CM 3 LES VACCINS

1. TECHNOLOGIE DES VACCINS

– Le refus de se faire vacciner au nom de la liberté ? La liberté s’arrête là où commencent la santé publique et la sécurité
des populations
– Vaccin prophylactique : (prophylaxie=prévenir) sont élaborés à partir de pseudo-particules virales non infectantes, bien
tolérées et très immunogènes
– Immunité antivirale ≠ immunité antibactérienne (signaux d’activation différents) -> + MO complexe – réponse
immunitaire efficace

2. DÉFINITION

– Vaccin -> protéger soi-même et les autres (médicament sociale), notamment les personnes les plus fragiles de son
entourage
 Ajout adjuvants pour augmenter l’efficacité de la réponse immunitaire innée (rougeur)
 AG polysaccharide pas très immunogène -> couplage protéine/adjuvant pour + d’efficacité
– Selon l’OMS : « un vaccin est une préparation administrée pour provoquer l’immunité contre une maladie en stimulant
la production d’anticorps »
– Ou « préparation antigénique qui a pour but d’induire chez la personne ou l’animal que l’on vaccine, une réponse
immunitaire spécifique d’un agent pathogène capable de le protéger contre l’infection naturelle ou d’en atténuer les
conséquences »
– 1er effet bénéfique = IMMUNITÉ DE GROUPE (pas vrai pour tous les virus -> grippe aviaire)
– Couverture vaccinale = proportion sujets vaccinés décidé, moyenne 75%
 Rougeole au moins 95% -> obligatoire
 Immunité mémoire vaccin rougeole de 20-30 ans
 Vaccin fièvre jaune -> 70 ans mémoire
– 2ème effet bénéfique = EFFET BÉNÉFIQUE TRANSGÉNÉRATIONEL
 Ex : vaccin pneumocoque (méningites) = capsule purifiée
 Pas très efficace vers 1998-1999
 83 sérotypes différents/souches
 23 + communs -> 7 sérotypes sélectionnés entre 1998-2007 + toxine tétanique -> baisse mortalité
 Blockbuster = A blockbuster drug is an extremely popular drug that generates annual sales of at least $1 billion
for the company that sells it
– Nouveau calendrier vaccinal (2018)

 Diphtérie -> due à une bactérie, une toxine qui entraine un œdème dans la gorge -> mortelle
 Tétanos -> due à une bactérie qui élabore une toxine (localisées spores, chez chevaux) -> paralysie/spasmes poumons
 Rougeole, oreillons, rubéole -> vaccins vivants atténués (infections aigues disséminées)
 Coqueluche, Haemophilus influenzae (hépatite B), pneumocoque -> due bactéries
 Méningocoque -> bactérie capsulée donne méningites , sérotypes A,B (pas vaccin jusqu’à 2021),C,Y,W
o Souche B capsule non immunogène
 BCG -> vaccin pas très efficace (tuberculose) -> vaccin vivant atténué
 HPV -> (100 génotypes, 5 + prévalents) très chère +++
 Grippe -> virus à ARN (Virus pandémique à ARN normalement très tard)
  Zona -> (réactivation de la varicelle à l’occasion d’un stress)
2. HISTORIQUE DES VACCINS PROPHYLACTIQUES

– Découverte vaccin contre la variole (chinois et vente en Turquie puis Europe) -> vaccin 1796
– Louis XV mort à cause de la variole (virus humain)
– Edward Jenner -> médecin de campagne anglais, qui découvre que les «personnes en contact régulier avec le virus de la
vaccine, ne contractent pas la variole lors des épidémies.»
– De vaccine , lui-même issu du latin vaccinus (« de vache »). Le virus ayant été historiquement recueilli dans les pustules
du pis des vaches puis inoculé à l'être humain pour le préserver de la variole.
– L’universalisation de la vaccination
 Méthode bras à bras (1796-1898) -> transmission contenu postules
– Éradication (vaccination en couronne pas vaccination en masse) de la maladie et de la circulation -> 1980
 Vaccination en couronne (gens autour contagiés)
– Éradication de la polio (sauf 3 pays)

3. BASES IMMUNOLOGIQUES

– On cible les AC et les lymphocytes T -> INDUCTION D’EFFECTEURS CELLULAIRES

– On cherche à avoir les IgG (neutralisent, sérum et espaces interstitiels, activation du complément ++ immunité
antibactérienne) et IgA
– Contrôle de la qualité immunologique

4. PRODUCTION DES VACCINS

A) Contre les virus B) Contre les bactéries C) Vaccins sous-unitaires

– Cellules de mammifères -> – Fermenteurs – Expression et purification
cultures cellulaires … – Purification des composants des protéines
– Œufs embryonnés (toxines, polysaccharides de
surface)

