intervient
l’ajout du groupement, les histones se resserrent autour de
la molécule d’ADN (rendant inaccessible la séquence) ou,
à l’inverse, se desserrent (rendant l’ADN accessible).
 La méthylation de l’ADN est l’ajout, par une enzyme
spécifique, d’une liaison covalente entre un acide
nucléique de l’ADN et un groupement méthyl. Les
méthylations, qui ont lieu majoritairement sur des
cytosines situées dans des dinucléotides CpG (îlots CpG),
inhibent généralement l’expression des gènes en bloquant
l’accès du site de liaison aux facteurs de transcription.
 L’intervention des ARN non codants (ARNnc), dont
l’expression cible et marque les transcrits d’ARNm pour
qu’ils soient dégradés. Il existe plusieurs formes d’ARN
non codants impliquées dans l’épigénétique : les
microARN (miRNA), les longs ARN non codants (long
non coding/lncRNA), les petits ARN interférents (small
interfering RNA/siRNA). Il s’agit là d’une liste non
exhaustive.

5Au-delà de l’ADN, l’épi-information, représentée par l’épigénétique, peut être héritée des
parents aux descendants. Les modifications des histones, la méthylation de l’ADN et les
mécanismes impliquant l’action des ARNnc sont les principaux moyens de contrôle
épigénétique, induisant une régulation de la structure de la chromatine et de l’expression des
gènes (Tiffon, 2018). L’héritabilité des facteurs épigénétique implique une transmission des
modifications de l’expression génétique aux générations suivantes (toujours sans altérer la
séquence génomique). L’épigénétique est un domaine de plus en plus étudié car il est
impliqué dans de nombreux processus biologiques tels que le développement et la
spécialisation cellulaires, l’inactivation du chromosome X (en cours du développement chez
la femme) et de nombreuses pathologies (dépression, stress post-traumatique, obésité, cancer,
etc.).

1.1. Régulations épigénétiques par les modifications d’histones

6Connaître les moyens de stockage et d’empaquetage des molécules d’ADN dans nos cellules
peut nous aider à comprendre comment les informations qui y sont encodées sont exprimées.
En effet, pour stocker l’immense quantité d’ADN dans un espace aussi réduit qu’un noyau de
cellule, l’ADN est enroulé autour de complexes protéiques : des octamères d’histones
(Khorasanizadeh, 2004). Ce sont huit protéines histones (deux copies des protéines H2A,
H2B, H3 et H4) aidant à organiser l’ADN en unités structurelles appelées nucléosomes, eux-
mêmes enroulés ensemble dans une structure en spirale appelée solénoïde (figure 1.2). Des
protéines H1 supplémentaires, appelées protéines de liaison (Olins & Olins, 1974), sont
associées à chaque nucléosome en soutien pour maintenir la structure du complexe ADN-
protéines appelée la chromatine. L’agrégation de la chromatine à grande échelle aboutit
éventuellement à la formation d’un chromosome (visible principalement au moment de la
division cellulaire). Il existe deux états différents de chromatine : l’euchromatine, qui est
décondensée et ouvert à la transcription (ADN accessible), et l’hétérochromatine, qui est une
structure ADN-protéine condensée, plus compacte, ne permettant pas à la cellule d’exprimer
les gènes qui y sont contenus (ADN inaccessible) (Rothbart & Strahl, 2014). Les
modifications chimiques des histones induisent des changements de comportements de la
chromatine à certains endroits : soit en la faisant s’ouvrir (euchromatine), facilitant
l’expression des gènes en permettant aux facteurs de transcription et aux enzymes d’interagir
avec l’ADN ; soit en fermant la chromatine (hétérochromatine), supprimant l’expression des
gènes en empêchant l’initiation de la transcription (Rothbart & Strahl, 2014) (figure 1.3).
Figure 1.2

Représentation d’un nucléosome

Les huit protéines histones (deux copies des protéines H2A, H2B, H3 et H4) constituant le
nucléosome aident à organiser l’ADN en constituant la chromatine. Figure créée
avec BioRender.com.
Figure 1.3

Organisation de l’ADN, du chromosome à l’acide nucléique

Le chromosome est l’agrégation de chromatine surenroulée. Deux états de la chromatine sont

montrés dans cette figure (1) l’hétérochromatine, une structure ADN-protéine condensée et
compacte, et (2) l’euchromatine, une structure décondensée et ouvert à la transcription. Figure
créée avec BioRender.com.
7Les histones sont des protéines, c’est-à-dire un polypeptide constitué d’un ensemble
d’acides aminés. Ces derniers possèdent un groupe carboxyle (-COOH) et un groupe amine (-
NH2). Ils sont liés les uns aux autres pour former la protéine par la liaison du groupement
amine au groupement carboxyle de l’acide aminé suivant. Ainsi, les protéines, dont font partie
les histones, possèdent une extrémité C terminale (groupe carboxyle), et une extrémité N
terminale (groupe amine). C’est sur cette partie N-terminale des histones que s’effectuent les
modifications épigénétiques, aussi appelées « marques d’histones ». En effet, un grand
nombre de modifications telles que l’acétylation, la méthylation, la phosphorylation,
l’ubiquitination et la sumoylation peuvent être présentes sur les acides aminés à l’extrémité N-
terminales des histones (Jenuwein & Allis, 2001). Ces modifications sont indispensables pour
réguler directement l’accessibilité de l’ADN à la transcription, la réplication et pour le
maintien de la stabilité du génome (Martin & Zhang, 2005) (figure 1.4). Il existe une
nomenclature des noms des marques d’histone : par exemple H3K9ac désigne l’acétylation
(ac) de la lysine (K) en position 9 de la partie N-terminale de la queue de l’histone 3 (H3).
Figure 1.4

Représentation des modifications épigénétiques des histones

Les marques épigénétiques telles que représenté sur la figure sont placés sur les acides aminés
à l’extrémité N-terminale des protéines histones. Figure créée avec BioRender.com.
8Les acétylations d’histones sont régulées par deux enzymes : les histones acétyltransférases
(HAT), les histones deacetylases (HDAC). L’ajout du groupement acétyl par une HAT réduit
la charge positive de l’histone ciblée, diminuant l’interaction histone/ADN. Cela permet
l’accès aux facteurs de transcription sur l’ADN pour une transcription active (Wang, 2009). À
l’inverse, les HDAC sont des enzymes capables de détacher les groupes acétyle de la lysine,
conduisant à un état d’hétérochromatine et à la désactivation de l’expression des gènes
(Wang, 2009).

 Les méthylations d’histones ne modifient pas la charge de

la protéine (contrairement à l’acétylation et à la
phosphorylation). Cependant, des monométhylations, des
diméthylations ou des triméthylations peuvent être
ajoutées. Ces dernières permettent le recrutement d’autres
protéines qui influenceront la structure de la chromatine
(Ng et al., 2009). Les enzymes modifiant les méthylations
des histones sont les histones méthyltransférases (HMT),
les histones déméthylases (HDM) (Bannister et al., 2002).
 Les phosphorylations d’histones sont mises en place par
des kinases et clivées par des phosphatases. Elles régulent
la transcription et modifient la structure de la chromatine
en modifiant localement la charge de l’histone (Oki et al.,
2007).
 Les sumoylations d’histones sont des liaisons covalentes
de grosses molécules (comparées aux acétylation,
méthylation ou phosphorylation). En effet, le peptide
SUMO (small ubiquitin-related modifier protein) qui est
ajouté à l’histone est constitué d’environ cent acides
aminés. La sumoylation de la chromatine par les histones
participe à l’activation de la transcription et régule
l’activité des lysines méthyl-transférases (famille des
HMT) pour réguler la structure de la chromatine
(Uchimura et al., 2006). La sumoylation agit sur la
stabilité des protéines et l’activité enzymatique (Cubeñas-
Potts & Matunis, 2013).
 Les ubiquitinations d’histones représentent l’ajout d’un
peptide d’ubiquitine (76 acides aminés) l’extrémité N-
terminales. Elles modulent la structure de la chromatine et
l’accès à l’ADN. Selon l’emplacement de la modification,
l’ubiquitination peut soit réprimer, soit activer
l’expression des gènes (Oss-Ronen et al., 2022). Les
ubiquitinations sont mises en place par le recrutement des
enzymes E1 (activatrice), E2-(conjugante) et E3-(ligante),
tandis que les isopeptidases peuvent les enlever (Kim et
al., 2009).
10Les marques d’histone modifient la structure locale de la chromatine en modifiant la
charge des histones (influence les interactions entre l’ADN et les nucléosomes, ou entre les
nucléosomes) ou en permettant le recrutement d’autres protéines (Bannister & Kouzarides,
2011). Ainsi, les modifications d’histone agissent comme des « interrupteurs » sur les gènes
en les activant ou en les désactivant. Cela a des conséquences biologiques qui nous permettent
de comprendre comment, dans un même organisme, des cellules hépatiques, qui ont
exactement le même génome que des neurones peuvent avoir des phénotypes et des
fonctionnalités si différentes (Roadmap Epigenomics Consortium et al., 2015). Leur ADN est
identique, mais leur épigénome indique aux cellules quels gènes doivent être activés et quels
autres doivent être désactivés. Une grande partie se déroule au cours de notre développement
embryonnaire. Dans les tout premiers stades du développement, les cellules souches
embryonnaires ont très peu de marques épigénétiques. Ce sont les signaux chimiques transmis
par les cellules adjacentes qui permettent aux cellules d’initier les premières étapes de
différenciation. Les processus dynamiques de remodelage de la structure de la chromatine
sont indispensables à l’adaptation et au bon fonctionnement cellulaire (Klemm et al., 2019).
Ce sont eux qui modulent l’accessibilité aux promoteurs et aux régions régulatrices
nécessaires à la régulation de la transcription des gènes.

1.2. Régulations épigénétiques par les méthylations de l’ADN

11La méthylation de l’ADN est une liaison covalente d’un groupe méthyle sur le carbone 5
d’une cytosine de l’ADN. C’est une modification épigénétique de l’ADN indispensable au
développement embryonnaire chez les vertébrés (Bird, 1991). Les méthylations de la cytosine
se produisent principalement au niveau des dinucléotides CpG (cytosine-phosphate-guanine)
dans l’ADN. Ces derniers sont généralement regroupés dans des régions riches en CpG,
appelé îlots CpG, situés dans les régions de « contrôles » des gènes (flanking region) capables
de réguler leur niveau d’expression (Cedar, 1988 ; Deaton & Bird, 2011) (voir figure 1.5). Les
régions les plus documentées sont les promoteurs, région où la machinerie moléculaire
(facteurs de transcription) se fixe pour initier la transcription. Les promoteurs sont situés en
amont du gène, à l’extrémité 5’. La méthylation des îlots CpG affecte les niveaux de
transcription des gènes (Cedar, 1988 ; Deaton & Bird, 2011) : l’hyperméthylation des îlots
CpG entraîne généralement une inhibition de la transcription, alors que l’hypométhylation de
ces régions l’augmente. Toutefois, l’influence des méthylations CpG sur l’expression génique
n’a été décrite que pour les méthylations des promoteurs de gènes et leurs séquences
proximales (première séquence intronique) et non pour les méthylations des parties codantes
du gène. Il existe plusieurs mécanismes moléculaires pour la régulation de l’expression
génique modulée par les méthylations de l’ADN : les sites de liaison de facteurs des
transcriptions contiennent des îlots CpG dans leur séquence de reconnaissance. Lorsque ces
derniers sont méthylés, ils empêchent les enzymes responsables de la transcription de se lier à
l’ADN et inhibent la transcription du gène.
Figure 1.5

Comparaison entre la séquence promotrice et la séquence

codante d’un gène
La région promotrice (séquence du haut) est plus riche en îlots CpG que la région codante
(séquence du bas) du gène BDNF (brain-derived neurotrophic factor) représenté dans cette
figure.
12Les méthylations agissent par le biais des methyl CpG-binding domain proteins (MBD). Ce
sont des protéines de liaison spécifique recrutées sur certains sites de méthylation de l’ADN
pour bloquer le complexe transcriptionnel. Il existe plusieurs types de protéines MBD, telle
que MBD1, MBD2, MBD3, MBD4, MeCP1 (methyl-CpG-binding protein 1) et MeCP2,
régulant un ensemble de gènes spécifiques. Les méthylations de l’ADN sont catalysées par
l’activité des DNA méthyltransférases (DNMT). Les DNMT3a et DNMT3b sont responsables
des méthylations de novo de l’ADN (Lyko, 2018). Ces enzymes ajoutent un groupe méthyle
au cinquième carbone de la base d’ADN de la cytosine (figure 1.6). Une fois la méthylation
de l’ADN présente, elle doit être maintenue pendant la mitose (division cellulaire). Ce
maintien de la méthylation sur l’ADN est assuré par les DNMT1. Ces enzymes garantissent
que les schémas de méthylation de l’ADN perdurent au cours des divisions cellulaires. De
cette façon, la méthylation de l’ADN permet le maintien de la mémoire cellulaire et la
programmation de l’expression des gènes. Les enzymes de la famille TET (ten-eleven
translocation) sont antagonistes aux DNMT : elles ont la capacité de déméthyler activement
l’ADN (Wu & Zhang, 2017). Les méthylations de l’ADN ont un rôle crucial dans la mémoire
(Bernstein, 2022), le développement et le maintien du bon fonctionnement cellulaire. De
récentes études ont mis en évidence des dysfonctionnements présents dans de nombreux
cancers pour les cibler dans le cadre de nouvelles thérapeutiques (Daher-Reyes et al., 2019 ;
del Castillo Falconi et al., 2022 ; Yang et al., 2014).
Figure 1.6

Représentation d’un mécanisme de méthylation/déméthylation

sur une cytosine

La méthylation de la cytosine est catalysée par l’activité des DNMT (DNA

méthyltransférases). Les DNMT3a et DNMT3b mettent en place les méthylations de novo sur
les cytosines en ajoutant un groupement méthyle au cinquième carbone de la base d’ADN de
la cytosine. Tandis que les méthylations sont maintenues au cours des divisions cellulaires par
les DNMT1.

1.3. Régulations épigénétiques par les ARN non codants

13Pour rappel, le génome humain est constitué de 3,2 milliards de paires de bases dont
seulement 2,3 % codent pour des protéines. Quand est-il des 97,7 % du reste du génome ?
Aux débuts de la génomique et des premiers séquençages, la communauté scientifique n’avait
pas exploré les fonctionnalités et les effets des parties non codantes du génome qui étaient
anciennement désignés junk DNA (ou « ADN poubelle » car aucun rôle ne leur était attribué).
Ces deux dernières décennies, nous réalisons que l’ADN non codant transmet de manière
subtile des informations. En effet, l’ADN non codant du génome d’un organisme signifie qu’il
ne code pas de protéines, toutefois, cela ne signifie pas que ces séquences n’ont aucun rôle, au
contraire, certaines sont connues pour jouer un rôle fonctionnel, comme la régulation de
l’expression génique. Il existe ainsi dans le génome plusieurs types de séquences non
codantes, notamment celle à partir desquelles sont transcrits les ARN non codants. On appelle
ARN non codant (ARNnc) l’ensemble des ARN qui ne sont pas traduits en protéine par les
ribosomes. Cependant certains ARNnc sont des éléments-clés chez les eucaryotes capables de
réguler l’expression des gènes, sans modifier la séquence ADN. Ce qui les conduit à faire
partie des mécanismes impliqués dans l’épigénétique (Panni et al., 2020). Il existe plusieurs
catégories d’ARNnc, et tous ne sont pas liés à l’épigénétique (figure 1.7). Il en existe
plusieurs sous-types : miARN (microARN), siARN (small interfering ARN) ou lncARN (long
non coding ARN). Les miARN et les siARN sont de courts fragments d’ARN (environ 20
nucléotides) non codants qui ont la capacité de réguler l’expression des gènes. Ils diffèrent par
leur fonctionnement et par la manière dont ils sont produits. Ces ARN sont endogènes, c’est-
à-dire qu’ils sont produits comme les ARNm dans le noyau et ne proviennent pas d’une
source externe. Les séquences codant les miARN se trouvent dans les introns, la partie non
codante de l’ADN.

14Les miARN sont impliqués dans la régulation post-transcriptionnelle des gènes : ils ont la
capacité de réguler l’expression des gènes après leur transcription en ARNm. Les miARN
sont spécifiques à un ARNm (par complémentarité de séquence) en se liant soit à la partie 3’
UTR soit la partie 5’ de l’ARNm (O’Brien et al., 2018). Les miARN se lient le plus souvent à
l’extrémité 3’ UTR d’un ARNm cible, la liaison conduit à la formation d’un complexe RISC
(RNA-induced silencing complex), aboutissant à la dégradation de l’ARNm ciblé (Michlewski
& Cáceres, 2019). D’une autre manière, en se liant à l’extrémité 5’ UTR, les miARN inhibent
la traduction de l’ARNm cible en empêchant la machinerie de traduction (les ribosomes)
d’accéder à l’ARNm. Les miARN sont impliqués dans la différenciation cellulaire, la
prolifération et l’apoptose, et ont été associés à diverses maladies, dont le cancer (Ali
Syeda et al., 2020).
Figure 1.7

Les différents types d’ARN

L’ARN (ARNm) est codant pour les protéines. Les ARN (ARNt et ARNr) sont les ARNnc
impliqués directement dans la transcription. Les ARN (snARN, miARN, snoARN, siARN,
lncARN) sont d’autres ARNnc mais tous n’ont pas un rôle épigénétique. Abréviations :
ARN : acide ribonucléique, ARNnc : ARN non codant, ARNm : ARN messager
(codant) ; ARNt : ARN de transfert ; ARNr : ARN ribosomique ; snARN : small nuclear
RNA ou petit ARN nucléaire ; miARN : micro ARN comprenant les small temporal RNA ou
petit ARN temporaire (ARNst) ; snoARN : small nucleolar RNA ou petit ARN
nucléolaire ; siARN : small interfering RNA ou petit ARN interférent ; lncARN : long non
coding RNA ou long ARN non codant.
15De la même manière que le miARN, les siRNA peuvent réguler l’expression génique en
inhibant la traduction des ARNm cibles. Les siRNA sont produits à partir de gènes transcrits
de manière endogène ou exogène, et peuvent cibler spécifiquement un gène donné en se liant
à l’ARNm correspondant (Scherr et al., 2003). Les siRNA ont été largement utilisés dans les
laboratoires pour étudier les gènes et leurs fonctions et, ces dernières années, en tant qu’outil
thérapeutique, notamment pour réguler l’expression de gènes impliqués dans des maladies
(Hu et al., 2020).

16Contrairement aux miARN et siARN, il existe des ARN non codants de plus grande taille
(> 200 nucléotides) : les lncARN. Ces derniers sont transcrits par les cellules de la même
manière que les gènes codants pour les protéines (ARNm) et ont une spécificité tissulaire. Les
LncRNA jouent un rôle essentiel dans la régulation de l’expression des gènes voisins ou
distaux par différents mécanismes (Statello et al., 2021). Ils peuvent agir en se liant à des
protéines ou à d’autres ARN pour réguler l’expression des gènes. De ce fait, ils font partie
intégrante des mécanismes épigénétiques. Ainsi, les lncRNA sont impliqués dans divers
processus physiologiques et pathologiques (Batista & Chang, 2013).

Conclusion

17Le bon fonctionnement de l’expression du génome est déterminant pour la santé.

Cependant, à mesure que notre connaissance de la génétique progresse, nous comprenons
qu’elle ne peut pas à elle seule expliquer toute la complexité du fonctionnement du corps
humain (et de ses pathologies), mais dépend d’une combinaison de facteurs génétiques et
environnementaux. L’étude de l’épigénétique examine ainsi comment l’expression des gènes
est modulée et modifiée par des facteurs extérieurs au lieu d’être uniquement déterminée par
la séquence ADN. La régulation de l’expression des gènes, contribuant au bon fonctionnant
des cellules et de l’organisme, est le fruit d’un équilibre finement régulé par l’épigénétique.
L’environnement au sens large a des effets sur les mécanismes épigénétiques et donc sur la
manière dont les gènes s’expriment. Les mécanismes dynamiques et réversibles de
l’épigénétique intègrent des milliers de signaux provenant de l’environnement extracellulaire
et effectuent une réponse transcriptionnelle coordonnée et adaptée. L’ensemble de ces
mécanismes se met en place et agit en interaction les uns avec les autres. Ainsi, des liens de
communication moléculaires existent entre méthylations de l’ADN, modifications des
protéines histones et signalisation des ARN non codants. Des mécanismes épigénétiques non
adaptés peuvent entraîner des suractivations ou inactivations anormales des gènes, altérant
leur activité et favorisant l’apparition de troubles ou pathologies.

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Chapitre 6. Épigénétique et stress
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Julien Thomasson
 Dans Epigénétique et santé psychologique (2024), pages 148 à 186

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Résumé

Le stress est une réponse biologique naturelle du corps à un stimulus modifiant son homéostasie. Il peut être
facteurs internes ou externes, et être classé en plusieurs catégories selon sa durée et son intensité. Au niveau
stress peut influencer l’expression des gènes, modifiant la manière dont les cellules fonctionnent. Ainsi, des
stressantes peuvent avoir des conséquences épigénétiques, affectant la régulation génique et contribuant à de
 mentale ou physique à long terme. Le développement de compétences en matière de gestion du stress peut co
atténuer/moduler ses effets négatifs sur la santé mentale et physique.

1. Qu’est-ce que le stress ?

1 D e manière générale, la réponse au stress est une réaction physiologique d’adaptation à

un stimulus externe ou interne (le stresseur). En situation de stress, l’homéostasie (état
d’équilibre) est menacée/perturbée et nécessite une réaction physiologique de l’organisme
pour la rétablir. L’allostasie est le processus d’autorégulation par lequel l’organisme maintient
et régule sa stabilité interne tout en s’ajustant aux conditions externes changeantes, pour
maintenir l’homéostasie. Cette réponse physiologique résulte de l’activation de circuits
biologiques innés. L’adaptation comportementale, la signalisation endocrine et cellulaire
contribuent à l’homéostasie. Lorsqu’elle n’est pas délétère, le stress est une réaction
appropriée et nécessaire pour maintenir l’homéostasie et l’état de santé d’un individu.
Cependant, une allostasie dérégulée, ou une surcharge allostasique, peut entraîner des états
pathologiques : un stress excessif ou prolongé peut entraîner une usure du système et une
gestion inefficace de l’allostasie (McEwen, 1998). Ainsi, un mauvais rétrocontrôle de la
réponse physiologique peut entraîner le maintien de la réponse lorsqu’elle n’est plus
nécessaire (McEwen & Wingfield, 2003). Les glucocorticoïdes, au travers de l’activité de
l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, sont les principaux effecteurs de la réponse au
stress. Une signalisation non adaptée des glucocorticoïdes a été associée à un risque accru de
troubles psychiatriques et de l’humeur, notamment la schizophrénie, le trouble de stress post-
traumatique et la dépression. D’autre part, les expériences de stress de vie modifient le
paysage épigénétique et ont un impact sur l’expression des gènes impliqués dans la régulation
de la réponse au stress (Lee & Sawa, 2014). Les expériences stressantes peuvent ainsi
s’intégrer de manière durable dans l’épigénome et induire une sensibilité accrue à un certain
nombre de troubles liés au stress.

1.1. Le stress physiologique : l’axe hypothalamo-hypophyso-

surrénalien
2L’activité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA pour hypothalamic-pituitary-
adrenal), impliqué dans le système nerveux autonome (SNA), régule la réponse hormonale du
corps aux situations stressantes. Le système sympathique (branche activatrice du SNA) est
responsable de la réponse de « combat ou fuite » de l’organisme en cas de situation stressante.
Il augmente la fréquence cardiaque, la respiration, la pression artérielle, la production de
glucose et stimule la production d’adrénaline et de noradrénaline. Cela prépare le corps à faire
face à un danger imminent. De manière antagoniste, le système parasympathique (branche
inhibitrice du SNA) est responsable de la réponse de « repos et digestion » de l’organisme. Il
abaisse la fréquence cardiaque, la respiration, la pression artérielle et stimule la digestion. Il
aide l’organisme à se détendre et à récupérer après une situation stressante. La régulation de
l’axe HPA est primordiale pour maintenir l’homéostasie de l’organisme en cas de stress
(Leistner & Menke, 2020 ; Liyanarachchi, Ross, & Debono, 2017), mais une réponse
chronique à des niveaux élevés de stress peut conduire à une dysfonction de l’axe HPA et à
des problèmes de santé. La régulation de la réponse physiologique au stress est modulée par
en trois glandes endocrines : (1) l’hypothalamus, (2i) l’hypophyse antérieure et (3) les glandes
surrénales (figure 6.1). L’hormone du stress, le cortisol, agit pour réguler les réponses
physiologiques à un stress en augmentant le taux de sucre dans le sang (en stimulant la
libération de glucose par le foie) et en régulant la réponse immunitaire. Après la réponse au
stress, le cortisol agit à la fois sur l’hypothalamus et l’hypophyse antérieure pour réguler sa
propre production (rétrocontrôle négatif) : le cortisol inhibe la libération de CRH
(corticotropin-releasing hormone) par l’hypothalamus, et d’ACTH ( adreno corticotropic
hormone) par l’hypophyse antérieure, réduisant à son tour la production de cortisol par les
glandes surrénales (Herman et al., 2016). Ce rétrocontrôle négatif est un mécanisme
permettant de maintenir un équilibre dans le système hormonal et d’éviter une production
excessive de cortisol, potentiellement nocive à long terme pour l’organisme (Herman et al.,
2016 ; Spencer & Deak, 2017).
Figure 6.1

L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

La régulation de la réponse physiologique stress au travers de l’axe HPA se décompose en

trois parties : l’hypothalamus, l’hypophyse antérieure et les glandes surrénales. Lorsque
l’organisme est exposé à un stress, l’hypothalamus libère la corticotropin-releasing
hormone (CRH), qui stimule l’hypophyse antérieure à produire et sécréter l’hormone l’ACTH
(adrénocorticotrophic hormone, ou adrénocorticotrophine) dans le sang. L’ACTH sécrétée
circule et stimule les glandes surrénales à produire et sécréter le cortisol. Figure créée
avec BioRender.com.

