CHAPITRE 4

LE COMPLEXE
HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE

L’hypophyse a été longtemps considérée comme le “chef d’orchestre” des glandes

endocrines. En fait, son fonctionnement est “contrôlé” par l’hypothalamus.
Logée dans la selle turcique (qui fait partie de l’os sphénoïde), l’hypophyse est une
glande grossièrement sphérique, appendue à la face ventrale de l’hypothalamus. Elle
pèse environ 0,6 g chez l’homme.

1. EMBRYOLOGIE DE L’HYPOPHYSE
Son origine est mixte (fig. 4.1) :
• nerveuse, par le diverticule infundibulaire issu du plancher du 3e ventricule
(origine hypothamique) ;
• ectodermique, par un diverticule qui s’isole en une poche chez les Mammifères :
la poche de Rathke (origine stomodéale).

Tube nerveux
Corde
Endoblaste

3e V Fente Pars
Membrane Diencéphale pituitaire nervosa
pharyngienne
Pars Pars
distalis intermedia
Diverticule Poche Poche
infundibulaire de Rathke de Rathke Os sphénoïde

Ectoblaste Endoblaste
de la membrane
pharyngienne
Figure 4.1 - Développement de l’hypophyse chez le Mammifère
138 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

La neurohypophyse est formée de l’éminence médiane ou infundibulum (portion

rétro-chiasmatique du plancher du 3e ventricule), de la tige infundibulaire (pituitaire)
et de la pars nervosa (PN).
L’adénohypophyse est formée de la pars distalis (PD), de la pars intermedia (PI) et
de la pars tuberalis (PT).

2. HISTOLOGIE DU COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 1

2.1. HISTOLOGIE DE L’ADÉNOHYPOPHYSE
L’adénohypophyse est constituée de trois parties (voir fig. 4.2) :
• la pars distalis constituée de cellules sécrétrices endocrines.
• la pars intermedia qui n’existe pas chez les Oiseaux et est peu développée chez
l’homme adulte. On y distingue des travées cellulaires à type sécrétoire et des
fibres nerveuses d’origine hypothalamique.
• la pars tuberalis (lobe infundibulo-tubéral) qui est formée de cordons cellulaires
peu différenciés. Elle est peu développée chez les Mammifères.

2.2. H ISTOLOGIE DE LA PARS NERVOSA (PN)

Elle est caractérisée par une richesse en fibres nerveuses dont les corps cellulaires
(péricaryons) se trouvent dans l’hypothalamus, ainsi que par la présence de cellules
névrogliques (pituicytes).

2.3. H ISTOLOGIE DE L’HYPOTHALAMUS

Le système circulatoire sera décrit p. 46.
On distingue chez l’homme (fig. 4.2) :
• un hypothalamus antérieur, comprenant les noyaux supra-optiques (NSO) et
rétro-chiasmatiques, les noyaux suprachiasmatiques, les noyaux pré-optiques et
les noyaux paraventriculaires (NPV) ;
• un hypothalamus médian, avec le noyau dorso-médian en haut et le noyau
ventro-médian et le noyau infundibulaire (ou arqué) en bas ;
• un hypothalamus postérieur avec l’aire dorsale en haut, les noyaux supra- et
prémamillaires en bas.

1 En plus de ces relations avec l'hypophyse, l'hypothalamus est intégré dans un ensemble
“système limbique-hypothalamus-zone réticulée du tronc cérébral" par des voies nerveuses
dont la principale est le faisceau médian du télencéphale.
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 139

Noyau paraventriculaire
Aire hypothalamique latérale Noyau dorso-médian
Aire hypothalamique latérale Noyau postérieur
Noyau ventro-médian
Noyaux pré-optiques
Noyau supra-optique Tubercule mamillaire
Noyau suprachiasmatique
Chiasma optique Noyau infundibulaire ou arqué
Eminence médiane
Tige infundibulaire
Pars tuberalis Pars nervosa (posthypophyse)
Pars distalis (antéhypophyse) Pars intermedia

Figure 4.2 - Structure générale du complexe hypothalamo-hypophysaire chez l’homme

Dans ces différents territoires, il est distingué :

• des neurones à peptides hypophysiotropes, dont les corps cellulaires se trouvent
non seulement dans l’hypothalamus, au niveau du noyau ventro-médian, du
noyau arqué et du NPV, mais aussi dans des régions extrahypothalamiques. Un
certain nombre de ces neurones vont constituer le tractus tubéro-
infundibulaire. Il a été mis en évidence, par immuno-histochimie, des neurones
à GnRH, mais aussi à peptides de type ACTH, MSH, LPH, endorphine et
enképhaline. La plus grande partie de ces fibres se termine au contact du réseau
capillaire primaire du système porte hypophysaire (fig. 4.3.a).
• des neurones à peptides post- (ou neuro-) hypophysaires, provenant pour la
plupart des NSO et NPV. Ils constituent l’essentiel du tractus supra-optico-
hypophysaire, dont la majorité des fibres se terminent dans la PN et dans la zone
externe de l’éminence médiane (fig. 4.3.b).
• des neurones mono-aminergiques : noradrénaline (NA), dopamine (Da), séroto-
nine (5-HT).
– les neurones dopaminergiques font partie du système tubéro-infundibulaire.
Dans le noyau arqué, se trouvent côte à côte des neurones à somatostatine et
des noyaux à dopamine ;
– les neurones noradrénergiques constituent un faisceau réticulaire ventro-
ascendant dont les corps cellulaires sont localisés dans le bulbe et dans la
protubérance, et se terminent dans la région pré-optique ;
– les neurones sérotoninergiques localisés dans le mésencéphale se terminent
dans l’hypothalamus antérieur et dans l’éminence médiane.
On a pu observer dans le faisceau tubéro-infundibulaire des dendrites de neurones
infundibulaires, permettant de véritables réflexes hypothalamo-hypophyso-hypothala-
miques.
140 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

Neurones à hormones
hypophysiotropes
Tractus
tubéro-infundibulaire

Système porte
hypothalamo-hypophysaire Carotide interne

Pars distalis Libération des hormones

hypothalamiques hypophysiotropes
Pars nervosa
Libération des hormones adénohypophysaires
Circulation générale
Ovaire
Testicule Os
Surrénales
Foie
Thyroïde

Pancréas
Hormone Testostérone Insuline
thyroïdienne
Hormones Œstrogènes
corticostéroïdes Progestérone

a - Hypophyse antérieure

Noyau
supra-optique Noyau paraventriculaire

Chiasma Tractus supra-optico-hypophysaire

optique
Eminence médiane
Tige hypophysaire
Pars nervosa
Capillaires sanguins (circulation générale)

Pars distalis
Ocytocine
Glande mammaire, utérus
Pars intermedia
Vasopressine
Régulation de l'équilibre hydrique

b - Hypophyse postérieure

Figure 4.3 - Le complexe hypothalamo-hypophysaire et ses relations neurovasculaires

4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 141

Enfin des cellules différenciées de l’épithélium épendymaire du 3e ventricule, les

tanicytes, bombent dans la cavité ventriculaire et s’étendent (“stretch cells”) jusqu’au
voisinage des vaisseaux du système porte. Certains auteurs ont émis l’hypothèse que
les cellules pouvaient transporter les peptides hypothalamiques ou des mono-amines,
et les déverser soit dans la circulation porte, soit dans le liquide céphalo-rachidien.

3. DONNÉES ANATOMO-CLINIQUES ET EXPÉRIMENTALES

3.1. DONNÉES ANATOMO-CLINIQUES
Ce sont des syndromes pathologiques d’hyper- et d’hypofonctionnement de
l’hypophyse (ou de l’hypothalamus).
L’hyperfonctionnement peut donner :
• de l’acromégalie 2 ou gigantisme (adénome des cellules α) ;
• un syndrome de Cushing (provoqué par une tumeur hypophysaire ou
surrénalienne).
L’hypofonctionnement peut donner :
• un syndrome adiposo-génital de l’enfant (résultant d’une lésion hypothalamique
ou d’une tumeur hypophysaire) ;
• le syndrome de Sheehan survenant (par ischémie hypophysaire) à la suite d’une
hémorragie lors d’un accouchement (voir § 9.1.2.2). Le défaut de lactation et
l’involution mammaire sont les premiers signes d’un tableau de cachexie grave.

3.2. DONNÉES EXPÉRIMENTALES : L’HYPOPHYSECTOMIE

L’hypophysectomie n’est pas mortelle. Elle a été pratiquée chez tous les animaux
de laboratoire. Chez l’homme, en cas de tumeur, on peut pratiquer soit une ablation
partielle (chirurgicale), soit une destruction totale (application de produits radioactifs).
Les troubles provoqués correspondent à la déficience en hormones sécrétées par les
différentes glandes endocrines que stimule le complexe hypothalamo-hypophysaire.
L’effet de l’hypophysectomie diffère suivant qu’elle est pratiquée chez le jeune ou
chez l’adulte.
• L’absence de gonadostimulines entraîne une atrophie des gonades, de l’amé-
norrhée chez la femme, l’involution des caractères sexuels secondaires et la perte
de la libido. Chez le jeune, il n’y a pas d’apparition de la puberté.
• L’absence de thyréostimuline provoque un abaissement du métabolisme basal, de
la bradycardie, de l’hypothermie. Il n’y a pas de métamorphose chez le Batracien.

2 L'acromégalie est plus souvent due à un déficit en sécrétion de somatostatine (GH-IH)

hypothalamique, qu'à une hypersécrétion de GH hypophysaire.
142 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

• L’absence de corticostimuline provoque hypoglycémie, hypotension, ainsi qu’une

diminution de la résistance aux agressions.
• L’absence d’hormone de croissance entraîne une déficience de l’anabolisme
protidique, la tendance à l’hypoglycémie. Elle provoque l’arrêt de la croissance
chez le jeune. La croissance de la larve de Batracien n’est que légèrement ralentie.
• Il y a dépigmentation chez le Batracien par suppression de la MSH.
• L’absence d’hormones de la pars nervosa provoque une polyurie transitoire et de
l’hypotension.

4. LES HORMONES DE LA PARS DISTALIS

ET DE LA PARS INTERMEDIA (tab. 4.1)

Ce sont neuf hormones 3 que l’on peut regrouper, en fonction de leurs similitudes de
structure ou d’origine, en trois groupes :
• hormone de croissance (GH) et prolactine (Prl) ;
• hormones thyréotrope (TSH) et gonadotropes (FSH et LH) ;
• hormones corticotropes, toutes dérivées d’un même précurseur (POMC).

4.1. L’HORMONE DE CROISSANCE

(STH = somatotropic hormone ou GH = growth hormone)
4.1.1. Caractéristiques générales
Cette hormone est sécrétée par les cellules α. C’est une protéine de PM environ
20 000 et plus. Sa structure varie selon les espèces animales, le PM est d’autant plus
bas que l’animal est plus élevé dans l’échelle de l’évolution. Son activité ne s’exerce
que sur l’espèce dont elle est extraite ou sur des espèces animales moins évoluées
(elle est active dans le sens descendant de l’échelle évolutive). La séquence des acides
aminés chez l’homme (191 AA) est connue, la chaîne polypeptidique possède
deux ponts S-S entre C 53 - C 165 et C 182 - C 89 (fig. 4.4). En fait, elle est élaborée
sous la forme d’une pro-hormone qui comprend 26 AA supplémentaires.
L’activité biologique de cette hormone nécessite la présence des 134 premiers AA. La
séquence des acides aminés de l’hormone de croissance humaine (HGH) est très
proche de celle de l’hormone lactogène placentaire (85% de résidus identiques) et
voisine de celle de la prolactine humaine (32% de résidus identiques). Sa demi-vie
dans le plasma est, chez l’homme, de 20 à 30 min et son taux plasmatique moyen de
2 à 4 ng / ml chez l’adulte jeune (correspondant à une sécrétion de 1 à 2 mg par jour)
et de 5 à 8 ng / ml chez l’enfant et l’adolescent.

3 L'hypophyse sécrète aussi du FGF (fibroblast growth factor) et probablement d'autres

facteurs de croissance.
 Tableau 4.1 - Les hormones de l'adénohypophyse

Catégories Hormones Nature chimique P.M. Nombre Demi-vie Taux plasma- Contrôle Remarques
cellulaires d’AA (homme) tique / ml (h.) hypothalamique
1 Somatotrope H. de croissance = Protéine 21 600 (Hom.) 191 20-30 min 1-5 ng + somatocrinine
α Growth hormone = 25 000 (Singe) (Homme) GRH (41 AA)
Somatotropic hormone 45 000 (Bœuf) – somatostatine
GH ou STH SRIF (14 AA)
2 Mammotrope Prolactine : Prl = Protéine ≈ 30 000 198 30 min 9-20 ng + PRF et TRH
η Luteotropic h. LTH 23 000 (Hom.) (Homme) – PIF, dopamine
3 Gonadotrope H. folliculo-stimulante = Glycoprotéine 29 000 210 170 min 2-7 ng + LH-RH même sous-unité α
β Follicle stimulating h. 2 sous-unités (Homme) (Homme) 10 AA (89 AA)
FSH α et β que LH et TRH
4 Gonadotrope H. lutéinique = Glycoprotéine 29 000 204 60 min 1-15 ng + LH-RH même sous-unité α
γ luteinizing h. = LH 2 sous-unités (Homme) (Homme) 10 AA que FSH et TSH
α et β
5 Thyréotrope H. thyréotrope = Glycoprotéine 28 000 201 60 min 0,3-1 µg + TRH (3 AA) même sous-unité α
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE

δ thyreostimulin h. TSH 2 sous-unités (Homme) (Homme) – somatostatine que FSH et LH

α et β
H. corticotrope = ACTH Polypeptide ≈ 4 500 39 25 min < 50 pg + CRH (41 AA)
adrenocorticotropic h. activité portée par
Pro-hormone ε (1-39 de la POMC) la séquence 1-24
glycosylée : LPH Protéine ≈ 10 000 91 100 à 300 pg
6 la pro-opio- (42-132 de la POMC) 91 AA (Homme)

mélanocortine H. mélanotrope = Polypeptide α = 13 20 pg α-MSH est

(POMC) melanostimulating h. la β-MSH (22 AA identique aux
MSH (intermédine) chez l’Homme) est premiers AA de
PM 31 000 (1-13 de la POMC) un artéfact d’extrac- l’ACTH
264 AA tion de la β-LPH
β-endorphine Polypeptide 31 AA 31
(102-132 de la POMC) séquence 61-91 de
la β-LPH
143
144 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

S
S

182

NH2 189 COOH

165

53
Figure 4.4 - Structure de l’hormone de croissance humaine (d’après Li et coll., 1969)

Le taux s’élève 3 à 4 h après le repas, ainsi qu’1 h après le début du sommeil. La GH

est sécrétée de façon pulsatile, avec une période d’environ 3 h chez le rat (fig. 4.5),
mais il n’y a pas de rythme ultradien chez l’homme.
Si la régulation de la pulsatilité est centrale (hypothalamique) sous l’influence de la
sécrétion antiparallèle de la GH-RH et de la somatostatine, la GH intervient également
dans le contrôle de sa propre pulsatilité (Epelbaum et coll., 1977).
Plasma : GH (ng/ml)
200

150

100

50

1.15 3.15 5.15 7.15 9.15 11.15 13.15 15.15 17.15 19.15 21.15 23.15 1.15
Heures
Lumière Obscurité
Figure 4.5 - Sécrétion pulsatile de la GH chez le rat
(d’après Tannenbaum et Martin, 1976)
On a pu isoler l’ARNm codant la biosynthèse de l’hormone de croissance humaine
(HGH) et en faire la copie en ADN par la transcriptase réverse. Le gène (présent sur
le chromosone 17) a pu être introduit et exprimé dans des colibacilles en culture et
dans des cellules animales (issues de rein de singe).
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 145

4.1.2. Action
• L’hormone de croissance est une hormone pléiotrope qui agit à la fois comme
facteur de croissance (os et muscles) et comme facteur de différenciation et
régulateur métabolique (foie, tissu adipeux et muscles). Elle est donc un agent
anabolisant physiologique indispensable à la croissance staturale et au maintien de
la masse protéique chez l’adulte. Son action sur la croissance s’exerce de manière
dépendante de la dose, ce qui n’est pas le cas d’autres hormones (insuline,
hormones thyroïdiennes) qui participent aussi à la régulation de la croissance
corporelle. La déficience en GH entraîne le nanisme et son excès l’acromégalie.
• Elle stimule davantage la chondrogenèse que l’ostéogenèse, déterminant une
multiplication des cellules du cartilage sérié (hypertrophie des cartilages de
conjugaison).
• C’est une hormone “métabolique” :
– Elle stimule l’anabolisme protidique (à partir des acides aminés dont elle
favorise le transport à l’intérieur de la cellule).
– C’est une hormone hyperglycémiante, diabétogène (elle active la sécrétion
du glucagon).
– Elle stimule la mobilisation des lipides qui sont catabolisés pour pourvoir aux
besoins énergétiques de l’organisme, entraînant une augmentation des AGL
(acides gras libres, non-estérifiés) dans le plasma. La glycogenèse peut
s’effectuer à partir des lipides mobilisés (néoglucogenèse), ce qui accroît le
pouvoir diabétogène de la GH. L’action de la GH sur la lipolyse est une action
directe au niveau des tissus adipeux. Elle est donc de type anti-insulinique.