LES ADJUVANTS
– Stimule l’immunité innée afin d’activer les cellules qui amplifient l’immunité adaptative
– Composants minéraux ou organiques
– Indispensables à la plupart des vaccins (recombinants, polysaccharides et ADN)
– Ils peuvent être classés selon diff critères : mode d’action, effets, espèces chimiques
– 2 grands types
o Conventionnels -> sels d’aluminium, saponines, liposomes, microparticules et émulsions
Leur efficacité est liée en partie au relargage progressif de l’AG ou à son ciblage in situ
o Immunostimulantes -> d’origine microbien (LPS, extraits de paroi de mycobactéries, ARN double brin)
– 2 grands effets : effet dépôt/carrier et effet immunostimulant (immunité innée)

5. LES DIFFÉRENTES FORMULES VACCINALES

1. Vaccins inactives -> inactivation des gènes de pathogénicité

 Polio injectable, grippe, rage
 Ajoute polysaccharides : pneumo 23
 Avantages : stabilité, sécurité
 Inconvénients : Induction immunité de courte durée + mauvaise
stimulation du système immunitaire
2. Vaccins vivants atténués +++
  Polio buvable, ROR, BCG, tuberculose
 Capable de réplication chez hôte
 Bonne stimulation du système immunitaire
 Inconvénients : réversion, stabilité et stockage
3. Vaccin sous-unitaires (recombinantes)
 Coqueluche, Hépatite B, HPV
4. Vecteurs vaccinaux (bactéries, virus)
 Poxvirus, adénovirus, flavivirus (dengue)
 Peuvent être modifiées afin d’exprimer des protéines d’intérêt vaccinal

Les différentes formes vaccinales et évolution

6. VOIES D’ADMINISTRATION

1. Intramusculaire (IM) (tétanos, rage, pneumocoque) et sous-cutané (SC) (grippe, ROR, fièvre jaune)
2. Intradermique (BCG)
3. Orale (poli oral vivant, rotavirus)
4. Nasale
5. Transcutanée
6. Vaccins vétérinaires

7. LA GÉNÉTIQUE INVERSE

« Reverse vaccinology approach »

En virologie moléculaire, la génétique inverse définit la génération de virus dont le génome est produit à partir d'ADNc (ADN
complémentaire). L'ARN viral est isolé et transcrit en ADNc par une transcriptase inverse.
La préparation des virus réassortis entrant dans la composition des vaccins fait appel à la confection de cellules par deux souches
de virus influenza et peut générer théoriquement 254 (28) virus recombinés

Vaccins ADN nus, VLP, et vaccins vectorisés ???

3 GRANDS VECTEURS viraux recombinants :
– Adénovirus
– Poxvirus
– Flavivirus

8. FUNDAMENTAL OF IMMUNE SYSTEM REACTION AS THE KEY TO AG DESIGN

 – Complément = défense antibactérienne >>>> antivirale
– Th1 polarise la réponse vers cytotoxicité
– Th2 polarise la réponse vers production d’AC
– Sujet âgé : immunosénescence

9. VACCINS RÉASSORTANTS

– Adaptés aux virus à ARN segmenté

– Hybridations souches (une apporte le génotype l’autre une antigénicité
nouvelle) ???
– VACCINS ANTI-ROTAVIRUS
– VACCINS ANTI-GRIPPAUX

o Co-infection : souche émergente et humaine (gardent

protéines immunogènes)
o Transfection

12. LES MARCHÉS DU VACCIN

– Tranche d’âge vaccination : 1 an -10 ans (système immunitaire mature mais pas hyperréactif)
– Plus on vaccine jeunes adultes plus effets indésirables

– 1900 naissance industrie du vaccin

– 1950 industrialisation de la production du vaccin
– 1990 l’âge d’or industriel
– Vaccins tués -> paraformaldéhyde inactivation
– Vaccins recombinants -> hépatite B
– 2000 concentration de l’industrie du vaccin
o Oligopole de 4 groupes pharmaceutiques
(95% du marché mondial)
 Sanofi- Pasteur
 GSK
 Merck
 Pfizer
o Pas de générique (difficile)
 – Apparition vaccins thérapeutiques (cancer)
– Augmente efficacité vaccins existants (pneumocoque ajout toxine tétanique)

13. EFFETS BÉNÉFIQUES : LUTTE CONTRE L’ANTIBIORESISTANCE

La vaccination doit être intégrée parmi les stratégies de lutte contre l'antibiorésistance : elle peut réduire l'utilisation des
antibiotiques, donc la pression de sélection, par trois mécanismes : en diminuant l'incidence de certaines maladies
bactériennes, en empêchant le portage et la propagation de bactéries résistantes et en évitant l'usage inapproprié des
antibiotiques dans les infections virales comme la grippe. Cet effet a été constaté au début des années 1990 avec
l'introduction du vaccin conjugué contre l'Haemophilus influenzae de type b qui a entraîné la quasi-disparition des méningites,
des pneumonies et des épiglottites chez le jeune enfant alors que cette bactérie devenait résistante à l'ampicilline. C'est
ensuite l'introduction du vaccin antipneumococcique conjugué heptavalent en 2003, puis 13-valent à partir de 2010, qui a fait
décroître l'incidence des méningites et des bactériémies à pneumocoque en pédiatrie tout en diminuant la prévalence des
pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline parmi les souches invasives et parmi les souches de portage rhino-
pharyngé. S'il est vrai que cette immunité de groupe peut favoriser le remplacement des sérotypes vaccinaux par des
sérotypes potentiellement résistants aux antibiotiques, les vaccins risquent moins d'induire une résistance que les
antibiotiques.