1.2. Les types de stress

3Le stress peut prendre plusieurs formes : le stress chronique, le stress aigu, le stress aigu
épisodique ou le stress aigu traumatique. Le stress chronique est la réponse à des facteurs de
stress persistants sur une période prolongée. De nombreux facteurs peuvent contribuer au
stress chronique, notamment la pauvreté, la maltraitance et les conflits relationnels, ou un
travail épuisant, etc. (Zefferino, Di Gioia, &Conese, 2021). À long terme, le stress chronique
peut causer des réactions telles que l’hypertension artérielle, la dépression, l’anxiété et
d’autres problèmes de santé physiologique et psychique (Golbidi, Frisbee, & Laher, 2015 ;
Lupien, Juster, Raymond, & Marin, 2018). Le stress aigu se manifeste lorsqu’une personne
est confrontée à une situation potentiellement menaçante ou stressante. Cette réponse au stress
est générée par le système nerveux sympathique et peut inclure des réactions telles que la
transpiration, une augmentation de la fréquence cardiaque et de la respiration et la libération
de cortisol (Russell & Lightman, 2019). Ce type de stress à court terme est généralement
considéré comme bénéfique car il peut aider à améliorer les performances et à faire face à une
situation difficile (Russell & Lightman, 2019). De même, le stress aigu épisodique se produit
lorsqu’une personne est exposée à des situations stressantes, mais répétées sur une période de
temps relativement courte. Cela peut conduire à une réponse au stress aigu à chaque
occurrence pouvant épuiser la réserve de cortisol de la personne et entraîner des conséquences
néfastes sur la santé (Vitellius, Trabado, Bouligand, Delemer, & Lombès, 2018). Enfin, le
stress aigu traumatique se produit lorsqu’une personne est confrontée à un événement
stressant grave tel que des attaques terroristes, des accidents, des violences sexuelles, ou la
confrontation à des situations de vie ou de mort. Cela peut entraîner une réponse au stress
prolongée pouvant causer un trouble de stress post-traumatique (TSPT) (Bryant, 2018).
D’autre part, des changements neurobiologiques induits par le stress sont régulés par des
mécanismes épigénétiques tels que la méthylation de l’ADN, les modifications des histones et
l’activité des microARN, conduisant à des adaptations moléculaires dynamiques dans le
système nerveux central (Stankiewicz, Swiergiel, & Lisowski, 2013). Plusieurs modifications
épigénétiques modulant l’activité de gènes associés au stress, telles que NR3C1 [1][1]Le gène
NR3C1 code pour un récepteur des glucocorticoïdes.… ou COMT [2][2]Le gène COMT code
pour une enzyme est liée à l’une des…, ont été décrites dans la littérature (Vidrascu, Bashore,
Howard, & Moore, 2019) été notamment démontré que le traumatisme peut être transmis de
manière transgénérationnelle par des mécanismes épigénétiques comme la méthylation
(Sheerin, Lind, Bountress, Nugent, & Amstadter, 2017).

1.3. Les conséquences du stress

4Les pathologies du stress sont souvent associées à des anomalies dans la régulation de la
sécrétion de cortisol. Dans la dépression, une régulation perturbée de la sécrétion de cortisol
peut jouer un rôle dans son apparition et sa persistance (Zorn, Schür, Boks, Kahn, Joëls, &
Vinkers, 2017). Une hypercortisolémie peut entraîner une réduction de la réponse à la
dopamine et à la noradrénaline, ainsi que des modifications de la structure cérébrale (Zerbes,
Kausche, & Schwabe, 2022 ; Zhang et al., 2019). Le burn-out, qui est une forme
d’épuisement psychique, peut également être associé à une dérégulation de la sécrétion de
cortisol (Kakiashvili, Leszek, & Rutkowski, 2013). En effet, une sécrétion de cortisol
chroniquement élevée peut entraîner une diminution des taux de dopamine et noradrénaline
sécrétés dans le cerveau, altérant le circuit de la récompense (Novati et al., 2008), contribuant
à l’apparition et au maintien du burn-out. Enfin, les troubles anxieux sont aussi associés à une
perturbation de la sécrétion de cortisol. Cette perturbation dépend aussi de variabilité
interindividuelle de la réponse au stress (Zovkic, Jarrod, Kaas, & Sweatt, 2013). Un taux de
cortisol anormalement élevé lors d’une situation anxiogène peut contribuer à l’anxiété aiguë,
tandis qu’une réponse cortisol réduite est associée à un risque accru de développer des
troubles anxieux chroniques (Chojnowska, Ptaszyńska-Sarosiek, Kępka, Knaś, &
Waszkiewicz, 2021 ; Juruena, Eror, Cleare, & Young, 2020). Dans le cas du TSPT, une
sécrétion de cortisol anormalement élevée est observée lors de la réactivation de souvenirs
traumatiques, tandis qu’une cortisolémie réduite est observée dans les périodes « inter-
critiques » (Speer, Semple, Naumovski, D’Cunha, & McKune, 2019). Une régulation altérée
du cortisol contribue au maintien des symptômes du TSPT (Speer, Semple, Naumovski,
D’Cunha, & McKune, 2019 ; Bremner, 2006 ; de Quervain, 2006 ; Morris, Hellman, Abelson,
& Rao, 2016).

1.4. Résilience et vulnérabilité au stress

5La vulnérabilité et la résilience au stress ont des origines épigénétiques (dû à
l’environnement ou transmise par les parents) et génétiques (polymorphismes) (Dudley, Li,
Kobor, Kippin, & Bredy, 2011). La compréhension de ces origines peut aider à identifier les
facteurs et les biomarqueurs de risque. Dans des études précliniques sur le rongeur,
l’expression de plusieurs miARN (microARN non codant) a été identifiée comme
biomarqueurs épigénétiques de vulnérabilité et de résilience au stress. Ainsi, l’expression des
miARN miR-24-2-5p, miR-27a-3p, miR-30e-5p et miR-362-3p est significativement plus
faible chez les rats ayant un phénotype vulnérable, tandis que l’expression des miARN miR-
139-5p, miR-28-3p, miR-326-3p et miR-99b-5p est diminuée chez les animaux présentant un
phénotype résilient (Lopizzo, Zonca, Cattane, Pariante, & Cattaneo, 2019). Il ne s’agit là que
d’exemples de biomarqueurs épigénétiques identifiés dans un paradigme précis (la défaite
sociale). Il est important de mettre en perspective l’aspect multifactoriel de la vulnérabilité et
de la résilience. Les différences interindividuelles et les expériences au cours du
développement (avant l’âge adulte) peuvent façonner la vulnérabilité et la résilience au stress
d’un individu. Chez les rongeurs, l’enrichissement de l’environnement favorise la résilience,
tandis que l’exposition chronique à des stresseurs peut entraîner une vulnérabilité accrue au
stress (Scharf & Schmidt, 2012). De même, les mécanismes épigénétiques peuvent jouer un
rôle dans l’établissement et le maintien de la résilience et de la vulnérabilité au stress
(Franklin, Saab, & Mansuy, 2012). D’autre part, des recherches sur les modèles animaux ont
été menées pour déterminer la capacité de transmission du stress d’une génération à l’autre
via des changements épigénétiques dans les gamètes (Bowers & Yehuda, 2020). En effet,
l’exposition à des facteurs de stress et à des traumatismes avant la conception peut augmenter
du risque de troubles psychiatriques lié au stress (Bowers & Yehuda, 2020). Le moment de
l’exposition au stress peut être important dans la mise en place de la vulnérabilité :
l’environnement fœtal, l’enfance et l’adolescence sont des périodes critiques (Dudley, Li,
Kobor, Kippin, & Bredy, 2011). L’axe HPA est particulièrement important dans la
compréhension de l’épigénétique de la résilience (Lee & Sawa 2014). Cet axe est impliqué
dans la réponse de l’organisme au stress et se développe pendant la période périnatale, le
rendant sensible aux influences environnementales (Daskalakis, Bagot, Parker, Vinkers, & de
Kloet, 2013). Les signaux maternels au début de la vie peuvent avoir une influence durable
sur les circuits et le fonctionnement du cerveau, déterminant les réponses émotionnelles et de
stress de l’individu. La perturbation de ces signaux pendant les périodes critiques, comme la
petite enfance, peut entraîner la programmation de comportements liés au stress tout au long
de la vie (Dudley, Li, Kobor, Kippin, & Bredy, 2011). Ainsi, une combinaison de facteurs
génétiques et les facteurs de stress environnementaux (GxE) modulent la réponse de
l’individu au stress (Daskalakis, Bagot, Parker, Vinkers, & de Kloet, 2013). Cette réponse
peut être modifiée par la régulation épigénétique de la méthylation de l’ADN près des gènes
clés de réponse au stress, influençant la susceptibilité psychologique ou la résilience face aux
facteurs de stress environnementaux (Zannas & West, 2014).

2. Influence épigénétique du stress dans l’enfance

6Comme nous l’avons vu précédemment, les facteurs de stress de l’enfance tels que les
traumatismes et les expériences négatives (ACE — adverse childhood experiences,
maltraitances et négligences dans l’enfance : émotionnelles, violence familiale, séparation…)
(Tarquinio, 2020) ont le potentiel d’exercer un effet durable sur l’épigénome. En effet, le
stress précoce a été identifié comme un facteur de risque majeur dans le développement de
troubles psychiatriques et comportementaux plus tard dans la vie (Provençal & Binder, 2015).
Il a notamment été montré que l’exposition à des facteurs de stress chroniques, observé sur
des populations issues de milieux socio-économiques défavorisés, peut entraîner des
différences de méthylation de l’ADN dans les gènes associés à l’inflammation (Miller, 2009).
Des études suggèrent que le stress infantile modifie les schémas de méthylation de gènes
spécifiques, tels que les récepteurs des glucocorticoïdes (Mourtzi, Sertedaki, & Charmandari,
2021) et le récepteur TLR4 (toll-like receptor 4) (Miller & Chen, 2007). Les traumatismes
infantiles sont aussi associés à une réactivité au cortisol diminué et à une méthylation plus
élevée au locus KITLG [3][3]Le gène KITLG code pour le ligand du récepteur tyrosine-
kinase… (He, Vinkers, Houtepen, de Witte, & Boks, 2018). La régulation épigénétique de la
réactivité au stress chez l’homme par la sécrétion de cortisol et la méthylation de KITLG est
fonctionnellement pertinente pour la programmation de la réactivité au stress dans le cerveau
humain (Houtepen et al., 2016). D’autre part, des études précliniques ont montré que des rats
élevés en milieu stressant conduisent à une hyperméthylation du promoteur du BDNF (brain
derived neurotrophic factor) associée à une expression réduite à l’âge adulte (Roth, Lubin,
Funk, & Sweatt, 2009). Pour rappel, le BDNF est une neurotrophine qui régule le
développement, la neuroplasticité et les fonctions neuronales. Sa régulation épigénétique est
liée à la plasticité cérébrale et à la fonction cognitive. Des changements épigénétiques sur ce
gène peuvent avoir des effets spécifiques aux tissus (dans des noyaux différents du cerveau)
ou plus globaux. En effet, chez les rongeurs exposés à un stress chronique sévère, une
augmentation de la méthylation du promoteur BDNF dans les régions hippocampiques a été
observée, conduisant à une réduction de son expression (Lubin, Roth, & Sweatt, 2008). Une
autre neurotrophine connue pour être importante dans la régulation de la plasticité cérébrale
est le GDNF (glial cell derived neurotrophic factor). Il s’agit aussi d’un facteur
neurotrophique notamment impliqué dans la dépression. Chez les souris vulnérables au stress
(vulnérabilisation par des stress au cours des stades juvéniles), l’expression du gène GDNF
dans le noyau accumbens est inhibée par des marques épigénétiques après l’exposition à un
stress aigu à l’âge adulte (uniquement chez les souris vulnérables) (Uchida et al., 2011). La
nature du stress et le moment de l’exposition peuvent affecter les mécanismes épigénétiques
impliqués dans les changements à long terme (Murgatroyd & Spengler, 2011). Ceci confirme
l’importance des changements épigénétiques dynamiques en réponse aux signaux
environnementaux persistant à l’âge adulte.
7Il est aussi important de rappeler l’aspect héréditaire de certaines modifications
épigénétiques : ces dernières étant capables d’être transmises aux descendants (Bošković &
Rando, 2018 ; Rodgers, Morgan, Bronson, Revello, & Bale, 2013). Cependant, les
modifications épigénétiques ont aussi la caractéristique d’être réversible : dans des études
précliniques, il a été rapporté que le comportement maternel de caresses pendant la période
postnatale peut inverser des modifications épigénétiques résultant des traumatismes et du
stress de l’enfance (Weaver et al., 2005). Des études longitudinales évaluant les variations
épigénétiques à plusieurs moments de la vie pourraient améliorer notre compréhension de la
stabilité ou de la flexibilité relative de ces modifications en réponse au stress de l’enfance ou
aux expériences négatives (Murgatroyd & Spengler, 2011). Par conséquent, il est essentiel
d’étudier les effets des stress de l’enfance ou des expériences négatives sur l’épigénome afin
d’identifier les cibles épigénétiques possibles pour des interventions thérapeutiques.

8L’impact du stress, à différents moments du développement, induira des effets plus

prononcés et durables dans les régions du cerveau qui se développent activement à ce moment
particulier. En effet, ces régions du cerveau traversent des fenêtres critiques de sensibilité qui
s’étendent sur différentes périodes périnatales (McCrory, De Brito, & Viding, 2010). Il a été
décrit, par exemple, que le développement et la différenciation corticale se poursuivent
jusqu’à l’adolescence, expliquant pourquoi ces régions sont plus sensibles aux changements
épigénétiques (Wang & Gao, 2009). La fin de la vie prénatale et le début de la vie postnatale
sont aussi des périodes critiques pour le développement de l’hippocampe. Des facteurs de
stress prénataux et postnatals peuvent entraîner des effets durables sur les états pathologiques
adultes (Provençal & Binder, 2015). Les interactions GxE jouent également un rôle crucial
dans les effets du stress au début de la vie, et des mécanismes épigénétiques peuvent sous-
tendre ces interactions (Heim & E. B. Binder, 2012). Elles pourraient notamment exercer un
effet de programmation sur les réseaux cérébraux neuronaux sensibles liés à la réponse au
stress pendant les périodes critiques du développement et ainsi conduire à une hyper- ou
hypo-activation durable du système de stress et à une altération de la signalisation des
glucocorticoïdes (Aguilera & Liu, 2012 ; Stetler & Miller, 2011). Les expositions
environnementales pendant l’enfance sont fortement associées aux changements cellulaires,
morphologiques et épigénétiques au sein de l’hippocampe (Conrad, LeDoux, Magariños, &
McEwen, 1999). Les facteurs de stress environnementaux ont ainsi un impact sur la
programmation épigénétique, en induisant des changements à long terme sur le
développement neurologique et comportemental (Murgatroyd & Spengler, 2011). Ces
changements épigénétiques peuvent être transmis à travers les générations et influencer la
réponse au stress de la progéniture (Bošković & Rando, 2018). Les facteurs de stress précoces
affichent une prévalence à la vulnérabilité élevée et constituent un problème majeur de santé
publique (Green et al., 2010). Le stress précoce est la cause de plusieurs facteurs de risque
identifiés comme altérant chroniquement l’homéostasie : • altérations de la réactivité
émotionnelle et autonome ; • perturbation du rythme circadien ; • changements fonctionnels et
structurels dans le cerveau ; • enfin dérégulation immunitaire et métabolique (Agorastos,
Pervanidou, Chrousos, & Baker, 2019).

9Il a également été démontré que le stress précoce affecte la santé mentale et physique en
affectant l’axe HPA, le système nerveux autonome, le système immunitaire et l’inflammation,
le stress oxydatif, le système cardiovasculaire, le microbiote intestinal, le sommeil et le
système circadien, et la génétique (Agorastos, Pervanidou, Chrousos, & Baker, 2019). Les
symptômes cliniques observés chez les adultes qui ont subi un stress dans l’enfance ont
tendance à être plus graves et moins sensibles à la pharmacothérapie ou à la psychothérapie
par rapport aux patients qui n’en ont pas subi (Targum & Nemeroff, 2019).

10Compte tenu de la forte prévalence du stress précoce, il est important d’identifier les
périodes de l’enfance sensibles, les interactions GxE et les mécanismes épigénétiques afin de
développer des interventions susceptibles de prévenir ou d’inverser les effets néfastes de ce
type de stress et sa transmission (Heim & Binder, 2012).

3. Aspects épigénétiques dans la gestion du stress

3.1. Outils de gestion du stress

11Il existe un certain nombre d’outils de gestion du stress, beaucoup sont issus de ce qui est
communément appelé « les pratiques complémentaires et alternatives ». Ces pratiques,
également connues sous le sigle MAC (médecines alternatives et complémentaires), sont des
approches de soins de santé ou de comportements de santé qui diffèrent des traitements
médicaux conventionnels. Elles englobent un large éventail de méthodes, techniques et
thérapies, qui adoptent une approche holistique (également appelée « approche globale ou
intégrative ») et sont utilisées en complément des approches médicales traditionnelles. Cette
approche holistique considère le sujet dans sa totalité, en prenant en compte les multiples
aspects de sa personne, y compris son corps, son esprit, ses émotions et son environnement
pour établir un équilibre global favorisant la santé et le bien-être.

12Pour certaines de ces pratiques complémentaires et alternatives, les bénéfices ont été
largement étudiés, pour d’autres, il n’y a pas ou peu d’études scientifiques. Dans ce chapitre,
nous faisons le choix de nous attarder sur celles présentant un bon niveau d’évidence
scientifique, c’est-à-dire sur la base des données disponibles dans la littérature, du niveau de
preuve des études disponibles et de la cohérence de leurs résultats.

13Les recommandations sont établies à partir de la synthèse des connaissances et des

pratiques disponibles dans la littérature scientifique et peuvent être complétées d’avis
d’experts. Selon la Haute Autorité de santé (HAS), les évidences scientifiques sont classées en
grade A, B ou C :

 Grade A, évidence scientifique établie : basée sur une

preuve scientifique établie par des études de fort niveau de
preuve (niveau 1 : par exemple, essais comparatifs
randomisés de forte puissance, sans biais majeur, méta-
analyse d’essais contrôlés randomisés, analyse de décision
basée sur des études bien menées).
 Grade B, présomption scientifique : s’appuie sur une
présomption scientifique basée sur des études de niveau
intermédiaire de preuve (niveau 2 : par exemple, essais
comparatifs randomisés de faible puissance, études
comparatives non randomisées bien menées, études de
cohorte).
 Grade C, faible niveau d’évidence : fondée sur des études
de moindre niveau de preuve (niveau 3 : par exemple,
études cas-témoins ; niveau 4 : par exemple, études
comparatives comportant des biais importants, études
rétrospectives, séries de cas, études épidémiologiques
descriptives – transversales, longitudinales).

15Le tableau 6.1 présente un récapitulatif des MAC qui sont fréquemment proposées comme
outils de gestion du stress. À l’heure actuelle, aucune de ces pratiques n’a fait l’objet de
suffisamment d’études cliniques avec un niveau de preuve élevé pour être considérée comme
une pratique présentant une évidence scientifique établie (grade A). Cependant certaines
pratiques comme la méditation de pleine conscience ou la cohérence cardiaque sont de plus en
plus étudiées, en contexte médical et non médical, avec des études à haut niveau de preuve
(essais comparatifs randomisés de forte puissance, sans biais majeur…).
Tableau 6.1

Pratiques alternatives et complémentaires de gestion du

stress

Niveau d’évidence
Pratique Qu’est-ce que c’est ?
scientifique

Médecine traditionnelle chinoise qui

Pa
implique l’insertion d’aiguilles fines
M
Acupuncture* au niveau de points spécifiques du Présomption – B
20
corps pour stimuler et rééquilibrer le
Ro
flux d’énergie vitale, appelée le Qi.
 Niveau d’évidence
Pratique Qu’est-ce que c’est ?
scientifique

Approche thérapeutique basée sur la Gu

stimulation (notamment par piqûre) Se
de points précis situés sur l’oreille 20
Auriculothérapie* Faible niveau – C
(sites réflexes), qui permet de Tu
soulager des troubles et d’influencer M
les fonctions du corps. Ch

Discipline qui vise à prévenir et

traiter les dysfonctionnements liés à Ya
l’appareil neuro- Ab
musculosquelettique exclusivement 19
Chiropractie* Faible niveau – C
à l’aide des mains et en ciblant le Di
rétablissement de l’alignement et de Le
la fonction optimale de la colonne 20
vertébrale.

Pratique qui consiste à réguler la

fréquence cardiaque pour créer un
état de cohérence entre le rythme
cardiaque, la respiration et le Jer
système nerveux autonome, ce qui Ba
favorise l’équilibre physiologique et 20
Cohérence cardiaque émotionnel. Elle se base sur des Présomption – B &
exercices de respiration lente et M
régulière, généralement avec un ratio Co
de 6 respirations par minute, afin de To
synchroniser les oscillations du cœur
et d’induire un état de relaxation et
de réduction du stress.

Consiste à modifier l’état de

conscience pour atteindre un état de
Gu
relaxation profonde, favorisant ainsi
Ha
une réceptivité accrue aux
Hypnose Faible niveau – C 20
suggestions thérapeutiques pour
Br
faciliter les changements
20
comportementaux et
psychologiques.

Pratique qui consiste à porter une

Vø
attention intentionnelle et de non-
Ni
Méditation de pleine conscience jugement à l’instant présent, en Présomption – B
Th
cultivant une conscience accrue de
Sk
ses sensations, pensées et émotions.

Naturopathie Approche qui met l’accent sur la Présomption – B An

prévention et l’utilisation de Se
 Niveau d’évidence
Pratique Qu’est-ce que c’est ?
scientifique

Hw
méthodes naturelles, telles que
Sa
l’alimentation, les plantes
Sir
médicinales et les techniques de
Pir
relaxation, pour stimuler le
Ho
processus d’autoguérison du corps et
Ko
promouvoir le bien-être global.
Ru

Pratique qui a pour objectif de Sa

soigner les troubles fonctionnels en Tu
Ostéopathie* effectuant des manipulations Faible niveau – C Du
manuelles, principalement sur les M
muscles et les os. &

Discipline traditionnelle chinoise de

Ab
santé qui se traduit littéralement par
20
« maîtrise du souffle » ou « maîtrise
Po
de l’énergie ». Il se pratique dans la
Qi Gong Présomption – B Le
répétition d’exercices et de formes
;W
codifiées qui engagent la respiration,
Ch
la mise en mouvement du corps et
20
l’intention.

Approche psychocorporelle qui

utilise des techniques de relaxation
et d’activation des ressources du
corps et de l’esprit. Elle implique
Jer
des exercices basés sur la
Ba
concentration, l’imagination, la
Sophrologie Faible niveau – C 20
respiration contrôlée, la détente
Br
musculaire, le développement des
Es
perceptions sensorielles et la
visualisation d’images dans un état
modifié de conscience (similaire aux
états induits en hypnose).

Techniques manuelles* (massages, Le shiatsu, originaire du Japon, Présomption – B M

shiatsu, et réflexologie) utilise des manipulations et des Bo
pressions pour tonifier et apaiser le Te
corps, tandis que la réflexologie Vi
stimule des zones réflexes Fe
spécifiques pour activer le processus Ch
d’autoguérison du corps. Ces deux Al
techniques diffèrent dans leur La
approche théorique, pratique et leurs Ke
objectifs. Il existe également 20
d’autres formes de massage
 Niveau d’évidence
Pratique Qu’est-ce que c’est ?
scientifique

manuelles, telles que le massage

californien, le massage Tui Na et le
massage suédois, offrant des
bienfaits à la fois physiques et
psychologiques.

Dans la langue sanskrite, le

terme yoga dérive de la racine
verbale yuj, qui signifie « unir », «
Pa
relier » ou « atteler ». Ainsi, le mot «
Sk
yoga » peut être traduit par « union »
M
Yoga ou « connexion ». Le yoga est donc Présomption – B
Ku
une discipline qui regroupe de
Sa
nombreuses pratiques physiques,
al.
mentales et spirituelles, sagesses
pragmatiques et éthiques, et attitudes
de vie.
*
Ces pratiques sont basées sur des « interventions extérieures » (c’est-à-dire des massages ou
des manipulations réalisées par un tiers), cependant elles présentent un intérêt non négligeable
dans la gestion du stress car elles produisent des effets physiologiques et psychologiques
avérés. Elles permettent de lutter contre les tensions physiques (douleurs, migraines…) liées
au stress.

3.2. Effets épigénétiques de ces outils de gestion du stress

16Dans la suite de ce chapitre, nous avons choisi de présenter l’avancée des connaissances
sur les modifications épigénétiques liées aux MAC dont l’évidence scientifique est de niveau
B (présomption d’évidence scientifique). En effet, l’efficacité des pratiques dont le niveau de
preuve est faible (grade C) nécessite la mise en œuvre d’études cliniques dont le cadre
méthodologique permettra d’apporter des preuves d’efficacité plus robustes avant de faire
l’objet d’études épigénétiques. Nous avons de plus choisi de centrer notre propos sur les
pratiques relevant du « self », c’est-à-dire des outils qui sont mis en œuvre par le sujet lui-
même. Ainsi, les techniques s’appuyant sur un praticien ne seront pas abordées ici. Seront
donc présentées les pratiques suivantes : la cohérence cardiaque, la méditation, le Qi Gong et
le yoga.

3.2.1. Méditation et modifications épigénétiques

17Le chapitre 14 « Méditation et épigénétique » présente les études qui ont exploré l’impact
épigénétique d’interventions basées sur les pratiques contemplatives. L’exploration porte à la
fois sur les méditants expérimentés et sur les personnes souffrant d’un TSPT qui suivent un
programme d’entraînement court (MBSR 8 semaines). La recherche dans ce domaine en est
encore à ses balbutiements et des études avec fort niveau de preuve (essais longitudinaux
comparatifs randomisés de forte puissance) sont nécessaires pour établir des liens de causalité
entre pratiques méditatives et modifications épigénétiques. Nous vous renvoyons à la lecture
du chapitre de ce livre sur le sujet (chapitre 14).

3.2.2. Cohérence cardiaque et modifications épigénétiques

18À ce jour, aucune étude s’intéressant aux effets épigénétiques de la pratique de la
cohérence cardiaque n’a été publiée. Néanmoins, de nombreux éléments de la littérature
mettent en évidence les bienfaits la pratique régulière de cet exercice de respiration sur la
santé mentale. Des recherches ont montré que la pratique de la cohérence cardiaque peut
réduire le niveau de stress perçu et l’anxiété (Lehrer & Gevirtz, 2014). De plus, elle semble
influencer le fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) en
entraînant une diminution de la concentration plasmatique de cortisol, l’hormone du stress
(Blase & van Waning, 2019).

19Cette pratique semble également avoir un impact positif sur la régulation émotionnelle
(Laborde, Mosley, & Thayer, 2017 ; Brosschot & Thayer, 2003), ainsi que sur le
fonctionnement cérébral des structures impliquées dans les processus d’évaluation de la
situation (connus sous le nom de appraisal process) (Kim, Cheon, Bai, Lee, & Koo, 2018).
Bien que les effets épigénétiques n’aient pas été spécifiquement étudiés, ces résultats
suggèrent que la cohérence cardiaque pourrait avoir des répercussions sur les mécanismes
biologiques sous-jacents aux processus de régulation du stress.