4.1.3. Contrôle
La sécrétion de GH est contrôlée par l’hypothalamus.
• Elle est activée par la GRH ou somatocrinine (voir § 6.1.1), facteur de décharge
constitué par 37, 40 ou 44 AA.
• Elle est inhibée par la somatostatine (14 AA). Le déficit de la GH, lorsqu’il
survient avant la maturité sexuelle, entraîne un nanisme. Son excès provoque :
– avant la maturité sexuelle, un gigantisme ;
– après la maturité sexuelle, de l’acromégalie (croissance en épaisseur des os au
niveau des extrémités et de la face).

4.1.4. Récepteur et mode d’action de la GH

Le récepteur de l’hormone de croissance fait partie de la superfamille des cytokines
(Carter-Su et coll., 1996 ; voir chap. 2, § 2.1.4).
La GH n’agit pas toujours directement sur les cellules cibles. Elle permet en effet la
synthèse et l’action d’un ensemble de facteurs d’origine hépatique, les somato-
médines. Il s’agit d’un ensemble de substances qui sont des composés proches de
l’insuline, dits “insulin-like growth factors” (IGF). Elles sont véhiculées dans le sang
146 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

par une protéine de transport. Les principales sont IGF1 (somatomédine A) et IGF2
(somatomédine C). On distingue donc des effets directs (sur le cartilage sérié des os
longs) et indirects (via les somatomédines) de la GH.
L’action de l’hormone de croissance au niveau de son récepteur passe par trois étapes
(Le Cam et Lagraverand, 1993) :
• la liaison de l’hormone avec son récepteur. Une molécule d’hormone se lie à deux
molécules de GH-BH (GH binding protein), qui est produite chez l’homme par
coupure protéolytique de la partie extracellulaire du récepteur. Cela suggère que la
dimérisation du récepteur est importante pour son internalisation et la trans-
mission du message hormonal ;
• la transmission du signal (transduction) passe par au moins deux voies (fig. 4.6) :
– celle initiée par la phosphorylation de la protéine JAK2 qui possède une fonc-
tion tyrosine kinase. Elle conduit à la phosphorylation de la protéine riboso-
male S6, ce qui induit une augmentation de la synthèse protéique.
– celle des médiateurs dérivés de la dégradation des lipides membranaires
(phosphoinositides et protéine kinase C) ;
• l’activation d’une phospholipase conduit à la stimulation de la protéine kinase C
qui, dans l’hépatocyte, stimule l’activation de différents gènes, en particulier ceux
codant pour IGF1. Cette action de la protéine kinase C, qui nécessite la présence
d’une protéine inconnue (?), est modulée par la protéine kinase A (voir chap. 2,
§ 2.1.4).
R-GH R-GH
GH

Membrane PL PC DAG
PKC
JAK2
P-chol

MAPK ? +
NOYAU
Transcription
S6
IGF1

Synthèse +
protéique AMPc PKA protéine?
Figure 4.6 - Représentation schématique des voies
de transduction stimulées par l’hormone de croissance
MAPK : mitogen activated protein kinase ; PC : phosphatidylcholine ; P-chol : phospho-
choline ; PKA : protéine kinase A ; PKC : protéine kinase C ; PL : phospholipase.

La régulation de l’expression des gènes par l’hormone de croissance se traduit par le

codage pour des facteurs de transcription, des facteurs de croissance IGF (insulin-like
growth factors 1 et 2), des récepteurs hormonaux, des enzymes, des protéines
plasmatiques…
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 147

4.2. LA PROLACTINE (Prl ou LTH = luteotropic hormone)

4.2.1. Caractéristiques générales
Elle est sécrétée par les cellules η (éta). C’est une protéine de PM environ 23 000 dont
les acides aminés constitutifs ont été déterminés et leur séquence établie chez le
mouton, le bœuf, le porc et chez l’homme (199 AA). Pour ces différentes espèces,
les séquences sont identiques à près de 70%. La structure primaire et l’activité de la
prolactine se superposent de façon importante à celle de la GH (et de l’hormone
placentaire lactotrope, HPL), suggérant une évolution à partir d’un précurseur
commun (fig. 4.7).

H OH GH - Hormone de croissance
Trp
H OH Prl - Prolactine
Trp
H OH HPL - Hormone placentaire lactotrope
Trp

Figure 4.7 - Représentation diagrammatique comparée des molécules d’hormone de

croissance humaine, de prolactine ovine et d’hormone placentaire lactogène humaine
Les régions grisées représentent les séquences homologues.

A côté de la prolactine “normale” circulent dans le sang des formes polymériques

(“big prolactin” et “big big prolactin”) d’activité biologique nettement plus faible.
La prolactine est élaborée sous la forme d’une pro-hormone comportant 29 AA
supplémentaires du côté N-terminal. L’ARNm codant pour sa synthèse a été isolé. Le
gène de la prolactine est situé sur le chromosome 6.
Dans l’espèce humaine, sa demi-vie est de l’ordre de 30 min. Son taux plasmatique
est de l’ordre de 20 ng / ml chez la femme et inférieur à 15 ng / ml chez l’homme. Elle
présente un cycle circadien avec des fluctuations ultradiennes de période d’environ
20 min (fig. 4.8). Chez la femme, le taux ne s’élève pas significativement au cours de
la grossesse : 100 ng / ml à partir de la 8e semaine.

4.2.2. Action
• Elle est sécrétée dans la deuxième moitié du cycle œstrien chez les rongeurs 4, en
permanence lors de la gestation. Elle stimule la sécrétion de progestérone par le
corps jaune, avant que celle-ci ne soit relayée par la sécrétion placentaire (hormone
lutéotrope).

4 De nombreuses et multiples fonctions ont été attribuées à la prolactine chez les vertébrés.
Elles peuvent être classées en sept catégories : actions associées à l’équilibre de l’eau et
des électrolytes ; effets sur la croissance et le développement ; action sur les fonctions de
reproduction ; effets métaboliques ; effets sur le comportement ; immunorégulation et action
sur l’épiderme et la peau.
148 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

Prolactine (ng/ml)
25

20

15

10

0
08.00 12.00 16.00 20.00 00.00 04.00 08.00 Heures
Figure 4.8 - Variations nycthémérales de la prolactine sérique
(d’après Buvat et Buvat-Herbaut, 1982)

• Chez les Mammifères, elle prépare les glandes mammaires à la sécrétion du lait.
• Enfin, après l’accouchement ou la mise-bas, lorsque l’utérus s’est vidé, elle
assure la sécrétion du lait (mais non son excrétion, qui est sous la dépen-
dance d’un réflexe tacto-hypothalamo-hypophysaire qui provoque la sécrétion
d’ocytocine).
• Son rôle s’étend toutefois, chez les Mammifères, à d’autres aspects que la
lactation (voir chap. 14, § 6.6).

4.2.3. Contrôle
La sécrétion de prolactine est :
• stimulée par la TRH, les œstrogènes, le stress, l’exercice, les opioïdes endogènes,
l’excitation du mamelon, l’α-méthyl DOPA, de nombreux tranquillisants (réser-
pine, phénothiazines). Les œstrogènes ont une action stimulatrice importante, à la
fois au niveau de l’hypophyse et de l’hypothalamus (action antidopaminergique).
• inhibée par la l-DOPA, des dérivés de l’ergot de seigle (bromocriptine), l’acide
γ-amino-butyrique (GABA).

4.2.4. Aspect évolutif

La structure de la prolactine a varié au cours de l’évolution (voir chap. 17, § 3.1).
Cette variation s’accompagne d’une différenciation des fonctions :
• chez les Mammifères, elle stimule la sécrétion lactée ;
• chez tous les Oiseaux, la prolactine préside à la croissance, à la couvaison au
moment de la nidation, à la production du “lait” chez le Pigeon et même à l’éveil
de l’instinct maternel ;
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 149

• chez les Poissons, ses effets vont de la régulation des échanges ioniques au niveau
des branchies (Poissons euryhyalins), au contrôle de la formation du nid
(Poissons cyclidés). Elle présente déjà des propriétés gonadotropes (sur les
gonades et les glandes annexes). Elle règle la sécrétion de mucus cutané…

4.2.5. Récepteurs et mode d’action de la prolactine

Le mode d’action de la prolactine est semblable à celui de la GH (voir chap. 2,
§ 2.1.4). Le récepteur de la prolactine (KD = 0,3 nM) reconnaît aussi la GH (fig. 4.9).
Les récepteurs membranaires à la prolactine peuvent subir une “up-regulation”
(augmentation du nombre de récepteurs disponibles) en réponse aux œstrogènes, à
l’insuline ou une “down-regulation” en réponse à la progestérone ou à une élévation
aiguë du taux de la prolactinémie. Dans ce cas, en effet, le complexe récepteur-
prolactine est internalisé de façon accélérée, conduisant à une diminution du nombre
des récepteurs disponibles.

R-Prl R-Prl
Prl

Membrane

Ptd Ins3
JAK2 Fyn ?
GRB2
Sos STAT5

Ras
NOYAU
Raf MAPK Traduction Prolifération
Transcription

Figure 4.9 - Représentation schématique des voies de transduction

stimulées par la prolactine
GRB2 : growth factor receptor bound protein 2 ; JAK2 : Janus activated kinase 2 ; MAPK :
mitogen activated protein kinase ; Prl : prolactine ; Ptd Ins3 : phosphatidylinositol 3 ; Ras
et Raf : proto-oncogènes ; R-Prl : récepteur à la prolactine ; Sos : son of sevenless ;
STAT5 : signal transducers and activators of transcription 5.

La liaison de la prolactine à son récepteur conduit à plusieurs cascades de phosphory-

lation qui débutent par la phosphorylation de protéines à fonction tyrosine kinase
(JAK2 et Fyn). Finalement, la phosphorylation de la MAPK conduit au niveau du
noyau à la stimulation de la transcription, ce qui permet la prolifération cellulaire.
L’obtention de souris sans récepteur à la prolactine (R-Prl-/-) permet de réaliser que le
récepteur de la prolactine constitue une molécule régulatrice clé de la reproduction
(Binart, 1997 ; voir chap. 14, § 6.6).
150 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

4.2.6. L’hormone de croissance et la prolactine

au cours du vieillissement
Au fur et à mesure du vieillissement, les pulses nocturnes de ces hormones
décroissent à la fois en fréquence et en amplitude, tandis que les concentrations
basales ou diurnes ne sont pas modifiées (Murri et coll., 1980). La production
hépatique de somatomédines, qui constituent des médiateurs de certains des effets de
la GH, décroît également avec l’âge (principalement la somatomédine C). Cette
décroissance est probablement liée à la réduction nocturne des concentrations
plasmatiques de la GH, qui n’est pas la conséquence de changements dans le rythme
du sommeil chez la personne âgée car, en particulier, les stades 3 et 4 de celui-ci ne
sont pas significativement modifiés.
Le rythme circadien de la prolactine présente également un pic (acrophase) nocturne
en phase avec le sommeil (Sassin et coll., 1972). Le sommeil paraît le synchroniseur
essentiel du rythme de la sécrétion de prolactine ; toutefois dans des protocoles faisant
varier le cycle du sommeil, Desir et coll. (1982) constatent que la prolactine possède
un rythme circadien intrinsèque. Les données concernant le rythme sécrétoire de Prl
chez la personne âgée varient selon les auteurs, sans qu’on ait pu expliquer ces
résultats par une variabilité biologique, ou des facteurs démographiques et / ou
ethniques. Il existe enfin un rythme sécrétoire circannuel chez la femme jeune ou
âgée, mais il n’apparaît pas chez l’homme jeune ou âgé (Touitou et coll., 1983b).

4.3. LES HORMONES GONADOTROPES

OU GONADOTROPHINES HYPOPHYSAIRES

Ces glycoprotéines (FSH et LH) sont formées de deux sous-unités appelées α et β

(fig. 4.10), liées de manière non-covalente et portant, chacune, une ou plusieurs
chaînes polysaccharidiques.

NH2 147
NH2 115
HCG LH
COOH β COOH β
NH2 92
COOH α NH2 COOH α
92

COOH β
115 AA
FSH NH2 TSH
110 AA
NH2 COOH β
NH2 COOH α NH2 COOH α
92 92

Figure 4.10 - Représentation schématique de la structure de HCG, FSH, LH et TSH

chez l’homme (d’après Baulieu, 1978 et Wilson et Forster, 1992)
Les zones hachurées représentent globalement les ponts disulfures entre les chaînes. Les
zones épaissies des chaînes β indiquent de façon arbitraire les homologies partielles de
leur structure primaire.
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 151

Elles ont des propriétés structurales communes avec la TSH et la gonadotrophine

chorionique (HCG), et correspondent à l’évolution d’une même molécule primitive.
La sous-unité α a 92 AA chez l’homme et 96 AA dans d’autres espèces, la spécificité
d’action de chaque hormone repose sur les différences structurales de la chaîne β.
Les deux chaînes sont codées par des gènes différents :
α, sur le chromosome 6 humain ;
β, sur le chromosome 19 humain pour la LH ;
sur le chromosome 11 humain pour la FSH (11p13) ;
sur le chromosome 1 pour la TSH (1p22).
L’activité biologique globale des hormones gonadotropes (gonadotrophines) est
dépendante de leur efficacité lors de trois étapes successives :
1. leur maintien plus ou moins long dans la circulation ;
2. leur affinité pour leur récepteur spécifique ;
3. et leur aptitude à stimuler les réponses de leurs cellules cibles après liaison au
récepteur (Combarnous, 1999).

4.3.1. La FSH (follicle stimulating hormone)

Caractéristiques générales
Elle est sécrétée par les cellules β. C’est une glycoprotéine de faible PM (20 k Da chez
le porc, 28 à 29 k Da chez l’homme). Sa demi-vie est d’environ 170 min. Le taux de
base est de l’ordre de 2 à 5 mUI / ml de plasma. Au moment du pic ovulatoire, le taux
s’élève de 5 à 10 mUI / ml (voir fig. 10.6).
Action
Elle provoque
• chez la femelle
– la croissance et la maturation des follicules ovariens ;
– la sécrétion d’œstradiol par la thèque interne de ces follicules ;
– indirectement, par la sécrétion d’œstradiol, une action de type “folliculinique”
sur le tractus génital (utérus et vagin essentiellement) ;
• chez le mâle
– le développement des tubes séminifères et l’activation de la spermatogenèse.

4.3.2. La LH (luteinizing hormone)

ou ICSH (interstitial cells stimulating hormone)
Caractéristiques générales
Elle est sécrétée par les cellules γ. C’est une glycoprotéine de PM environ 30 000. Sa
demi-vie est d’environ 60 min. Le taux de base est de l’ordre de 2 à 5 mUI / ml de
plasma. Au moment du pic ovulatoire, il s’élève de 16 à 25 mUI / ml (voir fig. 10.6).
152 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

Action
• Chez la femelle
– en synergie avec la FSH, elle provoque l’ovulation et la transformation du
follicule ovarien en corps jaune (cellules lutéiniques) ;
– la sécrétion de progestérone (et d’une petite quantité d’œstradiol) par les
cellules folliculaires. C’est elle qui déclencherait l’ovulation. L’effet est
amplifié après l’ovulation, les cellules folliculaires devenues des cellules
lutéiniques ont un aspect hypersécréteur. Par la sécrétion combinée de
progestérone et d’œstradiol, elle favorise la nidation de l’ovule dans l’utérus
(dentelle utérine) ;
• Chez le mâle
– elle stimule la production de testostérone par les cellules interstitielles du
testicule (cellules de Leydig).