La vaccination contre la grippe, en diminuant la fréquence des prescriptions d'antibiotiques dans les infections respiratoires aiguës
et les surinfections bactériennes, peut aussi contribuer à réduire la résistance aux antibiotiques.

Contrairement aux antibiotiques, la technologie des vaccins se développe. Un nouveau champ de recherche s'ouvre en
vaccinologie pour prévenir les infections à bactéries multirésistantes contre lesquelles l'antibiothérapie devient impuissante,
avec des candidats vaccins contre Clostridium difficile, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, les
Staphylococcus aureus résistants à la méthicilline, les entérobactéries productrices de carbapénémase, etc.

14. MARCHÉ DU FUTUR

– Pas de génériques
– Pipeline diversifié
– Spécificité du marketing des vaccins dans les PED (matrice des 4A)
o Acceptability
o Availability
o Accessibility
o Affordability
– Gavi (l’alliance du vaccin) en 2000

15. PROBLÈMES NON RÉSOLUS

– Ex: vaccin polio (polio contamine voie digestive)

o VPI : injectable
o VPO : orale
o Eradication en 1999 poliovirus sauvage de type 2
– Vaccin variole vivant atténuée -> éradication 1980
– Apparition poliomyélite type 2 dérivé souches vaccin
– Virus nu éliminé fèces (eau extérieur) -> contamination et mutation réverse -> PHÉNOTYPE VIRULANT
– Recombinaison avec virus voisins comme entérovirus
– Polio orale moins utilisé à cause de ça

16. FUTUR

– Vaccins existants contre + de 20 maladies

– Plus de 50 maladies encore sans vaccin
 o Malaria (du protozoaire)
o HIV
o Staph Aureus (staphylocoque)
o RSV (bronchiolites) voisin virus rougeole +++ réponse Th2 -> immunopathologies comme asthme
– Des nouvelles émergent régulièrement (SARS, MERS, Zyka…)
– Il faut connaitre pour créer un vaccin
o Pathogène
o Réactogénicité/ caractéristiques du patient
o Protocole d’immunisation (rappels)
– Antigen design evolution
o Vaccins personnalisées (mélanome) -> support vaccinale néo antigènes produits par la tumeur
o Replicative vectors (ébola vecteur avec VSV, SARS COV2 vecteur non réplicative recombinant adénovirus)
o VLP’s particule virale sans acides nucléiques
o Nouveaux adjuvants oriente réponse Th1/Th2
o Protéines chimériques
o Acides nucléiques
o Vaccins ADN (problèmes recombinaison génome humain)
o Vaccin universel -> de spectre large (virus grippaux) -> PANGÉNOTYPIQUES
o Vaccins issues protéines issues gènes subissent peu de mutations
– Reverse vaccinology
o 2013 méningocoque type B (capsule pas immunogène)
o Neonantigènes
o COVID-19
– Structural vaccinology
– Synthetic biology (tout vecteurs, réplicons)
– Adjuvants (CpG polarise Th1)

 Covid19 vaccines in development

and their timeline to clinical testing
in humans
– ARNm a vectorized approach

Vectorisé (protégé nanoparticules) durée de vie --- ???

– Vaccins candidates et développées

17. COVID-19

Tout vaccin prophylactique doit être administré avant l’exposition infectieuse considérée pour :
– Assurer une protection complète
– Prévenir l’exacerbation de la maladie (ex : Ébola vaccination en anneau)
– Empêcher l’évasion immunitaire et, par conséquent, une infection accrue même une résistance au vaccin

Protéine spike = trimérique

Premières formes vaccinales :

ADE (antibody dependant enhancement)

Vecteurs vaccinaux :

Nouvelle plateforme vaccins ARNm (Pfizer et Moderna) :

Gènes non codants -> microARN (déséquilibre -> maladies psychiatriques) -> microARN médicaments
2 problèmes : durée production protéine spike + spike mb et circulante dans le sang 15j
ARN vaccinale subsiste ganglions 2 mois
 Pharmacocinétique ???

Trop d’AG = tolérance immunitaire (effet inverse)

Moderna vaccin RSV

mARN +++ facilement dégradé --- stable

SARS COV2 ne dissémine pas dans le sang -> AG dans le sang ne signifie pas que virus circulant
Nanoparticules utilisées :
– Cholestérol
– PEG pour augmenter la dv (administrer interférent thérapeutique)

Systèmes possibles vectoriser l’ARNm :