3.2.3. Qi Gong et modifications épigénétiques

20Malgré nos recherches approfondies sur plusieurs bases de données, notamment PubMed,
Google Scholar et EBSCO, nous n’avons trouvé qu’une seule publication abordant la relation
entre la pratique du Qi Gong et les modifications épigénétiques. Dans cette étude menée par
Ricciardi et al. (Ricciardi, Dorneles, Pochmann, Peres, & Elsner, 2020), les chercheurs se sont
intéressés aux effets de cette pratique sur des patientes souffrant de fibromyalgie. Les résultats
ont montré que bien que le Qi Gong ait entraîné des améliorations cliniques et fonctionnelles
significatives en termes de qualité de vie, de fatigue, de troubles du sommeil et de douleurs
chroniques, aucune modification significative de l’activité des enzymes d’histone
acétyltransférase (HAT) n’a été observée après l’intervention.

3.2.4. Pratique du yoga et modifications épigénétiques

21Le yoga est une pratique qui favorise l’équilibre entre le corps et l’esprit, en soulignant
l’importance d’une santé mentale pour maintenir un corps sain. En raison de sa popularité
croissante, de plus en plus des études démontrent que cette pratique traditionnelle revitalise à
la fois l’esprit et le corps en apportant des changements au niveau psychologique. Les
bienfaits incluent une réduction du risque de maladies cardiovasculaires, des améliorations du
sommeil, de l’humeur, de la gestion du stress et de la tension artérielle. Bien que les
recherches dans ce domaine en soient encore à leurs débuts, les premiers résultats suggèrent
que le yoga pourrait entraîner des modifications épigénétiques aux effets bénéfiques.

22La première étude pilote (n = 116) explorant l’impact d’un programme de yoga de huit
semaines conduit chez des femmes présentant une détresse psychologique (évaluée par un
score supérieur à 16 sur l’échelle de Kessler (Alonso et al., 2004) a mis en évidence une
réduction du niveau de méthylation de la région TNF (cytokine pro-inflammatoire) chez les
pratiquants comparativement au groupe sur liste d’attente (Harkess, Ryan, Delfabbro, &
Cohen-Woods, 2016). Une étude plus récente met en évidence des effets épigénétiques
bénéfiques de la pratique du yoga. En effet, les auteurs ont démontré que la pratique du yoga
diminue la méthylation du gène codant pour le BDNF, qui est un facteur neurotrophique
cérébrale. Cette protéine voit ainsi son activité augmenter, favorisant la neuroplasticité et la
croissance corticale (Basu-Ray, 2021). En outre, il a été observé que la pratique du yoga
favorise l’allongement des télomères et stimule l’activité de la télomérase. Étant donné que
les télomères sont régulés épigénétiquement et que leur détérioration entraîne la sénescence
par le biais de mécanismes épigénétiques. Il est donc plausible de supposer que les effets
bénéfiques du yoga sur la santé et ses avantages anti-âge sont liés à une régulation
épigénétique qui maintient et/ou prolonge la longueur des télomères (Kanherkar, Stair,
Bhatia-Dey, Mills, Chopra, & Csoka, 2017).

Conclusion et perspectives

23La réponse au stress est une réaction physiologique d’adaptation saine et utile à
l’organisme. Lorsque l’homéostasie est perturbée, une réaction physiologique de l’organisme
se met en place pour la rétablir. L’allostasie est le mécanisme par lequel l’organisme
maintient et régule sa stabilité interne. Lorsqu’elle est dérégulée, elle peut entraîner des états
pathologiques (anxiété, burn-out, dépression, TSPT). Les MAC constituent un ensemble
d’outils de gestion du stress pour prévenir la survenue de ces psychopathologies liées aux
états de stress dépassé. La recherche des effets épigénétiques liés aux pratiques centrées «
corps-esprit » est encore à un stade préliminaire, cependant les premiers éléments sont
prometteurs et encourageants. Cette recherche est à approfondir pour identifier les
mécanismes sous-jacents des effets préventifs et/ou curatifs de ces pratiques alternatives et
complémentaires. Les évolutions sociétales actuelles sont associées à une augmentation des
niveaux de stress et de la prévalence des maladies liées aux stress et in fine à un recours aux
outils de gestion du stress. Ce cadre permettrait la mise en place d’études
méthodologiquement robustes pour étudier les modifications épigénétiques liées à ces
pratiques.

Notes

 [1]

Le gène NR3C1 code pour un récepteur des

glucocorticoïdes. C’est un récepteur intracellulaire
agissant comme facteur de transcription. Il est impliqué
dans les réponses inflammatoires, dans la prolifération
cellulaire et la différenciation dans les tissus cibles. Les
mutations de ce gène sont associées à une résistance
généralisée aux glucocorticoïdes.

 [2]

Le gène COMT code pour une enzyme est liée à l’une des
principales voies de dégradation des catécholamines. Ces
dernières sont une catégorie de molécule comprenant la
 dopamine, l’adrénaline et la noradrénaline qui sont
produits en réponse au stress.

 [3]

Le gène KITLG code pour le ligand du récepteur tyrosine-

kinase codé par le locus KIT. Il agit dans plusieurs voies
de signalisation, notamment dans le développement des
cellules germinales, des cellules neurales, dans
l’hématopoïèse, et la migration cellulaire.


Chapitre 7. Épigénétique et dépression

Damien Claverie, Anaïs Duffaud
 Dans Epigénétique et santé psychologique (2024), pages 187 à 213

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 Chapitre
 Plan
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Résumé

La dépression est une pathologie psychiatrique fréquente et invalidante. Il s’agit d’une des principales causes
le monde selon l’Organisation Mondiale pour la Santé. Si les causes mécanistiques de cette pathologie sont e
comprises, il semblerait que son mode de déclenchement face suite à l’interaction de l’individu avec son env
contexte d’évènement ponctué faisant intervenir l’environnement, le rôle de l’épigénétique apparaît évident.
l’épigénétique a été soulignée par différentes études que ce soit dans les différents mécanismes putatifs de dé
le rôle des traitements antidépresseurs ou encore dans les causes de résistance aux traitements.

1. La dépression

1 L a dépression est une pathologie psychiatrique fréquente puisque sa prévalence annuelle

est d’environ 10 % de la population en France ou aux États-Unis (Hasin, Sarvet et al. 2018 ;
Fond, Lancon et al. 2019). De plus, selon l’OMS, elle est à la troisième place des causes de
morbidité et devrait atteindre la première place d’ici 2030 (Bains et Abdijadid, 2022). Les
mécanismes conduisant à cette pathologie restent mal connus expliquant que sa définition
repose sur des symptômes et non des mécanismes. Deux symptômes cardinaux — l’humeur
triste et l’anhédonie — la caractérisent (perte d’intérêt pour des activités plaisantes). La
définition de cette pathologie est donnée par les principales classifications internationales que
sont la CIM-11 (Classification internationale des maladies) (World Health Organization
2022), proposée par l’OMS (Organisation mondiale de la santé), et la 5e édition révisée du
DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ; DSM5-TR) proposée par
l’American Psychiatric Association (American Psychiatric Association, Crocq et al. 2015).

2Selon le DSM-5-TR, pour poser le diagnostic cinq symptômes parmi neuf (humeur triste,
anhédonie, perte ou gain significatif de poids, insomnie ou hypersomnie, agitation
psychomotrice ou ralentissement, fatigue ou perte d’énergie, sentiments d’inutilité ou de
culpabilité, capacité réduite de concentration ou à penser, pensées récurrentes de mort ou
idées suicidaires, voire organisation du suicide ou même tentative de suicide) doivent être
présents pendant une période d’au moins deux semaines et être associés à une détresse
cliniquement significative ou à une altération du fonctionnement social ou professionnel et ce,
en dehors de l’effet induit par la prise d’une substance ou une autre pathologie (American
Psychiatric Association, Crocq et al., 2015). Les deux symptômes cardinaux (humeur triste,
anhédonie) peuvent être présents tous les deux ou isolés en association avec d’autres des neuf
symptômes Le DSM-5-TR rend possible de classifier la sévérité (de léger à grave) et
l’évolution des troubles (saisonnier, rémission…) (American Psychiatric Association,
Crocq et al., 2015). Selon les critères du chapitre 6 de la CIM-11, un épisode dépressif est un
trouble de l’humeur, caractérisé par la présence également pendant au moins deux semaines,
de symptômes dépressifs centraux et secondaires (World Health Organization, 2003). Les
symptômes centraux sont ici encore comme pour le DSM-5-TR une humeur dépressive
quotidienne et une diminution marquée de l’intérêt ou du plaisir pour des activités
habituellement agréables (anhédonie) (World Health Organization 2022). Les épisodes
dépressifs sont aussi classés selon leur degré de sévérité (World Health Organization 2022).

2. Modélisation de la dépression

3La pathologie dépressive n’est que partiellement expliquée par le patrimoine génétique
puisqu’une héritabilité d’environ 40 % est rapportée (Penner-Goeke & Binder, 2019). Dans ce
contexte, l’apparition de la pathologie chez un individu est modélisée grâce au modèle
Diathèse-stress. La diathèse désigne un état spécifique d’un individu, définit à la fois par ces
gènes les modifications épigénétiques transmissibles et aussi par son vécu. Ce vécu depuis la
vie intra-utero ayant pu conduire à des modifications épigénétiques (Serpeloni, Radtke et
al., 2017 ; Yehuda & Lehrner, 2018). L’exposition à des stresseurs [1][1]Stresseur : le terme
stresseur désigne tout stimulus externe… peut conduire des individus présentant une diathèse
particulière vers le développement d’une pathologie (Cabib, Oliverio et al., 1997). Le modèle
Diathèse-stress souligne ainsi l’importance de l’environnement dans le déclenchement de la
maladie. Mais cet environnement interagit avec un individu définit par sa génétique et son
vécu. Ces deux derniers paramètres pourraient être à l’origine de sa vulnérabilisation
(cf. chapitre 5, « L’après-stress. épigénétique de la vulnérabilité et de l’adaptation »)
(Claverie, 2017). Le modèle Diathèse-stress est supposé intervenir dans la plupart des
psychopathologies dont la dépression (Ingram, Atchley et al., 2011).

3. Épigénétique et dépression

4D’un point de vue étiologique, plusieurs hypothèses de la pathologie dépressive sont

actuellement débattues. Parmi ces hypothèses citons les hypothèses monoaminergique,
corticotrope, neurotrophique, inflammatoire et de la balance excitation/inhibition (Claverie,
2017). Du fait de l’importance donnée à la pression environnementale dans la modélisation de
l’occurrence de la dépression, il paraît licite d’incriminer l’implication de mécanismes
épigénétiques dans sa physiopathologie. Des modifications épigénétiques ont été observées
dans chacune des grandes hypothèses mécanistiques listées précédemment. Citons-en
quelques-unes s’appliquant à chacune de ces hypothèses. Une même hypothèse mécanistique
faisant intervenir de multiples acteurs, des altérations étiologiques peuvent intervenir sur
plusieurs d’entre eux. Notons cependant que toutes ces modifications ne sont
pas systématiquement retrouvées appuyant la notion de la diversité des tableaux cliniques
dépressifs observés.

3.1. L’hypothèse monoaminergique

5L’hypothèse monoaminergique est issue de l’observation que l’isoniazide : une molécule
antituberculeuse et inhibitrice de la monoamine oxydase (IMAO) présentait une activité
antidépressive (Cole, Patterson et al., 1959 ; Van Der Walt & Keddy, 2021). L’hypothèse fut
alors posée qu’une déplétion en monoamine pourrait sous-tendre la dépression. Ainsi des
déficits en sérotonine, noradrénaline et/ou dopamine ont été suspectés. La déplétion de la
sérotonine résulterait d’une diminution de sa synthèse, voire d’une activation de sa
dégradation. Les inhibiteurs de recapture de la sérotonine sont les traitements les plus
communément prescrits dans la dépression actuellement (Karrouri, Hammani et al., 2021). La
diminution de la neurotransmission sérotoninergique pourrait être sous-tendue par des
mécanismes épigénétiques comme le suggère la diminution de méthylation de SLC6A4 dans
les leucocytes circulants, codant pour un transporteur de la sérotonine. Cette diminution de
méthylation pourrait conduire à une augmentation d’expression de ce transporteur et une
augmentation de la recapture de la sérotonine, réduisant ainsi la disponibilité synaptique de
sérotonine (Devlin, Brain et al., 2010).

6Cependant, près de 30 % à 50 % des sujets sont résistants aux traitements antidépresseurs

ciblant la sérotonine (Bennabi, Aouizerate et al., 2015 ; Fakhoury, 2015 ; Gronemann,
Petersen et al., 2021), suggérant que d’autres mécanismes puissent être en cause.

7Une diminution de la noradrénaline circulante et de ses métabolites est observée chez les
sujets dépressifs (Lambert, Johansson et al., 2000) suggérant que la réduction de la
neurotransmission noradrénergique puisse être impliquée dans la physiopathologie de la
dépression (Leonard, 1997). Cependant, des modifications des taux de noradrénaline
n’accompagnent pas systématiquement les troubles de l’humeur (Mouret, Lemoine et
al., 1988). Les patients dépressifs présentent également une diminution des concentrations en
métabolites de la dopamine dans le liquide céphalo-rachidien et le plasma (Fibiger, 1995 ;
Lambert, Johansson et al., 2000). Certaines formes de dépression seraient ainsi décrites
comme dopamino-dépendantes (Mouret, Lemoine et al., 1988), suggérant la possibilité de
multiples étiologies pour un même syndrome.

8Au niveau épigénétique, une diminution de méthylation du gène codant pour la monoamine
oxydase A (MAOA) enzyme impliquée dans la dégradation des monoamines a été observée
chez les sujets dépressifs (Melas, Wei et al., 2013). Cette diminution de méthylation pourrait
être ainsi associée à une augmentation de son expression et de métabolisme des monoamines,
conduisant ainsi à une diminution de leur neurotransmission.
3.2. L’hypothèse corticotrope
9L’axe corticotrope ou axe HHS (axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien) étant un des
acteurs de la réaction de stress, son implication dans la physiopathologie de la dépression doit
être évoquée. Des concentrations plasmatiques et salivaires de cortisol élevées caractérisent la
dépression (Weber, Lewicka et al., 2000 ; Swaab, Bao et al., 2005 ; Veen, Giltay et al., 2009).
Les réponses diminuées au test de freinage à la dexaméthasone [2][2]Test de freinage à la
dexaméthasone : ce test a pour objectif… comparativement à des sujets sains suggèrent que
ces augmentations soient secondaires à une diminution du rétrocontrôle inhibiteur de l’axe
corticotrope (Swaab, Bao et al. 2005). Cet excès de cortisol pourrait ainsi avoir des
répercussions sur l’intégralité de l’organisme. La diminution du rétrocontrôle inhibiteur
corticotrope pourrait être sous-tendue par des modifications épigénétiques. Ces modifications
épigénétiques peuvent intervenir à chaque niveau de l’axe HHS. Parmi ces derniers citons
l’augmentation d’expression du CRF (corticotropin-releasing factor), mécanisme activateur
du cerveau et de l’axe HHS. Une hypométhylation a été observée pour ce gène dans les
cellules circulantes de sujets dépressifs à risque suicidaire (Jokinen, Bostrom et al., 2018). La
répression d’expression du récepteur GR (récepteurs aux glucocorticoïdes) a également été
constatée associée à une hyperméthylation du gène NR3C1 codant pour ces récepteurs dans le
sang de sujets dépressifs (Bakusic, Vrieze et al., 2020). L’augmentation d’expression de
FKBP5 est une autre conséquence épigénétique constatée. FKBP5 est une protéine impliquée
dans la vitesse de translocation dans le noyau cellulaire des récepteurs GR après activation par
le cortisol. Cette augmentation d’expression est en lien avec une diminution de méthylation
(Yehuda, Daskalakis et al., 2016). Son augmentation conduit à un ralentissement de la
translocation dans le noyau et donc à une diminution du rétrocontrôle inhibiteur. Cependant,
ces altérations ne sont pas présentes chez tous les patients dépressifs et d’autres hypothèses
doivent être considérées (Kunugi, Hori et al., 2010).

3.3. L’hypothèse neurotrophique

10Le BDNF (brain derived neurotrophic factor) est un facteur neurotrophique ubiquitaire
dans l’organisme. Le BDNF circulant est diminué chez les sujets dépressifs comparativement
à des sujets sains (Shimizu, Hashimoto et al., 2003 ; Sen, Duman et al., 2008 ; Emon, Das et
al., 2020). Dans cette hypothèse la baisse de cette expression de BDNF pourrait expliquer les
perturbations neuroplastiques observées dans cette pathologie (Duman & Monteggia, 2006).
Les diminutions de facteurs neurotrophiques chez les sujets dépressifs pourraient s’expliquer
par des mécanismes épigénétiques, en effet ont été retrouvées des hyperméthylations des
gènes codant pour le BDNF et son récepteur TrkB dans l’hippocampe et le cortex
frontal post-mortem de patients dépressifs ou suicidés (Dwivedi, Rizavi et al., 2003 ;
Dwivedi, 2009 ; Ernst, Deleva et al., 2009 ; Lockwood, Su et al., 2015). Ces modifications
ont également été retrouvées dans les cellules mononucléaires circulantes et associées à une
baisse des quantités protéiques (Roy, Shelton et al., 2017). Par ailleurs, 2 miRNA régulant
négativement le BDNF, miR-132 et miR-182, sont retrouvés augmentés dans le sang de
patients dépressifs (Li, Xu et al., 2013) suggérant de multiples niveaux de régulation de la
fonctionnalité neurotrophique chez les sujets dépressifs.

3.4. L’hypothèse inflammatoire

11Une augmentation d’inflammation en périphérie et dans le système nerveux central est
observée chez les patients dépressifs, comme le suggèrent les augmentations de cytokines pro-
inflammatoires d’interleukines 1b (IL-1b), d’interleukines 6 (IL-6) et de TNF-a (Raison,
Capuron et al., 2006). La sévérité des symptômes dépressifs est corrélée positivement aux
concentrations plasmatiques d’IL6, de CRP et d’IL-1β (Miller, Stetler et al., 2002 ; Alesci,
Martinez et al., 2005 ; Thomas, Davis et al., 2005 ; Raison, Capuron et al. 2006). Par ailleurs,
l’utilisation d’interféron-α, impliqué dans des mécanismes pro-inflammatoires, dans le cadre
du traitement de cancers ou d’infections virales hépatiques est fréquemment associée au
développement de fatigue et d’épisodes de dépression majeure touchant jusqu’à 45 % des
patients (Capuron, Dantzer et al., 2003 ; Capuron & Miller, 2011). Notons également que,
l’administration à faible dose d’endotoxine bactérienne induit une sécrétion de cytokines
(TNFα, IL-6 et IL-1) qui sont corrélées à l’augmentation transitoire du niveau d’anxiété et
d’humeur dépressive (Reichenberg, Yirmiya et al., 2001). Des mécanismes épigénétiques
pourraient sous-tendre au moins en partie cette hypothèse. Une étude non ciblée de la
méthylation de l’ADN des globules blancs (methylome-wide association study) identifie en
effet des différences de méthylation sur des gènes impliqués dans les fonctions immunes et
corrélées aux quantités d’IL-6 circulant (Crawford, Craig et al., 2018).

3.5. L’hypothèse balance excitation/inhibition

12Dans la dépression la balance excitation/inhibition est déséquilibrée au profit d’une
augmentation de l’excitation et/ou un défaut d’inhibition (Seney & Sibille, 2014). Ces deux
voies dépendent métaboliquement de la même source de production astrocyto-neuronale. Le
glutamate libéré par les neurones est recapté par les astrocytes, puis converti en
glutamine via la glutamine synthétase. La glutamine est transférée vers les neurones où elle
est transformée en glutamate puis, pour les neurones GABAergiques en GABA (acide γ-
aminobutyrique). Des analyses du méthylome soulignent l’importance du rôle joué par des
mécanismes épigénétiques dans cette hypothèse. Ces analyses soulignent des méthylations de
l’ADN d’acteurs de la balance excitation/inhibition chez des patients dépressifs. Des
analyses post mortem du cortex préfrontal de patients dépressifs retrouvent une augmentation
de méthylation pour GABBR2, codant pour une sous-unité du récepteur GABAB, suggérant
ainsi un rôle dans le déséquilibre de la balance vers l’excitation (Aberg, Dean et al., 2020).

13Ces différentes hypothèses mécanistiques sont actuellement débattues. Du fait de la

diversité des tableaux cliniques possiblement rencontrés, on ne peut exclure la coexistence de
ces différentes hypothèses (Claverie, 2017). Même si différentes modifications comme celles
impactant la voie sérotoninergique, neurotrophique ou corticotrope sont fréquemment
retrouvées, la diversité des tableaux rend compliqué l’usage de l’épigénétique comme
potentiel biomarqueur de la pathologie dépressive (Klinger-Konig, Hertel et al., 2019).

4. Épigénétique et risque suicidaire

14La pathologie dépressive dans ses formes sévères peut conduire les patients au suicide. Les
idées suicidaires sont en effet présentes chez plus de 48 % des patients dépressifs (Basha,
Mengistu et al., 2021). Une méta-analyse retrouve également une forte augmentation de la
suicidalité [3][3]La suicidalité comprend les idées suicidaires, les… des patients dépressifs
(Cai, Xie et al., 2021). Cette suicidalité est définie par certains comme une comorbidité
(Orsolini, Latini et al., 2020) et par d’autres comme une forme de sévérité de la pathologie
dépressive (Hasin, Sarvet et al., 2018). L’implication des modifications épigénétiques dans le
risque suicidaire a été soulignée dans quelques études où le lien avec la pathologie dépressive
n’était pas systématiquement contrôlé.
15Parmi ces modifications, des gènes impliqués dans les voies précédemment décrites sont
retrouvés comme par exemple FKBP5, BDNF et NR3C1 (Roy, Shelton et al., 2017). Les
altérations épigénétiques sont plus marquées dans les cellules mononucléées circulantes chez
les sujets dépressifs à haut risque suicidaire comparativement aux témoins que chez les sujets
dépressifs non suicidaires. Cependant le faible effectif de cette étude pourrait expliquer
l’absence d’effet significatif (Klinger-Konig, Hertel et al., 2019).

16D’autres gènes comme MAD1L1, codant pour une protéine impliquée dans la mitose, serait
différemment méthylé en fonction de la présence ou non de risque suicidaire dans le sang et
dans les cellules gliales en post mortem. L’implication de ce gène dans la dépression est mal
comprise. Il est émis l’hypothèse que son rôle pourrait dépendre des cellules gliales qui jouent
un rôle majeur dans la fonctionnalité cérébrale (Sokolov, Manu et al., 2023).

5. Épigénétique et traitements antidépresseurs

17Les traitements antidépresseurs peuvent conduire à la correction de modifications en

ciblant les mécanismes épigénétiques. Ainsi les antidépresseurs tricycliques réduisent
l’activité de la DNA méthyltransférase 1 (Zimmermann, Zschocke et al., 2012 ; Menke &
Binder, 2014).

18Des mesures diététiques peuvent influer sur l’épigénétique et l’humeur dépressive. Ainsi
l’acide folique qui est un « donneur méthylé » conduit à une augmentation de méthylation de
l’ADN (Menke & Binder 2014) et à une diminution des symptômes dépressifs (Coppen &
Bailey, 2000).

19D’autres mesures peuvent passer par le sodium butyrate, ce composé présent dans
l’alimentation est connu pour sa capacité à inhiber les HDAC (histone déacétylase) (Davie,
2003). Ce composé a montré des effets antidépresseurs chez l’animal dans plusieurs études
(Valvassori, Varela et al., 2014 ; Valvassori, Resende et al., 2015). Cependant à notre
connaissance aucune donnée n’est disponible chez l’homme dans le contexte de la dépression.

6. Épigénétique et résistance aux traitements antidépresseurs

20L’efficacité des traitements antidépresseurs peut être limitée chez certains patients. Il est
considéré en effet que la moitié des patients ne répondent pas aux traitements antidépresseurs
conventionnels (Rush, Trivedi et al., 2006). Dans le cheminement de la compréhension de
cette variabilité de réponse au traitement, la question de l’implication de mécanismes
épigénétiques s’est naturellement posée.

21Plusieurs modifications épigénétiques ont été associées à une résistance au traitement. De

manière logique, ces modifications affectent les mécanismes suspectés de la physiopathologie
de la dépression, comme FKBP5 (Sirignano, Frank et al., 2021) ou le BDNF (Kleimann,
Kotsiari et al., 2015).
22Des études de méthylome ont identifié de nouvelles cibles comme des ARNm non codants
(Moschny, Zindler et al., 2020) et ouvrent ainsi la voie à de nouvelles pistes de recherche
dans le domaine de la résistance aux traitements antidépresseurs.

23De plus, des modifications nutritionnelles peuvent affecter la réponse aux traitements.
Ainsi, les sujets présentant une déficience en acide folique répondent moins bien aux
traitements antidépresseurs, soulignant ainsi l’importance des mécanismes épigénétiques dans
la physiopathologie de la dépression (Farah, 2009).

Conclusion

24La pathologie dépressive est modélisée par le modèle Diathèse-stress, stipulant que
l’éruption de la pathologie naît de l’interaction d’un individu avec son environnement. Cette
interaction souligne l’importance de l’environnement dans la genèse de la pathologie. Cette
interaction avec l’environnement peut conduire à une mémoire cellulaire et de l’organisme
par le biais de mécanismes épigénétiques. La cause de la pathologie dépressive est mal
connue et pourrait être sous-tendue par ces mécanismes épigénétiques. Ces mécanismes de
modification d’expression des gènes peuvent également affecter la réponse aux traitements
antidépresseurs faisant de ces mécanismes une cible de choix pour les futures recherches dans
le domaine de la dépression.

Notes

 [1]

Stresseur : le terme stresseur désigne tout stimulus externe

(agression physique, verbale ou de l’environnement
comme l’hypoxie…) ou interne (pensées, ruminations…)
à l’individu pouvant provoquer une réaction biologique de
stress.

 [2]

Test de freinage à la dexaméthasone : ce test a pour

objectif de tester le rétrocontrôle inhibiteur de l’axe
corticotrope. Il consiste à observer la variation sur les taux
de cortisol de l’administration par voie veineuse de
glucocorticoïdes de synthèse (dexaméthasone).

 [3]

La suicidalité comprend les idées suicidaires, les

planifications suicidaires, les tentatives de suicide et les
décès par suicide.