4.3.3. Récepteurs et mode d’action des hormones gonadotropes

Le récepteur de la LH (Misrahi et coll., 1995)
Il fait partie d’une famille de récepteurs heptatransmembranaires (7-TM) couplés à
des protéines G 5 (voir chap. 2, § 2.1.3). La protéine mature comprend chez le Porc
669 AA et trois domaines principaux. Elle comporte un domaine de 266 AA avec
sept hélices transmembranaires hydrophobes séparées par des boucles extra- ou intra-
cellulaires. La partie C-terminale hydrophile comprend 66 AA, la partie N-terminale,
extracellulaire, 333 AA. Ce volumineux domaine extracellulaire est le domaine de
liaison à l’hormone. Le poids moléculaire du récepteur, dans sa forme complète, est
de 85 kDa. Le mécanisme de couplage est AMPc dépendant (stimulation).
Le clonage du récepteur de la LH porcine a été réalisé ; il l’a été également chez le rat.
Le récepteur humain a été cloné par hybridation croisée avec le récepteur de rat
(Minegish et coll., 1990).
Le gène du récepteur de la LH est localisé au niveau du chromosome 2 (2p21). Des
mutations de ce gène provoquent une maladie autosomiale dominante, dans laquelle
le jeune garçon développe une puberté précoce, par activation du récepteur à la LH
(Lefkkovitz, 1993).
Des mutations semblables ont été observées pour les récepteurs à la TSH, la MSH et
la rhodopsine (fig. 4.11). Ces mutations sont observées pour les récepteurs à la MSH
(1 et 2), la TSH (3 et 4), la LH (5) et la rhodopsine (6). La région mutée in vitro dans
les récepteurs surrénaliens activés recouvre la région correspondant aux points 3 et 4.
Les anticorps monoclonaux ont permis d’étudier la distribution du récepteur de la LH
au niveau de l’ovaire de truie. L’immunoréactivité n’apparaît sur les cellules thécales

5 Ces récepteurs 7-TM font partie du groupe des récepteurs couplés aux protéines G (R-CPG).
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 153

qu’au stade de follicule secondaire. Les cellules de la granulosa sont également

marquées dans les follicules pré-antraux et pré-ovulatoires.

NH2
Milieu extracellulaire

2 6
5
1
4
3
Milieu intracellulaire

HOOC
Figure 4.11 - Représentation du modèle du récepteur à sept domaines transmem-
branaires (7-TM), couplé à une protéine G, montrant la localisation des mutations
spontanées qui provoquent une activation du récepteur (d’après Lefkowitz, 1993)

Le récepteur de la FSH
Il a été cloné chez le rat (Sprengel et coll., 1990) puis chez l’homme (Minegish et
coll., 1995). C’est une protéine heptatransmembranaire de PM 669 à 674 kDa, qui
existe sous une forme dimérique. L’activation du récepteur induit la synthèse
d’AMPc.
Le gène du récepteur de la FSH est, comme celui de la LH, localisé au niveau du
chromosome 2 (2p21). Ces deux gènes sont de grande taille (> 70 kpb) et
comprennent respectivement 10 et 11 exons.
La comparaison de ces deux récepteurs ainsi que de celui de la TSH, qui appartient à
la même famille de récepteurs heptatransmembranaires couplés à des protéines G,
montre (Misrahi et coll., 1995) que le domaine le plus homologue est le domaine
transmembranaire (voir fig. 4.12).

L’axe hypophyso-gonadique au cours du vieillissement

Les effets de l’âge sur la sécrétion de testostérone ont été très controversés. En fait,
cela dépend du moment de la journée où sont réalisés les prélèvements. On observe
une diminution de cette sécrétion si les prélèvements sont effectués dans la matinée,
mais pas s’ils le sont dans l’après-midi. La raison en est que le rythme circadien de la
sécrétion de testostérone de l’adulte (voir Introduction) n’est pas retrouvé chez la
personne âgée (Bremmer et coll., 1983). Des résultats semblables ont été observés
chez le rat âgé (Simpkins et coll., 1981 ; Miller et Reagle, 1982).
154 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

Les concentrations d’œstradiol et de progestérone dans le plasma diminuent chez la

femme après la ménopause. La diminution de la sécrétion des hormones sexuelles au
cours du vieillissement entraîne une élévation des taux de FSH et de LH. Il est
difficile de mettre en évidence un rythme circadien de ces hormones chez la personne
agée (fig. 4.12) mais elles conservent leur caractère pulsatile.

28
27
26
25
24
23
120 22

LH (mUI/ml)
110 21
100 20
FSH (mUI/ml)

90 19
80 18
70 17
60 16
50 15
40 14

8
7 6
6 5
5 4
4 3
3 2
2 1
0
07.45 11.45 15.45 19.45 23.45 03.45 Heures 07.45 11.45 15.45 19.45 23.45 03.45

: hommes jeunes en bonne santé, : hommes âgés, : femmes âgées,

hommes ( ) et femmes ( ) souffrant de la maladie d'Alzheimer

Figure 4.12 - Rythmes circadiens des concentrations plasmatiques de FSH et de LH

(d’après Touitou et coll., 1981)

On observe également un rythme circannuel de la LH chez l’homme âgé (mais pas

chez la femme âgée), avec un maximum en avril-mai (fig. 4.13). Ainsi, l’absence
d’hormones sexuelles ou leur taux très bas n’affecte pas, chez la personne âgée, la
périodicité de ces hormones hypophysaires.

4.4. L’HORMONE THYRÉOTROPE (TSH OU THYRÉOSTIMULINE)

4.4.1. Caractéristiques générales
Elle est sécrétée par les cellules δ. C’est une glycoprotéine de 201 AA chez l’homme
(voir fig. 4.10). Son PM est de 28 000. Sa demi-vie est d’environ 60 min et son taux
plasmatique moyen de 3 ng / ml chez l’homme (0,1 à 4 mUI / l).
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 155

24

20
LH (mUI/ml)

15

: hommes jeunes en bonne santé

: hommes âgés
: femmes âgées
10
hommes ( ) et femmes ( )
9
souffrant de la maladie d'Alzheimer
8
7
6
5
4
3
2
1

Janv Mars Juin Oct

Figure 4.13 - Variations saisonnières de la concentration plasmatique de LH

(d’après Touitou et coll., 1981)

4.4.2. Action
Elle provoque indirectement (par stimulation des hormones thyroïdiennes) l’élévation
du métabolisme basal (accélération du rythme cardiaque, des échanges respiratoires,
augmentation du métabolisme glucidique et azoté). La TSH peut stimuler directement
la lipolyse au niveau du tissu adipeux.

4.4.3. Contrôle
La sécrétion de TSH est augmentée sous l’action d’une hormone hypothalamique, la
TRH (voir § 6.1.4). Elle est inhibée par la somatostatine (GH-IH).
Le froid stimule la sécrétion de TSH, en grande partie par la stimulation de la TRH.
Les hormones thyroïdiennes (T3 et T4) exercent normalement un feed-back (rétro-
contrôle), à la fois au niveau hypothalamique et au niveau hypophysaire. Les
œstrogènes ont une action synergique sur la thyroïde, ils annulent l’effet inhibiteur
des hormones thyroïdiennes.
L’action de la TSH est rapide. L’adénylate cyclase thyroïdienne est activée 3 min
après l’injection, et les hormones thyroïdiennes sont libérées 10 min après l’injection.
156 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

E1 E2 E3 E4 E5 I1 I2
1 108 289 385 403 416 682 708 764

R-hTSH
32%
27% 54% 8% 85% 71% 73% 5%

R-hLH

1 105 285 326 348 361 626 653 699

32%
39% 52% 9% 92% 70% 61% 10%

R-hFSH

1 103 282 331 350 363 629 656 695

Figure 4.14 - Comparaison de la structure des récepteurs humains

de la TSH, de la LH et de la FSH (d’après Misrahi et coll., 1995)
Les récepteurs sont divisés en régions selon leur degré d’homologie (indiqué par la surface
représentant les récepteurs de la FSH et de la TSH).

4.4.4. Récepteur et mode d’action de la TSH

Le récepteur de la TSH a été étudié par l’équipe de Milgrom (Misrahi et coll., 1995).
Il fait partie de la même famille que les récepteurs à la FSH et la LH.
Il est constitué au niveau de la thyroïde humaine de deux sous-unités unies par un ou
plusieurs ponts disulfures :
• une sous-unité a, extracellulaire et glycosylée d’environ 53 kDa ;
• une sous-unité b, transmembranaire et intracellulaire d’environ 33-42 kDa. Le
précurseur monomérique pourrait être une forme de 120 kDa.
Le gène humain du récepteur de la TSH a été localisé sur le bras long du chromo-
some 14 (bande q31). L’activation du récepteur induit la synthèse d’AMPc. Il est
intéressant de noter que des mutations du gène du récepteur peuvent produire un
adénome avec hyperthyroïdisme (Parma et coll., 1993) en maintenant un état activé
au niveau du récepteur.

4.5. LES HORMONES DÉRIVÉES DE LA PRO-OPIOMÉLANOCORTINE

Avec le perfectionnement de nos méthodes d’analyse qui “cassent” moins les
molécules extraites, il est apparu que les cellules corticomélanotropes sécrètent une
pro-hormone : la pro-opiomélanocortine ou POMC (fig. 4.15) 6 dont le précurseur
(pré-POMC) possède 265 AA chez les bovins et 267 AA chez l’homme.

6 Se reporter aux travaux de Mains et coll. (1977), Nakanishi et coll. (1979).

4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 157

ACTH β-LPH
Signal

γ-LPH
γ-MSH α-MSH β-endorphine

Met Pro Arg Leu Cys Ser Ser Arg Ser Gly Ala Leu Leu Leu Ala Leu Leu Leu Gin Ala
– 120 Ser
Ser Glu Thr Thr Leu Asp Gin Cys Gin Ser Ser Glu Leu Cys Trp Gly Arg Val Glu Met
– 100
Asn

Leu Leu Ala Cys Ile Arg Ala Cys Lys Pro Asp Leu Ser Ala Glu Thr Pro Val Phe Pro
– 80
GAMMA-MSH Gly
Arg Phe His Gly Met Val Tyr Lys Arg Pro Asn Glu Thr Leu Pro Gin Glu Asp Gly Asn

Trp – 60

Asp Arg Phe Gly Arg Arg Asn Gly Ser Ser Ser Ser Gly Val Gly Gly Ala Ala Gin Lys
– 40
Arg
Gly Thr Glu Ala Asp Asp Gly Arg Pro Gly Pro Gly Glu Gly Val Ala Val Glu Glu Glu
Pro CORTICOTROPHINE – 20
ALPHA-MSH
Arg Glu Asp Lys Arg Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val Gly Lys
–1 1
Lys
Pro Phe Ala Gin Ala Ser Glu Asp Glu Ala Gly Asn Pro Tyr Val Lys Val Pro Arg Arg
Leu CLIP BETA-LIPOTROPHINE 20
GAMMA-LIPOTROPHINE
Glu Phe Lys Arg Glu Leu Ala Gly Ala Pro Pro Glu Pro Ala Arg Asp Pro Glu Ala Glu
40 Gly
Ala Ala Glu Ala Glu Ala Glu Ala Val Leu Gly Tyr Glu Leu Glu Ala Arg Ala Ala Ala

Glu 60
BETA-MSH
Lys Lys Asp Ser Gly Pro Tyr Lys Met Glu His Phe Arg Trp Gly Ser Pro Pro Lys Asp
80
120 100 Lys
Lys Phe Leu Thr Val Leu Pro Thr Gin Ser Lys Glu Ser Thr Met Phe Gly Gly Tyr Arg

Asn BETA-ENDORPHINE
Ala Ile Ile Lys Asn Ala His Lys Lys Gly Gin

Figure 4.15 - Séquence de la pro-opiomélanocortine (d’après Bloom, 1987)

La pro-opiomélanocortine est une protéine qui peut donner par coupure enzymatique
les séquences suivantes :
• La corticotrophine (ACTH 1-39) à partir de laquelle seront scindées dans le lobe
intermédiaire :
– l’α-MSH (1-13)
– le CLIP (ACTH 19-39) 7

7 CLIP = "corticotrophin like intermediate peptide", isolé dans le lobe intermédiaire du rat.
C'est un peptide qui reproduit la séquence 18-39 de l'ACTH ; il stimulerait la sécrétion
d'insuline chez la souris et aurait une action sur le cortex surrénalien fœtal.
158 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

• La β-LPH (42-132) qui peut être scindée dans le lobe intermédiaire pour donner :
– la γ-LPH (42-99)
– la β-MSH
– la β-endorphine (102-132) 8
– une enképhaline : met-enképhaline (102-106).
La pro-opiomélanocortine donnera donc essentiellement de l’ACTH dans la pars
distalis et l’α-MSH et la β-endorphine dans le lobe intermédiaire.

4.5.1. L’ACTH (adrenocorticotropin hormone)

ou hormone corticotrope ou corticotrophine
Caractéristiques générales
C’est un polypeptide de 39 AA (PM 4 500) dont une partie de la séquence (25 à 39)
varie selon les espèces animales (fig. 4.16). Les 24 premiers AA constituent la
fraction active de l’ACTH (Synacthène chez Ciba). Les treize premiers résidus
correspondent à la séquence de l’α-MSH. Les seize premiers résidus de l’ACTH
suffisent pour déterminer son activité stéroïdogène, et le pentapeptide de 6 à 10 son
activité mélano-stimulante.
7 8 9
6 10
PHE ARG TRP
HIS GLY 11
5 LYS
1 GLU 12
PRO
4 MET
13
VAL
α-MSH 3 SER
GLY 14
Activité 2 TYR
13 biologique 1 SER
LYS 15

LYS 16
ARG
ARG 17
VAL LYS PRO
24 VAL 18
TYR 21 20 19
22
Spécificité zoologique PRO 23
24
(fraction immunisante) ASP 25
39 PHE

38 GLU
34 ALA 26
37 LEU
39 GLY 27
36 PRO
28
GLU 35
29 34 PHE
ASP 30 33
31 32
GLN ALA
SER ALA GLU

Figure 4.16 - L’ACTH

La concentration plasmatique de l’ACTH chez l’adulte normal est en moyenne

de 20 à 50 pg / ml (4,4 à 11 pmol / l) et sa demi-vie est d’environ 15 min. L’ACTH
présente un rythme nycthéméral de sécrétion avec un pic à 120 pg / ml 2 h avant le
lever. Dans l’insuffisance surrénalienne, il peut s’élever à 400 pg / ml (88 pmol / l).

8 Voir Guillemin et coll. (1973).

4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 159

Après administration de métopirone, inhibiteur de la 11 β-hydroxylation, il s’élève à

600 pg / ml (132 pmol / l).
L’ACTH présente également une sécrétion pulsatile qui se greffe sur le rythme
circadien, avec des élévations épisodiques toutes les 2 h environ. La réactivité du
cortisol à l’ACTH varie également selon que l’on est au début ou en fin de nuit, et
suivant la nature de la stimulation.
Action
L’ACTH stimule essentiellement les cellules corticosurrénales qui sécrètent les
hormones glucocorticoïdes (corticostérone, cortisol…), et celles qui sécrètent les
hormones androgènes. Il n’a pas d’action importante sur les cellules de la zone
glomérulaire (sécrétant l’aldostérone). L’hypophysectomie entraîne une diminution de
90% de la sécrétion des hormones glucocorticoïdes.
L’hypersécrétion d’ACTH provoque un syndrome de Cushing (voir chap. 6, § 2.1),
par hypersécrétion des hormones glucocorticoïdes.
L’ACTH a une faible activité mélanotrope mais il peut être, seul ou associé à la
β-LPH, la cause majeure d’une hyperpigmentation quand les taux de la POMC
plasmatique sont élevés.
Contrôle
La sécrétion d’ACTH est sous le contrôle d’une CRH hypothalamique, dont la
séquence a été identifiée chez l’homme (elle est analogue à celle du rat) : 41 AA. Le
stress entraîne une élévation considérable de la sécrétion d’ACTH.
L’exploration de l’axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénal fait appel aux
épreuves suivantes :
• administration d’ACTH 1-24 de synthèse (Synacthène®) ;
• épreuve de freinage à la dexaméthasone (dérivé de synthèse des glucocorticoïdes,
inhibiteur des récepteurs hypothalamiques et hypophysaires) ;
• épreuve à la métopirone, qui bloque la 11 β-hydroxylation donc la biosynthèse
des stéroïdes 9.
Mode d’action
Les effets de l’ACTH sur la stéroïdogenèse peuvent être distingués en effets aigus,
qui surviennent en quelques minutes, et en effets subaigus ou chroniques, qui se
manifestent au bout de quelques heures ou quelques jours (Simpson et Waterman,
1988 ; Colby et coll., 1973).

