Le lupus est une maladie chronique auto-immune, qui survient lorsque le système

immunitaire s’attaque aux cellules de l’organisme et les détruit. Il peut toucher de nombreuses
parties du corps, dont les articulations, la peau, les reins, le coeur, etc. C’est la raison pour
laquelle on parle de lupus disséminé ou « systémique ». Le lupus peut causer des symptômes
aussi différents que des poussées de fièvre inexpliquées, des douleurs et un gonflement des
articulations, des troubles de la vision et bien d’autres.

Le lupus : tout comprendre en 2 min

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Le lupus touche principalement les femmes en âge de procréer, de 15 ans à 40 ans. Les
symptômes de la maladie et leur gravité sont très variables d’une personne à l’autre.

Cause
Dans le lupus, pour des raisons qu’on ignore encore - peut-être un ensemble de facteurs
environnementaux, hormonaux et génétiques - l’organisme fabrique des anticorps qui
s’attaquent à ses propres tissus sains. Le système immunitaire est un réseau complexe
d’organes, de tissus, de cellules et de facteurs circulant dans le sang. Habituellement, il
protège l’individu contre les maladies. Ces réactions auto-immunes peuvent être très nuisibles
pour le corps et occasionnent d’importantes réactions inflammatoires.

Évolution
Le lupus se caractérise par l’alternance de périodes de poussées (avec symptômes) et de
périodes de rémission. Durant les poussées, la maladie s’exacerbe : les symptômes
s’aggravent et les analyses de sang révèlent la présence d’anticorps anormaux, qui attaquent
l’organisme. Puis, les symptômes diminuent peu à peu et disparaissent totalement ou en
partie. Les périodes de rémission peuvent durer des semaines, des mois, et même des années.
Bien qu’il s’agisse d’une maladie chronique, la plupart des personnes atteintes de lupus ne
seront pas malades continuellement pendant toute leur vie.

Éléments déclencheurs
Le stress, le surmenage, l’exposition au soleil et le fait de tomber enceinte ou
d’accoucherpeuvent déclencher le lupus par un mécanisme qu’on ignore encore (ce qui ne
veut pas dire que ces facteurs en soient la cause). En outre, certains médicaments utilisés pour
traiter une autre maladie peuvent déclencher des symptômes de lupus. On parle alors de lupus
médicamenteux. Les symptômes disparaissent en général lorsque la personne cesse de
prendre le médicament en cause.

Enfin, récemment, plusieurs études ont associé le virus Epstein-Barr au déclenchement de

maladies auto-immunes, dont le lupus. Ce virus, extrêmement commun puisqu’il infecte 95 %
de la population, pourrait déclencher le lupus chez certaines personnes prédisposées .18

Prévalence
La prévalence du lupus est difficile à estimer. Selon Lupus Canada, près de 50 000 Canadiens
souffrent d’une forme ou d’une autre de lupus tandis que Statistique Canada évalue à environ
15 000 le nombre de Canadiens atteints de lupus érythémateux disséminé. Au Québec, des
chercheurs ont estimé qu’environ 4 000 personnes étaient atteintes de lupus érythémateux
systémique, mais ce nombre pourrait être inférieur à la réalité . En France, on estime la
17

prévalence à 40 cas pour 100 000 habitants .

24

Symptômes non spécifiques

 Une fatigue extrême.
 Une perte de poids inexpliquée et continue ou une prise de
poids due à une rétention d’eau
 Des poussées de fièvre inexpliquées.
 Des ganglions enflés.