Chapitre 9. Épigénétique et obésité

Darlène Antoine
  Dans Epigénétique et santé psychologique (2024), pages 234 à 256

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Résumé

Selon l’OMS (2021), l’obésité est une maladie complexe et multifactorielle, à l’origine de 2,8 millions de m
dans le monde. L’origine épigénétique de l’obésité joue un rôle prépondérant dans la compréhension des prin
environnementaux associés à cette maladie. Les études épigénétiques qui permettent d’étudier l’épigénome s
(Epigenome Wide Association Studies) qui se focalisent principalement sur les méthylations de l’ADN. Mal
avancées scientifiques des EWAS sur l’obésité et le vieillissement, beaucoup reste à élucider pour mieux app

1. L’obésité, un enjeu de santé publique

1 L ’obésité se caractérise par une surcharge pondérale ayant un impact néfaste sur
l’organisme de l’individu. Ce surplus de masse adipeuse exerce un effet dangereux sur la
santé en entraînant diverses autres complications telles que les maladies cardiovasculaires, le
diabète de type 2, l’hypertension artérielle, le syndrome métabolique, l’infarctus du myocarde,
l’apnée du sommeil, l’accident vasculaire cérébral, la stéatohépatite non alcoolique, les
maladies de la vésicule biliaire, la dyslipémie, l’arthrose, la hernie distale, et les cancers
(Soiza, Donaldson & Myint, 2018). Une personne atteinte d’obésité a un indice de masse
corporelle (IMC) égal ou supérieur à 30 kg/m2. L’IMC est la classification de l’OMS
correspondant à la relation entre le poids exprimé en kilos et le carré de la taille exprimé
en mètre (World Health Organization, 2005).

2L’obésité est un fléau mondial, touchant toutes les couches de nos sociétés. Elle a vu son
nombre augmenter au cours des six dernières décennies. Cette augmentation a pris une telle
proportion que l’Organisation mondiale de la santé l’a déclarée comme une pandémie et un
problème de santé publique majeur (World Health Organization, 2005). En 2016, 1,9 milliard
d’adultes étaient en surpoids, dont 650 millions souffraient d’obésité (Malik et al., 2020).
Aujourd’hui, plus d’un septième de la population mondiale est atteint d’obésité.

3Cette pandémie n’affecte pas toutes les populations au même niveau. Les pays industrialisés,
comme les États-Unis, le Royaume-Uni, l’Australie, et le Canada font partie des pays où le
nombre de personnes souffrant d’obésité est le plus élevé (Abarca-Gómez et al., 2017). En
France, 17 % de la population est atteinte d’obésité, soit environ 8,5 millions de Français
(Eschwège, Charles & Basdevant, 2012).
 2. Quels facteurs ou déterminants influencent l’obésité ?

4L’obésité est une maladie complexe et multifactorielle. De multiples molécules jouent un

rôle dans la physiopathologie de l’obésité. Notamment, divers signaux neuronaux afférents ou
efférents, des hormones circulantes et des métabolites agissent au niveau de l’hypothalamus
pour influencer l’appétit (Malik et al., 2020). L’obésité a des origines génétiques et
environnementales. Les variations génétiques jouent un rôle-clé dans la pathogenèse de la
maladie : la complexité et la multi-factorialité de cette maladie s’observent dans les
interactions entre différents gènes régulant le métabolisme alimentaire, la dépense
énergétique, la digestion et les schémas comportementaux (Pigeyre, Yazdi, Kaur & Meyre,
2016). L’origine environnementale de l’obésité englobe divers facteurs tels les facteurs
biologiques et non biologiques pouvant influencer le risque de l’obésité. Les facteurs
biologiques ayant un impact sur l’obésité incluent le sexe, l’ethnicité [1][1]Terme utilisé pour
catégoriser, sur la base de caractéristiques…, les facteurs agissant tôt dans la vie et pendant la
puberté, la grossesse et le vieillissement, le microbiote intestinal [2][2]Le microbiote intestinal
qui par définition fait référence à… et les facteurs psychologiques tels les troubles mentaux.
L’état psychologique est un autre facteur clé associé à l’obésité notamment parce qu’il peut
avoir un effet sur les habitudes alimentaires : la plupart des individus ont tendance à manger
plus pour compenser les émotions négatives. Par exemple, on sait que le stress augmente
l’apport alimentaire chez certains individus, alors que chez d’autres, le stress entraîne une
sous-alimentation, influencée par la gravité du stress (Torres & Nowson, 2007). La
suralimentation induite par le stress peut être l’un des facteurs contribuant au développement
de l’obésité (Torres & Nowson, 2007). Outre les relations complexes avec le stress, la
dépression est associée à l’obésité. Leur relation est bidirectionnelle et les deux peuvent
influencer la perception de l’image corporelle et favoriser ou aggraver des conditions
cliniques morbides telles que des problèmes de santé généraux ou des troubles de
l’alimentation (Silva et al., 2019). Les personnes atteintes d’obésité sont plus susceptibles
d’être insatisfaites de leur image corporelle, tandis que les personnes souffrant de dépression
ont tendance à la déformer négativement (Silva et al., 2019). Si la personnalité est aussi un
des facteurs de risque de la dépression, des facteurs environnementaux tels qu’une exposition
continue à la violence, à la négligence, aux mauvais traitements ou à la pauvreté rendent
certaines personnes plus vulnérables à la dépression. Les autres facteurs de risque contribuant
au développement de l’obésité sont les traumatismes précoces, des maladies chroniques ou
graves telles que l’obésité (Paul & Aleksandrof, 2014).
5En outre, des facteurs non biologiques influencent tout autant l’obésité et ces derniers
incluent l’apport alimentaire, le statut socio-économique et le niveau d’éducation, le
comportement sédentaire et l’activité physique. D’autres facteurs tels que la durée du
sommeil, le tabagisme, les produits pharmaceutiques, l’âge maternel, l’augmentation de
l’espérance de vie, la capacité reproductive et les perturbateurs endocriniens (PE) [3][3]PE
désigne une substance ou un mélange capable d’altérer les… — incluant des polluants
organiques persistants, par exemple les pesticides ou les dioxines allant se loger dans le tissu
adipeux tout en modifiant sa structure afin de le rendre inflammatoire (Keith et al., 2006 ; Ali
& Crowther, 2010). Ces déterminants bien qu’importants n’expliquent pas toute la complexité
de la pathogenèse de l’obésité.
 3. Les expériences dans l’enfance sont-elles déterminantes
dans le développement de l’obésité ou d’autres maladies
chroniques ?

6D’un point de vue psychopathologique, les situations de maltraitance dans l’enfance ont un
impact aussi bien sur la santé physique que psychique et que celles-ci impliquent des
conséquences tout au long de la vie (Moyer, DiPietro, Berkowitz, & Stunkard, 1997).
L’enfance est connue pour être une étape cruciale dans le développement d’un individu, et les
évènements de vie négatifs vécus pendant cette période peuvent exercer une influence néfaste
sur le développement et la santé. Ce concept dans la littérature est connu sous le nom d’ACE
en anglais (adverse childhood experiences), en français « violences dans l’enfance ». Ces
ACE se caractérisent par des expériences spécialement perturbantes ayant eu lieu au cours de
l’enfance et l’adolescence. Cette adversité vécue dans l’enfance regroupe un éventail
d’évènements tels qu’avoir côtoyé de près la violence que ce soit physique, psychologique ou
sexuelle ou les abus au domicile familial, avoir été le témoin d’une catastrophe naturelle,
d’accidents graves, souffrir d’une maladie grave, avoir vécu la tentative de suicide ou le
suicide d’un membre de la famille ou le décès d’un proche. D’autres éléments comme
l’addiction d’un membre de la famille ou les problèmes de santé mentale, peuvent être
également considérés comme des ACE. Dans les années 90, le docteur Vincent Felitti a été le
premier à mettre en lumière le lien entre les ACE et l’état de santé à l’âge adulte (appelé
depuis l’hypothèse de Felitti). Selon cette hypothèse, des ACE peuvent avoir des effets
persistants une fois l’individu devenu adulte. Ces effets peuvent se manifester par des troubles
du comportement alimentaire et une obésité. La première étude à avoir mis l’accent sur
l’importance des ACE pour la santé a été la collaboration entre le Control Disease Center
(CDC) et la compagnie d’assurance Kaiser Permanente de San Diego (Felliti, 1993), dans
laquelle 17 421 adultes ont été examinés. Les résultats de cette étude ont mis en évidence une
relation significative entre les expériences émotionnelles de l’enfance et la santé physique et
mentale. Pour mieux comprendre l’impact de ces ACE sur la santé, un score de 0 à 7
quantifiant les ACE a été établi dans le but d’expliquer le risque d’un individu à développer
des maladies chroniques (Felliti, 1993). Ainsi, plus le score des ACE d’un individu est élevé,
plus son risque d’avoir des problèmes de santé est élevé. Il a également été mis en évidence
que des personnes ayant vécu, ou connu des difficultés au cours de l’enfance, sont plus
enclines à souffrir d’obésité, d’hypertension et de diabète de type 2. Des risques accrus de
cancer et de mortalité prématurée ont aussi été démontrés (Van Dammen et al., 2019). Ainsi,
les violences dans l’enfance ont un impact direct sur l’individu et indirect dans la vie adulte.

7Concernant l’obésité et son risque, une étude a montré que les violences sexuelles vécues
dans l’enfance, précédaient régulièrement le début de leur obésité (Felliti, 1993). Les ACE
induisent de multiples comportements associés à l’obésité et néfastes pour la santé : mauvaise
qualité de sommeil, tabagisme et une mauvaise alimentation. Ces mauvaises habitudes de vie
maintiennent l’obésité et augmentent les risques d’apparition de maladies cardio-métaboliques
(Van Dammen et al., 2019).

8Les ACE couvrent aussi de multiples catégories de déterminants sociaux telles que définies
par le CDC, comme le type de logement, l’éducation, les revenus ou l’accès à des aliments
nutritifs. Ces déterminants impactent de manière profonde la santé physique et la qualité de
vie des individus (Schlauch et al., 2022). Ainsi, il a été mis en évidence qu’un faible revenu
combiné à des ACE prédit l’obésité pendant l’adolescence, et plus particulièrement chez les
filles ayant subi des abus sexuels ou le chômage parental (Gardner, Feely, Layte, Williams &
McGavock, 2019 ; Isohookana, Marttunen, Hakko, Riipinen & Riala, 2016).

9Les mécanismes expliquant le lien entre les ACE et l’obésité plus tard dans la vie peuvent
varier. Du point de vue biologique, les traumatismes éveillent une adaptation neurologique
variable selon le degré d’évènements traumatisants. De plus, le stress chronique induit la
sécrétion de glucocorticoïdes favorisant l’adipogenèse [4][4]L’adipogenèse est le processus de
différentiation cellulaire… et le dépôt de graisse dans la région intra-abdominale. Une
inflammation continue, des troubles du sommeil et une suppression du système immunitaire
peuvent aussi être associés aux violences dans l’enfance (Chu & Chu, 2021). D’un point de
vue comportemental, les mauvaises habitudes de contrôle du poids incluant les vomissements,
le jeûne et les pilules amaigrissantes accompagnent souvent le surpoids. L’association entre
les ACE et l’obésité montre que l’incarcération parentale et le mauvais traitement sont
associés à de mauvaises habitudes alimentaires incluant la consommation des sodas et les
collations salées. Ces comportements sont susceptibles de réduire la durée de sommeil et
contribuent à l’installation et au maintien de l’obésité (Chu & Chu, 2021).
10Si les évènements négatifs dans l’enfance conditionnent les maladies chroniques à l’âge
adulte, qu’en est-il des conditions de développement au moment de sa programmation
prénatale ?

11Les évènements négatifs vécus dans l’enfance sont certes cruciaux dans le développement
des maladies chroniques des décennies plus tard, mais l’environnement dans lequel un
individu est exposé au moment de la programmation prénatale joue un rôle clé dans sa vie
d’adulte. Ce concept est connu dans la littérature sous le nom d’« hypothèse de Barker » ou
DOHaD (developmental origins of health and diseases) (Barker, 2004). Cette hypothèse et
celle de Felitti en 1990 ont rendu possible la compréhension des maladies complexes et
multifactorielles telles que l’obésité. Contrairement à Felitti qui a mis l’accent sur les
séquelles des expériences malencontreuses connues dans l’enfance, Barker a lui-même essayé
de comprendre l’obésité ou d’autres maladies chroniques à travers le prisme de la conception.
Barker a ainsi été le premier à signaler que des facteurs environnementaux néfastes au
développement de la vie, incluant la malnutrition maternelle ou fœtale, peuvent avoir des
conséquences sur la descendance telles que la reprogrammation du fœtus et l’apparition des
changements biologiques. Ces changements peuvent notamment prédisposer un individu à
développer des maladies cardio-métaboliques plus tard dans la vie (Barker, 2004). La
première étude à avoir mis en évidence cette hypothèse a porté sur les données
épidémiologiques d’une cohorte hollandaise de 1944 associant directement la malnutrition
fœtale à une maladie cardio-métabolique chez l’adulte (Painter et al., 2005). Cette période de
famine a mis en évidence une augmentation de la fréquence de l’obésité, du diabète de type 2,
et de la dyslipidémie comme indicateurs-clés que la progéniture était exposée à la famine. Ces
données épidémiologiques illustrent ainsi l’influence de la malnutrition maternelle sur la santé
de la descendance, jusqu’à l’âge adulte (Painter et al., 2005). De même, le diabète
gestationnel (complication possible au moment de la grossesse) altère l’environnement dans
lequel grandit le fœtus. En effet, une étude canadienne a montré qu’un fœtus exposé à une
glycémie maternelle trop élevée se voit affecté par des maladies métaboliques à l’âge adulte
(Ruchat et al., 2013).

12Même si ces changements environnementaux ont un impact sur l’épigénétique et la santé

de la descendance, ces derniers peuvent entraîner l’apparition de nombreuses maladies
(Merlin, Maury, & Grunau, 2017). Les modifications épigénétiques ayant lieu pendant la vie
fœtale peuvent être plus durables et plus résistantes au changement que celles induites par le
hasard, par le vieillissement et par d’autres facteurs environnementaux (Garnier, 2015). Le
tabagisme chez la mère pendant la grossesse est aussi connu pour avoir un impact néfaste sur
la progéniture. Il a été montré que le tabagisme pouvait modifier la méthylation de l’ADN en
comparant les gènes d’adolescents dont la mère avait fumé pendant la grossesse à ceux dont la
mère n’avait pas fumé. Les résultats de cette étude ont démontré que les modifications
épigénétiques liées à une exposition ultra-utérine au tabagisme sont toujours présentes à
l’adolescence (Lee et al., 2015). Ces études ont mis en lumière combien il est important de
veiller à ce que les femmes enceintes aient des habitudes saines pendant la grossesse. De
manière différente, les multiples études sur le sujet ont approfondi le concept DOHaD :
l’hypothèse de Barker décrit l’importance des habitudes de vie de la mère sur la santé de la
descendance, démontrant que des déterminants prénataux où se mêlent des facteurs
environnementaux et génétiques peuvent influencer le profil épigénétique des descendants
(Barker, 2004).

13Les premières études se basant sur l’hypothèse de Barker ont toutes montré combien le
profil épigénétique de la mère joue un rôle-clé dans la vie fœtale ou les premières années de
vie d’un individu (Barker, 2004). Cependant, il devient de plus en plus évident que l’hygiène
de vie du père induit des répercussions sur lui-même et sur l’épigénétique de sa progéniture
(Stuppia et al., 2015). Ce nouveau concept dans la littérature est aujourd’hui connu sous le
nom de POHaD (paternal origin of human diseases — en français « origine paternelle des
maladies humaines ») et a été introduit récemment dans la littérature par des chercheurs
belges (Soubry, 2018), en prolongement du modèle DOHaD. Ce lien entre l’environnement et
la santé du père sur sa descendance apparaît de plus en plus évident : les régimes alimentaires,
les déséquilibres, la sédentarité, le stress psychotraumatique, ainsi que certaines
expositions environnementales telles que la pollution de l’air et les PE chez le père, peuvent
avoir un impact sur sa progéniture (Soubry, 2018).

14L’effet de l’obésité sur la santé reproductive de la descendance a été décrit dans la

littérature : des études ont montré que les individus nés de père souffrant d’obésité sont plus
enclins à développer une obésité à l’âge adulte. Cette obésité a un effet négatif sur la fertilité,
démontrant que l’obésité paternelle influence la fertilité de la descendance. D’autre part, les
enfants nés de pères souffrant d’obésité ont un risque plus élevé de développer des maladies
métaboliques plus tard dans la vie, indépendamment du poids corporel de la mère (Stuppia et
al., 2015 ; Soubry, 2018). Même si le statut socio-économique du père peut être impliqué, les
données épidémiologiques et les études chez les rongeurs montrent que l’état nutritionnel du
père au moment de la conception peut aussi avoir un impact direct sur la santé de la
progéniture (Soubry, 2018).

15Ainsi l’hygiène de vie du père et de la mère peut influencer le profil épigénétique au cours
de la vie fœtale et durant les premières années de vie de l’enfant. Cependant, les changements
épigénétiques sont réversibles, contrairement aux mutations génétiques (Lacal & Ventura,
2018). Ainsi, l’épigénome spermatique modulé par un apport nutritionnel déséquilibré peut
être supprimé, de manière que l’épigénome recouvre un statut basal (Grandjean & Raad,
2020). Même si la recherche sur le sujet demeure encore limitée, une réorganisation des
profils de méthylation de divers loci, impliqué dans la régulation de l’appétit, a été identifiée
chez des sujets atteints d’obésité morbide, ayant un by-pass gastrique (Donkin et al., 2016).
Ces études montrent que l’interaction entre l’environnement et les variations génétiques dans
l’obésité est bien présente. Il est aujourd’hui impossible de dissocier les deux si vraiment il est
question d’approfondir notre compréhension sur des maladies telles que l’obésité. Cependant,
si les interactions gène-environnement (GxE) ne contribuent pas significativement à la
prédiction du risque de l’obésité, ces dernières semblent expliquer une bonne partie de
l’héritabilité [5][5]Proportion de variation d’un trait qui peut être expliquée par… (Rohde et
al., 2019).
16Dans l’ensemble, l’obésité est une maladie complexe qui englobe de multiples
déterminants. Notamment, les modifications épigénétiques modulent l’expression des gènes
du métabolisme [6][6]L’ensemble des processus complexes et incessants de… pouvant induire
un déséquilibre de la balance énergétique en entraînant un développement excessif de la
masse grasse. En conséquence, les gènes, l’environnement et les changements épigénétiques
peuvent directement entraîner une augmentation de l’adiposité qui interagit sur l’épigénome [7]
[7]L’épigénome est défini comme un ensemble de composés chimiques…, contribuant ainsi à
influencer le risque de l’obésité et vice versa (van Vliet-Ostaptchouk, Snieder & Lagou,
2012).

4. Influence de l’épigénome sur l’obésité

17Si de nombreux facteurs et traits contribuent à l’obésité, la plupart des variants génétiques
associés à l’obésité, découverts dans des études d’association du génome (Genome-Wide
Association Studies, GWAS), sont également associés à des niveaux de méthylation variables
(Xu et al., 2013). En effet, les études d’association à l’échelle de l’épigénome (Epigenome-
Wide Association Studies, EWAS) comme les GWAS, permettent d’identifier les loci
impliqués dans la transmission des principaux facteurs étudiés dans l’obésité (Rakyan et al.,
2012). Ces études identifient de nouveaux loci jusque-là associés à certaines maladies
courantes tels le cancer, le diabète de type 2, l’obésité, le diabète de type 1 et certaines
maladies auto-immunes (Rakyan et al., 2012).

18L’épigénome est devenu le puzzle à déchiffrer pour les scientifiques afin de faire la lumière
sur toutes les composantes de l’obésité. Par définition, « épigénome » vient d’un mot grec qui
signifie littéralement « au-dessus du génome ». Les marques épigénétiques jouent un rôle clé
dans la régulation de l’expression des gènes tout au long de la vie d’un organisme. Sauf
exemption des signatures épigénétiques portées par les gènes sous empreinte génétique [8]
[8]En génétique, l’empreinte décrit la condition ou l’un des…, la plupart des marques
épigénétiques sont effacées lors de la différentiation des gamètes et au cours de
l’embryogenèse [9][9]L’embryogenèse est le développement de l’individu vivant,… précoce.
Certaines d’entre elles peuvent se montrer persistantes et transmettre certaines complications
comme c’est le cas de l’obésité et ainsi impacter d’autres générations (Park, Keung & Khalil,
2016).

4.1. Que révèlent les études à l’échelle de l’épigénome (EWAS) sur

l’obésité ?
19Cette nouvelle approche à l’aide des EWAS a mis en lumière de nouveaux loci susceptibles
de subir des changements induits par des facteurs environnementaux et du mode de vie. Ces
changements ont un impact sur la sensibilité à développer des maladies (Rakyan et al., 2012).
L’objectif principal des EWAS est d’examiner les variations épigénétiques à l’échelle du
génome (principalement les méthylations de l’ADN), pour détecter les différences
statistiquement associées à des phénotypes d’intérêt (comme l’obésité) (Rakyan et al., 2012).
Le profil de méthylation de l’ADN à l’échelle du génome a montré que l’obésité était associée
à des méthylations de l’ADN [10][10]Ce terme désigne l’ajout, par des méthyl-transférases,
de…. Le profil de méthylation de l’ADN à l’échelle du génome montre l’influence des
variants génétiques voisins sur les variants de la méthylation, et le gène FTO [11][11]De son
nom en anglais fat-mass and obesity-associated gene… (Almén et al., 2012) a été le premier
gène à être identifié pouvant montrer cette association. En 2014, une étude publiée
dans Lancet a trouvé une association entre l’indice de masse corporel et la méthylation de
l’ADN du locus H1F3A [12][12]Ce gène fait partie du complexe du facteur de
transcription… (Dick et al., 2014). Cette étude a été réalisée sur des cellules sanguines et le
tissu adipeux de 479 sujets d’origine européenne. Notons également que les résultats de cette
étude ont donné lieu à une étude similaire avec une population afro-américaine (Demerath et
al., 2015). Depuis, et même si les avancées scientifiques cherchant à démontrer une telle
association dans d’autres ethnies ou populations ne sont pas aussi abondantes que celles
effectuées dans la population caucasienne [13][13]La population caucasienne consiste en un
groupe de personnes…, il n’en demeure pas moins que la réplication de ces études dans
d’autres populations devient de plus en plus pertinente et courante. En effet, une cohorte
prospective mexicaine a montré que la méthylation du gène répresseur des récepteurs aryl-
hydrocarbures (AHRR) (gène servant de chef d’orchestre dans le contrôle des effets toxiques
des dioxines) chez les enfants, est associée à l’IMC maternel, à l’âge gestationnel et au poids
à la naissance (Burris et al., 2015). En comparant le profil de méthylation de l’ADN des
hommes et des femmes atteints d’obésité, il a été mis en lumière que les niveaux de
méthylation de l’ADN des gènes codant la leptine [14][14]La leptine est le gène impliqué dans
la satiété et qui a pour… et codant l’adiponectine [15][15]L’adiponectine est une hormone
secrétée par le tissue adipeux…se trouvant dans les tissus adipeux et le sang, sont associés à
l’IMC, au tour de taille et au cholestérol HDL(connu pour être le bon cholestérol) (Houde et
al., 2015).
20Notons que la grande majorité des études à l’échelle de l’épigénome sont des études cas-
témoins [16][16]L’épigénome (et ce schéma d’étude) est un schéma standard en…, étudiant le
profil de méthylation dans une population atteinte du phénotype étudié et celle servant de
contrôle. Récemment, mes travaux de recherche pendant ma thèse se sont en partie focalisés
sur le profil de méthylation de l’ADN dans différents tissus tels que le foie, le tissu adipeux
viscéral et le sang, chez des sujets atteints d’obésité morbide bénéficiant d’une chirurgie
bariatrique. En effet, ces travaux ont eu pour objectif d’explorer le méthylome sur une cohorte
prospective française (au CHRU de Nancy). Le groupe contrôle de cette étude est constitué
des sujets sains de la cohorte Martha (Marseille Thrombosis Association). Cette étude est
désignée par l’acronyme ALDEPI/OBESEPI (Adiposité, lipide, dystrophie et
épidémiologie/obésité sévère et épigénétique). Les résultats de ces travaux ont montré que les
profils de méthylation de l’ADN chez les patients atteints d’obésité sévère bénéficiant d’une
chirurgie bariatrique étaient similaires entre le foie, le tissu adipeux viscéral et le sang total
(Antoine et al., 2020). L’équipe de Wang a comparé le profil de méthylation de l’ADN dans
la population afro-américaine et européenne (Wang et al., 2010). Les résultats ont montré que
l’obésité était associée à de multiples changements dans la méthylation de l’ADN des
leucocytes du sang périphérique. En résumé, les études à l’échelle de l’épigénome (EWAS)
les unes différentes des autres, étant effectuées dans les différentes populations ont toutes
révélé que la méthylation de l’ADN est en fait associée à l’obésité.

4.2. Comment les méthylations induites par l’obésité évoluent au

cours du vieillissement
21Si les EWAS ont mis l’accent sur des traits des maladies telles que l’obésité, notons que les
EWAS permettent aussi d’investiguer le vieillissement. Selon les résultats significatifs de ces
études, l’obésité constitue un des facteurs d’accélération du vieillissement et de l’obésité. Les
changements pathophysiologiques au cours de l’obésité sont similaires à ceux contribuant aux
changements pathophysiologiques au cours du vieillissement (Salvestrini, Sell & Lorenzini,
2019) (Ghanemi, Yoshioka & St-Amand, 2021). Vivre plus longtemps et sainement est un
intérêt de santé publique. Ainsi, des biomarqueurs susceptibles de rendre compte des
variations interindividuelles du vieillissement biologique peuvent être importants dans
l’évaluation des maladies liées au vieillissement d’un individu. Dans ce contexte, la
méthylation de l’ADN est la marque épigénétique la plus étudiée à ce jour et est connue pour
être un biomarqueur [17][17]Un biomarqueur est une caractéristique biologique mesurable
ou… du vieillissement biologique.
22Dans la littérature ces horloges dites « épigénétiques » ont pour but d’estimer l’âge
biologique d’un individu. Le premier à avoir étudié l’âge épigénétique a été Steve Horvath
(horloge de Horvath), qui représente une mesure de l’âge biologique (qui peut se définir
comme l’âge reflétant l’état physiologique et fonctionnel exact d’un individu). Horvath a
étayé son hypothèse en utilisant la méthylation de l’ADN comme un biomarqueur du
vieillissement dans de multiples types de cellules et tissus tels que le sang total, les cellules
mononucléaires (PBMC), cerveau, sein, rein, poumon, salive, cellules T CD4 et les
monocytes CD4. Il a montré que l’âge de la méthylation était un biomarqueur pertinent du
vieillissement (Horvath, 2013). L’âge de la méthylation est un indicateur précis reflétant le
stade évolutif physiologique des pathologies liées au vieillissement. Cette découverte a été un
fer de lance des études explorant l’association entre obésité et vieillissement. Explorant le foie
parmi les tissus qu’il n’avait pas encore explorés, Horvath et son équipe ont montré que le
foie de personnes ayant un IMC élevé était associé au vieillissement accéléré de l’âge de
méthylation de l’ADN. Ceci expliquant pourquoi les personnes atteintes d’obésité ont un
risque plus élevé d’apparition précoce de nombreuses pathologies liées à l’âge, dont le cancer
du foie (Horvath et al., 2014). Cette étude a été répliquée en 2019 avec une cohorte de mères
afro-américaines, à partir d’échantillons salivaires (Li et al., 2019).