9 Par exemple, chez le lapereau âgé de 5 à 7 semaines, alors que le taux normal d'ACTH est
de 280 ± 30 pg / ml de plasma, sous l'effet de la dexaméthasone il passe à 0 pg / ml, et sous
l'effet de la métopirone à t = 0 : 260 pg / ml (57 pmol / l), à t = 120 min : 1 400 pg / m l
(308 pmol / l) et à t = 240 min : 280 pg / ml (60 pmol / l) (Monnier et Desbals, 1985).
160 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

Les effets aigus de l’ACTH résultent de la conversion du cholestérol en

∆5 prégnénolone (voir fig. 6.3), qui est la première étape et l’étape limitante de la
biosynthèse du cortisol (voir chap. 6, § 2.2.1) (Hall, 1985 ; Schimmer, 1980). Au
contraire, les effets chroniques de l’ACTH impliquent l’augmentation de la synthèse
de la plupart des enzymes de la stéroïdogenèse, en particulier la 11 β-hydroxylase.

4.5.2. La LPH (lipotropic hormone)

La LPH existe sous deux formes :
• une β-LPH de PM 9 500 (91 AA), qui a été isolée chez le mouton, le porc et
l’homme. La séquence comprend la totalité de la β-MSH (segment 41-58) et la
séquence de la β-endorphine ; elle est sécrétée en quantités équimoléculaires avec
l’ACTH ; elle possède une faible activité lipolytique mais son rôle serait plutôt
d’être le précurseur des β-endorphines.
• une γ-LPH, analogue chez le mouton à la β-LPH, en ce qui concerne les 48
premiers AA.
La concentration plasmatique de la β-LPH est de 10-40 pg / ml.

4.5.3. La MSH (melanocyte stimulating hormone)

ou hormone mélanotrope
Caractéristiques générales
Elle est classiquement sécrétée dans le lobe intermédiaire. C’est un polypeptide de
faible PM. On distingue deux MSH :
• une α-MSH, à faible activité corticotrope : 13 AA. Elle a été entièrement
synthétisée. Ces 13 AA correspondent aux 13 premiers AA de l’ACTH.
• une β-MSH (18 AA) qui n’existerait pas chez l’homme.
La concentration plasmatique de la MSH est d’environ 20 pg / ml.
Action
Elle provoque l’hyperpigmentation chez le porc. Mais l’α-MSH n’existe pas comme
une hormone distincte dans l’espèce humaine et la mélanodermie de la maladie
d’Addison semble due essentiellement à l’hypersécrétion d’ACTH.
Elle favorise, chez le Mammifère, l’état trophique (nutritif) de la neurohypophyse.
Elle intervient dans le métabolisme de l’eau chez les animaux désertiques qui ont un
lobe intermédiaire très développé (Rongeurs désertiques, chameau).
Mode d’action
Elle agit sur la répartition des mélanosomes (grains de mélanine) autour du noyau :
les grains de mélanine se dispersent de façon homogène dans le cytoplasme au lieu de
rester concentrés au voisinage du noyau.
Elle stimule la mélanogenèse (synthèse des mélanosomes, qui met en jeu plusieurs
enzymes dont une tyrosinase).
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 161

4.6. LA ␤ -ENDORPHINE
Elle est retrouvée à la fois dans les cellules corticomélanotropes de l’adénohypophyse
et dans les cellules nerveuses situées à la base de l’hypothalamus (noyau arqué).
Elle est libérée en même temps que l’ACTH dans le stress. Son rôle à cet égard n’est
pas encore bien élucidé. La β-endorphine stimule la sécrétion de prolactine, qui
favoriserait le métabolisme des neurotransmetteurs cérébraux. Elle inhibe au contraire
la sécrétion pulsatile de LH.
Son rôle analgésique (vingt fois supérieur à celui de la morphine) ne s’exercerait
qu’en d’autres lieux de sécrétion (substance grise péri-acqueducale, système
limbique).

4.7. DOSAGE DES HORMONES DE LA PARS DISTALIS

• Historiquement, le dosage était biologique.
– Hormone de croissance :
- modifications histologiques de l’os tibial du rat hypophysectomisé ;
- augmentation du poids du rat hypophysectomisé.
– TSH : fixation de l’131I.
– ACTH : c’est le test de Thorn.
Après perfusion pendant 8 h de 75 UI d’ACTH ou injection I.M. de 120 UI
d’ACTH-retard, on mesurait :
- dans le sang, l’éosinopénie (chute du taux des éosinophiles) de 50% chez
le rat normal, de 80% chez l’homme : de 100 à 300 mm3, elle passe de 20
à 60 mm3 dans le sang ;
- dans les urines, l’augmentation du taux des 17-cétostéroïdes et des 17-
hydroxystéroïdes.
– Hormones gonadotropes (voir tests de grossesse chap. 14, § 4.2.4) :
- ovulation de la lapine séparée du mâle ;
- augmentation du poids des testicules du canard impubère maintenu à
l’obscurité ;
- réaction du jabot de pigeon pour la prolactine.
• Il est actuellement remplacé par le dosage radioimmunologique dont le prin-
cipe a été appliqué en 1956 par Yalow et Berson au dosage de l’insuline
(fig. 4.17).
Le principe est celui d’une compétition entre l’hormone froide introduite (dans le
tube à essais) et l’hormone radioactive liée (B = bound) à l’anticorps spécifique.
Après avoir effectué une courbe étalon, pour une radioactivité initiale déterminée,
on recommence l’expérience avec l’hormone à doser. La radioactivité résiduelle
du complexe (hormone liée-anticorps) donne sur la courbe la concentration
correspondante de la quantité d’hormone introduite.
162 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

Pratiquement, il faut séparer l’hormone radioactive liée (B = bound) à son

anticorps de l’hormone radioactive devenue libre (F = free). On le réalise par
électrophorèse, immunoprécipitation du complexe par un anticorps antigamma-
globuline ou immuno-adsorption de l’hormone libre.

131I - Radioactivité du complexe Complexe

hormone - anticorps hormone - anticorps
(hormone liée = B)
Hormone radioactive (131I)

Hormone froide

Concentration de l'hormone froide

(non radioactive) présente dans l'échantillon témoin
Figure 4.17 - Principe du dosage radioimmunologique
par la méthode de Yalow et Berson

5. NOTION DE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE

• L’hypophyse et les glandes endocrines qu’elle stimule ne fonctionnent pas
comme un système autonome : l’hypophyse est soumise aux influences du
système nerveux central (SNC).
– On sait maintenant que le stress (agression) psychique entraîne la sécrétion
d’hormones : adrénaline, ACTH, cortisol, GH, β-endorphine.
– On connaissait l’influence des émotions sur l’activité des gonades
(aménorrhées psychiques, lésions testiculaires des condamnés à mort).
– Mais c’est surtout la mise en évidence de l’action gonadostimulante de la
lumière par Benoit, puis Benoit et Assenmacher, qui a apporté le premier
exemple précis de corrélations neurohumorales. Benoit démontre d’abord
(1935-1938) chez le canard la relation lumière (éclairement de 15 h sur 24 h) -
rétine - hypophyse - gonades ; 15 h d’éclairement entraînent en 20 jours une
multiplication par 80 du poids des testicules. Puis Benoit et Assenmacher
(1952-1958) mettent en évidence le relais hypothalamique (fig. 4.18). Ils
étudient le retentissement sur le développement testiculaire de différents types
de lésions du complexe hypothalamo-hypophysaire. La section de la tige
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 163

infundibulaire n’empêche pas le développement des testicules sous l’effet de

l’éclairement. Ce développement est en revanche inhibé par les autres types de
sections.
NSO Ht
CO : chiasma optique
EM : section de l’éminence médiane
Ht : lésion de l’hypothalamus antérieur NPV

NPV : noyau paraventriculaire CO

NSO : noyau supra-optique 3e V
PD : pars distalis
EM
PN : pars nervosa Tr
T : section de la tige infundibulaire VP
Tr : section des veines portes T
du tractus porto-tubéral PN
3e V : troisième ventricule Gonade
PD
VP : vaisseaux portes.

Figure 4.18 - Le complexe hypothalamo-hypophysaire chez le canard

(d’après Assenmacher, 1958)

• La démonstration de la neurosécrétion hypothalamique par Scharrer (1928) et

Harris (1948), et la découverte du système porte de Popa et Fielding (1931), et
surtout du sens descendant hypothalamo-hypophysaire de sa circulation (Wislocki
et King, 1936), et des connexions neurovasculaires de l’éminence médiane (Green
et Harris, 1948), permettent de comprendre les relations neurovasculaires entre
l’hypothalamus et l’hypophyse.
Les fibres des neurones dont les corps sont situés dans le noyau ventro-médian ou
dans le noyau arqué descendent le long de l’éminence médiane et de la tige
infundibulaire. Un certain nombre de fibres se terminent à des niveaux différents
de cette tige, où elles libèrent leur neurosecrétat (voir fig. 4.3.a). Celui-ci est repris
à tous les niveaux par un lacis capillaire (réseau capillaire primaire) issu de l’artère
hypophysaire supérieure (branche de la carotide interne), passe dans des vaisseaux
portes, et est enfin déversé dans un réseau capillaire secondaire qui irrigue la pars
distalis.
A côté de ce dispositif vasculaire dont le courant suit le sens hypothalamus-
hypophyse s’ajouterait un réseau rétrograde qui permet aux hormones hypophy-
saires d’exercer un effet de rétroaction courte (Porter et coll., 1973-1978).
D’autres fibres issues du tractus supra-optico-hypophysaire ne se terminent que
dans la pars nervosa (relations nerveuses directes, voir fig. 4.3.b).
164 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

La section des fibres nerveuses des tractus nerveux hypothalamo-hypophysaires

entraîne :
– l’accumulation, à l’extrémité des axones sectionnés, d’un neurosécrétat iden-
tifiable par des colorations histochimiques ou l’injection d’acides aminés
radioactifs ;
– une atrophie progressive des cellules de la pars distalis, à l’exception des
cellules à prolactine dont l’activité sécrétrice paraît stimulée ;
– une involution des gonades, de la thyroïde et de la corticosurrénale. Mais les
fonctions de ces glandes ne disparaissent pas complètement, leur involution
est beaucoup moins accentuée qu’après une hypophysectomie. Si l’activité
des cellules de la pars distalis est bien sous le contrôle de l’hypothalamus,
elles possèdent une certaine marge d’autonomie.
NB - La chlorpromazine (Largactil®), comme la réserpine, est un frein, un déconnec-
teur partiel de la liaison hypothalamo-hypophysaire. La chlorpromazine agit par
inhibition non-spécifique de l’activité des récepteurs aux catécholamines (dopamine et
noradrénaline), la réserpine en inhibant la vésiculisation du neuromédiateur, ce qui
l’expose à la dégradation par une mono-amino-oxydase. D’où la stimulation de la
sécrétion lactée par la réserpine, ou l’effet favorable du Largactil sur les troubles
d’hypersécrétion FSH ou LH de la ménopause.

6. LES HORMONES HYPOTHALAMIQUES

HYPOPHYSIOTROPES

6.1. NATURE ET RÔLE

Une architecture vasculaire aussi particulière permet à Green et Harris (1947-1955) de
suggérer la possibilité d’une influence régulatrice de l’hypothalamus sur l’adéno-
hypophyse : une telle influence pourrait s’exercer par voie humorale, les produits de
sécrétion des neurones hypothalamiques étant transportés vers l’adénohypophyse par
le système porte hypophysaire.
Cette neurosécrétion, qui atteint les différentes cellules de la pars distalis et de la pars
intermedia, constitue pour chacune des catégories cellulaires un facteur provoquant
leur excrétion dans la circulation sanguine, d’où le nom de releasing factor (RF) ou
releasing hormone (RH), ou encore libérine. C’est un facteur de libération (facteur de
décharge). Dans quelques cas, ce facteur sera au contraire inhibiteur, inhibiting factor
(IF) ou inhibiting hormone (IH).
Les produits de sécrétion des neurones de l’hypothalamus contrôlent donc toutes les
sécrétions hormonales adénohypophysaires. Il y a au moins autant de types de
neurones que de catégories cellulaires hypophysaires. Tous ces RF ou IF sont des
polypeptides. Lorsque la structure chimique du facteur est identifiée, on peut parler
d’une hormone : RH ou IH, suivant le cas. Ces facteurs, synthétisés par des
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 165

neurones, qui déclenchent des sécrétions hormonales, peuvent être considérés comme
des messagers chimiques neuro-endocriniens.
Leur localisation a pu être précisée. Trois types d’expériences peuvent être pratiqués :
• section de l’hypothalamus ;
• lésions électriques ;
• et surtout immunofluorescence et immuno-histochimie à l’aide d’anticorps
spécifiques.

6.1.1. Cas des cellules somatotropes (cellules productrices de

l’hormone de croissance, GH ou hormone somatotrope)
Deux principes hypothalamiques :
• Une GH-RH ou GRH ou SRF (somatotropin releasing factor) qui est un
polypeptide : somatocrinine ou somatolibérine, dont la séquence a été établie
(trois formes : 37, 40 ou 44 AA chez l’homme). Elle est synthétisée sous la
forme d’une pré-pro-hormone de 107 à 108 AA (Guillemin et coll., 1984)
(fig. 4.19). Le gène de la GRH est situé chez l’homme sur le chromosome 20. La
séquence de la GRH extraite d’une tumeur pancréatique chez l’homme est
précédée d’un peptide signal. L’activité biologique réside dans les 29 pre-
miers AA à partir de la terminaison aminée 10. Les neurones à GH-RH sont
localisés dans la partie médiobasale, et dans le noyau arqué ou tubéro-
infundibulaire de l’hypothalamus.
Arg Arg Gly Arg (Ser)

SIGNAL hpGRF

1 20 32 75 (103) (108)
107
Figure 4.19 - Représentation schématique de la pré-pro-GRH

• Une forme inhibitrice SRIF (somatotropin release inhibiting factor) appelée

somatostatine par Guillemin et ses collaborateurs (1973), tétradécapeptide à
séquence connue et reproduite par synthèse (fig. 4.20).

Ala Glu Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys
S S
Figure 4.20 - SRIF ou somatostatine

L’acromégalie serait due soit à une hyperactivité hypophysaire primitive, soit à un

défaut de sécrétion de somatostatine, donc maladie hypothalamique et non-
hypophysaire. La somatostatine a également un effet inhibiteur sur la libération de

10 Le peptide a été utilisé pour remplacer l'hormone de croissance (Ross et coll., 1987).
166 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

TSH par la TRH. Son mode d’action à l’échelle moléculaire implique une
inhibition de la synthèse de l’AMPc. La somatostatine est synthétisée sous la
forme d’une pré-pro-somatostatine de 119 AA (Goodman et Habener, 1980). On
a identifié deux autres formes (25 AA et 28 AA) plus actives que SRIF 14 sur
l’inhibition de la sécrétion d’insuline, mais SRIF 14 agit plus spécifiquement sur
l’inhibition de la sécrétion du glucagon. Elle a été localisée dans toute la région
externe de l’éminence médiane.
L’utilisation d’anticorps antisomatostatine a permis de la découvrir dans diverses
cellules du tractus digestif (intestin, cellules D du pancréas) et aussi dans de
nombreuses régions du système nerveux, du cortex cérébral aux ganglions sym-
pathiques ! La stomatostatine pancréatique est inhibitrice à la fois de la production
du glucagon, de l’insuline et de l’hormone de croissance.
Le mode d’action de la somatocrinine passe par la synthèse de l’AMPc. Celui de
la somatostatine est plus complexe. L’hormone liée à son récepteur subit une
internalisation. Son mécanisme implique un couplage inhibiteur de la synthèse
d’AMPc, avec probablement une inhibition de l’entrée des ions calcium par les
canaux voltage-dépendants.
La GH-RH et la somatostatine contrôlent de manière interactive différents aspects
de la pulsatilité de GH : la GH-RH est essentielle pour l’induction de l’épisode
sécrétoire, alors que la somatostatine est importante pour contrôler les valeurs
basses (nadir) entre les pics. La somatostatine semble également impliquée dans
la génération du pic.

6.1.2. Cas des cellules à prolactine

Le contrôle exercé par l’hypothalamus sur la production de prolactine est essentielle-
ment réalisé par des facteurs inhibiteurs ou PIF (prolactin inhibiting factors). L’un
d’eux est un polypeptide de 56 AA (GAP = GnRH associated peptide), sécrété sous
forme d’un précurseur commun au PIF et à la LH-RH 11. Par ailleurs, des neurones
dopaminergiques interviennent dans le contrôle inhibiteur de la sécrétion de
prolactine. Un agoniste dopaminergique, la bromocriptine, inhibe la sécrétion de
prolactine (traitement des tumeurs hypophysaires à prolactine).
La culture organotypique d’une hypophyse isolée fait apparaître une atrophie
importante des différentes catégories de cellules, à l’exception des cellules à prolactine
qui sont très actives. De même, l’hypophysectomie d’une rate suivie de la greffe de
cette hypophyse entraîne une hypertrophie des glandes mammaires.
La sécrétion de prolactine est stimulée par la TRH, qui se comporte donc comme un
prolactine-RF.