Symptômes spécifiques
 Des douleurs (arthralgies), une raideur et un gonflement
aux articulations. Ce sont les manifestations les plus
fréquentes du lupus.
 Une plaque rouge sur le haut des joues et à la racine du nez
en forme d’ailes de papillon.
 Une grande sensibilité au soleil, qui se manifeste par des
éruptions cutanées rouges qui surviennent sur les régions de la
peau exposées au soleil, notamment les mains, la poitrine, les
coudes.
 Des plaques en relief, « croûteuses », en forme de disque,
peuvent apparaître sur le visage, le cuir chevelu et la poitrine.
Elles sont caractéristiques du lupus cutané ou discoïde, qui ne
touche que la peau.
 De petites plaies (ulcères) indolores dans la bouche ou les
narines.
 Une douleur à la poitrine durant les respirations profondes, et
parfois une toux et une difficulté à respirer dues à l’atteinte
des poumons.
 Un gonflement des jambes (oedème).
 Si la maladie touche le coeur, elle peut causer une arythmie et
plus rarement une insuffisance cardiaque.
 Un état dépressif, de la difficulté à avoir les idées claires et
des problèmes de mémoire.
 Des douleurs musculaires.
Autres symptômes
 Une perte de cheveux.
 Des troubles de la vision et une sécheresse des yeux.
 En cas de froid ou de stress : les doigts et les orteils
bleuissent ou pâlissent facilement. On parle de maladie de
Raynaud.
 De l’urticaire.
 Des maux de tête, des convulsions.
 La formation de caillots de sang dans les vaisseaux sanguins
(thrombose).
 Une atteinte des reins, qui ne se manifeste au début par aucun
symptôme. Elle peut être détectée entre autres par des
analyses d’urine régulières.
 Une anémie, c’est-à-dire une baisse du nombre de globules
rouges ou du taux d’hémoglobine dans le sang.
 Une susceptibilité aux infections en raison de l’atteinte du
système immunitaire .
25

N.B. Certaines formes de lupus (lupus discoïde, lupus

érythémateux cutané subaigu) se limitent à des éruptions sur
la peau et à une sensibilité au soleil.

Traitements médicamenteux
Médicaments contre les douleurs (anti-inflammatoires non
stéroïdiens). L’acétaminophène (Tylenol®, Atosol®) et les anti-
inflammatoires en vente libre (ibuprofène, Advil® ou Motrin)
25

peuvent être utilisés pour calmer les douleurs des articulations,

lorsque le lupus n’est pas trop grave ou que les poussées ne sont
pas trop intenses. Les médecins déconseillent toutefois aux
personnes atteintes d’un lupus plus grave de prendre de leur propre
chef des antidouleurs en vente libre. Ces médicaments peuvent en
effet augmenter le risque de complications du lupus, en particulier
l’atteinte des reins. Cela peut prendre un certain temps pour trouver
l’anti-inflammatoire qui convient et ajuster la dose avec le médecin.

Corticoïdes. Les corticoïdes, et en particulier la prednisone et la

méthylprednisone, sont les anti-inflammatoires les plus efficaces
pour traiter le lupus, lorsque la maladie touche plusieurs organes.
Employée depuis le début des années 1960 contre le lupus, la
prednisone (Deltasone®, Orasone®) est vite devenue un médicament
essentiel pour améliorer la qualité de vie des malades. Elle aide à
réduire l’inflammation et à contrôler les symptômes, notamment en
cas de poussée. Cependant, les corticoïdes pris à fortes doses ou
sur une longue période peuvent causer une série d’effets
secondaires, dont l’apparition de bleus, de sautes d’humeur, de
diabète , de problèmes de vision (cataracte), une hausse de la
25-26

pression artérielle ainsi qu’une fragilité des os (ostéoporose). La

dose est finement ajustée avec le médecin de manière à obtenir le
moins d’effets indésirables possible. À court terme, les principaux
effets secondaires des corticoïdes sont une prise de poids et un
gonflement du visage et du corps (oedèmes). L’usage de
suppléments de calcium et de vitamine D contribue à réduire le
risque d’ostéoporose.

Crèmes et traitements locaux. Les éruptions cutanées sont parfois

traitées par des crèmes, le plus souvent à base de corticoïdes.

Médicaments anti-malariques. L’hydroxychloroquine (Plaquenil®) et

la chloroquine (Aralen®) - des médicaments aussi utilisés pour
traiter la malaria - sont efficaces pour traiter le lupus lorsque les
anti-inflammatoires non stéroïdiens ne suffisent pas. Ils diminuent la
douleur et le gonflement des articulations et permettent de traiter
les éruptions cutanées. L’un ou l’autre de ces médicaments peut
être pris du printemps à l’automne pour prévenir l’apparition des
lésions causées par le soleil. L’hydroxychloroquine est aussi
utilisée en traitement de fond pour prévenir les rechutes. Les effets
secondaires principaux de ces médicaments sont les douleurs
d’estomac et les nausées.