Conclusion

23En résumé, l’obésité étant une maladie complexe et multifactorielle, la recherche sur
l’épigénétique et l’obésité tente de faire la lumière sur des loci associés à cette pathologie. Les
recherches sur l’épigénétique en lien avec l’obésité montrent que les maladies complexes dont
un individu peut être atteint au cours de sa vie sont déterminées par les évènements de vie
négatifs vécus dans l’enfance (Felliti, 1993), par l’environnement et le mode de vie des
parents (Lee et al., 2015 ; Stuppia et al., 2015 ; Soubry, 2018).

24Les évènements de vie négatifs vécus pendant l’enfance sont des expériences qui laissent
souvent des séquelles se traduisant par des maladies chroniques des décennies plus tard. Si les
évènements de vie négatifs vécus dans l’enfance façonnent psychiquement et physiquement
ce que deviendra un individu à l’âge adulte, les marques épigénétiques induites par ces
expériences peuvent être modifiées. Un régime alimentaire et un environnement sain peuvent
conduire à des changements bénéfiques durables sur l’épigénome (Fitzgerald et al., 2021).

25Notons aussi que même si les études à l’échelle de l’épigénome (EWAS) ont permis
d’identifier de nouveaux loci associés à des traits tels que l’obésité, il n’en demeure pas moins
que ces EWAS ont leurs limitations : elles ont toutes été effectuées sur la population
caucasienne et sur un faible nombre d’individus (bien qu’un nombre très limité d’études
EWAS ait été effectué sur les populations afro-américaines et mexicaines comme mentionné
précédemment) (Tam et al., 2019). En effet, des échantillons de grande taille permettent de
détecter de petits effets (Wang, Barratt, Clayton, & Todd, 2005) et dans le cas des EWAS ces
paramètres pertinents ne sont pas faciles à prédire. Malgré les études pertinentes sur la
méthylation de l’ADN dans l’obésité, aucune de ces études ne démontre les liens de causalité
des marques épigénétiques avec l’obésité. Le fait que ces EWAS n’aient pas encore
totalement été répliquées dans d’autres populations, ou ethnies, démontre que les conclusions
de ces études ne peuvent pas se généraliser à toutes les populations (Tam et al., 2019). Il
serait primordial que les EWAS soient capables d’identifier les liens de causalité de certains
traits comme l’obésité pour aider à évaluer les risques de progression de la pathologie, voire
de prévenir son apparition (identification de biomarqueurs précoces). Un enjeu thérapeutique
majeur est le développement d’épi-médicaments dans la prise en charge préventive et curative
de maladies complexes comme l’obésité dont on pourrait mesurer l’efficacité de la réponse
par un suivi des changements épigénétiques ciblés par de ce traitement (Rakyan et al., 2012).

26En somme, les avancées scientifiques effectuées sur les ACE et les marques épigénétiques
dans l’étude sur l’obésité permettent de mieux comprendre cette maladie. Espérons que la
recherche scientifique sur ce thème continue à nous éclairer et à apporter des réponses à nos
questionnements.

Notes

 [1]

Terme utilisé pour catégoriser, sur la base de

caractéristiques culturelles telles que la langue commune,
l’ascendance, les traditions et croyances religieuses, les
préférences alimentaires et l’histoire.

 [2]

Le microbiote intestinal qui par définition fait référence à

une communauté complexe de micro-organismes peuplant
le microbiome du système digestif humain.

 [3]

PE désigne une substance ou un mélange capable d’altérer

les fonctions du système endocrinien tout en induisant des
impacts dangereux dans un organisme intact.

 [4]

L’adipogenèse est le processus de différentiation cellulaire

selon lequel des pré-adipocytes deviennent des adipocytes
(cellules adipeuses).
 [5]

Proportion de variation d’un trait qui peut être expliquée

par des déterminants génétiques. Elle se réfère également
à une mesure de la façon dont les différences dans les
gènes des personnes peuvent expliquer les différences
dans leur trait. En d’autres termes, l’héritabilité est un
concept statistique représenté par H2 ou h2. L’héritabilité
au sens large, notée H2, représente la part de la variance
phénotypique d’origine génétique, et l’héritabilité au sens
strict, notée h2, est caractérisée par la proportion de la
variation du phénotype due à la variabilité d’origine
génétique additive. Les estimations d’héritabilité vont de
zéro à un. Une héritabilité proche de zéro indique que la
génétique n’a rien à voir avec le trait. Une héritabilité
proche de 1 indique que la quasi-totalité de la variabilité
d’un caractère est due à la génétique, avec peu de
contribution des facteurs environnementaux.

 [6]

L’ensemble des processus complexes et incessants de

transformation de matière et d’énergie par la cellule ou
l’organisme, au cours des phénomènes d’édification et de
dégradation organiques (anabolisme et catabolisme).

 [7]

L’épigénome est défini comme un ensemble de composés

chimiques pouvant modifier ou marquer le génome de
telle sorte que ces composés ordonnent au génome sa
manière de faire, où et comment le faire.

 [8]

En génétique, l’empreinte décrit la condition ou l’un des

allèles d’une paire de gènes typique, spécifique au sexe du
parent est réduite au silence par le marquage épigénétique
différentiel des deux allèles parentaux dans les gamètes,
ce processus épigénétique est la méthylation ou
l’acétylation

 [9]

L’embryogenèse est le développement de l’individu

vivant, depuis sa première cellule (zygote) jusqu’à la vie
libre (naissance de l’enfant).

 [10]
 Ce terme désigne l’ajout, par des méthyl-transférases, de
groupements méthyl sur des cytosines précédant un résidu
guanine (îlots CpG).

 [11]

De son nom en anglais fat-mass and obesity-associated

gene (FTO), ce gène joue un rôle-clé dans le développent
de l’obésité et le cancer.

 [12]

Ce gène fait partie du complexe du facteur de transcription

inductible par l’hypoxie (HIF). Ce complexe a pour
fonction de réguler les réponses aux concentrations
réduites d’oxygène au niveau cellulaire et physiologique.

 [13]

La population caucasienne consiste en un groupe de

personnes d’ascendance européenne, classée en fonction
de traits physiques tels que la pigmentation claire de la
peau et jadis considérée comme constituant une race
humaine.

 [14]

La leptine est le gène impliqué dans la satiété et qui a pour

fonction d’informer l’hypothalamus de l’état des réserves
adipeuses, contribuant ainsi au contrôle du poids corporel
et de l’équilibre énergétique.

 [15]

L’adiponectine est une hormone secrétée par le tissue

adipeux et est impliquée dans la régulation du
métabolisme des lipides et du glucose.

 [16]

L’épigénome (et ce schéma d’étude) est un schéma

standard en épidémiologie qui consiste à regrouper les
participants présentant un phénotype d’intérêt, tel que la
présence d’une maladie. On compare ensuite les niveaux
de méthylation de CpG a un groupe de participants ne
présentant pas ce phénotype (c’est-à-dire un groupe
témoin), et ce dernier peut être apparié pour des facteurs
de confusion incluant l’âge, le sexe, l’origine ethnique ou
le génotype à un locus déjà associé au phénotype d’intérêt.
  [17]

Un biomarqueur est une caractéristique biologique

mesurable ou une substance chimique dont la présence
dans l’organisme permet de diagnostiquer ou de suivre
l’évolution d’une maladie.


Chapitre 10. Maladies cardiaques coronariennes et
stress

Murielle Smailovic, Cyril Tarquinio
 Dans Epigénétique et santé psychologique (2024), pages 257 à 277

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Résumé

De nombreux résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle il existerait une signature épigénétique spécifiq
lien entre l’exposition à l’adversité dans l’enfance et l’accroissement du risque de MCC. Plus précisément, l’
système immunitaire semblent impliqués par les modifications épigénétiques qui sous-tendent ce lien.
Bien que de nombreuses questions demeurent à ce jour sans réponse, ce champ de recherche présente un pot
puisqu’il permettrait sans doute d’identifier une nouvelle étiologie des maladies cardiaque coronariennes qui
dimension biomoléculaire des effets de l’adversité dans l’enfance sur la santé physique.

1 L es maladies cardiovasculaires (MCV), et plus particulièrement les maladies cardiaques

coronariennes (MCC), sont l’une des principales causes de décès dans le monde. La MCC est
caractérisée par la formation de plaques artérielles principalement composées de lipides, de
calcium et de cellules inflammatoires. Ces plaques rétrécissent la lumière des artères
coronaires et contribuent au développement de l’angine de poitrine (ou angor) qui est la
manifestation d’un déséquilibre entre les apports et les besoins du cœur en oxygène ; celle-ci
pouvant être épisodique ou persistante. La rupture de ces plaques entraîne la formation d’un
thrombus qui, à la suite de l’arrêt du flux sanguin, provoque un infarctus du myocarde (IDM).
En l’absence de prise en charge médicale rapide, les effets de l’IDM peuvent être fatals.
D’une façon générale, la MCC est exacerbée par des facteurs de risque tels que le tabagisme,
l’obésité abdominale, le diabète, et l’hypertension artérielle.

2Depuis la publication de l’étude INTERHEART, il est admis que le stress peut, lui aussi,
être considéré comme un facteur de risque de MCC (Yusuf et al., 2004). Cette recherche, qui
incluait plus de vingt-quatre mille participants répartis dans cinquante-deux pays, a ainsi
permis de démontrer que les stress dits « psychosociaux » étaient associés à un risque accru
d’IDM et que cet effet, bien que moins important que le tabagisme, était comparable à celui
de l’hypertension artérielle et de l’obésité abdominale.

3Depuis plusieurs décennies, il est également admis que les stress intenses et prolongés ou les
traumatismes vécus dans l’enfance et/ou au moment de l’adolescence pouvaient, eux aussi,
participer à l’augmentation ultérieure du risque de MCC, telles que l’IDM. À ce titre, une
méta-analyse récente montre que l’exposition à plusieurs expériences adverses dans l’enfance
(ACE) est associée à une augmentation de 78 % du risque d’IDM, à l’âge adulte (Jacquet-
Smailovic et al., 2021).

1. La piste épigénétique

4Au cours de ces dernières années, un nombre croissant d’études ont suggéré l’implication de
facteurs épigénétiques sous-jacents aux liens mis en évidence entre les expériences adverses
dans l’enfance et le risque accru de MCC, à l’âge adulte.

5Alors que la génétique s’intéresse aux gènes, l’épigénétique étudie les facteurs et les
mécanismes qui régulent l’expression et l’inhibition des gènes, sans toutefois modifier la
séquence d’ADN. Les mécanismes épigénétiques, comme tout ce qui se passe dans la cellule,
peuvent subir les effets de l’environnement. Aussi, ce que nous buvons et mangeons ou notre
activité physique peuvent influencer les processus épigénétiques. De même, les expériences
de vie positives et négatives auxquelles nous sommes confrontés et les stress que nous
subissons peuvent avoir un impact épigénétique.

6Il existe différents mécanismes épigénétiques impliqués dans l’expression ou l’inhibition du

génome. Parmi ceux-ci figurent notamment la méthylation de l’ADN, la modification post-
traductionnelle des histones, la signalisation des petites séquences et des séquences longues
d’ARN et les changements de conformation de la chromatine (cf. chapitre 1). La méthylation
de l’ADN est actuellement l’une des modifications épigénétiques les mieux étudiées. Le
mécanisme de méthylation le plus connu consiste en l’ajout de groupements méthyle sur
certaines séquences de l’ADN. Cette fixation intervient toujours au niveau d’une cytosine (C)
directement liée à une guanine (G) par un phosphate (P). Cette combinaison chimique est
appelée site CpG ou dinucléotide CpG. Les sites CpG sont relativement rares dans le génome.
En règle générale, ils sont regroupés en clusters, également dénommés îlots CpG, au niveau
des régions promotrices de gènes. Très souvent, une méthylation accrue des îlots CpG est
associée à une inhibition des gènes.

2. Adversité précoce, dérégulation de l’axe HPA et MCC

7Les expériences adverses dans l’enfance (ACE), telles que les abus sexuels, la maltraitance
physique et émotionnelle, et la négligence infantile, de même que le fait de grandir dans un
contexte familial difficile, en raison, par exemple, de la violence qui y règne, de l’alcoolisme
de l’un des membres du foyer, de son incarcération ou de son décès, peuvent être considérées
comme des expériences particulièrement stressantes, souvent vécues de manière chronique et
prolongée. De telles adversités sont susceptibles d’affecter le bon fonctionnement de l’axe
hypothalamo-hypophyso-surrénalien (également appelé axe HPA, selon la terminologie
anglo-américaine). À cet égard, rappelons que l’axe HPA est l’un des principaux systèmes
biologiques de réponse au stress et qu’il est activé sous l’effet de ce dernier. Cette activation
est suscitée par la sécrétion hypothalamique de l’hormone de libération de la corticotropine
(CRH). La CRH stimule ensuite la sécrétion de l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) à
partir des neurones de l’hypophyse. À son tour, l’ACTH induit la sécrétion surrénalienne d’un
glucocorticoïde spécifique, à savoir le cortisol. Le cortisol stimule alors la libération de
glucose en agissant sur les voies de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse (fabrication de
glucose à partir d’acides gras). Le retour à un état d’équilibre de l’organisme s’effectue sous
l’action du cortisol via une boucle de régulation rétroaction négative. Des récepteurs au
cortisol sont présents sur l’hypophyse et l’hypothalamus. La fixation du cortisol sur ces
récepteurs inhibe l’hypothalamus et l’hypophyse qui, en réponse, produisent moins de CRH et
d’ACTH, réduisant ainsi la production de cortisol par les glandes corticosurrénales. Cette
rétroaction négative ramène le niveau de cortisol à un moindre niveau et inhibe le
fonctionnement de l’axe HPA. Ce faisant, l’organisme peut retrouver l’état d’homéostasie qui
le caractérisait avant qu’il ne soit confronté au stress.

2.1. Adversité précoce et modifications épigénétiques affectant

l’axe HPA

2.1.1. NR3C1
8L’un des gènes liés à l’axe HPA le plus étudié est le gène RG (récepteur aux
glucocorticoïdes). Celui-ci est également connu sous le nom de gène NR3C1. Ce gène est
situé sur le chromosome 5q31. Sa particularité fonctionnelle est de coder pour le récepteur
aux glucocorticoïdes. Si les RG sont largement exprimés à travers tout le cerveau, ils sont
majoritairement situés dans une région spécifique de celui-ci : l’hippocampe.

9De nombreuses études tendent à démontrer que l’environnement dans lequel l’enfant a
baigné, bien avant sa naissance, peut favoriser l’hyperméthylation du gène NR3C1. Un
marquage épigénétique accru de ce gène a ainsi été observé dans les cellules sanguines du
cordon ombilical de nourrissons nés de mère présentant des symptômes de dépression de
haute gravité, lors du troisième trimestre de grossesse. Une méta-analyse incluant les données
de 977 individus a apporté des preuves permettant de relier plusieurs formes de stress prénatal
(exposition de la mère à la violence conjugale, à la guerre, à diverses catastrophes
naturelles…) à la méthylation de l’ADN dans la région 1F du gène NR3C1, et ce, après prise
en compte de plusieurs facteurs de confusion, tels que le sexe, la méthylation d’autres gènes
liés aux glucocorticoïdes et l’ajustement aux traitements pharmacologiques pendant la
grossesse (Palma-Gudiel et al., 2015). Nous savons aujourd’hui que l’axe HPA fœtal humain
fonctionne déjà lors de la vingt-deuxième semaine de la grossesse et que sa plasticité est
maintenue pendant les deux premières années de vie. Au vu de ces éléments, il est possible
que le fonctionnement de l’axe HPA de l’enfant puisse être affecté par la production massive
d’hormones de stress de la mère durant sa grossesse via des modifications de la méthylation
de NR3C1. Il est également possible que les changements de méthylation de l’axe HPA
survenant tôt dans la vie puissent impacter la plasticité des mécanismes de réponse au stress et
compromettre l’adaptation aux futures situations stressantes, ce qui, comme nous le verrons
ci-après, pourrait avoir des conséquences néfastes sur le plan cardiovasculaire.

10Chez l’enfant et l’adolescent, l’adversité précoce tend à être associée à une

hyperméthylation du gène NR3C1. À ce propos, diverses études ont montré que les abus
sexuels, la maltraitance physique et psychologique, les soins parentaux inappropriés ou la
perte d’un parent étaient associés au marquage épigénétique des CpG des promoteurs du gène
RG. Cette particularité épigénétique a également été détectée dans les cellules leucocytaires
d’adultes qui ont été confrontés à des ACE et qui, de plus, souffrent de dépression, de troubles
anxieux ou de trouble de stress posttraumatique (TSPT). Or ces troubles psychiques sont eux-
mêmes associés à un risque accru de MCC (Jacquet-Smailovic et al., 2022 ; Wu & Kling,
2016). En outre, il a été constaté que des niveaux élevés de méthylation du gène NR3C1 sont
associés à une expression réduite du gène NR3C1, ainsi qu’à une pente de récupération du
cortisol aplatie (van der Knaap et al., 2014). Cette pente de cortisol aplatie témoigne d’un
taux de sécrétion de cortisol demeuré inchangé entre le moment où l’individu a été exposé au
stress et après qu’il l’a été. Cet état de fait n’est pas « normal » puisqu’habituellement le taux
de sécrétion de cortisol se trouve modifié dès lors que l’exposition au stress est interrompue.

11L’hypothèse selon laquelle les modifications épigénétiques de l’expression de gène

NCR3C1 contribueraient à la susceptibilité à la MCC, à l’âge adulte a été mise à l’épreuve
dans quelques études seulement. Parmi ces rares recherches, l’une d’entre elles avait pour but
d’examiner le lien qui pouvait éventuellement exister entre la méthylation du promoteur du
gène NCR3C1 et l’athérosclérose subclinique ; un marqueur de risque de maladie
coronarienne (Zhao et al., 2015). Le pourcentage de méthylation du gène NCR3C1 a été
mesuré dans les leucocytes. Cette recherche avait été conduite auprès de quatre-vingt-quatre
paires de jumeaux monozygotes. Ceux-ci étaient d’anciens militaires de sexe masculin, âgés
de 48 à 61 ans. La majorité des participants ne souffraient pas de MCV lors de leur intégration
dans l’étude. Cette recherche, parce qu’elle portait sur des jumeaux homozygotes, permettait
de comparer les données biologiques d’individus partageant 100 % de leurs gènes et qui, de
plus, avaient effectué leur croissance intra-utérine dans le même milieu. Ces particularités
permettaient ainsi d’exclure plusieurs des facteurs susceptibles d’influencer l’épigénome et le
risque cardiométabolique. Au final, les résultats de cette étude ont montré qu’en moyenne,
une augmentation de 1 % de la différence dans la méthylation de l’ADN, au sein de chaque
paire de jumeaux, était très significativement associée à une augmentation de 2,83 % de la
différence de la FMD dans douze des vingt-deux îlots CpG situés dans la région promotrice
de l’exon 1F du gène NCR3C1. Cette association s’avérait indépendante des facteurs de
risque génétiques, des facteurs de risque liés aux particularités du milieu intra-utérin et d’un
certain nombre de facteurs de risque coronariens bien connus, tels que le tabagisme, l’activité
physique, l’indice de masse corporelle, les taux de lipides, la tension artérielle, la glycémie à
jeun et les symptômes dépressifs. Bien que les résultats mis en évidence semblent minimes en
ce sens que la variation de la méthylation au niveau de chaque îlot CpG, considéré
individuellement, ne confère qu’un faible risque de maladie, il n’en demeure pas moins,
comme le soulignent Zhao et ses collaborateurs, que l’effet conjoint de plusieurs îlots CpG
dans une région génomique pourrait être bien plus important. Des études supplémentaires
mériteraient donc d’être menées à d’autres niveaux que celui des leucocytes du sang
périphérique. Enfin, il pourrait être intéressant de répliquer cette étude auprès d’autres
populations, notamment auprès d’une population intégrant des participants de sexe féminin et
de tenir compte, dans les prochaines études, de la confrontation à d’éventuelles ACE de
manière à déterminer l’importance de ce facteur dans l’association observée.

12Par ailleurs, une étude récente, menée auprès de neuf cent soixante-neuf patients
hospitalisés dans un hôpital situé en Corée en raison d’un syndrome coronarien aigu (SCA), a
montré que l’hyperméthylation de NR3C1 était associée à plusieurs marqueurs de risque
cardiovasculaires mais aussi à la dépression (Kang et al., 2020). Les participants de cette
étude ont été suivis pendant plusieurs années. Cinq à douze ans après la survenue du SCA,
certains d’entre eux ont été victimes d’un évènement cardiaque indésirable ; autrement dit,
certains d’entre eux ont à nouveau été victimes d’un IDM, ou ont subi une intervention
chirurgicale (pontage aorto-coronarien) ou sont décédés. Les résultats de cette étude montrent
que l’hyperméthylation de NR3C1, évaluée lors de l’hospitalisation initiale, permettait de
prédire la survenue de ces événements cardiaques et des décès, dès lors que les participants
souffraient également de dépression au moment de leur première hospitalisation,
indépendamment des facteurs de confusion potentiels. Le statut de pourcentage de
méthylation de NR3C1, associé à un diagnostic de dépression, pourrait ainsi représenter un
biomarqueur pronostique candidat pour le SCA. En résumé, les résultats de cette étude
suggèrent que l’hyperméthylation de NR3C1 et la dépression ont des effets synergiques sur
les risques cardiaques.

2.1.2. FKBP5
13Hormis NCR3C1, d’autres gènes, eux aussi liés à l’axe HPA, sont susceptibles d’être
affectés par des altérations épigénétiques associées à un vécu d’adversité précoce ainsi qu’à
un risque accru de maladies cardiaques coronariennes. Parmi ceux-ci, la protéine FKB5 a fait
l’objet d’une attention particulière. Cette dernière est un régulateur crucial du récepteur aux
glucocorticoïdes (GR). En effet, elle inhibe l’activité du récepteur aux glucocorticoïdes en
diminuant son affinité pour le cortisol et freine la transcription des gènes en amont et donc la
production de glucocorticoïdes périphériques.

14De nombreuses études ont permis de mettre en évidence des niveaux inférieurs de
méthylation de la protéine FKBP5 chez les enfants, les jeunes adultes et les adultes confrontés
à des adversités précoces. Plus récemment, Sumner et ses collègues ont étudié la méthylation
de ce gène candidat à partir de l’examen d’échantillons salivaire de cent treize enfants âgés de
8 à 16 ans. Certains de ces enfants avaient été, contrairement à d’autres, victime d’abus et/ou
de négligence. Leurs résultats de cette recherche montrent que l’hypométhylation du site CpG
cg03098337, situé dans la région promotrice de FKBP5, était significativement associée à la
négligence, après prise en compte de la présence d’abus et de violences dans l’enfance et du
tabagisme chez les jeunes (Sumner et al., 2022).

15Par ailleurs, il apparaît que les personnes ayant souffert de maltraitances infantiles,
comparativement à celles qui n’en ont pas vécu, présentent des niveaux de méthylation
différentiels de FKB5 et que ces derniers permettent de prédire les troubles liés au stress,
comme le trouble dépressif majeur ou le trouble de stress post-traumatique (TSPT). Or ces
troubles psychiques sont eux-mêmes associés à un risque accru de maladies coronariennes
ischémiques ultérieures.

16Dans la mesure où des éléments de preuve tendent à démontrer que FKBP5 favorise
l’inflammation en activant le facteur de transcription NF-κB, qui, pour sa part, est connu pour
induire l’expression de divers gènes pro-inflammatoires, il est possible que FKBP5 participe
au risque cardiovasculaire par cette voie. Dans d’autres études, des liens entre FKBP5 et
certains facteurs de risque de MCC, tels que la résistance à l’insuline, la triglycéridémie,
l’obésité et le diabète ont été décrits.

2.1.3. BDNF
17Des modifications de la méthylation du facteur neurotrophique issu du cerveau (brain-
derived neurotrophic factor, aussi connu sous le nom de BDNF) ont été constatées chez les
personnes confrontées à l’adversité au début de leur vie et notamment chez celles souffrant de
dépression ou d’un TSPT, à l’âge adulte. Sur le plan cardiaque, des taux réduits de BDNF
sont associés à un risque accru de MCV, d’obésité et de syndrome métabolique. Le BDNF est
également connu pour ses effets bénéfiques : après la survenue d’un évènement cardiaque, ce
facteur augmente le flux vasculaire, favorise la revascularisation des tissus ischémiques et est
associé à une réduction du risque de MCV et de mortalité (Kim et al., 2019).
Or l’hyperméthylation du gène codant pour le BDNF est associée à une diminution de la
synthèse du BDNF. Il n’est donc guère étonnant que l’hyperméthylation du BDNF soit
associée à une augmentation ultérieure d’évènements cardiaques indésirables et de mortalité,
notamment chez les personnes ayant été victime d’un syndrome coronarien aigu, que celles-ci
souffrent ou non de dépression (Kim et al., 2019).

2.2. Autres gènes

18D’autres gènes, liés à l’axe HPA, présentent également des niveaux de méthylation qui
diffèrent selon l’existence ou l’absence d’une confrontation à l’adversité précoce. Parmi ceux-
ci figure le gène transporteur de la sérotonine SLC6A4. Les résultats d’une méta-analyse,
incluant dix-neuf études, ont ainsi révélé que la méthylation de SLC6A4 était associée à un
certain nombre d’expositions nocives prénatales et postnatales, englobant la dépression
maternelle pendant la grossesse, l’exposition au stress périnatal, les traumatismes et les abus
pendant l’enfance et le stress environnemental (Provenzi et al., 2016). La méthylation de
SLC6A4 est associée à l’expression de la sérotonine (5-HT) qui, elle-même, est impliquée
dans la dépression et la modulation de plusieurs aspects de l’homéostasie cardiovasculaire.
Plus précisément, 5-HT, en se fixant au récepteur 5-HT2A, joue un rôle au niveau de
l’agrégation plaquettaire. Ce neurotransmetteur a également une action directe sur les
cardiomyocytes impliqués dans la contraction du muscle cardiaque et est impliqué dans la
stimulation des nerfs chimiosensibles du cœur. La méthylation différentielle de SLC6A4
pourrait, en partie, et par le biais d’une cascade d’évènements biochimiques, participer à
l’augmentation du risque de MCC.