11 Tandis que la dopamine inhibe l'accumulation de l'AMPc dans les cellules hypophysaires
à prolactine, le GAP inhibe l'accumulation des inositolphosphates. Son action inhibitrice sur
la sécrétion de Prl s'exerce donc par un mécanisme qui diffère de l'inhibition
dopaminergique.
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 167

6.1.3. Cas des cellules gonadotropes (à FSH et LH)

Une hormone unique (!) FSH-LH-RH ou plus simplement LH-RH (LH releasing
hormone ou lulibérine) ou GnRH (gonado-releasing hormone ou gonadolibérine)
(fig. 4.21).
OH

N
NH NH

O CH2 CH2 CH2OH CH2

HN CH CONH CH CONH CH CONH CH CONH CH

CONH

CONH2 CH2 CONH CH CON CH CONH CH CONH CH2

CH2 CH2

CH2 CH
CH2 CH2
CH2

NH

HN NH2

Figure 4.21 - LH-RH ou GnRH ou gonadolibérine

Sa structure a été découverte par Schally (1971), après utilisation de 250 000 hypo-
thalamus de porc. C’est un décapeptide dont la synthèse a été réalisée et qui agit à la
fois comme facteur de décharge et comme facteur stimulant la synthèse de FSH et
LH. Le gène humain de la GnRH a été cloné et séquencé (1984), il code pour un
précurseur (pro-hormone) de 92 AA.
La GnRH est localisée principalement dans la partie latérale de la zone externe de
l’éminence médiane et dans le noyau arqué (noyau ventriculaire).
L’injection de GnRH dans la région pré-optique induit, chez un rat mâle ou femelle,
dans un délai de quelques dizaines de minutes, la position de copulation. Ce messager
peptidique semble donc coordonner plusieurs activités (y compris comportementales)
liées à la reproduction.
Son action sur les cellules hypophysaires α et β est médiée par l’AMPc. La structure
du récepteur, avec un KD de 0,25 nM, est encore indéterminée.
La GnRH, de même que la TRH, ayant la même structure chez les divers Mammi-
fères, n’a donc pas de spécificité d’espèce. Si l’effet de cette hormone unique se
traduit parfois par une stimulation des cellules γ, plus souvent par celle des cellules β,
ou simultanément des deux types cellulaires, c’est en fonction d’interactions avec la
présence d’hormones sexuelles, progestérone et œstrogènes.
168 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

L’obtention d’analogues agonistes ou antagonistes au niveau de récepteurs hypophy-

saires ou d’anticorps anti-GnRH constitue une nouvelle voie d’approche de la contra-
ception. La GnRH est susceptible d’avoir une action directe sur les gonades (testi-
cules, ovaire) où l’on a retrouvé des récepteurs à la GnRH, mais en faible quantité.
L’épreuve à la GnRH est un des moyens d’exploration de l’axe hypothalamo-
hypophyso-gonadique.

6.1.4. Cas des cellules thyréotropes (à TSH)

Une thyrotropin releasing hormone (TRH ou thyrolibérine) (fig. 4.22). Cette TRH
intervient à la fois dans la décharge de la TSH et dans sa synthèse. Elle se comporte
donc à la fois comme une hormone de décharge et comme une stimuline. En 1968,
Guillemin avait réussi à purifier 1 mg de facteur actif à partir de 750 000 hypo-
thalamus de mouton (soit 500 tonnes de cerveau).
O
O O
C NH CH C N
HN CH2
C O
NH NH2
N

Acide pyroglutamique Histidine Prolinamide

Figure 4.22 - Structure de la TRH

Sa structure a été élucidée par Schally (chez le porc) et Guillemin (chez le mouton)
(1969) et sa synthèse réalisée. C’est un tripeptide pyroglutamil-histidine-proline NH2
(Gln-Hist-Pro-NH2). Sa demi-vie est d’environ 2 min chez l’homme.
Le froid (stimulus physique, action sensori-nerveuse) stimule la sécrétion de TRH. La
TRH stimule également la sécrétion de prolactine.
L’épreuve à la TRH est un des moyens d’exploration de l’axe hypothalamo-hypo-
physo-thyroïdien. Le mécanisme de couplage de la TRH, au niveau de ses cellules
cibles hypophysaires, est médié par la synthèse IP3. Fixée à son récepteur, la TRH est
internalisée jusqu’au noyau, où des sites de liaison nucléaires ont été décrits dans des
cellules tumorales.

6.1.5. Cas des cellules corticotropes (à ACTH)

Une corticotropin releasing hormone (CRH ou corticolibérine). C’est le premier
exemple connu du contrôle d’une activité hypophysaire par l’hypothalamus. Il a été
démontré par Guillemin 12 et coll., en 1955, sur une culture d’association d’extraits

12 Guillemin (San Diego, USA) et Schally (Nouvelle-Orléans, USA) sont prix Nobel 1977.
C'est Guillemin qui a élucidé le premier la structure de la TRH.
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 169

d’hypophyse et d’hypothalamus. Sa séquence a été élucidée 13, elle est la même chez
l’homme et chez le rat : 41 AA 14 . Sa concentration plasmatique serait de 2 à
28 pg / ml et sa demi-vie, relativement longue, d’environ 60 min. Il faut noter que la
lysine-vasopressine a une action proche de celle de CRH, son emploi permet de tester
le degré de réactivité de l’hypophyse dans les syndromes surrénalotropes. Toutefois,
les récepteurs hypophysaires à la CRH et à la vasopressine seraient différents. Mode
d’action : 2 min après injection de CRH marquée à l’iode radioactif, on la retrouve
dans les cellules corticotropes hypophysaires ; son action est médiée par la synthèse
d’AMPc.

6.1.6. Cas des cellules mélanotropes (à MSH)

Il apparaît que les facteurs hypothalamiques de décharge ou d’inhibition qui les
contrôlent corrrespondent à des produits de dégradation de l’ocytocine.
• Le facteur inhibiteur (MSH-IH ou MIF) est un tripeptide : Pro-Leu-Gly-NH2.
• Le facteur de décharge (MSH-RH) est un pentapeptide.
En fait, il semble que la dégradation enzymatique de n’importe laquelle des neuro-
hormones hypophysaires par une préparation de microsomes hypothalamiques
donne des produits ayant une activité MSH-IH (MSH inhibiting hormone).
Les hormones hypothalamiques hypophysiotropes ont des demi-vies de l’ordre de 2
à 5 min chez l’homme. Compte tenu de leurs caractéristiques particulières au sein des
hormones (structure : petits polypeptides, diffusion quasi régionale, demi-vie très
courte), Guillemin a suggéré de leur donner un nom spécial : cybernines. Il semble
qu’actuellement ce terme soit plutôt retenu pour les hormones peptidiques ovariennes.

6.2. CONTRÔLE MONO-AMINERGIQUE OU PEPTIDERGIQUE

DES NEURONES HYPOTHALAMIQUES HYPOPHYSIOTROPES

Les neurones hypothalamiques hypophysiotropes sont soumis à l’influence de neu-

rones hypothalamiques (à corps cellulaires situés dans l’hypothalamus) ou extrahypo-
thalamiques (à terminaisons hypothalamiques) qui déversent au niveau de synapses
axo-somatiques, axo-axoniques ou même dendro-dendritiques leurs neuromédiateurs
(fig. 4.23). Ceux-ci sont soit des neurotransmetteurs classiques (mono-amines) :
dopamine (Da), noradrénaline (NA), adrénaline (A), sérotonine (Ser ou 5-HT =
5-hydroxytryptamine), acétylcholine (ACh), acide γ-amino-butyrique (GABA), soit
des peptides divers, dont le nombre connu s’accroît chaque année (neurotransmetteur
vrai, neuromodulateur… ?) et dont le rôle reste parfois imprécis : endorphines (surout
β = 31 AA), enképhalines à 5 AA (leucine-enképhaline ou méthionine-enképhaline),

13 En 1981 seulement, à partir de "rebuts" hypothalamiques d'isolement de la GnRH et de la

somatostatine, provenant des 500 000 hypothalamus de mouton utilisés par Guillemin et ses
collaborateurs (Vale et coll., 1983).
14 On a trouvé de la CRH dans la surrénale, ce facteur exerce-t-il une action directe sur cette
glande ?
170 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

angiotensine II (8 AA), VIP (vasoactive intestinal peptide, 28 AA), substance P

(11 AA), CCK-PZ (cholecystokinine-pancréozymine, 33 AA), neurotensine
(13 AA)…
Neurone d'origine hypothalamique
ou extrahypothalamique

Neurone hypothalamique

Libération des facteurs de décharge

Système porte hypophysaire

Cellule hypophysaire de la pars distalis

ou de la pars intermedia
Hormone hypophysaire

Figure 4.23 - Contrôle des neurones hypothalamiques hypophysiotropes

Un même neurone peut aussi libérer au niveau de sa terminaison une mono-amine

plus un peptide (par exemple sérotonine + substance P) dont le rôle respectif est mal
élucidé. Les neurones hypothalamiques hypophysaires sont eux-mêmes des neurones
peptidergiques (à RH ou IH) qui déversent donc dans le système porte leur sécrétion
hormonale sous l’influence :
• d’autres neurones sécréteurs mono-aminergiques ou peptidergiques
• des facteurs hormonaux hypophysaires ou extrahypophysaires
• de facteurs chimiques (Na+, glucose…).

6.2.1. Axe somatocrinine / somatostatine et GH

L’effet des mono-amines varie selon l’espèce. Chez l’homme, les trois mono-
amines : Da (dopamine), NA (noradrénaline) et Ser (sérotonine) élèvent le taux
plasmatique de GH, le neurone dopaminergique, par une action problablement directe
sur la cellule antéhypophysaire à GH, les neurones α-noradrénergiques et sérotoni-
nergiques, par une action sur le neurone hypothalamique (simulation du neurone à
GRH ou inhibition du neurone à SRIF ? ).
Parmi les peptides, la β-endorphine stimule la sécrétion de GH, par effet sur la GRH ;
la bombésine (14 AA) 15 interférerait avec les sites d’action de la somatostatine pour

15 La bombésine est un peptide découvert dans la peau d’amphibien, puis retrouvé dans le
cerveau de Mammifères, dont des analogues (gastrin-releasing peptides, GRP), présents
dans le tube digestif de Mammifères, jouent un rôle dans l’apparition de tumeurs digestives.
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 171

moduler ses effets sur la GH. La neurotensine et la substance P agiraient par

l’intermédiaire de voies histaminergique ou cholinergique.

6.2.2. Axe PIF et prolactine

Le neurone tubéro-infundibulaire sécréteur de dopamine est inhibiteur de la sécrétion
de prolactine. La sérotonine, qui stimule la sécrétion de Prl, serait responsable du pic
sécrétoire nocturne de Prl. Enfin, divers peptides cérébraux stimulent la sécrétion de
Prl : TRH, β-endorphine, leucine-enképhaline. De nombreux agents psychotropes
(phénothiazine, antidépresseurs de la série de IMAO 16) sont également stimulants,
d’où la fréquence des hyperprolactinémies iatrogènes 17. Les œstrogènes empêchent
l’effet inhibiteur de la dopamine.

6.2.3. Axe gonadolibérine

Le contrôle positif est essentiellement noradrénergique. Les terminaisons noradré-
nergiques de la région pré-optique, dont les corps cellulaires sont situés dans la
protubérance et le bulbe, entrent en contact avec les neurones libérateurs de GnRH. La
perfusion avec l’α-méthyl DOPA (analogue compétitif d’un précurseur de la NA)
dans l’éminence médiane bloque l’ovulation.
Les opiacés endogènes (essentiellement la β-endorphine) exercent en revanche un
contrôle inhibiteur sur la sécrétion pulsatile de la LH. La naloxone, antagoniste des
opiacés, stimule cette sécrétion.

6.2.4. Axe thyréolibérine et TSH

Des neurones α-adrénergiques stimulent les neurones à TRH tandis que les neurones
dopaminergiques exercent un effet inhibiteur, ici encore par une action probablement
directe sur la cellule hypophysaire à TSH. Le froid est un stimulus fondamental qui
stimule la TRH, les récepteurs au froid situés dans l’aire pré-optique pourraient être
les neurones adrénergiques, ou seraient reliés à ces neurones.

6.2.5. Axe CRH, ACTH et hormones glucocorticoïdes

(voir Assenmacher et coll., 1987)
Le neurone sécréteur de CRH semble régulé par de nombreux neuromédiateurs :
• la noradrénaline via des récepteurs α à action activatrice ;
• la sérotonine dont le taux intracérébral suit chez le rat un rythme circadien parallèle
à celui de la corticostérone plasmatique (acrophase à 20 h et minimum à 4 h).
L’injection de P-chlorophénylalanine (PCPA), un inhibiteur de la biosynthèse de
la sérotonine, bloque la variation circadienne de la corticostérone (fig. 4.24) ;

16 IMAO : inhibiteurs de la mono-amino-oxydase, qui est l'une des deux enzymes dégradant
les catécholamines et l'enzyme dégradant la sérotonine.
17 Iatrogène : provoqué par des médicaments.
172 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

Corticostérone plasmatique
(µg/100 ml) 30 Traitement PCPA
Contrôle
25

20

15

10

5
Obscurité
0
08.00 12.00 16.00 20.00 24.00 04.00 08.00 Heures
Figure 4.24 - Effet du traitement par le P-chlorophénylalanine (PCPA),
inhibiteur de la biosynthèse de la sérotonine, sur le rythme circadien
de la sécrétion de corticostérone chez le rat (d’après Scapagnini, 1971)

• GABA, dont un agoniste, le baclofène, accroît l’activité de neurones du noyau

ventro-médian de l’hypothalamus et un antagoniste, la picrotoxine, la réduit
(fig. 4.25). Les neurones gabaergiques agiraient à un niveau pré-synaptique sur
des neurones régulateurs du neurone à CRH, leur stimulation réduit la sécrétion
d’ACTH et donc de corticoïdes.

Cortisol (µg/100 ml)

9

8 Baclofène
2 mg/kg
7

6 La picrotoxine (antagoniste des

a récepteurs A du GABA) déclenche
5 la sécrétion d'ACTH chez le chat.

4
Cette élévation de l'ACTH est
3 b inhibée par un prétraitement
par le baclofène.
2 Picrotoxine
0,1 mg/kg
1

0
– 60 – 30 0 30 60 90 Minutes

Figure 4.25 - Effet des agonistes ou antagonistes GABA sur la sécrétion d’ACTH
(d’après Matheson, 1980)
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 173

• d’autres substances pourraient fonctionner comme neuromédiateurs ou neuro-

modulateurs de la sécrétion de CRH : l’acétylcholine (action stimulatrice),
l’histamine, l’angiotensine II, les opiacés, le neuropeptide Y.

6.3. LA NOTION DE FEED-BACK (RÉTRO-CONTRÔLE)

L’homéostasie est assurée, tant dans le domaine du système nerveux central que dans
celui des glandes endocrines, par une régulation dont le mécanisme est “réfléchi”.
C’est un rétro-contrôle (feed-back en anglais).
L’effet réalisé (par exemple la pression artérielle augmente ou diminue, la teneur en
CO2 sanguin augmente ou diminue…), ou la quantité d’hormone produite (augmente
ou diminue), contrôle en retour l’organe à l’origine de la variation de la fonction ou de
la sécrétion observées. Dans la plupart des cas, le feed-back est négatif : la réaction
tend à annuler la variation et à rétablir l’équilibre initial. Mais le rétro-contrôle est
parfois dit positif : stimulation de la décharge de LH (ou de GnRH) sous l’effet de
taux élevés d’œstrogènes.

6.3.1. Hormone de croissance

Il existe un rétro-contrôle court : la GH en circulation inhibe sa propre sécrétion.

6.3.2. Axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien

Le rétro-contrôle est négatif. Les hormones thyroïdiennes agissent au moins à deux
niveaux : sur les neurones hypothalamiques et sur les cellules thyréotropes hypo-
physaires. Il existe là aussi un rétro-contrôle court de la TSH sur la sécrétion de TRH
(fig. 4.26).

Sur la sécrétion de TRH

HYPOTHALAMUS
Somatostatine (SRIF) (TRH) Thyreotrope releasing hormone
Feed-back court, – +
hypothalamo-hypophysaire Sur la réponse de la TSH à la TRH
HYPOPHYSE

(TSH) Thyreotrope stimulating hormone

Feed-back long
GLANDE THYROÏDE
Feed-back court
T3 (triiodothyronine) et T4 (thyroxine)

CELLULES CIBLES
Figure 4.26 - Exemple d’un feed-back (négatif) endocrinien.
Relations hypothalamo-hypophyso-thyroïdiennes
174 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

L’hypophyse est soumise à un contrôle positif (stimulation) par la TRH et à un

contrôle inhibiteur par la somatostatine. Le taux d’hormones thyroïdiennes retentit sur
la sécrétion hypothalamique de TRH comme sur l’action de la TRH sur les cellules
hypophysaires à TSH (feed-back long). Elles pourraient aussi inhiber leur propre
sécrétion (feed-back court).