Immunosuppresseurs. Les agents immunosuppresseurs permettent

de diminuer l’activité du système immunitaire dirigée contre ses
propres organes et tissus. Ces médicaments puissants sont utilisés
chez une faible proportion de personnes, lorsque la prednisone ne
permet pas d'atténuer les symptômes ou lorsqu’elle cause trop
d’effets secondaires. Ils sont nécessaires lorsque le lupus affecte
le fonctionnement des reins ou du système nerveux. Les plus
fréquemment utilisés sont le cyclophosphamide (Cytoxan®),
l’azathioprine (Imuran®) et le mycophénolate mofétil (Cellcept®).
Chez certains malades, le méthotrexate (Folex®, Rheumatrex®) peut
aussi être utilisé à faible dose comme traitement de fond. Ces
médicaments comportent aussi leur lot d’effets indésirables, dont
les plus importants sont une plus grande susceptibilité aux
infections et un plus haut risque de développer un cancer. Un
nouveau médicament, le bélimumab (Benlysta) pourrait être efficace
dans certains cas de lupus; ses effets secondaires possibles sont la
nausée, la diarrhée et la fièvre . 25

Autres
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Physiopathologie du lupus systémique : le point en

2014Etiopathogenesis of systemic lupus erythematosus: A
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Résumé
Le lupus systémique (LS) est une maladie d’origine immunologique dont les causes
précises restent inconnues. La survenue d’un LS résulte d’un terrain génétique
favorisant et de l’exposition à un environnement particulier. Les auto-anticorps
antinucléaires sont présents chez pratiquement tous les patients. L’apoptose semble
être la source principale des auto-antigènes. Le système immunitaire inné et
adaptatif sont impliqués, les interactions entre auto-antigènes, cellules dendritiques,
lymphocytes B et lymphocytes T aboutissant à la production d’anticorps et de
lymphocytes T délétères pour l’organisme. Diverses boucles d’amplification
entretiennent ensuite la réaction auto-immune. Plusieurs stratégies thérapeutiques
qui ciblent notamment les lymphocytes B et différentes cytokines sont en
développement et pourraient éviter certains des effets secondaires induits par les
corticoïdes et les immunosuppresseurs actuellement utilisés.

Abstract
Systemic lupus erythematous is a chronic autoimmune disease characterized by the
inflammation of several tissues and the production of auto-antibodies directed
against nuclear antigens. Complex genetic disorders and environmental factors are
at the origin of the disease but the precise cause of the auto-immune process is still
unknown. Both innate and adaptive immune systems are involved. Apoptosis seems
 to be the main source of auto-antigens. The interactions between apoptotic cells,
dendritic cells and lymphocytes activate the production of pathogenic antibodies and
T lymphocytes. Amplification loops sustain the auto-immune process and the chronic
inflammation. Several data point out B-lymphocytes and several cytokines involved in
their homeostasis as new promising therapeutic targets.

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Mots clés
Lupus érythémateux systémique

Physiopathologie

Lymphocyte B

Interféron-α

BLys

Keywords
Systemic lupus erythematosus

Etiopathogenesis

B-lymphocyte

α-interferon

BLys

1. Introduction
Le lupus systémique (LS) est une maladie inflammatoire et auto-immune chronique
dont les causes précises restent inconnues. La présentation clinique est polymorphe.
Les tissus et les organes le plus souvent atteints sont la peau, les articulations, les
reins, les séreuses, le système nerveux central, et les cellules sanguines [1]. La
maladie affecte préférentiellement les femmes jeunes, mais elle peut débuter aussi
chez les enfants et les personnes âgées. Le sex-ratio est d’environ 9 femmes pour
1 homme. Sa prévalence en France est évaluée à 47,1 personnes pour 100 000 [2].
Grâce aux progrès de la prise en charge, le pronostic à court et moyen terme s’est
considérablement amélioré, le taux de survie à dix ans étant actuellement proche de
95 %. Cette amélioration a été obtenue au prix d’une morbidité et d’une mortalité
iatrogènes non négligeables, de nature principalement infectieuse et
cardiovasculaire. Plusieurs nouvelles stratégies thérapeutiques sont en
développement. Plus adaptées à la physiopathologie du LS que les corticoïdes et les
immunosuppresseurs actuellement utilisés, elles devraient permettre de diminuer les
effets secondaires des traitements.
2. Généralités
La survenue d’un LS dépend d’un contexte génétique et d’un environnement
particuliers. Elle fait intervenir les systèmes immunitaires inné et adaptatif. Les
interactions entre auto-antigènes, cellules présentatrices d’antigènes (principalement
les cellules dendritiques), lymphocytes B et lymphocytes T aboutissent in fine à la
production d’anticorps et à l’activation de lymphocytes T délétères pour
l’organisme [3]. Les symptômes cliniques de la maladie n’apparaissent qu’après
plusieurs années d’évolution des mécanismes immunologiques pathogènes. À ce
titre, les anticorps (Ac) antinucléaires, véritables empreintes biologiques de la
maladie, sont détectables plusieurs années avant l’apparition des premiers
symptômes cliniques, leur spécificité se diversifiant et leur titre augmentant
progressivement au cours du temps avant l’apparition des premiers symptômes
cliniques [4].
3. Un dénominateur commun : les anticorps antinucléaires
La présence d’auto-anticorps antinucléaires est quasi constante chez les patients
atteints d’un LS. Ces Ac peuvent être dirigés contre :