19Signalons également que des modifications de méthylation, associées aux ACE, ont été
notées à propos du gène du récepteur 1 de l’hormone de libération de la corticotrophine
(CRHR1), qui se lie à l’hormone de libération de la corticotrophine après l’activation de l’axe
HPA (Ramo-Fernández et al., 2019). Plus précisément, la méthylation de CRHR1 dans le
sang était inversement associée à l’expérience maltraitance dans l’enfance chez les paires de
jumeaux vétérans du Vietnam (Ramo-Fernández et al., 2019). Des résultats similaires et
persistants ont été observés dans une étude longitudinale menée pendant deux ans, auprès
d’enfants victimes de négligence, mais seulement lorsque la consommation tabagique des
jeunes n’était pas prise en compte (Sumner et al., 2022). Dans la mesure où il existe des
preuves suggérant que le CRH accélère la formation de cellules susceptibles de favoriser
l’athérosclérose liée au stress, il est possible que des modifications de la méthylation de ce
gène puissent sous-tendre le lien entre l’adversité précoce et le risque accru de MCC.
Cependant, des études permettant de répliquer les résultats mis en évidence sont nécessaires
pour valider cette hypothèse.

20Enfin, et sans prétendre à un examen exhaustif de l’ensemble des modifications

épigénétiques des gènes candidats de l’axe HPA associées aux expériences négatives dans
l’enfance, rappelons que le gène AVP et le gène OXTR pourraient, eux aussi, être concernés.
En effet, des niveaux de méthylation différentiels ont été observés au niveau des sites
promoteurs du gène OXTR, chez les enfants japonais victimes de maltraitance,
comparativement à ceux qui ne l’ont jamais été (Fujisawa et al., 2019). En outre, les résultats
d’une étude longitudinale ont démontré que les punitions corporelles que les parents
pouvaient ou non infliger à leur(s) enfant(s), lorsqu’ils avaient environ 2 ans et demi,
prédisaient, de manière significative, des niveaux de méthylation différentiels des sites
promoteurs d’AVP, quelques années plus tard, lorsque les enfants avaient atteint l’âge de 8
ans et demi (Lewis et al., 2021). Le gène AVP code pour la vasopressine, une hormone qui
stimule la sécrétion d’ACTH. Le gène OXTR code pour les récepteurs de l’ocytocine qui sont
présents dans le cœur et différents organes du cerveau. L’ocytocine joue un rôle important
dans la régulation cardiovasculaire. Elle stimule les récepteurs de la vasopressine dans
différents organes. D’après des études menées sur des animaux, l’ocytocine réduit l’activation
du système nerveux sympathique et accroît celle du système nerveux parasympathique, dans
le système nerveux central. Il apparaît également que l’hypertension est associée à une
expression altérée de l’ocytocine. Chez l’homme, il est possible que la régulation inappropriée
de la sécrétion de vasopressine et d’ocytocine puisse avoir des effets jouer un rôle important
dans la pathogenèse des MCC.

2.3. Adversité précoce, système immunitaire, inflammation et MCC

21Nous savons aujourd’hui que la dérégulation de l’axe HPA affecte le système immunitaire
en amplifiant la réponse pro-inflammatoire et en ralentissant la réponse anti-inflammatoire.
Or l’inflammation est, depuis plusieurs années maintenant, considérée comme jouant un rôle
significatif dans la pathogenèse de la MCC. À cet égard, de nombreuses études ont démontré
les rôles-clés de l’inflammation et du système immunitaire dans la formation et la
déstabilisation de la plaque de cholestérol dans l’espace sous-intimal des artères. En outre, il
s’avère que l’inflammation chronique concourt à l’augmentation du risque de diabète, une
pathologie qui, elle-même, représente un facteur de risque cardiovasculaire. Les cytokines
sont les médiateurs fondamentaux impliqués dans la réponse immunitaire. À ce sujet, la méta-
analyse de Kaptoge et ses collèges, basée sur vingt-neuf études, montre que les cytokines pro-
inflammatoires, telles que l’IL-6, l’IL-8 et le TNF-α, sont associées au risque de MCC,
indépendamment des facteurs de risque classiques, et ce de manière approximativement log-
linéaire (Kaptoge et al., 2014). Par ailleurs, la protéine C réactive (CRP) qui peut être utilisée
comme marqueur sérologique de l’inflammation vasculaire semble être un facteur prédictif
plus sensible que le cholestérol total sérique et le cholestérol LDL (en anglais, low density
lipoprotein ; en français, lipoprotéine de basse densité) pour les événements cardiovasculaires
incidents chez les individus en bonne santé.

3. Adversité dans l’enfance et inflammation

22L’inflammation n’est pas uniquement une réponse physiologique à une blessure physique,
mutagène ou infectieuse. Elle peut également être la réponse à un stress psychologique.

23Plusieurs études, principalement transversales, ont démontré que les ACE étaient associés à
des niveaux significativement accrus d’inflammation systémique à la fois dans l’enfance, à
l’adolescence et à l’âge adulte. Une étude prospective montrait, pour sa part, que l’exposition
à des événements indésirables avant l’âge de 8 ans augmentait l’inflammation à 10 ans et que
les effets des événements indésirables sur l’inflammation se prolongeaient à l’adolescence.
Plus précisément, pour chaque augmentation d’une déviation standard du score des
événements indésirables à 7 ans, la CRP à 10 ans augmentait de 7,3 % et l’IL-6 augmentait de
6,2 % (Slopen et al., 2013). Il est intéressant de noter qu’une CRP élevée pendant l’enfance
est associée à une CRP élevée à l’âge adulte. De plus en plus de preuves suggèrent également
que des niveaux élevés d’inflammation dans l’enfance peuvent constituer un marqueur
précoce du risque de MCC à l’âge adulte. En effet, une CRP élevée pendant l’enfance est
associée, chez les jeunes, à une variété de facteurs de risque cardiovasculaire et
d’athérosclérose, se manifestant par le biais d’une fonction endothéliale perturbée et d’un
épaississement de l’intima média, indépendamment de l’indice de masse corporelle (IMC).

4. Adversité précoce et méthylation des gènes impliqués dans

les processus inflammatoires

24Plusieurs études ont permis de démontrer l’existence d’un lien entre certaines
modifications épigénétiques de gènes liés à l’inflammation et le fait d’avoir été confronté à
des expériences particulièrement stressantes dans les premiers temps de l’existence. Janusek
et ses collègues ont montré, chez de jeunes adultes âgés de 18 à 25 ans, qu’une réduction de la
méthylation du promoteur de l’IL-6 était non seulement associée au fait d’avoir vécu des
traumatismes dans l’enfance mais aussi à un taux d’IL-6 élevé dans une situation
expérimentale induisant un stress aigu (Janusek et al., 2017). Par ailleurs, il s’avère que
l’hypométhylation d’IL-6 est associée à la dépression chez les adolescents et les adultes
confrontés précocement à l’adversité. Or cette affection psychique et cette particularité
épigénétique sont l’une et l’autre associées à l’athérosclérose, ainsi qu’à un risque accru de
MCC, et notamment d’IDM. Dans une étude de méthylation à l’échelle du génome, la gravité
des expériences négatives dans l’enfance a également été associée à une variation des niveaux
de méthylation des CpG situés dans le premier exon du gène codant pour le récepteur A de
l’interleukine 17 (IL-17RA) (Prados et al., 2015). L’hypométhylation d’IL-17 a été observée
chez les personnes qui, après avoir été maltraitées dans l’enfance, souffrent, à l’âge adulte, de
troubles dépressifs, de troubles anxieux ou d’un TSPT. Or l’hypométhylation d’IL-17 est
associée à une élévation des taux d’IL-17 qui sont eux-mêmes impliqués dans la pathogenèse
de l’athérosclérose et de l’IDM via l’amplification de l’inflammation induite par d’autres
cytokines dans des interactions épigénétiques. Dans une étude de cohorte cas-témoin, les
personnes ayant développé une psychose et ayant été exposées à diverses formes
d’évènements négatifs dans l’enfance, tels que, par exemple, des abus sexuels, de la
maltraitance physique ou des abus émotionnels, présentaient une méthylation réduite du gène
codant pour LINE-1 comparativement aux personnes qui n’avaient pas vécu de telles
expériences, que celles-ci présentent ou non une schizophrénie (Misiak et al., 2015). Or,
d’après certaines études, cette hypométhylation de LINE-1, dans l’ADN sanguin, est associée
d’une part, à des facteurs biologiques de risque cardiovasculaires parmi lesquels figurent
l’élévation du taux des molécules d’adhésion sérique dans les cellules vasculaires,
l’augmentation du taux de lipoprotéine de basse intensité et la réduction du taux de
cholestérol de haute densité et, d’autre part, à un risque accru de maladie coronarienne
ischémique et de mortalité.

25Au vu de ces quelques éléments, il semblerait que les modifications épigénétiques des
gènes impliqués dans la régulation de l’axe HPA et de ceux jouant un rôle au niveau des
processus inflammatoires puissent avoir eu lieu sous l’influence d’évènements auxquels
l’individu a été exposé très tôt dans son existence. Or l’altération de la régulation de l’axe
HPA pourrait avoir des conséquences importantes sur le plan cardiovasculaire dans la mesure
où celui-ci module une myriade de processus biologiques, tels que le métabolisme, la pression
artérielle et la réponse immunitaire, eux-mêmes impliqués dans la pathogenèse des MCC. Dit
autrement, il est possible que les modifications de l’épigénome soient sous-jacentes aux liens
observés entre l’adversité précoce, voire anténatale, et le risque accru de MCC à l’âge adulte.

5. Limites et perspectives

26Dans l’ensemble, les résultats des études exposées dans ce chapitre soutiennent l’hypothèse
selon laquelle il existerait une signature épigénétique spécifique sous-jacente au lien entre
l’exposition à l’adversité dans l’enfance et l’accroissement du risque de MCC. Plus
précisément, l’axe HPA et le système immunitaire semblent impliqués par les modifications
épigénétiques qui sous-tendent ce lien.

27Aussi intéressants soient-ils, ces résultats méritent néanmoins d’être considérés avec
prudence et les limites des études mentionnées doivent être prises en compte.

28Pour commencer, il est important de rappeler que, dans ce chapitre, nous nous sommes
exclusivement intéressés à un processus épigénétique particulier, à savoir la méthylation de
sites CpG impliqués dans la promotion de certains gènes. Or il existe d’autres mécanismes
susceptibles d’entraîner l’expression ou l’inhibition des gènes comme, par exemple,
l’acétylation des histones ou les changements de conformation de la chromatine. À ce jour, les
effets cardiovasculaires des modifications simultanées ou successives de ces différents
processus épigénétiques, chez les personnes ayant été exposées à des expériences
particulièrement stressantes dans l’enfance, n’ont pas encore été étudiés. La question des
effets respectifs et conjugués de ces mécanismes sur le lien entre l’adversité précoce et
l’augmentation des MCC reste de donc ouverte.

29Par ailleurs, nous noterons que certaines des recherches mentionnées étaient basées sur
l’examen de la méthylation de gènes candidats, c’est-à-dire de gènes qui, au vu de leurs
propriétés ou de leurs produits d’expression protéique, sont supposés responsables d’une
maladie ou d’un mécanisme physiologique particulier impliqué dans le développement de
cette maladie. D’autres études étaient, pour leur part, réalisées à l’échelle de l’épigénome.
Dans ce cas, la totalité du génome est explorée et les niveaux de méthylation de tous les gènes
sont comparés en tenant compte, par exemple, de l’existence ou non d’expériences adverses
dans l’enfance, de leur nature (abus sexuel, maltraitance physique…) ou de leur intensité. La
réalisation de ce type d’études ne nécessite donc pas, contrairement à celles par gènes
candidats, d’hypothèses préalables sur la méthylation des gènes supposés associés à
l’adversité précoce ou à des signes avant-coureurs de MCC. Bien que distincts, ces deux
modèles mériteraient d’être inclus simultanément dans les études futures pour rendre compte
de la complexité des mécanismes à l’œuvre dans le lien entre l’adversité précoce et
l’augmentation du risque de MCC plus tard dans la vie, et de leurs interrelations.

30Dans les recherches auxquelles nous nous sommes référés, l’examen des schémas de
méthylation de l’ADN n’a pas toujours été effectué à partir d’un même type de cellule. Selon
les études, les cellules provenaient parfois d’échantillons de salive, parfois d’échantillons de
sang périphérique, et parfois encore, de tissus cérébraux. Il n’est donc pas exclu que ces
provenances disparates aient un impact sur les résultats mis en évidence.

31En ce qui concerne les caractéristiques des échantillons, nous noterons que les études
permettant de comparer les schémas de méthylation des gènes issus de population masculine à
ceux provenant de population féminine étaient rares. Bien souvent, l’absence de
représentativité en matière de sexe parmi les participants et la taille réduite des échantillons ne
permettaient de mener des analyses statistiques de grande puissance. Par voie de conséquence,
il est difficile de savoir si le fait d’être un homme ou une femme joue un rôle sur le processus
épigénétique potentiellement impliqué dans le lien entre l’adversité précoce et la risque accru
de MCC, via des dérégulations de l’axe HPA et/ou des mécanismes inflammatoires. La
question du rôle de l’ethnicité se pose en des termes similaires.

32En ce qui concerne les covariables prises en compte dans les études mentionnées, il s’avère
que celles-ci ne tenaient pas toujours compte du rôle éventuellement joué par d’autres facteurs
environnementaux sur la méthylation de l’ADN. Or la prise de médicaments, la
consommation d’alcool, le régime alimentaire, la sédentarité, ou encore l’exposition à la
pollution de l’air au cours de l’existence, sont connus pour avoir des effets épigénétiques et
pour être associés à l’accroissement du risque de MCC. Dit autrement, nous ne savons pas
dans quelle proportion le vécu d’adversité précoce est, à lui seul, impliqué dans les
changements épigénétiques observés.

33Bien souvent, les études mentionnées étaient des études transversales. Aussi, l’examen des
processus épigénétiques, qui concernait soit la période prénatale, soit l’enfance, soit l’âge
adulte, n’était pas répété dans le temps. Au vu de ces éléments, il serait intéressant de mener
davantage d’études prospectives pour savoir si les schémas de méthylation observés à des
moments précis persistent tout au long de la vie et si ceux-ci peuvent être considérés comme
des biomarqueurs prédicteurs de l’augmentation du risque de MCC, à l’âge adulte. Ces
informations temporelles nous permettraient également d’identifier les moments au cours
desquels le potentiel de réversibilité de la méthylation de l’ADN est le plus important, de
manière à déterminer les périodes les plus opportunes pour intervenir auprès des enfants
exposés à l’adversité et/ou leurs familles. En effet, bien que la méthylation soit considérée
comme la forme la plus stable de modification épigénétique, il existe des preuves que la
méthylation des gènes peut être plastique pendant l’enfance et à l’âge adulte.

34Par ailleurs, il est à noter que les études rapportées ne tenaient pas compte de l’influence de
facteurs de risque ou de protection, susceptibles d’exacerber ou, au contraire, de prévenir ou
de réduire les modifications épigénétiques associées aux expériences adverses dans l’enfance
et aux MCC. Des recherches prospectives incluant de tels facteurs permettraient de répondre
aux questions suivantes. Au fond, quels sont les éléments capables d’amplifier ou de
contrecarrer les effets épigénétiques de l’adversité précoce sur la santé cardiovasculaire ?
L’aide et le soutien apportés à l’enfant, de même que les interventions menées en sa faveur
et/ou en faveur de sa famille conduisent-ils à des modifications épigénétiques qui protègent la
santé cardiovasculaire de celles et ceux qui ont été exposés précocement à l’adversité ? Plus
avant, le rôle de l’épigénétique dans les processus de résilience mériterait d’être examiné de
manière approfondie. Par exemple, en ce qui concerne le TSPT, plusieurs études ont montré
que ce trouble psychique, chez les anciens combattants, était associé à une réduction de la
méthylation de NR3C1 (Yehuda et al., 2015). Or, chez les hommes survivants du génocide
rwandais, une augmentation de la méthylation de NR3C1 était associée à un risque réduit de
symptômes de stress post-traumatiques et à des souvenirs de traumatisme moins intrusifs
(Vukojevic et al., 2014). Ces résultats tendent à démontrer que les changements de la
méthylation de NR3C1 ne sont pas toujours néfastes. Par conséquent, est-il possible que les
altérations de la méthylation associées à l’adversité aient aussi le potentiel d’être adaptatives
et protectrices ? Plus avant, quelles sont les conséquences de cette apparente adaptation
épigénétique sur la santé cardiovasculaire ? Des recherches supplémentaires sont nécessaires
pour répondre à ces questions.
35Bien que notre attention dans ce chapitre se soit essentiellement portée sur l’examen de la
méthylation de gènes impliqués dans le fonctionnement de l’axe HPA et le système
immunitaire, il ne fait guère de doute que le lien entre les ACE et le risque accru de MCC à
l’âge adulte soit sous-tendu par d’autres voies biologiques. À ce propos, une étude récente
menée à l’échelle de l’épigénome révèle que, chez les enfants, le fait d’avoir été victime
d’abus, comparativement au fait de ne pas l’avoir été, était associé à des niveaux différentiels
de méthylation de l’ADN (Sumner et al., 2022). Par exemple, une hyperméthylation des sites
CpG annotés aux domaines SH3 et PX 2 (SH3PXD2A) a été mise en évidence. Or il s’avère
que SH3PXD2A est associé à la coronopathie (Shadrina et al., 2020). Dans l’étude de Sumner
et ses collègues, une hypométhylation de l’ADN a également été observée dans les régions
promotrices des gènes CORIN, impliqués indirectement dans les processus de régulation de la
tension artérielle, et de VASN/CORO7, impliqués dans la réparation vasculaire et l’obésité
chez les jeunes. Dans l’ensemble, il est possible que ces modèles épigénétiques reflètent des
mécanismes contribuant au risque de MCC et constituent des facteurs de risque de MCV chez
les enfants qui ont subi des abus et d’autres formes de violence, bien que cela reste à vérifier
par le biais d’études complémentaires.

36Enfin, une question cruciale se pose. Des interventions psychothérapeutiques spécifiques

pourraient-elles inverser le niveau de méthylation des gènes impliqués dans le lien entre les
ACE et l’augmentation du risque de MCC et/ou des facteurs de risque de MCV ? À ce propos,
quelques études, menées sur des échantillons de petite taille et conduites sur une courte durée,
font état de résultats particulièrement intéressants. Par exemple, chez les adolescents ayant
subi des maltraitances dans l’enfance, les bénéficies d’une thérapie comportementale
dialectique ou d’une thérapie psychodynamique se traduisent par une diminution significative
de la symptomatologie dépressive et par une augmentation de la méthylation de FKBP5. De
même, chez les personnes maltraitées physiquement dans l’enfance, l’efficacité de thérapie
comportementale et cognitive se traduit, non seulement par une diminution de la sévérité de
la dépression, du désespoir et de l’impulsivité, mais aussi par une diminution de la
méthylation de BDNF (Schielle et al., 2020). Toutefois des interrogations demeurent. Ces
psychothérapies ont-elles aussi des effets sur la méthylation de l’ensemble des gènes
candidats dont nous avons fait mention dans ce chapitre ? Affectent-elles l’ensemble du
génome ? Dans l’affirmative, combien de temps les changements épigénétiques suscités par
les psychothérapies persistent-ils ? Finalement, les modifications épigénétiques constatées
s’accompagnent-elles d’une réduction de l’incidence des MCC et des facteurs de risque de
MCV ? À l’heure actuelle, aucune étude n’a été conduite pour répondre à ces questions dans
le cadre de l’étude des liens entre l’adversité précoce et l’augmentation du risque de MCC. Ce
champ de recherche reste donc à explorer.

Conclusion

37Ces dix dernières années, des progrès considérables ont été accomplis pour tenter de
comprendre comment l’exposition à des évènements particulièrement stressants très tôt dans
l’existence pouvait initier des changements épigénétiques susceptibles d’influencer la
transcription des gènes et l’apparition de la MCC. Les connaissances acquises tendent à
soutenir l’hypothèse selon laquelle l’adversité de l’enfance est susceptible de nuire à la santé
cardiovasculaire via des modifications épigénétiques impliquées dans la dérégulation de l’axe
HPA et du système immunitaire. Bien que de nombreuses questions demeurent à ce jour sans
réponse, ce champ de recherche présente un potentiel certain puisqu’il permettrait sans doute
d’identifier une nouvelle étiologie des maladies cardiaque coronariennes qui intégrerait la
dimension biomoléculaire des effets de l’adversité dans l’enfance sur la santé physique.
Aussi, dans un avenir plus ou moins proche, il est tout à fait possible que les modifications
observées au niveau épigénétique puissent faire office de biomarqueurs de l’efficacité
d’interventions visant à réduire les effets négatifs de l’adversité dans l’enfance sur la santé
mentale et cardiovasculaire.


Chapitre 15. Quelques enjeux éthiques, légaux et
sociétaux que soulèvent les avancées en épigénétique

Marion Trousselard
 Dans Epigénétique et santé psychologique (2024), pages 394 à
409

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 Plan
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Résumé

Ce chapitre s’attache à souligner quelques-uns des enjeux éthiques, légaux et sociétaux que posent l’épigéné
être exhaustif mais à soulever quelques points de réflexions que les avancées dans le champ de l’épigénétiqu
Notamment, Les éléments de discussion interrogent de nouvelles responsabilités individuelles, professionnel
questionnent l’éthique de la santé et soulignent le besoin de renforcer les cadres de réflexion existants pour p
et non sur l’épigénétique.

1 L ’épigénétique s’intéresse à une diversité de modifications biochimiques perturbant la

structure de l’ADN et pouvant avoir des conséquences significatives sur le développement
d’un organisme. Si certaines modifications épigénétiques sont normales et nécessaires à
l’intégrité biologique, certains variants épigénétiques persistants pourraient induire une
susceptibilité accrue à des maladies somatiques et/ou psychiques. L’épigénétique complète
ainsi la génétique sur des points cruciaux. En effet, si la séquence du génome entier d’un
individu renseigne sur le programme général à la disposition des cellules, il ne préjuge pas de
l’exécution réelle de ce programme dans chaque cellule au cours du temps et en fonction des
signaux de l’environnement, programme qui conduit alors au phénotype. La notion
d’épigénétique vise ainsi « tout ce qui relie le génotype au phénotype » (Dupont et al., 2009).
Une définition moléculaire complète cette approche en désignant l’épigénétique comme «
l’étude des modifications transmissibles et réversibles de l’expression des gènes ne
s’accompagnant pas de changements des séquences nucléotidiques » (Holliday, 2006). Cette
double définition se retrouve dans les orientations de recherches : d’une part, un champ
ciblant les questions de régulation des gènes et d’interactions génotype-phénotype et, d’autre
part, un champ visant à mieux comprendre les questions de stabilité des états d’expression des
gènes et d’héritage cellulaire. La double orientation des questions de recherche en
épigénétique soulève des enjeux éthiques, sociétaux et/ou légaux différents mais qui se
complètent. Les avancées dans ces deux champs de recherche contribuent par ailleurs à
apporter des connaissances au domaine médical, incluant la santé psychologique. Elles
soulignent l’étroitesse des liens entre recherche fondamentale et applications cliniques et
ouvrent à des questionnements éthiques de l’usage clinique de la recherche en épigénétique.

2Au regard de ces éléments de contexte, ce chapitre s’attache à souligner quelques-uns des
enjeux éthiques, légaux et sociétaux que pose l’épigénétique. Il ne vise pas à être exhaustif
mais à soulever quelques points de réflexions que les avancées dans le champ de
l’épigénétique interpellent. Il s’inscrit dans les débats nécessaires pour mieux appréhender
dans quelle mesure les caractéristiques spécifiques de l’épigénétique peuvent affecter le type
de questions que l’on peut se poser sur la société humaine. Dans le cadre de la recherche, de
nombreuses questions et enjeux s’inscrivent dans le champ des études sur l’épigénétique
comme interface entre les gènes et l’environnement d’une part et d’autre part comme support
de l’héritabilité et de la réversibilité de cette interface. Si les incertitudes scientifiques de ces
approches demeurent importantes, les connaissances actuelles ont des implications cliniques.
Les enjeux de l’application médicale des connaissances en épigénétiques s’inscrivent au
minimum dans trois champs :

 celui du renouvellement de l’étiologie de plusieurs

maladies par ciblage modifications épigénétiques ;
 celui de l’augmentation des thérapies existantes ;
 celui de l’amélioration des caractéristiques phénotypiques
(Zeps et al., 2021).

4Pour autant, les questionnements éthiques, sociaux et légaux abordés en termes de recherche
et de clinique se recouvrent et s’enrichissent pour réfléchir aux conditions dans lesquelles
l’essor de l’épigénétique peut être concilié avec le respect des normes existantes et en devenir.

1. Des enjeux de justice distributive soulevés par les

recherches de l’épigénétique environnementale

5À la lumière des découvertes en épigénétique, il apparaît de plus en plus évident que les
conditions de vie auxquelles sont exposées les personnes durant leur développement (fœtus,
enfant et adolescent) ont une influence sur leur corps et participent à la création d’inégalités
de santé au sein de la société.

6Considérer les marques épigénétiques, qu’elles que soient leur nature et leur régulation,
comme une interface entre des gènes et l’environnement conduit à questionner directement ce
que l’on entend par environnement. Comme l’a fait observer le professeur Jean-Claude
Ameisen [1][1]Audition publique organisée par l’Office parlementaire… :
7

« Le fait d’utiliser ce mot au singulier donne l’impression que la frontière entre l’intérieur et
l’extérieur est un élément évident. Or, cela dépend très largement de ce qui intéresse
l’observateur. L’environnement d’un gène est ainsi constitué par les autres gènes, l’ADN, les
protéines qui les entourent dans le noyau. L’environnement d’un noyau est le cytoplasme de la
cellule et les mitochondries qu’elle contient. Celui d’une cellule est composé des dizaines de
milliers de milliards de cellules qui composent notre corps. À l’intérieur de cet environnement, se
trouvent les centaines de milliers de milliards de bactéries qui constituent le microbiote et ont une
influence sur notre santé et le développement de maladies. Il existe aussi l’environnement
extérieur : non vivant, vivant, humain. C’est l’ensemble de ces différentes composantes des
environnements que l’épigénétique explore, puisqu’elle considère l’effet de l’histoire singulière
de l’individu et de ses environnements sur la façon d’utiliser les gènes. »
8Pour autant, la recherche s’attache à établir une liste des facteurs environnementaux, tels que
les agents environnementaux ou le stress puisque « tout facteur extérieur pouvant moduler le
développement normal et l’épigénome peut être considéré comme un dérèglement
environnemental qui impacte l’activité du génome sans altérer la séquence de l’ADN »
(Skinner, 2011).