6.3.3. Axe hypothalamo-hypophyso-surrénal

Les hormones glucocorticoïdes exercent essentiellement un rétro-contrôle négatif sur
l’hypophyse et sur l’hypothalamus. Avec un rétro-contrôle court de l’ACTH circulant
sur sa propre sécrétion.
Le stress, au contraire, exerce un effet stimulant sur la sécrétion de CRH qui
provoque la décharge d’ACTH, et sous l’effet de celle-ci la sécrétion des hormones
glucocorticoïdes du cortex surrénal.

6.3.4. Axe hypothalamo-hypophyso-gonadique

Les phénomènes sont assez complexes, compte tenu de l’existence d’un seul facteur
hypothalamique et d’une activité gonadique qui est cyclique chez la femelle et à peu
près constante chez le mâle (en période d’activité sexuelle).
Chez le mâle, le rétro-contrôle négatif est assuré par la testostérone ; il s’exerce à la
fois sur les neurones hypothalamiques (sécrétion de GnRH) et sur les cellules
hypophysaires (réponse de la LH à la GnRH). Le contrôle de la sécrétion de FSH est
exercé par une substance inhibitrice d’origine testiculaire ou ovarienne : l’inhibine.
Chez la femelle, œstrogènes et progestérone exercent un rétro-contrôle négatif. Les
œstrogènes peuvent agir soit sur l’hypothalamus, soit sur l’hypophyse, et la FSH en
implant hypothalamique agit à la fois sur la sécrétion de GnRH et celle de FSH
hypophysaire (rétro-contrôle court). Mais les œstrogènes ont également une influence
stimulante sur l’hypothalamus au niveau de l’aire pré-optique, provoquant la décharge
cyclique de LH (rétro-contrôle positif).

7. LE “SEXE” DE L’HYPOTHALAMUS
Des expériences réalisées chez le rat (Pfeiffer, 1936 ; Harris, 1955-1970 ; Gorski,
1963-1978) ont mis en évidence une “période critique” de maturation de l’hypotha-
lamus, pendant laquelle la présence (chez le mâle) ou l’absence (chez la femelle)
d’androgène plasmatique déterminera le caractère continu (chez le mâle) ou cyclique
(chez la femelle) de la sécrétion de GnRH et influencera l’activité sexuelle de l’adulte.
• Si l’on injecte des androgènes à un rat nouveau-né femelle, la femelle devenue
mature n’aura pas d’ovulations.
• La castration ou l’administration d’anti-androgènes chez le rat nouveau-né mâle
entraîne chez l’adulte une sécrétion cyclique de FSH et de LH.
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 175

La testostérone bloque donc au niveau de l’hypothalamus la possibilité d’une activité

cyclique et réalise ainsi son orientation “mâle” : sécrétion à peu près constante de
GnRH (1 à 6 ng / ml). L’absence de sécrétions androgènes détermine le développe-
ment de l’hypothalamus selon un type “neutre” pourvu d’une activité cyclique qui
caractérise la femelle. Cette période critique se situe dans les 48 h qui suivent la
naissance chez le rat (pic de testostéronémie 2 h après la naissance [Roffi, 1977])
(fig. 4.27), vers le 3e mois après la naissance chez l’homme (Forest et coll., 1974)
(fig. 4.28).
Testostérone + dihydrotestostérone (pg/ml sérum)
Naissance
3000

2000

1000

21j 8h 0h 0h 2h 3h 4h 6h Age
Int.ut. Ext.ut.
Figure 4.27 - Evolution du taux de la testostérone (+ dihydrotestostérone)
sérique au cours de la période périnatale chez le rat (d’après Corbier et coll., 1977)

Testostérone (ng/dl)

A Annuel B Quotidien C Pulsatile

800 800 800
600 600 600
400 400 400
200 200 200
3 6 9 6 12 18 2 4 6 8 10
Mois Heures Heures
600
A B
400 C

200

100

Fœtus Prépuberté Adulte

Nouveau-né Puberté Vieillesse Age

Figure 4.28 - Concentration de la testostérone plasmatique chez l’homme

à différentes périodes de sa vie. Pulsatilité et rythmes circannuel et
mensuel de cette sécrétion (d’après Ewing et Zirkin, 1983)
176 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

Les structures nerveuses responsables de cette réceptivité spécifique et d’une réponse

sécrétoire différente suivant le sexe seraient localisées dans l’aire pré-optique et
l’hypothalamus ventro-médian (noyau arqué en particulier). Dans l’aire pré-optique
du rat, la zone mâle (androgène-dépendante) est périphérique, entourant la zone
femelle qui est centrale (Gorski et coll., 1978).
Des expériences réalisées, chez le macaque mâle ou femelle castré et prétraité à
l’œstradiol avant l’injection d’une forte dose d’œstradiol, démontrent pourtant que
cette orientation précoce du “sexe” de l’hypothalamus (Hodges, 1980) n’est pas
irréversible (fig. 4.29).

LH (ng/ml) Sans prétraitement LH (ng/ml)

90 50
E2 E2

80

Femelle castrée
40
70
Mâle castré
60
Décharge normale
30

50
Prétraitement

40
20

30

20
10

10

–1 0 1 2 3 4 5 Jours 0 1 2 3 4 Jours
Figure 4.29 - Réversibilité de l’orientation du “sexe” de l’hypothalamus
chez le macaque rhésus (d’après Hodges, 1980)

Après une simple injection d’œstradiol (E2), le mâle castré de macaque présente une
élévation non-significative de LH plasmatique. En revanche, sous l’effet d’un
prétraitement qui mime la situation physiologique de la femelle (imprégnation par
l’œstradiol), l’injection d’œstradiol provoquera une élévation de la LH semblable chez
le mâle castré et la femelle castrée, et d’une intensité identique à la décharge cyclique
de la femelle normale.
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 177

8. LES HORMONES NEUROHYPOPHYSAIRES

La sécrétion hormonale dépend de la genèse et de la propagation de potentiels d’action
dans les neurones sécréteurs, la libération des hormones dans les terminaisons neuro-
sécrétrices étant liée à l’entrée de calcium (Douglas, 1981). Cette sécrétion s’effectue
par exocytose à partir des granules de neurosécrétion. Ces granules contiennent l’une
ou l’autre hormone en concentration équimoléculaire avec des protéines spécifiques :
protéines de Van Dyke ou neurophysines, de PM relativement faible (environ
10 000) qui constituent des protéines vectrices, libérées en même temps que les
hormones dans la circulation veineuse. La migration des granules de sécrétion le long
des axones longs jusqu’à leur terminaison dans la pars nervosa requiert environ 12 h
chez l’homme.

8.1. LES NEUROPHYSINES

Constituée de 93 AA, on en distingue deux classes principales :
• les MSEL-neurophysines, protéines vectrices pour l’ADH (antidiuretic hormone).
• les VLDV-neurophysines, protéines vectrices pour l’ocytocine, qui diffèrent dans
la séquence 1 à 9, la séquence 10 à 75 étant pratiquement invariante.
Les neurophysines constituent en fait un fragment d’un précurseur commun avec
l’hormone :
• un précurseur pour la MSEL-neurophysine (neurophysine II) et l’hormone
antidiurétique (ADH) ; c’est une pré-pro-hormone de poids moléculaire 20 kDa
environ (fig. 4.30.a).
• un précurseur pour la VLDV-neurophysine (neurophysine I) et l’ocytocine.

Gly-Lys-Arg Arg
H2N COOH
SIGNAL ADH Neurophysine II Glucopeptide

1 23 32 36 129 170

a - Structure du précurseur de l’ADH

Phe Glu

Tyr Asp

H2N
Cys S S Cys Pro Arg Gly
CONH2

b - Structure de l’ADH chez les Primates

Figure 4.30 - L’hormone antidiurétique
178 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

8.2. L’HORMONE ANTIDIURÉTIQUE OU VASOPRESSINE

(HAD OU ADH : antidiuretic hormone)
8.2.1. Structure et localisation
C’est un nonapeptide de formule parfaitement connue. Le 8e AA est l’arginine chez la
plupart des Mammifères (arginine-vasopressine), sauf chez le porc, l’hippopotame et
le pécari (lysine-vasopressine). Le 3e AA est la phénylalanine chez les Mammifères
(voir fig. 4.30.b), l’isoleucine chez les non-mammaliens dont l’ADH est appelée
arginine-vasotocine (tab. 4.2).
Tableau 4.2 - Structure chimique des hormones neurohypophysaires
Hormones du Lysine- H-Cys-Tyr-Phe-Glu(NH2)-Asp(NH2)-Cys-Pro-Lys-Gly-NH2 Porc
genre de la vasopressine Hippopotame
vasopressine Pécari

Arginine- H-Cys-Tyr-Phe-Glu(NH2)-Asp(NH2)-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 La plupart des

vasopressine Mammifères

Vasotocine H-Cys-Tyr-Ile-Glu(NH2)-Asp(NH2)-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 Vertébrés non-

mammifères

Hormones du Ocytocine H-Cys-Tyr-Ile-Glu(NH2)-Asp(NH2)-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2 De nombreux

genre de Vertébrés,
l’ocytocine surtout les
Mammifères
et les Oiseaux

Mésotocine H-Cys-Tyr-Ile-Glu(NH2)-Asp(NH2)-Cys-Pro-Lys-Gly-NH2 Batraciens,

Dipneustes

Ichtyocine H-Cys-Tyr-Ile-Ser-Asp(NH2)-Cys-Pro-Ile-Gly-NH2 Certains

= isotocine Téléostéens

Elle est essentiellement sécrétée par les neurones des noyaux supra-optiques du
tractus SOH, mais aussi dans les noyaux paraventriculaires. Elle est stockée dans la
pars nervosa.

8.2.2. Données cliniques

Son absence (par lésion hypothalamique) provoque le diabète insipide : polyurie (5 à
10 l / jour) avec des urines de densité 1 001-1 005 et polydipsie (exagération anormale
de la sensation de soif, conduisant à une augmentation de la prise de boisson). En
revanche, l’hypophysectomie seule ne donne qu’un diabète insipide transitoire.
L’étude génétique d’un diabète insipide héréditaire chez un rat mutant Brattleboro
montre que la maladie est due à une simple délétion par absence de guanine sur la
séquence de l’ADN du précurseur, au niveau de la transcription en neurophysine.
L’altération de la neurophysine et l’absence probable de codon stop font que ces
animaux ne libèrent pas d’ADH dans le sang (Schmale et Richter, 1984).
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 179

Son injection détermine une rétention de l’eau, elle sera plus facilement objectivée
après une diurèse aqueuse par surcharge hydrique. Elle élève la pression artérielle,
mais de façon rapide et transitoire d’où le nom de vasopressine.
Son hypersécrétion (syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique :
SIADH) entraîne une hyperhydratation de l’organisme avec hyponatrémie.

8.2.3. Mode d’action

La réabsorption dite “facultative” de l’eau (15% de l’ultrafiltrat plasmatique), au
niveau du tube distal du rein (tube contourné distal et tube collecteur, fig. 4.31), est
sous la dépendance de l’ADH. Chez les Mammifères, elle n’agirait pas sur le
transfert des électrolytes. En revanche, elle agit sur les transfert d’eau et de sels chez
les Vertébrés inférieurs 18. La demi-vie de l’hormone varie entre 2 et 10 min.

Aldostérone
ADH
TCD
⇒

6%
⇒

⇒
300

300
Segment proximal
⇒ ⇒
Aldostérone

200
Appareil
Segment distal juxta- ⇐
glomérulaire 300 Tube
Artériole collecteur
afférente 300
100
⇒
Artériole
⇐300
Glomérule ADH
efférente ⇐ ⇒
3% ⇒
600
400
600

Vasa recta
⇒
1000

⇐
800

Hanse de Henlé 1000

1000
1200

1200 1200

H2O ⇒ K+, H+
Transports passifs K+ Na+
Transports actifs
Cl–, Na+
Figure 4.31 - Mouvements de l’eau et des sels dans le néphron
Les chiffres indiquent l’osmolarité en mosmoles (osmolarité du plasma = 300 mOsm).
En l’absence d’ADH, l’osmolarité de l’urine est de l’ordre de 100 mOsm à 400 mOsm.

18 L'ADH de Vertébrés non-mammaliens (vasotocine) exerce un effet vasopresseur et

ocytocique chez les Vertébrés mammaliens.
180 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

Dans le rein, l’hormone se lie à des récepteurs de sous-classe V2 situés dans la

membrane basale des cellules distales. Cette liaison active une adénylate cyclase.
L’élévation de l’AMPc active une protéine kinase qui entraîne une augmentation de la
perméabilité à l’eau, via la mise en jeu d’aquaporines (fig. 4.32).
Mais elle se lie aussi à des récepteurs de sous-classe V1 à mécanisme IP3 dépendant
(V1a sur la glycogénolyse hépatique, V1b sur les cellules hypophysaires sécrétrices
d’ACTH).
ADH Aquaporines

R R
Gs AC ADH Gs AC

AMPc

PKA

Arrêt de la stimulation hormonale

Figure 4.32 - Représentation schématique et hypothétique de l’action de l’ADH

sur la perméabilité à l’eau du canal collecteur (d’après Benoit et coll., 1996)
L’activation du récepteur à l’ADH (R) entraîne la synthèse d’AMPc via la mise en jeu d’une
protéine G stimulatrice (Gs) et l’activation de l’adénylate cyclase. La stimulation de la
protéine kinase A (PKA), qui découle de cette synthèse d’AMPc, provoque la translation
du cytoplasme vers la membrane de la face apicale de protéines perméables à l’eau, les
aquaporines. L’augmentation de la perméabilité à l’eau permettrait alors sa réabsorption.

8.2.4. Régulation
La sécrétion de l’ADH est mise en jeu par deux types de récepteurs :
• des osmo-récepteurs hypothalamiques, très sensibles, d’action très rapide :
l’accroissement de la pression artérielle (injection de solution hypertonique,
hémoconcentration) stimule la sécrétion d’ADH (fig. 4.33.a) avec un effet immé-
diat sur la diurèse (oligurie). La diminution de la pression osmotique entraîne une
inhibition de la sécrétion d’ADH, mais avec un effet retardé sur la diurèse
(fig. 4.33.b).
Ce ne sont pas les neurones sécréteurs eux-mêmes qui répondent à une élévation
de la tonicité du plasma sanguin par une séquence excitation-inhibition, mais
plutôt les neurones voisins à réponse monophasique (accélération de la décharge
après l’injection carotidienne de solution hypertonique). Entre ces deux types de
neurones, la synapse serait cholinergique.
La régulation est très sensible (une augmentation de l’osmolarité de 2‰ entraîne
la libération d’ADH), ce qui permet de maintenir l’osmolarité du plasma à
300 mOsm / l.
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 181

Urine (ml/min) Injection dans l'artère carotide

4 (10,5 ml NaCl à 15‰)

0
0 20 40 Minutes
a - Effet sur la diurèse de l’injection intracarotidienne (flèche)
d’une solution de chlorure de sodium hypertonique

Fréquence de décharge 200

(en pourcentage)
Hypertonique
150

100

Isotonique
50

Perfusion
0
0 2 4 6 8 10 Minutes
b - Effet sur l’activité électrique d’un neurone hypothalamique de la perfusion d’une
solution de chlorure de sodium hypertonique et d’une solution isotonique
Figure 4.33 - Rôle du facteur natrémique dans la sécrétion de l’ADH
(d’après Berthezène et coll., 1979)

• des baro-récepteurs dont il existe deux types :

– des baro-récepteurs à basse pression, sensibles aux variations de la volémie, et
situés dans l’oreillette gauche :
- la diminution de la volémie entraîne une stimulation de la sécrétion d’ADH ;
- l’augmentation de la volémie provoque une inhibition de la sécrétion d’ADH.
– des baro-récepteurs à haute pression, sensibles aux variations de la pression
artérielle, et situés au niveau de la crosse de l’aorte et de la bifurcation caroti-
dienne. Il est cependant à noter que, d’une façon générale, la volémie est
étroitement liée à la pression artérielle.
Dans les conditions pathologiques habituelles (par exemple la déshydratation qui
entraîne une baisse de la volémie et une hypernatrémie), volémie et pression osmo-
tique agissent de façon couplée sur la sécrétion de l’ADH. Toutefois, si expérimen-
talement on fait varier ces facteurs suivant un couplage inverse (par exemple une
perfusion intraveineuse avec un grand volume de sérum hypertonique), la régulation
se fait avec priorité pour la volémie.
182 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

L’ADH assure donc l’homéostasie de l’organisme pour deux constantes fondamen-

tales : l’osmolarité du milieu intérieur et la volémie, avec priorité pour la volémie.
D’autres facteurs agissent sur la sécrétion d’ADH (mais ce ne sont pas des facteurs
de régulation) : facteurs émotifs qui augmentent l’ADH, thermiques (le froid entraîne
une diminution de l’ADH, la chaleur une augmentation) et pharmacodynamique
(adrénaline et alcool provoquent une diminution de l’ADH, acétylcholine et nicotine
une augmentation).
L’acétylcholine en injection a un effet antidiurétique qui est aboli après hypophysec-
tomie. Elle excite les neurones supra-optiques et accélère la décharge des neurones
paraventriculaires.