la chromatine et ses constituants : Ac anti-ADN natif (ADNn) et anti-ADN

simple brin (ADNsb), Ac anti-ARN, anti-histone et anti-nucléosome ;

certains antigènes nucléaires solubles : Ac anti-Sm, anti-U1-RNP, anti-SSA et

anti-SSB.

Les auto-anticorps caractéristiques et spécifiques du LS ont une haute affinité pour

l’ADN natif. Ils sont d’isotype G et comportent de nombreuses mutations somatiques,
signatures indirectes d’une activation lymphocytaire B sous influence d’un antigène
(Ag) et de lymphocytes T [5].
D’autres auto-Ac peuvent être trouvés chez les patients. Il s’agit par exemple d’Ac
anti-ribosome, d’Ac reconnaissant des molécules de surface des cellules
hématopoïétiques (Ac anti-plaquettes ou anti-globules rouges), des facteurs du
complément (Ac anti-C1q) et des protéines du cytosquelette (Ac anti-α-actinine). Les
Ac anti-phospholipides et anti-β2 glycoprotéine 1 sont associés aux thromboses
vasculaires.

4. Quelles sont les causes directes des lésions tissulaires ?

Certains auto-Ac peuvent causer directement, par leur simple fixation sur la cible
antigénique, le dysfonctionnement, voire la destruction de la cible moléculaire ou
cellulaire. C’est le cas par exemple des Ac dirigés contre le récepteur pour le N-
méthyl-D-aspartate (NMDA) qui semblent jouer un rôle direct dans l’apparition des
manifestations neuropsychiatriques de la maladie [6] et des Ac dirigés contre les
leucocytes, les plaquettes et les globules rouges qui induisent des cytopénies
hématologiques. Les Ac anti-SSA pourraient détruire directement le tissu conductif
cardiaque fœtal [7]. Ces situations sont rares. En effet, dans la majorité des cas, les
auto-Ac sont à l’origine des lésions tissulaires par le biais de la formation de
complexes immuns (CI). Les CI sont des complexes moléculaires constitués d’auto-
Ac fixés à des auto-antigènes. Quand ils sont présents dans les tissus, ils activent la
voie classique du complément et initient la réaction inflammatoire en recrutant in situ
macrophages, polynucléaires neutrophiles, cellules dendritiques et lymphocytes (Fig.
1). L’accumulation des CI peut être favorisée par le défaut de nettoyage par le
système du complément comme c’est le cas dans les déficits génétiques en C1q [8].
Ces mécanismes sont particulièrement importants dans la glomérulopathie lupique
qui se caractérise dans sa forme classique par des dépôts glomérulaires
d’immunoglobulines. La fixation d’Ac anti-ADN ou d’Ac anti-nucléosomes sur des
nucléosomes ou de l’ADN glomérulaire ou, par réactivité croisée, sur d’autres
antigènes (Ag) glomérulaires, forme des CI, initie l’inflammation glomérulaire et le
recrutement de cellules inflammatoires [9]. Les CI pourraient également se constituer
dans la circulation et se déposer secondairement dans le glomérule en raison
d’affinités ou de propriétés physicochimiques particulières. Il est aussi probable que
d’autres auto-Ac sans spécificité anti-ADN soient impliqués. Effectivement, les
modèles murins ont montré que la glomérulonéphrite lupique pouvait se développer
en absence d’auto-Ac antinucléaires [10]. L’activation du complément par les CI est
probablement aussi impliquée dans les atteintes cutanées et neurologiques du LS.
1. Download full-size image
Fig. 1. Les complexes immuns initient les lésions tissulaires. (1) une apoptose
anormale ou excessive et/ou une diminution de la clairance des corps apoptotiques
induisent l’accumulation d’auto-Ag apoptotiques ; (2) les auto-Ac se fixent aux auto-
Ag dans la circulation ou dans les tissus pour former des complexes immuns (CI) ;
(3) les CI activent la voie classique du complément (C1q) ; (4) la cascade du
complément libère des facteurs chimiotactiques qui recrutent les macrophages, les
polynucléaires neutrophiles, les cellules dendritiques et les lymphocytes qui induisent
l’inflammation tissulaire ; (5) les CI activent les macrophages et les cellules
dendritiques par le biais des récepteurs de type Toll et des récepteurs pour le
fragment Fc des IgG avec la production de cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-
8). Ac : anticorps ; CD : cellule dendritique ; Ly : lymphocyte ; PN : polynucléaire
neutrophile ; Mono/Mac : monocyte/macrophage.
Une autre partie des lésions tissulaires rencontrées dans le LS est d’origine
vasculaire. Il s’agit rarement de l’inflammation directe des parois des vaisseaux
sanguins comme c’est le cas dans les vascularites, mais le plus souvent de lésions
vasculaires secondaires à :
•