9Sous ces réserves, la question du risque environnemental interpelle au minimum deux

principes de justice distributive. Un premier principe de justice environnementale souligne le
besoin d’une distribution équitable entre les personnes, des bienfaits et des risques
épigénétiques associés à l’environnement. La recherche en épigénétique environnementale
nous demande donc de nous questionner sur quelle part de notre biologie est véritablement
due à la simple chance et quelle part devrait plutôt être associée à des causes
environnementales ou sociales identifiables (Meloni, 2015a). Les théories de la justice qui
intègrent différents sujets (individus, populations ou générations) et différents objets
(distribution des éléments préventifs ou réparation des torts déjà causés) offrent un cadre pour
avancer dans l’analyse du risque environnemental épigénétique (Lafaye, 2015) et pour
orienter les discussions éthiques. Notons, par exemple, les cadres du « suffisantarisme » ou «
suffisantisme [2][2]Approche de la justice distributive qui se préoccupe du fait… » et du «
prioritarisme [3][3]Approche de justice distributive selon laquelle, pour la… », pour les
questions d’application juste et proportionnelle des connaissances en épigénétique aux
interventions de santé et aux politiques publiques. Ou encore l’approche par capabilités qui
offre un cadre pour penser comment promouvoir une juste protection légale contre les « torts
épigénétiques » (Khan, 2010 ; Stapleton et al., 2012). Ce cadre souligne l’injustice de limiter
les potentialités d’une personne par une situation évitable, qui contraint d’entrée ses facultés
physiques et psychologiques et nuit à sa participation active et entière à la vie en société. Pour
autant, actuellement, l’identification de torts épigénétiques réels, dignes de réparation ou de
compensation, doit être considérée avec prudence. L’identification du perturbateur principal,
responsable dans une proportion non négligeable d’une altération de l’épigénome d’autrui, qui
aurait pu être évitée et menant de façon évidente à un problème de santé (à un « tort » concret)
demeure une tâche extrêmement périlleuse (Khan, 2010).
10Un second principe renvoie à la question de l’équité intergénérationnelle, qui s’intéresse à
une distribution similaire du risque environnementale dans un contexte épigénétique en
prenant en compte une comparaison temporelle. Ce cadre s’appuie sur la mise en évidence
d’une « chaîne de superposition des générations » pour nous questionner sur la justification
que nous pouvons fournir pour justifier une atteinte aux libertés des personnes vivant
aujourd’hui, en n’étant pas tout à fait certains que la situation d’une personne réelle sera
concrètement améliorée par cette restriction dans le futur. Il s’agit de considérer les
interrelations entre le bien-être des différentes générations, qui cohabitent à un moment donné
au sein d’une société en termes de bénéfices du bien-être de la génération suivante (enfants),
sur le bien-être futur de la génération précédente (parents). Selon cette perspective, une
limitation de la liberté des parents serait acceptable, non pas en vertu de l’amélioration du
niveau de bien-être des enfants à venir, mais plutôt en vertu des conséquences positives d’une
société dans laquelle les enfants sont en bonne santé pour la population en général et la qualité
de vie future des parents (del Savio et al., 2015). Force est de constater, qu’actuellement, le
niveau de complexité inhérent à la tâche d’attribuer des devoirs moraux et légaux aux
personnes vivant aujourd’hui envers les générations futures est de taille. Certes, l’exemple de
la prévention du tabagisme montre qu’il est acceptable, en santé publique, d’adopter des
mesures préventives bien qu’elles restreignent certaines libertés individuelles au regard du
lien entre la prévention et l’importance des bénéfices escomptés pour un grand nombre de
personnes. Pour autant, plus de preuves du bénéfice pour la programmation épigénétique des
générations futures demeurent nécessaires pour convaincre les générations présentes du bien-
fondé de politiques publiques qui restreignent une part de leur liberté au profit de la santé
d’enfants à venir (Niculescu, 2011).

11Au-delà de ces préoccupations de justice, les facteurs environnementaux influent sur les
marques épigénétiques à travers deux de leurs traits fondamentaux que sont la réversibilité et
la transmissibilité en termes d’enjeux de responsabilités. Aussi, les questions de justice
environnementale et de justice intergénérationnelle des déterminants environnementaux
complexes qu’implique l’épigénétique doivent croiser des préoccupations de responsabilités
en termes d’équité et de respect des libertés individuelles.

2. Des enjeux de responsabilités soulevés par les recherches de

l’approche moléculaire

12Si les processus moléculaires qui permettent la modulation de l’expression des gènes
n’entraînant pas la modification de la séquence d’ADN sont de nature diverse, ils ont pour
caractéristique d’être dynamiques, plastiques et potentiellement réversibles en fonction de
l’environnement et dans le temps. Pour autant, cette réversibilité qui demande encore à être
mieux appréhendée quant à ses mécanismes et ses conditions de réalisation, doit être mise en
balance avec l’héritabilité des variations épigénétiques. Ces variations sont héritables d’une
cellule à sa descendance, donc pendant la vie de l’individu. Elles peuvent de plus être
transmissibles dans les cellules germinales, donc d’un individu à ses descendants. Ce type de
transmission permet le passage de certains traits sur plusieurs générations sans que les
différentes progénitures soient réexposées à un comportement délétère ou inadéquat (Dias &
Ressler, 2014 ; Monhonval & Lotstra, 2014). Enfin, cette transmission au travers des cellules
germinales est à différencier de la possibilité de transmission au travers de l’exposition
comportementale, avec apparition de modifications épigénétiques dans les cellules neuronales
de la progéniture.

13Que la transmission soit envisagée au niveau comportemental et/ou germinal, la

problématique de l’héritabilité interpelle de façon non exclusive les questions de
responsabilités collectives, parentales et individuelles. Ces trois niveaux de responsabilités
n’appellent pas aux mêmes réponses sociales, politiques, réglementaires comme éthiques,
pour autant ils partagent un même objectif de responsabilité épigénétique pour prévenir les
conséquences négatives des variations épigénétiques, notamment en termes de santé physique
et psychique. La responsabilité collective vise à prévenir l’exposition à des perturbateurs
environnementaux ou sociaux en termes de mesures de santé publique élaborées et soutenues
par la collectivité. Toutefois, cette responsabilité ne peut se substituer à la responsabilité
individuelle, particulièrement dans les systèmes de santé pour tous, parce qu’ils sont financés
publiquement. Il s’agit de penser conjointement ces deux niveaux sans dériver vers
l’attribution d’une responsabilité morale à l’individu pour la préservation de sa santé
épigénétique et de celle d’autrui. Dans cette logique, il est nécessaire d’être précautionneux
sur la responsabilité des parents comme « tuteurs de vie qui n’existent pas encore »
(Pickersgill et al., 2013, p. 437). L’acquisition de biomarqueurs épigénétiques actuellement ne
permet pas de relier des comportements parentaux répréhensibles à des atteintes directes à la
santé des enfants et des futures générations.

14Ces questions renvoient à des possibles implications juridiques qui impliquent de mieux
appréhender les mécanismes de programmation épigénétique avant d’attribuer des
responsabilités morales. Les données actuelles indiquent bien que les maladies ou les
comportements humains, longtemps perçus comme résultant de l’action libre des personnes,
sont susceptibles d’être le fruit de prédispositions épigénétiques (Stapleton et al., 2012). Au
regard des propriétés des différents mécanismes et modifications épigénétiques mis à jour, les
questions de normalité épigénétique et de plasticité épigénétique demeurent sans réponse. Ces
deux « ambiguïtés biologiques » majeures viennent compliquer de façon significative
l’identification et l’attribution de responsabilités morales en lien avec le développement des
connaissances en épigénétique. S’il convient de ne pas mettre à contribution le tort law au
regard des connaissances actuelles pointant une multitude de responsabilités épigénétiques
divergeant sur plusieurs plans, il demeure pour autant essentiel d’engager les débats pour
promouvoir des politiques de santé raisonnables.

15Enfin, il convient de rester vigilant sur les questions qui découleraient de la reconnaissance
de responsabilités épigénétiques. Le glissement vers la discrimination est un risque. Ainsi,
l’épigénétique en ce qu’elle permet d’illustrer et de mieux comprendre l’influence persistante
de situations familiales et structures sociales injustes sur la santé des populations, suggère que
les modifications épigénétiques soient en partie dépendantes de la race, de la classe ou du
genre (Guthman et Mansfield, 2012). Sans aller jusqu’à la « racialisation » de l’espèce
humaine (Timperio, Tobin, Hebert et Hegazi, 2015), la stigmatisation de certains groupes,
comme celui des femmes du fait notamment des recherches sur l’impact du « comportement
maternel » (mothering) sur la santé des enfants, est une dérive à envisager. Même si le
contexte sociopolitique en Occident est fondé sur les droits humains et le système
démocratique libéral, d’une part, ce contexte peut changer rapidement, d’autre part, il diffère
entre les pays (Meloni, 2015b). Ce dernier constat est susceptible d’ouvrir la voie vers une
attribution injuste de responsabilités rétrospectives à l’individu (Hedlund, 2012).

3. Des enjeux multiples de l’application des connaissances en

épigénétique sur la santé et sa prise en charge

16Trois grandes approches plausibles de l’application clinique de l’épigénétique sont au

minimum à envisager (Zeps, 2021) :

 le ciblage épigénétique de la maladie physique comme

psychique ;
 l’augmentation des thérapies existantes ;
 l’amélioration des caractéristiques phénotypiques.

18Ces approches sont applicables au champ de la psychologie de la santé, en ciblant

respectivement :
  les processus des psychologiques et psychopathologiques
des maladies psychiques ;
 l’amélioration des prises en charge psychothérapeutiques ;
ce point peut être envisagé en incluant un ajustement de
prescription d’une psychothérapie à l’épigénome du
patient ;
 l’ajustement cognitif et comportemental du
fonctionnement des patients dans son quotidien social,
affectif et professionnel.

20Ces applications ont des conséquences non seulement sur la conception de la santé
individuelle et celle de la santé publique, mais aussi sur les nouvelles approches
thérapeutiques, notamment dans les droits des patients se prêtant aux études cliniques
évaluant ces nouveaux traitements.

3.1. L’épigénétique et les enjeux pour la médecine individuelle

21Les trois cibles d’application clinique de l’épigénétique conduisent à penser l’intérêt
clinique des connaissances en épigénétiques au regard d’une médecine personnalisée,
préventive, prédictive et participative. Cette médecine des « 4P » ambitionne de considérer
l’homme dans sa globalité (Flores et al., 2013) : un être corps/esprit pensant et interagissant
avec son environnement pour mieux adapter un traitement en fonction des caractéristiques
individuelles de chaque patient à un instant donné. En effet, jamais fixé, l’adressage
épigénétique pourrait rendre compte de l’état de santé, physique ou mental, d’une personne à
un instant donné apportant des éléments d’aide à la médecine personnalisée, préventive,
prédictive et participative. La médecine personnalisée implique que chacun est le fruit d’une
interaction singulière génétique, environnementale, épigénétique conduisant à un profil
unique, dont témoignerait en partie le phénotype et que l’épigénétique permettrait de mieux
appréhender. La médecine préventive pose que l’éducation à la santé permet de réduire les
risques de maladie (prévention primaire), de favoriser le dépistage précoce (prévention
secondaire) et d’améliorer la qualité de vie des personnes malades (prévention tertiaire).

22Les connaissances en épigénétique constituent une plus-value évidente pour enrichir les
actions de prévention, dès lors que les actions prévention (e. g. réversion et méditation,
chapitre 14) disposeront de données probantes suffisantes. Cette médecine préventive en ce
qu’elle cible également le « mieux-être » de chacun se situe à la frontière entre interventions
thérapeutiques et mélioratives. Dans ce cadre, le développement des connaissances
épigénétique pourrait conduire à certaines formes d’amélioration humaine (Gesche, 2010)
soulevant alors des enjeux éthiques, sociétaux et réglementaires en lien avec la question de
l’homme augmenté. L’aspect prédictif de la médecine, quant à lui, vise à établir une
cartographie personnalisée des facteurs de risque et des éléments protecteurs de la santé d’une
personne pour évaluer le risque de développer une maladie et pour proposer les traitements les
plus appropriés, médicamenteux et autres. L’enjeu prédictif implique tout autant les avancées
de recherche en épigénétique environnementale que les avancées en épigénétique moléculaire
et leurs enjeux de justice, de responsabilité mais aussi d’éthique médicale. Enfin, la médecine
participative considère que les patients sont des acteurs de leur santé et de leurs soins. Ils sont
désormais considérés comme des « patients experts », disposant de connaissances théoriques
sur les actions de soins en lien avec leur épigénome et d’un savoir subjectif issu de leur vécu
de leurs troubles et enrichi de connaissances sur l’impact de leurs conditions de vie sur leur
épigénome. Chacune de ces quatre cibles implique que psychologiquement le sujet se sente
impliqué et motivé dans la durée. Ce constat questionne directement la connaissance de
l’épigénome favorisant l’agentivité du sujet (Sen, 1985), entendu comme l’habileté d’un
individu à agir en fonction de ce qu’il considère comme valable, pour disposer d’un pouvoir
d’agir pour sa santé physique et psychique. Force est de constater cependant que les
connaissances actuelles ne permettent pas de relier agentivité et épigénome et nécessitent une
certaine prudence quant à l’application de l’épigénétique pour la médecine participative.

3.2. L’épigénétique et les enjeux de santé publique

23L’approche populationnelle que la santé publique développe pose également l’avancée des
connaissances en épigénétique comme prometteuse. Certes, il n’est pas envisageable
aujourd’hui d’analyser l’épigénome de façon globale (Monhonval & Lotstra, 2014 ;
Schaeffer et al., 2007), en dehors de quelques indications précises (cancers, certaines
pathologies infantiles). Mais il convient d’envisager une telle pratique à l’avenir. L’analyse
globale de l’épigénome visera ainsi à définir, en complément de la seule séquence génétique,
une susceptibilité impliquant des indicateurs d’un risque d’exposition environnementale (e.
g. nutrition, climat, toxiques) et donc identifier avec plus de certitude quels individus sont à
risque et pourraient bénéficier d’une prévention (Dias & Ressler, 2014). Si cette ambition est
bien évidemment porteuse de bénéfices pour la santé, elle est porteuse de risques. D’une part,
le risque de faire passer la démarche médicale de prise en charge d’un symptôme (maladie) à
une anticipation d’un risque médical prédit, à la surveillance de l’émergence de son
expression clinique (analyse phénotypique) et à des propositions pouvant devenir coercitives
de mesures de santé publique. D’autre part, la connaissance de l’épigénome en perturbant la
rivalité classique entre ce qui est prédéterminé par la biologie et ce qui est transmis par la
tradition, peut être porteuse de l’établissement d’un « épigénome de qualité ». L’identification
d’une norme biologique, ou de toute forme d’avantages biologiques conférant à certains
membres d’une espèce une résistance supérieure aux maladies peut s’avérer très sensible au
niveau éthique. Sans aller jusqu’à cet extrême, le risque de dérive vers l’établissement de
normes et des catégories biosociales sur lesquelles s’appuieraient des « discours » pour la
justification de l’instauration de biopolitiques ciblées (Dupras, 2017 ; Meloni & Testa, 2014)
ne peut être ignoré.

3.3. L’épigénétique et les enjeux d’innovation thérapeutique

24Il existe actuellement un fort foisonnement des innovations thérapeutiques en épigénétique.
Il tient au fait que non seulement les chercheurs se sont préoccupés de prévenir et de guérir
mais, en outre, au fait que l’industrie pharmaceutique, particulièrement en ce qui concerne
l’oncologie, a marqué un fort intérêt pour les travaux des chercheurs. C’est pourquoi, les
chercheurs et l’industrie pharmaceutique ont su exploiter, notamment, la réversibilité des
marques épigénétiques pour fabriquer des épimédicaments. Pour l’instant, la majorité des
efforts sont tournés vers le traitement du cancer. Historiquement les premiers défauts
épigénétiques ont été identifiés dans les années chez des patients cancéreux. De plus, comme
pour les épigénomes, les tumeurs sont uniques d’un patient à un autre. Le cancer naît et se
développe d’une manière qui lui est propre puisqu’il est affecté par l’environnement du
patient, comme la pollution, et plus généralement les expériences de vie du patient (e.
g. événements adverses de l’enfance ; chapitre 11). Au regard des potentialités des
épimédicaments, les autorités s’attachent à soutenir l’innovation thérapeutique en
épigénétique institutionnellement, réglementairement et financièrement [4][4]Rapport n° 33
(2016-2017) sur les enjeux et les perspectives de…. La richesse des innovations thérapeutiques
dont l’épigénétique est le théâtre renvoie pour autant à une certaine prudence. La principale
limite du recours aux thérapies épigénétiques repose sur un manque de sélectivité et
spécificité des molécules, à l’origine d’effets indésirables parfois importants, ce qui renvoie
les épimédicaments à la nature de pharmakon des médicaments, à la fois remède et poison.

3.4. L’information et la restitution des résultats des études

cliniques en épigénétique aux participants
25L’essor des études mécanistiques en épigénétique et la meilleure compréhension de la santé
et des maladies ont ouvert la voie aux études cliniques ciblant ou intégrant des variables
épigénétiques. Cette multiplication récente des études cliniques impliquant des
données épigénétiques implique de réfléchir aux modalités d’information et de restitution des
résultats épigénétiques individuels aux participants de ces recherches cliniques, en particulier
dans les études épigénomiques à grande échelle ou lors de découvertes fortuites. Un «
ensemble de points à considérer » par la communauté de la recherche épigénétique a été
proposé par les membres du groupe de travail sur la bioéthique du Consortium international
de l’épigénome humain (IHEC) [5][5]Le Consortium international d’épigénomique humain
(CIEH) est un…. Ces réflexions s’inspirent des orientations existantes sur le retour des
résultats de la recherche génétique, notamment suite à l’expérience d’une étude pilote sur le
retour des résultats menés par le Personal Genome Project UK (PGP-UK) [6]
[6]https://www.personalgenomes.org.uk/(consulté le 2 août 2022).. Les principaux défis
posés sont les suivants : comment déterminer la validité clinique et l’applicabilité des résultats
épigénétiques et les considérations liées aux expositions environnementales et aux marques
épigénétiques, y compris les circonstances justifiant le partage des résultats avec les membres
de la famille et les tiers ? Ces défis ont conduit à proposer une décomposition de l’évaluation
des données épigénétiques à communiquer aux participants dans les domaines constitutifs
suivants (Dyke, 2019) :

 l’exactitude des données épigénétiques en ce qui concerne

à la fois la technologie utilisée et le matériel source utilisé
pour l’étude (composition cellulaire, pureté de
l’échantillon) ;
 la stabilité des données épigénétiques. Certaines marques
épigénétiques étant plus dynamiques que d’autres, des
mesures dans le temps peuvent être nécessaires pour
déterminer leur importance ;
 le niveau de preuve existant qu’une marque épigénétique
peut causer une maladie ou est associée à une maladie,
l’ampleur de ce risque de maladie et la nature de la
maladie ;
 la possibilité de traiter ou de prévenir la maladie ou les
variantes de risque épigénétique.

27Ces enjeux de recherche clinique s’inscrivent dans une « éthique de l’application des
connaissances », inclusive de la recherche fondamentale et attentive au caractère subjectif de
l’interprétation des connaissances. La collaboration interdisciplinaire et une bonne
communication publique concernant le risque épigénétique seront importantes pour faire
progresser le cadre de restitution des résultats de la science épigénétique.
 Conclusion

28L’identification des menaces biologiques en lien avec l’environnement qui participent à la

santé des personnes et à leur transmission est une entreprise hautement légitime. L’expansion
des recherches, l’interprétation des connaissances et leur application en santé portent en
contrepartie, de nouvelles responsabilités individuelles, professionnelles et collectives qui
questionnent l’éthique de la santé.

29L’exercice de « défrichage éthique » proposé s’appuie sur des publications ouvrant un

dialogue interdisciplinaire sur les conséquences potentielles de l’épigénétique pour la société.
Plus précisément, l’objectif de ce chapitre était d’envisager brièvement dans quelles mesures
les caractéristiques spécifiques des recherches en épigénétique, qu’elles portent sur les
relations avec l’environnement comme sur les questions d’héritabilité et de réversibilité,
peuvent affecter le type de questions que l’on peut se poser sur la santé et sa prise en compte
par la société. Si la recherche épigénétique suscite des débats sur des questions normatives et
morales, il convient également d’accorder une attention à la manière dont ces questions sont
impliquées par les preuves scientifiques en tant que résultat de la recherche et d’application
dans les études. Les pistes proposées soulignent le besoin de renforcer les cadres de réflexion
existants pour penser l’épigénétique et non sur l’épigénétique.

Notes

 [1]

Audition publique organisée par l’Office parlementaire

d’évaluation des choix scientifiques et technologiques le
25 novembre 2015.

 [2]

Approche de la justice distributive qui se préoccupe du

fait que chacun de nous soit en mesure d’atteindre un seuil
minimal au-delà duquel il est considéré soit qu’il n’y a
plus d’obligations de justice supplémentaire, ou soit que
les obligations de justice changent de nature.

 [3]

Approche de justice distributive selon laquelle, pour la

distribution d’un certain bien, nous nous devons donner la
priorité aux mal-lotis.

 [4]

Rapport n° 33 (2016-2017) sur les enjeux et les

perspectives de l’épigénétique dans le domaine de la santé
de MM. Alain Claeys, député, Jean-Sébastien Vialatte,
député et Bruno Sido, sénateur, fait au nom de l’Office
 parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et
technologiques, déposé le 12 octobre
2016. https://www.senat.fr/notice-rapport/2016/r16-033-1-
notice.html

 [5]

Le Consortium international d’épigénomique humain

(CIEH) est un consortium mondial qui s’est donné pour
mission première d’offrir aux chercheurs un accès sans
restriction à des cartes de référence haute résolution de
l’épigénome humain pour des cellules saines et des
cellules malades. Les membres du CIEH participent à des
projets visant à perfectionner les technologies utilisées en
épigénomique, à étudier la régulation épigénétique dans
les processus morbides et, de façon plus générale, à
explorer l’influence des interactions gènes-environnement
sur la santé humaine. Le CIEH compte parmi ses membres
à part entière les organismes suivants :
AMED-CREST/CIEH (équipe japonaise) ; l’Agence de
gestion de projets du Centre aérospatial allemand pour le
Programme allemand en épigénomique DEEP du
ministère fédéral de l’Éducation et de la Recherche ; le
Consortium canadien de recherche en épigénétique,
environnement et santé des IRSC ; le projet FP7
BLUEPRINT de l’Union européenne ; le projet en
épigénomique de Hong Kong ; le projet en épigénomique
de l’Institut national de la santé de Corée ; le projet
ENCODE des NIH/NHGRI ; le projet Roadmap
Epigenomics des NIH ; et le projet en épigénomique de
Singapour.

 [6]

https://www.personalgenomes.org.uk/(consulté le 2 août
2022).


Chapitre 14. Méditation et épigénétique

Perla Kaliman
 Dans Epigénétique et santé psychologique (2024), pages 377 à 393

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Résumé

Un nombre croissant de recherches scientifiques est consacré à la compréhension des réponses neurophysiol
induites par les méthodes qui améliorent la gestion du stress. Parmi celles-ci, les pratiques de méditation bas
conscience, qui cultivent intentionnellement les capacités attentionnelles, sont devenues une approche de plu
avec une accumulation de preuves expérimentales d’effets bénéfiques sur les variables psychologiques, neur
endocrines et immunitaires. Au cours des dernières années, un nombre encore restreint d’études ont commen
l’entraînement mental basé sur des pratiques de méditation pouvait influencer positivement les profils d’expr
identifiant des gènes candidats et des voies biologiques qui semblent sensibles aux pratiques contemplatives
jour, les implications cliniques de ces résultats moléculaires et leurs bases épigénétiques potentielles à long t
essentiellement inconnues. Le présent article aborde ces sujets d’un point de vue général et analyse les future
perspectives de recherche au carrefour des sciences contemplatives et de l’épigénétique.

1 D ans les États-Unis et l’Europe du début du XXesiècle, les mouvements eugénistes (du
grec ἔυγενης, qui signifie « bien né ») affirmaient que les qualités mentales et physiques
étaient héréditaires et que l’influence de l’environnement était négligeable. Ces idées
déterministes ont fortement influencé le climat sociopolitique de l’époque. Par exemple, elles
ont été utilisées pour justifier l’approbation d’une loi par la Cour suprême des États-Unis en
1927, qui autorisait les procédures de stérilisation obligatoire sur les êtres humains afin de
réduire la propagation de caractéristiques indésirables [par exemple, l’analphabétisme, la
pauvreté, les maladies mentales, la délinquance, l’alcoolisme] « pour la protection et la santé
de l’État » [Buck v. Bell, 274 U.S. 200 ; 1927] (Reilly, 2015). Ces atroces violations des
droits de l’homme, soutenues par les idées eugéniques, étaient fondées sur une rhétorique qui
ignorait complètement la pensée scientifique reconnaissant le pouvoir de l’environnement. En
1899, le biologiste William Morton Wheeler déclarait que les deux tendances, le
préformationnisme (hérédité et stabilité) et l’épigenèse (changements et processus), «
trouveront leurs correctifs dans la recherche » (Wheeler, 1899). Confirmant la vision de
Wheeler, il est aujourd’hui incontestable que l’information génétique héritée est fortement
influencée par un large éventail de facteurs liés à l’environnement et au mode de vie (Párrizas,
Gasa, Kaliman, 2012). Les recherches menées ces dernières années révèlent les mécanismes
complexes par lesquels les cellules peuvent être « structurellement modifiées », même par «
des habitudes corporelles ou mentales modifiées », comme le soupçonnait Charles Darwin il y
a cent cinquante ans (Darwin, 1868). Les facteurs environnementaux génèrent de manière
dynamique des couches de données moléculaires qui modulent l’information contenue dans le
code génétique. Ces informations épigénétiques [épi, du grec, signifie autour] régulent de
manière stable l’expression des gènes sans altérer la structure primaire de l’ADN (Berger,
Kouzarides, Shiekhattar, Shilatifard, 2009).