8.2.5. Méthodes d’exploration fonctionnelle de la neurohypophyse

• Epreuve de Carter et Robbins : sous perfusion de sérum glucosé isotonique qui
provoque une diurèse à 5 ml / min, on injecte :
1. du sérum salé hypertonique,
2. de l’ADH. Cette épreuve permet de distinguer un diabète insipide hypothala-
mique d’un diabète insipide néphrogénique (fig. 4.34).
• Epreuve à la nicotine qui stimule la sécrétion d’ADH. Elle permet de distinguer
un diabète insipide d’une potomanie (prise excessive de boisson d’origine
psychologique).
• Epreuve de restriction hydrique. Elle permet de distinguer un diabète insipide
d’une potomanie (à réaliser avec précaution, car la déshydratation qui en résulterait
dans un diabète insipide vrai pourrait être dangereuse pour le malade).

Perfusion de sérum glucosé isotonique

Diurèse
(ml/min) Absence de réponse Absence de réponse
Diabète insipide Diabète néphrogénique
5

2
Sérum salé
hypertonique ADH
1
Temps
Figure 4.34 - Réponse de la diurèse à une injection de sérum
salé hypertonique puis à l’ADH chez un sujet normal
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 183

8.3. L’OCYTOCINE (OT)

8.3.1. Structure et localisation
C’est un nonapeptide qui, chez les Mammifères, ne diffère de l’ADH que par
l’échange de 2 AA (le 3e : isoleucine, le 8e : leucine). L’ADH des Batraciens
(arginine-vasotocine) est de structure intermédiaire entre l’ADH de Mammifère et
l’ocytocine de Mammifère (le 3e : isoleucine, le 8e : arginine).
L’ocytocine est sécrétée essentiellement par les neurones des noyaux paraventri-
culaires, mais on la retrouve également dans les noyaux supra-optiques.

8.3.2. Actions physiologiques

L’ocytocine se trouve chez la femme dans le plasma à la concentration de quelques
UI / ml. Sa demi-vie est de 3 min environ.
L’ocytocine a une double action :
• sur la motilité utérine (fibres musculaires lisses), une action qui nécessite une
imprégnation préalable par les œstrogènes. Son rôle physiologique éventuel dans
l’induction du “travail”, en fin de gestation et sur la gestation et la parturition en
général, sont remis en question (Nishimori et coll., 1996). D’ailleurs, le travail
peut avoir lieu chez l’animal hypophysectomisé. En revanche, l’induction du
travail pourrait être due à l’ocytocine du fœtus qui peut traverser la barrière
placentaire et existe à des taux élevés dans le sang fœtal.
• sur l’éjection du lait. La sécrétion du lait est, nous l’avons vu, sous le contrôle de
la prolactine sécrétée par la pars distalis. Son extrusion est due à la conjonction de
deux actions :
– la succion mécanique, qui déclenche par un mécanisme réflexe (tacto-
hypothalamo-hypophysaire) la sécrétion par les neurones hypothalamiques de
l’ocytocine. Cette sécrétion résulte d’une élévation des décharges dans les
neurones hypothalamiques (fig. 4.35.a).
– la contraction des cellules myo-épithéliales de la glande mammaire, sous
l’influence de l’ocytocine sécrétée (fig. 4.35.b).
Mais sécrétion du lait et éjection ne peuvent avoir lieu que sur une glande mammaire
qui a subi préalablement une imprégnation hormonale par les œstrogènes et la
progestérone (à un taux qui n’est réalisé qu’au cours de la gestation).

8.4. OPIACÉS ET HORMONES NEUROHYPOPHYSAIRES

Trois familles d’opiacés sont présentes au niveau de l’axe hypothalamo-hypophy-
saire. On trouve des enképhalines et de la dynorphine dans les neurones magno-
cellulaires (noyaux supra-optique et paraventriculaire), mais le principal peptide
opiacé est la β-endorphine, dont les neurones sécréteurs ont leurs corps cellulaires
dans le noyau arqué et envoient leurs axones dans de nombreuses régions du cerveau,
y compris dans les noyaux magno-cellulaires.
184 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

Ejection du lait

Pression intramammaire
30 secondes
a - Activité électrique des neurones sécréteurs d’ocytocine au cours de la lactation
(d’après Poulain et Wakerley, 1982)
Enregistrement de l’activité électrique de trois neurones ocytocinergiques chez des rats
femelles anesthésiés, au cours de l’éjection du lait provoquée par la succion. Chaque
déflexion correspond à un seul potentiel d’action (spike). Les trois neurones ont été
enregistrés séparément, mais leurs réponses ont été alignées comparativement à
l’élévation de la pression intramammaire. L’un des neurones était situé dans le noyau
paraventriculaire ; les deux autres, dans le noyau supra-optique.

Cellule sécrétrice
Capillaire sanguin

Canal galactophore
Lumière de l'acinus
(globules de lait)

Cellule myo-épithéliale

b - Structure d’un acinus de la glande mammaire

Figure 4.35 - Extrusion du lait

Chez l’homme, les opiacés inhibent la réponse de l’ADH à des stimulus osmotiques,
mais la naloxone (antagoniste des opiacés) a peu d’effet sur la sécrétion basale de
vasopressine. En revanche, elle élève considérablement chez le rat la libération
d’ocytocine, par exemple à la suite d’une stimulation électrique (fig. 4.36).

8.5. RÉCEPTEURS DES HORMONES NEUROHYPOPHYSAIRES

L’étude des récepteurs des hormones neurohypophysaires a été développée à l’aide
d’analogues artificiels de l’ADH et de l’ocytocine. Ces substances ont permis
d’obtenir une pharmacologie précise des récepteurs hormonaux d’après les propriétés
agonistes ou antagonistes des peptides par rapport à l’hormone naturelle.
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 185

ng/min 2,5

2,0

OCYTOCINE
1,5

St St
NALOXONE
1,0

0,5
VASOPRESSINE

0
10 20 30 40 50 Minutes
Figure 4.36 - Effet des opiacés sur les sécrétions neurohypophysaires
(d’après Bicknell et Leng, 1982)
La naloxone, inhibiteur des récepteurs aux opiacés, accroît la sécrétion d’ocytocine
provoquée par une stimulation électrique (St) de la pars nervosa (13 Hz). Elle n’a pas
d’action sur la réponse de la vasopressine.

Le tableau 4.3 montre des exemples, avec les propriétés correspondantes. Grâce à de
tels dérivés, on a pu identifier, dans le cas de la vasopressine, deux catégories
principales de récepteurs.
Tableau 4.3 - Potentialités biologiques de quelques analogues
artificiels de la vasopressine et de l’ocytocine
antidiurétique pur (quatre fois plus que l’AVP)
DDAVP [1 désamino-8 D Arg] - VP
pas d’activité vasopressine

PORVP [Phe2 - Ile3 - Orn8] - VP antivasopresseur uniquement

Tyr (Me)2 - Ot inhibiteur de l’ocytocine et de la vasopressine

[N-Bromoacétyl] - Ot bloque la stimulation de l’adénylcyclase

[des-glycinamide] - VP plus actif que la vasopressine pour la mémorisation

186 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

• Les récepteurs V1 sont associés au métabolisme des polyphosphoinositides. Ils

paraissent cependant eux-mêmes hérérogènes et sont subdivisés en sous-classes
(a, b) diversement localisées. Ces récepteurs sont mis en évidence au niveau du
foie (contrôle de la glycogénolyse), de l’hypophyse (stimulation de la sécrétion
d’ACTH exprimant un effet “CRF-like” de la vasopressine), du cerveau (contrôle
des processus de mémorisation). Bien entendu, ils sont répandus dans la paroi du
système vasculaire, où ils rendent compte de l’effet vasopresseur de l’hormone, y
compris au niveau des glomérules rénaux où ils permettraient un contrôle du débit
sanguin rénal.
• Les récepteurs V2, couplés positivement à l’adénylcyclase, sont responsables
des effets que nous avons décrits au niveau du néphron (action antidiurétique).
Certaines observations tendent à montrer que d’autres catégories de récepteurs
existent. Ainsi, l’analogue [des-glycinamide] - VP n’exerce pas d’activité rénale ou
vasopressive, mais est plus puissant que la vasopressine pour la mémorisation du
réflexe d’évitement. Son récepteur serait donc différent des récepteurs V1 et V2.

9. LES PATHOLOGIES
DU COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE

Les principales pathologies touchant l’hypothalamo-hypophyse, comme dans

l’ensemble de l’endocrinologie, sont de type hyper- ou hypofonctionnel. Elles sont
responsables de manifestations cliniques multiples, complexes du fait de l’association
fréquente de l’hypersécrétion d’une hormone avec ses conséquences, à une insuffi-
sance d’un ou plusieurs autres secteurs sécrétoires par l’effet compressif de la lésion
sécrétante sur l’hypophyse saine.

9.1. LES PATHOLOGIES DE L’ANTÉHYPOPHYSE

9.1.1. Etiologie des maladies antéhypophysaires
Les causes des maladies antéhypophysaires sont très nombreuses.
Tumorales bénignes
Elles n’essaiment pas à distance (absence de métastases) mais peuvent entraîner des
conséquences “malignes” au plan fonctionnel (cécité partielle progressive),
notamment en raison de leur situation anatomique, proche d’un carrefour stratégique
pour la vision, “le chiasma optique”, qui peut être soumis à une compression
progressive, destructrice pour les voies optiques.
Ces tumeurs bénignes sont appelées adénomes et se regroupent en deux principales
entités sécrétantes ou non-sécrétantes.
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 187

Les adénomes sécrétants

Ils produisent en excès et de manière autonome (ne répondant plus aux habituels
stimuli) une hormone (Prl, HGH, ACTH, LH, FSH). Quelquefois, plusieurs sécré-
tions pathologiques s’associent. Ces adénomes représentent 80% de l’ensemble des
tumeurs bénignes.
Les adénomes non-sécrétants
Ils représentaient, il y a 25 ou 30 ans, la majorité des adénomes de l’hypophyse et se
trouvent actuellement en situation minoritaire (20% environ) grâce aux progrès
réalisés dans le dosage des hormones circulantes d’une part, dans la caractérisation
immuno-histochimique des lésions traitées chirurgicalement d’autre part. Ces progrès
permettent ainsi l’établissement d’un diagnostic par dosage dans le sang périphérique
de l’hormone sécrétée en excès. Il est confirmé, éventuellement complété, par la mise
en évidence dans l’adénome lui-même par colorations spécifiques et immunofluores-
cence des grains sécrétoires propres à l’hormone, voire un contingent plus ou moins
important de cellules adénomateuses d’une autre lignée ; on parle alors d’adénomes
mixtes (l’exemple le plus fréquent étant l’adénome à Prl / GH).
Autres tumeurs et lésions inflammatoires
Elles peuvent être de type embryoplasique ou néoplasique (cancéreuses). La plus
fréquente est le crâniopharyngiome. Il siège dans la région hypothalamo-hypophy-
saire et interfère partiellement ou totalement avec les connexions physiologiques entre
hypothalamus et hypophyse. C’est par ce mécanisme purement anatomique que s’ex-
plique l’atteinte de la synthèse et de la libération de certaines hormones. La première
touchée est habituellement l’hormone de croissance, responsable chez l’enfant d’un
retard de croissance souvent complété par un déficit des hormones gonadotropes
(LH-FSH) avec comme conséquence un retard d’apparition de la puberté.
Chez l’adulte, ce type de tumeur peut se révéler par le syndrome tumoral lui-même
(céphalées, troubles du champ visuel), ou par des déficits hormonaux donnant un
tableau d’insuffisance antéhypophysaire partiel ou total. De nombreuses autres
tumeurs du système nerveux ou des enveloppes cérébrales peuvent être en cause
(gliomes, chordomes, méningiomes, métastases).
Il est également possible d’observer à l’origine des manifestations endocrinologiques
hypophysaires des lésions inflammatoires (hypophysite), infectieuses (tuberculose)
ou infiltratives (sarcoïdose).
C’est dire la complexité de l’ensemble de ces pathologies.

9.1.2. Description de deux pathologies types

Pour illustrer ces pathologies qui ne seront pas détaillées de manière exhaustive, cet
ouvrage étant avant tout orienté vers la physiologie endocrinienne, nous proposons
deux exemples. Un exemple d’adénome sécrétant, l’adénome somatotrope, et un
exemple de pathologie hyposécrétante, le syndrome de Sheehan.
188 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

L’adénome somatotrope
Il réalise le tableau d’une maladie décrite en 1885 par Pierre Marie comme “une
hypertrophie singulière et non-congénitale des extrémités supérieures, inférieures et
céphaliques” dénommée acromégalie. Son incidence est de 3,3 pour 1 million, sa
prévalence de 6,9 pour 100 000 habitants.
Les manifestations cliniques, morphologiques s’expliquent par l’action de la GH
sécrétée en excès, mettant en jeu son effecteur périphérique, la somatomédine C
(IGF1), sur l’os, les cartilages, le tissu conjonctif, au niveau des extrémités mais
également au niveau de l’ensemble du revêtement cutané et des viscères.
Les signes cliniques
• Signes de l’excès de GH
– un prognatisme, avec hypertrophie de toutes les saillies du visage, notamment
des sinus frontaux et des arcades sourcilières, avec écartement de la denture,
réalise un faciès facilement reconnaissable pour l’observateur averti,
– les mains et les pieds sont élargis, la peau épaissie, avec nécessité de changer
de taille de gants et de chaussures, d’élargir les bagues,
– la colonne vertébrale n’est pas épargnée, avec déformation progressive du
tronc et évolution à un stade avancé vers la gibosité,
– l’hypertrophie des viscères (cœur, foie, rate, colon) est constante : associée à
une hypertension artérielle.
• Signes d’atteinte des autres secteurs
En cas d’adénome volumineux, compressif pour l’hypophyse saine, peuvent
s’observer :
– une aménorrhée chez la femme, une impuissance chez l’homme, témoins
d’un déficit de LR / FSH et de leurs glandes cibles ;
– une hypotension avec asthénie, une dépigmentation cutanée signant l’atteinte
du secteur corticotrope (ACTH) ;
– exceptionnellement, une insuffisance thyroïdienne (déficit thyréotrope).
• Signes cliniques de tumeur hypophysaire
Céphalées, amputation du champ visuel sont assez rares dans l’acromégalie dont
le diagnostic est habituellement précoce.
Les signes radiologiques
• Le cliché simple du crâne montre des modifications de la voûte du crâne, des
sinus et du maxillaire inférieur avec déformation de la selle turcique où siège
l’adénome hypophysaire.
• Le scanner, largement utilisé dans les années 1975-1990, a été supplanté à partir
de cette date par l’IRM.
• L’IRM (imagerie en résonance magnétique nucléaire) permet une analyse tridi-
mensionnelle de l’adénome, précisant son extension inférieure éventuelle vers le
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 189

sinus sphénoïdal, supérieure vers le chiasma et latérale avec refoulement de

l’hypophyse saine et déviation de la tige.
Les signes biologiques
• Elévation à l’état basal de GH (norme < 5 ng / ml), les valeurs étant habituelle-
ment comprises entre 20 et 100 ng / ml dans l’acromégalie.
La particularité essentielle associée est l’autonomie de cette sécrétion,
non-freinable (charge glucosée) et non-stimulable (hypoglycémie, arginine). De
plus, cette sécrétion pathologique répond parfois à des stimulations paradoxales
telles que la TRH.
• La somatomédine C (IGF1) élevée est un élément précieux complémentaire pour
le diagnostic biologique, bien corrélé aux signes cliniques. Ce dosage est particu-
lièrement intéressant dans le suivi au long cours de la maladie.
• Le retentissement sur les autres fonctions :
– métaboliques :
- le métabolisme phosphocalcique peut être anormal avec hypercalciurie,
hyperphosphorémie, calcémie normale ;
- le métabolisme glucidique avec hyperglycémie à jeun ou courbe d’hyper-
glycémie provoquée orale anormale associée à un hyperinsulinisme.
– Les autres fonctions antéhypophysaires sont également explorées à l’état basal
et sous stimulation pour évaluer d’éventuels déficits associés à
l’hypersécrétion somatotrope.
Le diagnostic clinique et biologique posé, l’évaluation du retentissement réalisé, le
traitement est discuté. Il sera décidé en fonction de certains critères. La plupart du
temps, le choix se portera sur la chirurgie par voie transphénoïdale avec un succès de
80 à 90% selon la taille de l’adénome.
Si le résultat est insuffisant, il sera complété par la radiothérapie externe et les
traitements médicamenteux : utilisation d’analogues retard de synthèse de la somato-
statine et accessoirement d’un agoniste dopaminergique, la bromocriptine.
Un traitement complémentaire pourra être indispensable pour compenser d’autres
déficits antéhypophysaires mis en évidence.
Un exemple de pathologie hyposécrétante :
l’insuffisance antéhypophysaire complète ou syndrome de Sheehan
Décrit en 1987, le syndrome de Sheehan atteint la femme puisqu’il s’agit d’une
nécrose de l’hypophyse survenant dans les suites immédiates d’un accouchement
habituellement hémorragique. Il constitue l’atteinte schématique d’une insuffisance
hypophysaire.
Les signes cliniques
• Asthénie d’effort et de fin de journée, complétée progressivement par une asthénie
psychique.
190 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