un mécanisme thrombotique impliquant les anticorps anti-phospholipides

(aPL). Les aPL activent les cellules endothéliales, les monocytes, les
plaquettes et le complément. Ils induisent notamment une surproduction de
thromboxane A2 et de facteur tissulaire. L’ensemble de ces anomalies crée un
état favorable à la coagulation, la thrombose étant souvent déclenchée par un
second événement (infection, intervention chirurgicale, etc.) [11], [12], [13].
Les aPL pourraient également inhiber la fibrinolyse et interférer avec le rôle
anticoagulant de l’annexine 5 et de la protéine C ;
•

l’agression endothéliale par l’activation du système immunitaire et les

médiateurs inflammatoires solubles. Des lésions endothéliales et une atteinte
de la microcirculation artérielle sont fréquemment retrouvées dans les
atteintes rénales et cérébrales du LS [14]. Cette agression endothéliale
chronique favorise aussi la formation accélérée des plaques d’athérosclérose
à l’origine d’un sur-risque d’accident coronaire et vasculaire cérébral.
Plusieurs autres mécanismes participent à l’inflammation tissulaire. L’infiltration de la
peau et des reins par des lymphocytes T, en particulier CD8 suggère que la
cytotoxicité cellulaire pourrait avoir un rôle direct dans les dommages tissulaires [15].
L’accumulation de débris nucléaires, issus de l’apoptose et de la nécrose cellulaire,
induit l’activation directe des lymphocytes et des cellules du système immunitaire
inné, telles que les macrophages, les cellules dendritiques et les polynucléaires
neutrophiles et la sécrétion de nombreuses molécules pro-inflammatoires comme par
exemple des cytokines (interférons alpha [IFNα] et gamma [IFNγ], tumor necrosis
factor alpha [TNFα], interleukine-17 [IL-17], etc.) et enzymes qui ont un effet
pathogène dans les tissus ciblés.
5. La cellule apoptotique serait la source principale des auto-antigènes du
lupus systémique
L’expansion des lymphocytes B et T auto-réactifs est guidée par la stimulation d’un
ou de plusieurs auto-Ag. L’apparition de ces auto-Ag semble étroitement liée aux
phénomènes d’apoptose [16]. L’apoptose est une mort cellulaire programmée qui
s’effectue par le morcellement de la chromatine et la fragmentation de la cellule en
petites structures, appelés corps apoptotiques, formées de matériel nucléaire et
entourées par une portion de membrane cellulaire. En condition physiologique, les
cellules en apoptose sont éliminées immédiatement par les macrophages tissulaires
et les corps apoptotiques restent invisibles pour le système immunitaire, ne
déclenchant pas d’inflammation mais au contraire une réponse immunologique
tolérogène [17]. Cette clairance est régulée par de nombreux ligands et récepteurs à
l’interface entre les macrophages et la cellule en apoptose. Une apoptose anormale
ou excessive ou une clairance défectueuse des corps apoptotiques par les
macrophages induisent, d’une part, l’activation des récepteurs de type Toll (TLR) et
des récepteurs pour le fragment Fc des IgG avec la production de cytokines pro-
inflammatoires (TNFα, IL-8) par les macrophages et les cellules dendritiques (Fig. 1)
et, d’autre part, l’augmentation de la présentation par les cellules dendritiques d’auto-
Ag apoptotiques avec l’activation de lymphocytes B et T auto-réactifs [17]. La
réaction auto-immune contre les corps apoptotiques est favorisée par un
environnement inflammatoire (débris cellulaires, microbiens et cytokines pro-
inflammatoires), et la survenue, lors de l’apoptose, de modifications post-
translationnelles des auto-Ag avec la création de néo-épitopes ou l’exposition
d’épitopes cryptiques. Il existe de nombreuses preuves expérimentales de cette
théorie. Par exemple, les Ag majeurs contre lesquels les patients lupiques
développent des auto-Ac (ADNn, nucléosomes, protéines RNP, SSA, SSB et
phospholipides) sont regroupés spatialement dans les corps apoptotiques [18]. Ce
phénomène permet d’expliquer la coexistence d’une réponse auto-immune dirigée à
la fois contre le noyau et la membrane cellulaire. L’injection à la souris de corps
apoptotiques isolés, ou endocytés par des cellules dendritiques induit l’apparition
d’Ac antinucléaires et de lymphocytes T auto-réactifs et le dépôt d’Ac dans les
reins [19]. Plusieurs souris invalidées pour des gènes de molécules impliquées dans
la clairance des cellules en apoptose et des débris nucléaires (par exemple les
molécules kinase c-Mer, MFG-E8 [Milk fat globule factor-E8], C1q, SAP, ADNsb,
Tim-4 [T-cell immunoglobulin and mucin domain containing molecule-4] et