2Au cours des quinze dernières années, de nombreuses études ont associé les altérations
neurophysiologiques et comportementales déclenchées par le stress psychosocial à
l’acquisition de marques épigénétiques stables. L’héritabilité de l’information épigénétique à
travers la division cellulaire dans les cellules somatiques semble expliquer les effets durables
des expositions environnementales au niveau individuel. Les mécanismes épigénétiques tels
que la méthylation de l’ADN dans l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, les
modifications de l’activité des histones désacétylases (HDAC, une famille d’enzymes qui
éliminent les groupes acétyles des histones et favorisent l’inhibition de l’expression des
gènes) et des différents types de petits ARN non codants sont associés au développement de
psychopathologies liées au stress dans des modèles animaux et chez l’être humain (Weaver et
al., 2004 ; Hu et al., 2017 ; Turecki, Meaney, 2016 ; Argentieri et al., 2017 ; Tyrka, Ridout,
Parade, 2016 ; Misztak et al., 2018 ; Yuan et al., 2018).

3L’information épigénétique peut être héritée ou acquise, mais, fait important pour la
recherche biomédicale, elle est potentiellement réversible. Des médicaments sont activement
conçus et testés pour restaurer l’activité des gènes dans les maladies causées ou aggravées par
des mécanismes épigénétiques (par exemple, le cancer, l’inflammation) (Cao, Zwinderman,
Dekker, 2018 ; Agrawal, Das, Vyas, Hajdúch, 2018). De même, il existe de plus en plus de
preuves de la réponse épigénétique des interventions pharmacothérapeutiques pour les
troubles liés au stress (Schiele, Domschke, 2018 ; Ziegler, Schiele, Domschke, 2018).
Cependant, peu de recherches ont été menées jusqu’à présent sur le potentiel épigénétique des
approches non pharmacologiques pour améliorer la santé mentale. Des données
encourageantes récentes décrivent des changements dans les profils de méthylation de l’ADN
en réponse à la thérapie cognitivo-comportementale et au soutien social (Roberts et al., 2015 ;
Brody, Yu, Chen, Beach, Miller, 2016). En outre, les résultats obtenus chez les rongeurs
suggèrent qu’un modèle environnemental comprenant un enrichissement cognitif,
somatosensoriel, moteur et visuel, peut réduire efficacement les conséquences psychologiques
et comportementales des traumatismes et du stress en supprimant les marqueurs épigénétiques
et en améliorant la neurogenèse adulte et la plasticité synaptique (Gapp et al., 2016 ;
McCreary, 2016 ; Nithianantharajah, Hannan, 2006). Chez l’homme, l’enrichissement
environnemental peut être considéré comme inhérent à l’entraînement à la pleine conscience à
travers des pratiques basées sur la méditation, en particulier la stimulation perceptive aux
niveaux cognitif et somatosensoriel. Ces aspects de la pratique de la pleine conscience
sont décrits clairement dans le livre de Francisco Varela et collaborateurs The Embodied
Mind (Varela, Rosch & Thompson, 2017) :

« À mesure que l’attention vigilante croît, l’appréciation des composants de l’expérience se

développe.
[…] Cette ouverture et cette sensibilité n’englobent pas seulement la sphère immédiate des
perceptions du sujet ; elles augmentent aussi sa capacité d’apprécier les autres, et de comprendre
avec empathie leurs situations et leurs difficultés. »
5La question de savoir si les interventions basées sur la méditation pourraient reproduire chez
l’homme certains des bénéfices épigénétiques et neurophysiologiques du modèle
d’environnement enrichi est certainement une hypothèse passionnante.

6Au cours des dix dernières années, plusieurs études ont exploré l’impact de l’expression
génique des interventions basées sur la méditation dans des populations saines et cliniques.
Les méthodologies de criblage à haut débit pour analyser le niveau d’expression des gènes
(transcrits) et des prédictions bio-informatiques ultérieures, ont permis d’identifier des
nombreux gènes candidats et des voies biologiques qui semblent être sensibles aux pratiques
contemplatives (Black, Christodoulou, Cole, 2019). Cependant, nous ne savons pas encore si
ces changements d’expression génique induits par les interventions basées sur la méditation
sont générés par une régulation épigénétique, car ils n’ont pas été associés de manière causale
à des mécanismes épigénétiques (par exemple, des changements spécifiques de méthylation
de l’ADN ou des modifications des histones).
 1. L’épigénétique chez les méditants expérimentés

7En général, les études de recherche en science contemplatives considèrent comme méditants
expérimentés les personnes qui maintiennent une pratique de méditation stable et quotidienne
depuis plusieurs années. Les résultats obtenus chez les méditants expérimentés en dehors des
périodes de pratique formelle, soutiennent l’hypothèse de changements épigénétiques sous-
jacents durables acquis par un entraînement prolongé. Par exemple, des profils
transcriptionnels modifiés et des caractéristiques neurophysiologiques différentielles ont été
détectés chez les méditants expérimentés par rapport aux sujets contrôles sans expérience en
méditation (Dusek et al., 2008 ; Ferrarelli et al., 2013 ; Lazar et al., 2005 ; Chételat et al.,
2017). Nous pouvons également supposer que l’impact épigénétique de la pratique de la
méditation pourrait être dynamique, étant donné que des résultats transcriptionnels et
neurophysiologiques similaires ont été détectés après des périodes d’entraînement
relativement courtes [par exemple Dusek et al., 2008 et Dentico et al., 2016 ; Acevedo,
Pospos, Lavretsky, 2016 ; Kurth, Cherbuin, Luders, 2017 ; Bhasin et al., 2013). Ces
conjectures intrigantes commencent à être explorées. À ce jour, cinq études ont analysé les
profils épigénétiques des cellules mononucléaires du sang périphérique [PBMC] chez des
méditants expérimentés (Kaliman et al., 2014 ; Chaix et al., 2017 ; García-Campayo et al.,
2018 ; Chaix, 2020 ; Mendioroz, 2020).

8Les événements épigénétiques peuvent être extrêmement dynamiques, comme le montrent

des études réalisées en modèles animaux et chez l’être humain. En effet, les modifications des
histones et la méthylation de l’ADN ont été observées quelques heures après un stress aigu,
un apport en nutriments ou un exercice physique (Papale et al., 2016 ; Rodrigues et al., 2015 ;
Chandramohan, Droste, Arthur, Reul, 2008 ; Barrès et al., 2012 ; Myzak, Tong, Dashwood,
Dashwood, Ho, 2007). Sur la base de ces observations, nous avons exploré les modifications
des histones et les changements dans l’expression des gènes de modulation de la chromatine
chez des méditants expérimentés après une journée de retraite de pleine conscience (n = 19)
(Kaliman et al., 2014). L’étude comprenait un groupe témoin n’ayant aucune expérience en
méditation qui s’est engagé simultanément dans des activités de loisirs dans le même
environnement (n = 21). Les participants du groupe de méditation avaient une
pratique quotidienne de la méditation depuis au moins trois ans. Après les huit heures
d’intervention, les méditants ont montré des niveaux d’expression plus faibles de plusieurs
gènes d’histone désacétylase [HDAC2, HDAC3 et HDAC9] et une altération de la
modification globale des histones [H4ac ; H3K4me3] par rapport aux contrôles. La régulation
négative de HDAC2 a permis de prédire une meilleure récupération du cortisol après un test
de stress psychosocial aigu. Le groupe de méditation a également montré une régulation
négative du gène pro-inflammatoire COX2, qui dépend de l’activité des HDAC. Ces données
peuvent présenter un intérêt clinique étant donné que l’inhibition pharmacologique des HDAC
est actuellement considérée comme une voie thérapeutique pour la dépression (Misztak,
Pańczyszyn-Trzewik, Sowa-Kućma, 2018) et les troubles liés à l’inflammation (Sweet,
Shakespear, Kamal, Fairlie, 2012). Dans la même cohorte, nous avons analysé les profils de
méthylation de l’ADN en utilisant la puce HumanMethylation450 BeadChip (Illumina)
(Chaix et al., 2020). Aucune différence significative de base n’a été détectée dans les profils
de méthylation entre les groupes. Dans le groupe de méditation, nous avons identifié soixante
et un sites différentiellement méthylés après l’intervention, enrichis dans des gènes
principalement associés au métabolisme des cellules immunitaires et au vieillissement
biologique et dans des sites d’union de plusieurs facteurs de transcription impliqués dans la
réponse immunitaire et l’inflammation, entre autres fonctions. Aucun site différentiellement
méthylés a été détecté dans le groupe témoin après la journée de loisirs.

9Dans une autre étude (Chaix et al., 2017), nous avons comparé le rythme de vieillissement
épigénétique chez des méditants expérimentés et des non-méditants. Outre la biologie des
télomères (Blackburn, Epel, Lin, 2015), des sites spécifiques de méthylation de l’ADN dans le
génome permettent de prédire avec précision le taux de vieillissement des cellules (Horvath,
2013). Le niveau d’écart entre l’âge biologique calculé par les niveaux de méthylation de
l’ADN et l’âge chronologique indique le taux de vieillissement épigénétique. Il a été signalé
que le stress et les traumatismes cumulés au cours de la vie accélèrent le rythme de l’horloge
épigénétique (Mehta et al., 2022 ; Zannas et al., 2015). Un rythme accéléré de l’horloge
épigénétique est associé à plusieurs maladies chroniques liées à l’âge et au risque de mortalité
toutes causes confondues, tandis qu’une horloge épigénétique plus lente semble prédire la
longévité ainsi qu’une meilleure forme cognitive et physique chez les personnes âgées
(Horvath, Raj, 2018). Notamment, nous avons détecté que la vitesse de vieillissement
épigénétique chez les méditants diminuait significativement avec le nombre d’années de
pratique formelle, ce qui suggère que l’intégration de la méditation dans une routine
quotidienne peut avoir des effets protecteurs croissants sur le taux de vieillissement
épigénétique, avec des bénéfices potentiels pour la santé à long terme.

10Garcia-Campayo et ses collègues (García-Campayo, 2018) ont analysé le méthylome de

méditants ayant plus de dix ans d’expérience avec un groupe témoin de sujets sans expérience
préalable en méditation. Cette étude a révélé soixante-quatre régions différentiellement
méthylées (RDM) chez les méditants par rapport aux témoins, qui correspondaient à quarante-
trois gènes, la plupart d’entre eux étant liés à des troubles neurologiques et psychiatriques, à
des maladies cardiovasculaires et à des cancers. L’analyse bio-informatique des données de
méthylation a suggéré que les RDM étaient impliqués dans la réponse cellulaire aux protéines
non pliées, la neurotransmission, le métabolisme des lipides et l’homéostasie du glucose.
L’analyse in silico a également prédit que la réponse épigénétique à la pratique de méditation
pouvait moduler les voies inflammatoires dépendant du facteur de nécrose tumorale alpha et
de la signalisation NF-κB, ce qui renforce le potentiel des interventions basées sur la
méditation dans le traitement des conditions inflammatoires chroniques. Dans une
continuation de cette étude, le même groupe a montré chez les méditants expérimentés que les
changements de méthylation de l’ADN à des régions subtélomériques spécifiques, contenant
les gènes GPR31 et SERPINB9, étaient associés à la longueur des télomères (Mendioroz et
al., 2020).

2. Mécanismes épigénétiques en réponse à des interventions

courtes basées sur la pleine conscience

11Quelques études très récentes ont exploré l’impact des entraînements courts dans des
techniques basées sur la pleine conscience chez des sujets affectés par des troubles causées ou
aggravées par le stress, tels que le TSPT (Bishop et al., 2018 ; Roque-Lopez, 2021 ;
Kaliman et al., 2022) et les maladies cardiovasculaires (Pavanello et al., 2019 ; Dal Lin,
2021).

12Bishop et ses collègues (Bishop, 2018) ont analysé l’ADN génomique isolé à partir
d’échantillons de sang périphérique de vétérans souffrant de TSPT de longue date. Les
participants ont été classés comme répondeurs ou non-répondeurs selon l’amélioration de
leurs symptômes du TSPT après un programme pour réduire le stress basé sur la pleine
conscience, comprenant une psychoéducation sur le TSPT (n = 11/groupe). Pour identifier des
biomarqueurs potentiels, les auteurs ont exploré le statut de méthylation des sites CpG dans
les régions de deux gènes, le transporteur de sérotonine associé à la dépression (SLC6A4) et
la protéine 5 de liaison au FK506 liée à l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (FKBP5).
Les différences de pourcentage de méthylation ont été évaluées avant et après le programme
dans les deux groupes. Alors qu’aucun changement n’a été détecté dans le statut de
méthylation du gène SLC6A4, après l’intervention, les répondeurs avaient une diminution et
les non-répondeurs une augmentation de la méthylation de l’intron 7 de FKBP5, qui contient
un élément de réponse aux glucocorticoïdes. Cette étude suggère que la méthylation du gène
FKBP5 pourrait être un biomarqueur de la diminution de symptômes du TSPT en réponse au
programme et fournit des informations pertinentes sur les mécanismes moléculaires
déclenchés par l’entraînement à la pleine conscience.

13Dans une étude récente notre équipe a analysé des changements dans la méthylation de
l’ADN, à la suite d’une intervention psychothérapeutique groupale où l’entraînement en
méditation est un ingrédient majeur, dans la salive d’adolescentes victimes de nombreuses
expériences négatives durant l’enfance (ou en anglais, adverse childhood experiences ; ACE)
(n = 44). Le programme a conduit à une réduction significative des symptômes du TSPT et à
une amélioration de la présence attentive/conscience. Nous avons observé que ces
changements étaient corrélés avec la méthylation de l’ADN de centaines de gènes, dont
certains sont potentiellement cibles des troubles de santé et de comportement associés aux
ACE (Roque-Lopez, 2021 ; Kaliman, 2022).

14Concernant les maladies cardiovasculaires, dans une étude longitudinale pilote, Pavanello
et coll. (2019) ont exploré l’effet d’un entraînement intensif de soixante jours dans la réponse
de relaxation chez des patients après un infarctus du myocarde (n = 20) et chez des sujets
sains (n = 10), sur l’horloge épigénétique en leucocytes. La réponse de relaxation contrecarre
la réponse au stress et peut être volontairement éveillée en concentrant l’attention sur un mot,
un son ou une chanson, une phrase, une prière répétitive ou un mouvement, sans se laisser
entraîner par des pensées spontanées (Benson, Beary, Carol, 1974). Les auteurs de cette étude
ont constaté une diminution de l’âge biologique à partir de la méthylation de l’ADN après les
pratiques de relaxation chez les sujets sains, mais pas chez les patients. Le même groupe a
rapporté des changements d’expression de plusieurs miRNAs impliqués dans les maladies
coronariennes et la sénescence cellulaire en PBMCs des sujets après un infarctus du myocarde
comparés avec des sujets sains (n = 120) (Dal Lin, 2021).

3. Considérations pour des futures recherches

15La recherche dans le domaine de l’épigénétique et de la méditation, bien que passionnante,

en est encore à ses débuts.

16Des essais longitudinaux randomisés et contrôlés portant sur des échantillons plus
importants sont nécessaires pour identifier et valider les événements épigénétiques spécifiques
déclenchés par les interventions basées sur la méditation et, surtout, pour caractériser
l’efficacité réelle de ces changements moléculaires dans l’amélioration du bien-être et des
soins de santé. Le fait que les profils épigénétiques puissent être influencés de manière
significative sur de courtes périodes par les expositions environnementales et le mode de vie
doit être pris en compte pour la collecte et la modélisation des données.
17La prédiction des voies de signalisation cellulaire et des réseaux fonctionnels par une
analyse bio-informatique basée sur des données à haut débit fait partie intégrante de la
recherche moléculaire. Ce type d’analyse est souvent présenté comme les principaux résultats
des études de méditation impliquant une caractérisation moléculaire. Cependant, il est
essentiel de considérer que le modèle et le niveau des marques épigénétiques et de
l’expression des gènes diffèrent généralement selon les types de cellules et les tissus. Les
changements détectés dans des échantillons biologiques accessibles (par exemple, la salive, le
sang ou les cellules de la peau) peuvent ne pas refléter l’état dans d’autres tissus et organes.
Bien que les méthodes bio-informatiques soient de bons points de départ dans la recherche
biomédicale, la validation expérimentale de ces données est nécessaire. Par conséquent, des
futures études moléculaires sont nécessaires pour explorer les associations entre l’expression
des gènes et les changements épigénétiques en réponse aux interventions basées sur la
méditation et des résultats neurophysiologiques spécifiques chez des sujets sains et dans des
conditions cliniques.

18Dans les années à venir nous devrions aborder quelques questions fondamentales. La
méditation peut-elle induire des événements épigénétiques stables liés à la prévention des
maladies et au vieillissement sain ? Les interventions basées sur la pleine conscience peuvent-
elles aider à prévenir ou à contrecarrer la dimension épigénétique des traumatismes et de
l’exposition au stress ? Quelles sont les périodes sensibles pour cela ? La pratique de la
méditation pourrait-elle modifier l’épigénome des cellules germinales [ovocytes ou
spermatozoïdes], suggérant un potentiel de transmission des informations acquises aux
générations suivantes ? En effet, les recherches sur les modèles animaux et les données
épidémiologiques humaines suggèrent que les informations épigénétiques acquises par les
expériences parentales, y compris le stress maternel ou paternel dans la période
préconceptionnelle, peuvent expliquer la susceptibilité de la progéniture à certaines maladies,
altérations cérébrales, développement de psychopathologies et troubles de comportement
(Yehuda, Meaney, 2018 ; Fitz-James, Cavalli, 2022). Ces résultats, et bien d’autres,
soulignent la nécessité de sensibiliser la médecine et les décideurs politiques au potentiel
impact multigénérationnel du stress. La réversibilité potentielle des informations
épigénétiques et la possibilité de moduler l’épigénome vers des états plus sains à travers les
générations sont des sujets essentiels pour les recherches futures sur l’épigénétique et le bien-
être. Cette recherche pourrait offrir une perspective moléculaire à un enseignement clé des
traditions contemplatives, l’interconnexion.

Remerciements


onclusion

Fabienne Lemétayer, Marion Trousselard, Cyril Tarquinio
 Dans Epigénétique et santé psychologique (2024), pages 410 à 415

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1 L ’engouement de ces dernières décennies pour l’épigénétique tient à ce qu’il vient
bousculer les excès du déterminisme génétique. Nos gènes ne sont plus les seuls maîtres du
destin de nos cellules. L’avancée des recherches en épigénétique a permis de mettre au jour le
rôle déterminant des réactions chimiques sur l’expression des gènes, par l’activation ou la
désactivation de gènes à des moments et à des endroits spécifiques. Ces changements dans
l’expression des gènes n’impliquent pas cependant de modification de la séquence d’ADN, ce
qui signifie qu’il y a un changement dans le phénotype, sans changement dans le génotype. Il
existe au moins deux processus connus pour déclencher ces modifications épigénétiques, à
savoir la modification des histones (protéines chromosomiques dont la trop forte
concentration empêche l’accès à l’ADN, ce qui inhibe l’expression des gènes ; la modification
des histones consiste à ajouter ou à retirer des groupes chimiques de l’histone afin de réguler
leur concentration) et la méthylation de l’ADN (transfert d’un groupe méthyle à une position
spécifique de l’ADN, afin de moduler le recrutement des protéines qui sont essentielles pour
initier l’expression des gènes ; la méthylation bloque l’expression des gènes et le déblocage se
fait par déméthylation). D’autres processus en lien avec les mARN sont étudiés et porteurs de
perspectives pertinentes, notamment en termes de caractérisation de biomarqueurs prédictifs
(Tomei, Manjunath, Murugesan, Al Khodor 2021 ; Wang, Chen, Sen, 2016).

2Tout au long de leur vie, les individus sont exposés à des environnements capables de
déclencher des changements chimiques qui activent ou réduisent les gènes au silence. Ces
expositions conduisent à s’intéresser à l’exposome défini comme le cumul des expositions à
des facteurs environnementaux que subit un organisme, de sa conception à sa fin de vie, en
passant par le développement in utero, complétant l’effet du génome. Dès la périconception,
le mode de vie, l’environnement de vie et d’autres facteurs endogènes hérités des ascendants,
sont capables de provoquer des modifications épigénétiques positives ou négatives ayant des
effets durables sur le développement, le métabolisme et la santé. Ces modifications peuvent
avoir une incidence si profonde sur l’organisme qu’elles modifient de façon permanente le
profil épigénétique d’un individu.

3Des modifications épigénétiques s’observent également dans le processus naturel du

vieillissement, caractérisées par un déclin progressif des fonctions corporelles et/ou
cognitives, contribuant à l’apparition de bon nombre de maladies liées à l’âge. Les travaux
actuels sur la compréhension des mécanismes épigénétiques dans le vieillissement fournissent
de nouvelles pistes pour développer des stratégies visant à retarder le vieillissement et ses
effets délétères. Des résultats prometteurs ont déjà été obtenus dans les modèles animaux. Des
thérapies à base de petites molécules et des stratégies de reprogrammation permettant un
rajeunissement épigénétique ont déjà été mises au point pour améliorer ou inverser les
conditions liées à l’âge (Wang, Liu, Hu, Wang, Liu, Zheng, & Liu, 2022). D’autres travaux
sur des modèles de rongeurs ont fourni des preuves initiales que l’âge paternel peut influencer
les traits comportementaux chez les animaux descendants : les souris dont le père est âgé ont
une durée de vie réduite et un développement exacerbé des traits de vieillissement par rapport
aux souris dont le père est jeune. Ces résultats soulèvent la possibilité que des altérations
héritées des voies de la longévité contribuent aux effets intergénérationnels du vieillissement
chez les souris descendantes de père âgé (Xie, Ryan, Pearson, Henzel, Neff, Vidal, &
Ehninger, 2018).

4Dans d’autres domaines, comme celui de la santé, et plus particulièrement encore celui de la
recherche sur le cancer, l’épigénétique joue un rôle essentiel à différents niveaux :
  Le diagnostic précoce de la maladie : le séquençage ciblé
de la méthylation est une approche prometteuse qui
permet de détecter les schémas de méthylation anormaux
associés au développement du cancer.
 La détection des types de cancer : la détection de
modifications post-traductionnelles anormales dans les
histones est une approche émergente pour le diagnostic du
cancer et la prédiction des résultats.
 La conception de nouvelles thérapies (épidrug, épidrogues
ou épimédicaments) : les combinaisons des thérapies
épigénétiques à la chimiothérapie conventionnelle pour
accroître l’efficacité du traitement, et réduire la croissance
de certains cancers récidivants et réfractaires très agressifs
(les médicaments épigénétiques contribuent de plus en
plus à accroître la sensibilité des cellules cancéreuses à la
chimiothérapie).
 Le pronostic en termes de survie : des niveaux plus faibles
de modifications post-traductionnelles des histones
(méthylation ou acétylation) sont en effet associés à de
mauvais résultats dans les cancers de la prostate, du
poumon et du rein ; en revanche, des niveaux plus élevés
d’une modification spécifique d’histones sont associés à
un taux de survie plus faible dans le cancer du poumon
(Fardi, Solali & Farshdousti Hagh, 2018).

6Ces progrès déterminants dans le domaine de la santé sont liés à de nouveaux domaines de
recherche et à de nouvelles techniques comme l’épigénétique synthétique. Cette nouvelle
technique consiste à modifier les voies épigénétiques existantes en construisant des voies
artificielles et spécifiques. L’épigénétique synthétique fournit ainsi des outils pour disséquer
les informations de signalisation épigénétique et a le potentiel d’explorer des domaines
jusqu’à présent inaccessibles dans la recherche fondamentale et clinique (Jurkowski,
Ravichandran & Stepper, 2015).

7Cette vocation à rapprocher des champs de recherche jusqu’alors hétérogènes constitue l’un
des apports les plus prometteurs de l’épigénétique, comme en témoignent les nombreux
programmes de recherche en cours sur un plan international. À titre d’exemple, citons celui de
l’Institut Curie et Google qui se sont récemment engagés dans un programme de recherche
conjoint en intelligence artificielle pour développer et mettre en œuvre des méthodes
d’apprentissage profond pour l’analyse de données transcriptomiques et épigénétiques
complexes de cellules uniques. Obtenus à partir d’échantillons de souris et de lignées
cellulaires, ces précieux ensembles de données seront utiles pour développer de nouveaux
algorithmes d’apprentissage profond. À terme, ce projet de recherche vise à caractériser
l’hétérogénéité des tumeurs et à prédire la résistance aux traitements.

8Ce nouveau découpage des aires de recherche a également permis de grandes avancées dans
le domaine des sciences humaines et sociales. L’expansion des recherches en épigénétique a
en effet suscité de nouvelles entreprises empiriques et conceptuelles, ainsi que de nouvelles
interprétations vis-à-vis de phénomènes psychologiques tant au niveau de la compréhension
de l’influence des contraintes innées et acquises sur la trajectoire développementale des
individus (Karmiloff-Smith, Casey, Massand, Tomalski, & Thomas, 2014), qu’au niveau de la
prise en charge de certaines conséquences traumatiques héritées, mais néanmoins réversibles,
à l’aide de psychothérapies ciblées (Yehuda, Daskalakis, Desarnaud, Makotkine, Lehrner,
Koch et al., 2013).

9L’épigénétique soulève enfin des questions de société. Certaines classes sociales sont en
effet plus exposées que d’autres à des niveaux de stress élevés qui, par l’intermédiaire de
modifications épigénétiques, génèrent des risques épidémiologiques également plus élevés.
Les chercheurs ont pour mission de comprendre la nature des mécanismes à l’origine de ces
risques et la société celle de lutter contre ces inégalités. Du point de vue éthique, le champ de
l’épigénétique suscite également de nombreuses questions. Parmi elles, figure celle du risque
de recourir à termes aux biomarqueurs épigénétiques pour classer les individus de manière
déterministe, limitant ainsi leurs perspectives au lieu de les ouvrir.

10Enfin, le battage médiatique suscité par l’expansion de l’épigénétique n’est pas sans risque
de dérives. Entre les pistes sérieusement scientifiques, se glissent en effet quelques
opportunistes pour qui le mot « épigénétique » sonne aussi, et surtout, comme une opportunité
marketing. Le « shampoing épigénétique antipelliculaire » en est une parfaite illustration.

11Pour terminer, gageons que les programmes de recherches scientifiques en cours dans le
champ de l’épigénétique sauront surmonter les défis à venir en matière de santé humaine et
d’adaptation des êtres vivants aux changements.

Mis en ligne sur Cairn.info le 05/06/2024