• Troubles sexuels : l’absence de montée de lait du post-partum, l’absence de retour

de couches sont retrouvées dans les antécédents. Existence d’une aménorrhée
totale sans bouffées de chaleur (= déficit LH, FSH, œstradiol). Chez l’homme,
l’insuffisance antéhypophysaire se traduit par une impuissance avec baisse de la
libido.
• Pâleur particulière par anémie et dépigmentation (déficit en ACTH).
• Atrophie cutanée et phanérienne avec peau fine, ridée, cheveux fins et soyeux
(déficit en GH).
• Régression des caractères sexuels par déficit combiné des hormones sexuelles et
corticosurrénaliennes :
– disparition de la pilosité des aisselles et du pubis, atrophie vulvaire et
mammaire, décoloration des mamelons ;
– chez l’homme, disparition de la barbe, régression du volume testiculaire.
• Hypotension artérielle
Les signes biologiques
• Généraux :
– anémie,
– tendance à l’hypoglycémie, à l’hyponatrémie et à l’hypercholestérolémie
(témoins du déficit en TSH, en ACTH et en GH).
• Déficits hormonaux, centraux et périphériques :
– secteur corticotrope : baisse de l’ACTH, du cortisol : l’aldostérone, peu dépen-
dante de la stimulation de l’antéhypophyse, est conservée. ACTH et cortisol ne
sont pas réactivables par les stimulations habituelles ;
– secteur thyréotrope : TSH basse non-stimulable par la TRH avec effondrement
des hormones thyroïdiennes périphériques T3 et T4 ;
– secteur gonadotrope : de manière identique, LH-FSH sont basses,
non-réactivables et s’associent à une diminution de l’œstradiol chez la femme,
de la testostérone chez l’homme ;
– secteur somatotrope : GH inférieure aux valeurs physiologiques et ne
répondant pas aux stimulations par l’hypoglycémie et l’arginine.
Les tests dont disposent les cliniciens permettent – l’insuffisance antéhypophysaire
étant prouvée – de s’assurer que l’atteinte anatomique est réellement hypophysaire et
non pas hypothalamique.
Les stimulations par TRH, GnRH ou CRF montrent une aréactivité de TSH,
LH-FSH, ACTH.
Les principales causes de l’insuffisance antéhypophysaire, outre la nécrose hémorra-
gique du post-partum, sont les causes tumorales (adénomes hypophysaires sécrétants
ou non, crâniopharyngiomes), les traumatismes de la base du crâne, etc. dont
l’exploration radiologique se fait par radio simple, scanner ou IRM.
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 191

Le traitement est représenté par la substitution des différents déficits utilisant non pas
les hormones antéhypophysaires (actives en intramusculaire seulement et entraînant la
formation d’anticorps inactivant leur action), mais les hormones des différentes
glandes périphériques (thyroïdiennes, surrénaliennes, gonadiques et plus récemment
somatotropes). Ce traitement substitutif est éventuellement complété, dans les insuffi-
sances hypophysaires ayant d’autres causes que le syndrome de Sheehan, par un
traitement de la cause lorqu’il y a tumeur (chirurgie, radiothérapie).

9.2. LES PATHOLOGIES DE LA POSTHYPOPHYSE

Comme pour l’antéhypophyse, les maladies touchant la posthypophyse sont, par
ordre de fréquence, de type déficitaire, dues à une insuffisance de sécrétion de l’hor-
mone antidiurétique (ADH) entraînant une perte d’eau et, de ce fait, appelée diabète
insipide, ou de type hypersécrétion, plus rare, constituant le tableau du syndrome de
Schwartz-Bartter.

9.2.1. Le diabète insipide

C’est une maladie due à l’impossibilité de réabsorption de l’eau libre au niveau distal
du rein par déficit total ou partiel en ADH. Il se traduit essentiellement par une
polyurie, polydipsie incoercible de l’ordre de 6 à 10 l / jour sans autres symptômes.
Biologiquement, la densité urinaire est basse,
• l’osmolarité inférieure à 100 mOsml / l,
• la restriction hydrique met en évidence l’impossibilité du rein à concentrer les
urines (la clairance de l’eau libre est constamment positive),
• l’ADH plasmatique reste basse.
Les causes de ce que l’on doit appeler “un syndrome” sont très nombreuses :
• séquelles de traumatisme de l’appareil hypothalamo-hypophysaire (neurochirur-
gie, traumatisme crânien…),
• tumeurs (crâniopharyngiomes, méningiomes…),
• maladies générales (sarcoïdose, tuberculose, leucémies, métastases…),
• diabètes insipides primitifs souvent familiaux.
Le traitement principal est l’administration en injection, en pulvérisation nasale
d’analogues synthétiques de l’hormone. Très récemment est apparue une forme orale
simplifiant la thérapeutique.

9.2.2. Le syndrome d’hypersécrétion de Schwartz-Bartter

Une hypersécrétion inadaptée d’ADH entraîne l’impossibilité de dilution par le rein
des urines avec, de ce fait, une véritable “intoxication par l’eau”.
Le tableau clinique est fait d’asthénie, de nausées, de vomissements, de troubles
psychiques pouvant aller jusqu’au coma.
192 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

La biologie montre une hyponatrémie profonde avec baisse de l’osmolarité et une

clairance à l’eau libre négative.
La restriction hydrique, à 500 ml / 24 h, améliore l’état du patient.
Le dosage de l’ADH est habituellement très élevé.
Les causes, là encore, sont extrêmement nombreuses et variées. Par ordre de
fréquence :
• certains types de cancers bronchiques qui sécrètent une molécule proche de
l’ADH,
• certaines lésions tumorales, infectieuses, vasculaires ou traumatiques du système
nerveux central,
• enfin, des causes médicamenteuses (iatrogènes) peuvent être responsables de ce
syndrome (anesthésiques, barbituriques, opiacés, ou simplement surdosages en
ADH d’un traitement de diabète insipide).
Le traitement repose essentiellement sur la restriction hydrique, accessoirement les
corticoïdes et, bien sûr, sur le traitement de la cause lorsqu’elle est curable.

10. PSYCHO-NEURO-ENDOCRINOLOGIE
Cette nouvelle discipline est une approche intégrée de l’intrication entre les méca-
nismes psychologiques et neurobiologiques (Kalin, 1993) 19. Dans l’état actuel des
recherches que l’on peut attribuer à cette discipline, nous voyons se développer trois
secteurs :
• hormones et comportement,
• stress,
• hormones et vieillissement.
Le premier sera abordé dans ce chapitre. On peut prendre comme exemples les
rapports entre hormones et mémoire, entre hormones neurohypophysaires et
comportement sexuel (la relation entre hormones sexuelles et comportement est
connue depuis des temps immémoriaux et sera indiquée dans les différents chapitres
de la deuxième partie), ainsi qu’entre neuromédiateurs et troubles psychiques.
Le stress sera traité dans le chapitre sur les glandes surrénales (chap. 6, § 5).

19 Il existe d’ailleurs une revue américaine, intitulée “Psychoneuroendocrinology”. Ainsi que

l’exprime le co-éditeur en chef Ned Kalin, “nous avons maintenant les techniques
nécessaires pour répondre à d’importantes questions fondamentales concernant les
mécanismes psychologiques, endocrines, neurochimiques et immunitaires qui interagissent
pour maintenir la santé et qui, lorsqu’ils sont perturbés, contribuent à la physiopathologie
d’un grand nombre de maladies”. J’ajouterai que l’ensemble de ces mécanismes sont
regroupés dans le cadre d’une discipline plus globale, qui les étudie dans une intégration
“holistique”, la (psycho)neuro-immuno-endocrinologie.
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 193

Le thème du vieillissement connaît des développements importants depuis les travaux

de l’école de Reiter (1995, voir chap. 10) sur la mélatonine. Les rapports entre le
vieillissement et la mélatonine seront traités dans le chapitre 10, § 2.3. Les rapports
entre le vieillissement et les autres glandes endocrines ont été développés dans les
chapitres 4, § 4.2.6 ; 4, § 4.3.3 ; 6, § 6.

10.1. HORMONES NEUROHYPOPHYSAIRES ET MÉMOIRE

Les hormones neurohypophysaires sont retrouvées en d’autres régions de l’encéphale
où elles pourraient fonctionner comme neuromodulateurs.
Selon certains auteurs, l’ocytocine aurait une action antagoniste de celle de l’ADH sur
les processus membranaires :
• l’ADH favoriserait la mémorisation,
• l’ocytocine serait un neuropeptide “amnésiant”.
Si séduisante soit cette hypothèse, elle n’est que l’interprétation de diverses expé-
riences. L’une d’elles consiste à apprendre à des rats à ne pas entrer dans un compar-
timent sombre, ils sont “punis” par un choc électrique s’ils tentent d’y entrer. Cet
apprentissage a des effets prolongés si l’on injecte à ces rats de l’ADH par voie sous-
cutanée à de très faibles doses. Une autre expérience consiste à entraîner des rats à
sauter sur un bâton pour éviter une décharge électrique par le plancher, annoncée par
un signal lumineux. Puis des signaux lumineux sont émis sans décharge électrique.
Alors que le groupe de rats témoins cesse de sauter 4 h après la fin de l’apprentissage,
un deuxième groupe recevant 1 ng de vasopressine continue à sauter jusqu’à 8 ou
10 h après la fin de l’apprentissage. On peut toutefois se demander si ces résultats ne
sont pas simplement le résultat de l’élévation de la tension artérielle sous l’effet de
l’ADH, qui maintiendrait les rats “en alerte” pendant plus longtemps.

10.2. HORMONES SEXUELLES ET MÉMOIRE

Un analogue de la GnRH, le D-Trp6-LHRH, a été administré en continu pendant au
moins 28 jours à des rats femelles de 22 mois en état constant d’œstrus. Ces animaux
ont été soumis à un appareillage destiné à tester leur mémoire (test d’Alexinsky et
Chapouthier, 1978). Le résultat a été une annulation de l’effet délétère de l’âge sur la
performance mnésique et sur l’inhibition ovarienne. Les auteurs (Alliot et coll., 1993)
en concluent que l’axe hypothalamo-ovarien pourrait être impliqué dans le déficit
mnésique de la femelle âgée.
Une autre étude, réalisée cette fois sur 19 femmes ménopausées après castration
chirurgicale, porte sur les effets d’une thérapie de remplacement par des injections
d’un œstrogène (valérate d’œstradiol) versus un placebo (Philips et Sherwin, 1992).
Certaines fonctions de la mémoire étaient conservées par la thérapie de remplacement
alors que les sujets traités par le placebo présentaient un déficit progressif de ces
fonctions.
194 ENDOCRINOLOGIE ET COMMUNICATIONS CELLULAIRES

10.3. GLUCOCORTICOÏDES ET COGNITION (Lupien et Forget, 1995)

Dans le syndrome de Cushing, la sécrétion excessive de glucocorticoïdes est associée
à des troubles de l’humeur (irritation, dépression ou euphorie) et à des troubles
cognitifs. On pouvait penser qu’ils étaient secondaires à l’hypersécrétion de gluco-
corticoïdes, d’autant que l’utilisation thérapeutique des glucocorticoïdes peut donner
des effets secondaires sévères sur l’affect et la cognition. En revanche, des concen-
trations plasmatiques excessives de cortisol ont pu être observées dans la dépression
endogène ou dans la démence de type Alzheimer. La formation hippocampique,
située dans le plancher du ventricule latéral, est la structure cérébrale la plus riche en
récepteurs de glucocorticoïdes (récepteurs de type II à faible affinité : Kf = 2 à 5 nM)
et son rôle dans la cognition est désormais bien établi. On a logiquement fait le lien
entre l’action des glucocorticoïdes au niveau de l’hippocampe et les troubles cognitifs
résultant de l’hypersécrétion des glucocorticoïdes.

10.4. HORMONES NEUROHYPOPHYSAIRES

ET COMPORTEMENT SEXUEL

Chez une variété de campagnols du Middle West américain, la fidélité conjugale

apparaît comme la conséquence de la sécrétion de l’hormone neurohypophysaire,
l’ADH. Cet animal fait preuve dès le premier accouplement d’un attachement à toute
épreuve vis-à-vis de sa compagne, partageant, sa vie durant, nid conjugal, corvées
familiales et tendresse avec l’élue de son cœur. Or l’accouplement déclenche la
sécrétion d’ADH et induit en 24 h, chez le mâle, un comportement d’exclusivité
envers sa partenaire ; le campagnol éloigne les rivaux potentiels et reste parfaitement
indifférent aux autres femelles. Le blocage sélectif de l’activité de l’ADH met fin à ce
comportement d’exclusivité, le mâle “trompe” allègrement sa femelle et multiplie les
“aventures extraconjugales”. A l’inverse, l’administration, avant tout accouplement,
d’ADH, conduit le mâle à reproduire vis-à-vis d’une seule femelle ce comportement
jalousement protecteur (G. Monod, 1993). Toutefois, l’administration d’ADH chez
une autre variété de campagnols, qui manifestent spontanément un comportement
polygamique, ne modifient en rien leur comportement.

10.5. NEUROMÉDIATEURS ET TROUBLES PSYCHIATRIQUES

Une étude comparative a été effectuée sur sept patients souffrant de “désordre affectif
saisonnier” (conformément à la définition du Diagnostic and Statistical Manual for
Psychiatric Disorders, DSM III-R) et huit patients normaux (fig. 4.37, Coiro et coll.,
1993). Les auteurs ont recherché l’effet d’un agent sérotoninergique, le d,l-fen-
fluramine, et d’un placebo sur les taux de prolactine et de cortisol sanguins, aussi bien
en hiver (quand les patients sont dépressifs) qu’en été (lorsqu’ils sont euthymiques).
Pour la prolactine, la réponse hormonale reste constante après placebo, aussi bien
l’hiver que l’été, pour les patients comme pour les contrôles ; après le d,l-fenflu-
4 - LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE 195

ramine, le taux de la prolactine s’élève, à un même niveau l’hiver comme l’été, mais
plus bas chez les malades que chez les contrôles (fig. 4.37.a). Il en est de même pour
le cortisol, à la différence près que le taux de la cortisolémie diminue progressivement
après administration du placebo (fig. 4.37.b).

25 Printemps/Eté Automne/Hiver
Prolactine (ng/ml)

20

15

10

0 60 120 180 240 300 0 60 120 180 240 300 Minutes

d,I -fenfluramine : contrôles, n = 8

SAD (patients atteints de désordre affectif saisonnier), n = 7
Placebo : contrôles, n = 8
SAD, n = 7
a - Réponse de la Prl sérique
25
Printemps/Eté Automne/Hiver
Cortisol (µg/dl)

15

0 60 120 180 240 300 0 60 120 180 240 300 Minutes

d,I -fenfluramine : contrôles, n = 8

SAD (patients atteints de désordre affectif saisonnier), n = 7
Placebo : contrôles, n = 8
SAD, n = 7
b - Réponse du cortisol sérique
Figure 4.37 - Réponse au d,l-fenfluramine ou au placebo
(d’après Coiro et coll., 1993)
Le d,l-fenfluramine (60 mg) ou le placebo ont été administrés per os au temps 0. Chaque
point représente la moyenne des observations ± SE.

On peut en conclure que les patients souffrant de désordre affectif saisonnier pré-
sentent une diminution de l’activité sérotoninergique indépendante de la saison.