transglutaminase II) ont une accumulation de matériels apoptotiques ou nucléaires et
développent une maladie proche du lupus [20]. On peut trouver aussi chez les
patients lupiques des auto-anticorps anti-SRA (scavenger receptor A) qui inhibent la
clairance des corps apoptotiques [21]. Plusieurs travaux récents qui seront abordés
dans un chapitre ultérieur tendent également à impliquer les polynucléaires
neutrophiles dans la genèse des auto-Ag du LS.
6. Les bases génétiques du lupus systémique
Les facteurs génétiques sont importants dans la physiopathologie du LS. Les études
familiales montrent que, si la concordance entre jumeaux hétérozygotes est
d’environ 5 %, elle passe à 25–50 % pour les jumeaux homozygotes [22]. Dix pour
cent des patients atteints d’un LS ont au moins un autre membre de leur famille
atteint d’une forme de maladie lupique. Les modèles murins ont confirmé le rôle
important de la génétique puisque l’invalidation ou la surexpression d’un seul gène
codant pour une molécule impliquée dans la clairance des corps apoptotiques, la
cascade du complément, l’activation ou la survie lymphocytaire peut induire un
lupus [23].
Chez l’homme, quelques mutations monogéniques sont associées au
développement d’un LS, très souvent à début pédiatrique [24]. C’est le cas des
déficits en l’un des composants précoces de la cascade du complément (C1q, C2 et
C4). Le déficit en C1q est responsable d’une diminution de la clairance des corps
apoptotiques et des complexes immuns avec l’accumulation d’auto-antigènes
lupiques. Le déficit en C4 est associé à une altération de la déplétion des
lymphocytes B auto-réactifs. Une équipe japonaise a rapporté le cas de deux
patients lupiques porteurs de mutation hétérozygote sur le gène de la DNase1 [25].
Cette découverte a été complétée par une autre équipe qui a publié plusieurs cas de
lupus familiaux pédiatriques porteurs de mutations dans le gène de la DNase1L3,
une des trois DNases homologues de la DNase1 [26]. Plus récemment les mutations
de deux pathologies héréditaires à début pédiatrique avec des manifestations
lupiques ont été identifiées. Ces pathologies sont associées à une surexpression
d’IFNα, certains auteurs les regroupant avec le déficit en C1q sous le terme
d’interféronopathie de type I [27]. La première, le syndrome d’Aicardi-Goutières, se
manifeste par une encéphalopathie inflammatoire précoce avec des calcifications
des noyaux gris centraux parfois associées à une fièvre et des manifestations auto-
immunes de type cytopénie, lupus ou syndrome des anti-phospholipides [28].
L’augmentation de l’IFNα dans le LCR est très évocatrice de cette maladie. Les
mutations sont homozygotes ou hétérozygotes composites et touchent des gènes
codant pour des protéines impliquées dans le catabolisme intracytoplasmique des
acides nucléiques (exonucléase (TREX1), ribonucléases (RNASEH2A, 2B et 2 C),
adénosine déaminase (ADAR1)) ou une protéine qui se lie aux acides nucléiques et
qui n’a pas d’activité de nucléase (SAMDH1). La deuxième, la
spondylenchondrodysplasie (SPENCD), se manifeste par un retard statural
secondaire à une dysplasie osseuse avec des atteintes neurologiques, des
calcifications des noyaux gris centraux et des manifestations auto-immunes de type
lupique. Le gène responsable de cette maladie code pour une phosphatase acide
tartrate résistante (Tartrate Resistant Acid Phosphatase, TRAP) [29]. Une famille
comportant plusieurs membres atteints de lupus avec des taux sériques élevés
d’IFNα dont la cause pourrait être la duplication du locus de l’IFNα a également été
rapportée [30]. Dernièrement, la mutation d’un gène codant pour la proteine kinase C
delta vient d’être décrite comme la cause d’un lupus systémique monogénique de
transmission récessive avec une résistance à l’apoptose et une augmentation de la
prolifération des lymphocytes B [31].
Ces lupus secondaires à des anomalies monogéniques sont exceptionnels. En effet,
les anomalies génétiques identifiées dans le LS sont plutôt d’ordre polygénique. Les
études d’association cas-témoins et notamment, à partir de 2008, les études de
type Genome-Wide Association Studies (GWAS) sur le génome entier ont permis de
découvrir plusieurs loci de prédisposition au LS [22], [32]. Les loci et les gènes
identifiés ne rendent compte pour l’instant que d’environ 15 % des facteurs
héréditaires à l’origine du LS [33]. Les gènes connus codent pour des protéines qui
ont un rôle dans le système immunitaire [34]. Ils peuvent être regroupés
arbitrairement en 5 catégories :
•

cellules dendritiques et systèmes des interférons ;

fonction lymphocytaire T ou B et transduction du signal ;

transformation des complexes immuns et immunité innée ;

cycle cellulaire, apoptose et métabolisme cellulaire ;

régulation de la transcription [35].

Il s’agit, par exemple, des gènes des récepteurs pour la portion Fc des IgG, des
gènes du complexe majeur d’histocompatibilité et des composants précoces de la
cascade du complément, du gène CD3ζ et de gènes de cytokine (IL-10 par
exemple)⋅ Un risque accru de LS est associé à des polymorphismes fonctionnels
particuliers dans le locus des gènes de la protéine C réactive ainsi que dans celui du
gène de la molécule de co-stimulation inhibitrice Programmed Cell Death
1 (PDCD1) [36], [37]. Des loci sur le chromosome X, sans lien avec le système
hormonal, semblent impliqués et pourraient expliquer la prédominance féminine du
lupus ainsi que l’augmentation de la prévalence du LS chez les patients atteints d’un
syndrome de Klinefelter (47, XXY). Les gènes en cause sont mal connus. Deux
grandes études indépendantes récentes ont montré qu’un haplotype particulier
d’Interferon Regulatory Factor 5 (IRF5), constituait un facteur de risque important de
LS [38], [39]. Ces données ont été confirmées par d’autres équipes qui ont
également identifié d’autres polymorphismes d’IRF5 à risque, en majorité dans des
populations caucasiennes. Les IRF constituent une famille de facteurs de
transcription qui régulent la sécrétion de nombreuses cytokines pro-inflammatoires
dont l’IFNα. Ils sont stimulés par les récepteurs membranaires de type Toll (cf. infra)
et les récepteurs intra-cytoplasmiques reconnaissants des motifs d’acides nucléiques
viraux ou bactériens (les hélicases de type RIG [RIG-1, MAD5], les récepteurs de
type NOD et le récepteur DAI). Les IRF sont impliqués dans la défense innée
antimicrobienne, la prolifération, la survie et la différentiation cellulaire. Certains
polymorphismes d’IRF5, rencontrés plus fréquemment chez les patients lupiques,
sont associés à la surexpression d’IRF5 et d’IFNα [39], [40]. Des haplotypes
particuliers d’IRF7 et 8 sont aussi associés au LS et à une augmentation de la
sécrétion d’IFNα [41].
7. Des facteurs environnementaux initiant ou favorisant le développement
du lupus systémique
Plusieurs facteurs externes favorisent le développement du LS : les rayons ultra-
violets, certains microbes (notamment le virus d’Epstein-Barr), certains médicaments,
les estrogènes et la silice. Ces facteurs environnementaux associés à d’autres
événements aléatoires n’enclencheraient la « réaction lupique » que si le système
immunitaire y est génétiquement prédisposé. Les mécanismes précis par lesquels
ces facteurs induisent ou accélèrent la réponse auto-immune sont partiellement
connus. Les rayons ultra-violets favorisent l’apoptose des kératinocytes et la
production en excès de corps apoptotiques. L’antigène nucléaire 1 de l’EBV pourrait
initier l’auto-immunité par le biais d’une réaction croisée entre antigène du virus et
antigène du soi car l’EBV partage une séquence épitopique commune avec les auto-
antigènes SSA et Sm (mimétisme moléculaire) [42]. L’hydralazine et le
procaïnamide, deux médicaments responsables de lupus induit, inhibent la
méthylation de l’ADN ce qui entraine l’augmentation de l’expression de plusieurs
gènes des lymphocytes T. La silice et les infections microbiennes jouent
probablement un rôle d’activateur polyclonal du système immunitaire. Les
mécanismes par lesquels les estrogènes seraient impliqués dans la réponse auto-
immune sont multiples [43]. Par le biais de la stimulation du récepteur α aux
estrogènes, ils ont un rôle activateur sur le système immunitaire avec notamment
une action sur les lymphocytes B [44] et les lymphocytes T [45].
8. Le rôle central des lymphocytes B
Une des caractéristiques centrales du lupus, tant chez l’homme que chez la souris,
est l’hyperactivation des lymphocytes B [3]. Cette activation est polyclonale et est, au
moins en partie, auto-réactive. In vivo, les souris et les patients lupiques ont une
hyperactivation des centres germinatifs et une augmentation du nombre des
lymphocytes B précurseurs de centres germinatifs et de cellules sécrétrices d’Ac
(plasmoblastes et plasmocytes). In vitro, les lymphocytes B des patients lupiques
prolifèrent plus et sécrètent plus d’Ac que ceux des sujets témoins sains.
Les causes de l’hyperactivation des lymphocytes B sont multiples. L’excès d’auto-Ag
initie l’activation des lymphocytes B, mais pour que l’activation soit optimale, les
lymphocytes B doivent recevoir des stimulations supplémentaires. Ces stimulations
sont présentes en excès dans le lupus et, en conséquence, les lymphocytes B sont
constamment exposés à la pression de facteurs induisant leur activation et leur
différenciation en cellules productrices d’Ac. Ces facteurs de co-stimulation sont
apportés par les cellules dendritiques, les lymphocytes T CD4 auxiliaires ainsi que :

le ligand de CD40, soluble ou membranaire.

les cytokines qui contrôlent et amplifient l’activation des lymphocytes B : BLyS

(B-Lymphocyte Stimulator), IL-4, IL-10, IL-15, TGFβ, IFNα, IL-6, IL-17, IL-21 ;
•

les TLR7 et 9.

Les récepteurs de type Toll forment une famille de récepteurs membranaires

invariant d’une dizaine de membres, exprimés à la surface de la cellule ou dans des
vésicules intra-cytoplasmiques de très nombreuses cellules immunitaires et non
immunitaires. Ils reconnaissent des motifs moléculaires conservés présents chez de
nombreux pathogènes (Pathogen Associated Molecular Pattern, les PAMP). Les
motifs moléculaires reconnus sont d’origine et de nature très diverses. Il s’agit de
protéines, de sucres ou d’acides nucléiques. Par exemple, l’ARN viral double brin (ou
son équivalent synthétique : le poly I:C) reconnu par TLR3, le lipopolysaccharide
(LPS) (présent dans les bacilles à Gram négatif) reconnu par TLR4, les ADN riches
en séquence CpG hypométhylé (fréquemment rencontrés chez les bactéries et
certains virus, rares chez les mammifères) reconnus par TLR9 et les ARN viraux
simples brins reconnus par TLR7 et 8. La reconnaissance du composant microbien
par les TLR active différents facteurs de transcription dont AP-1 (activating protein-1),
NF-κB (nuclear factor-κB) et certains IRF, ce qui induit la sécrétion de multiples
cytokines pro-inflammatoires et l’activation des cellules dendritiques et des
lymphocytes. De cette façon les TLR déclenchent la réponse innée et initient la
réponse adaptative. Les TLR semblent jouer un rôle important dans la
physiopathologie du lupus. Dans les modèles murins, l’injection de LPS, de poly (I:C)
ou de CpG ADN à des souris prédisposées au lupus induit l’accélération foudroyante
de la maladie. Si ces produits sont injectés à des souris normales, un syndrome
proche du lupus peut apparaître [46], [47], [48]. On peut ici trouver une explication
physiopathologique aux liens épidémiologiques existant entre les infections et les
poussées du LS. En plus de la stimulation cellulaire non spécifique définie par
l’activation, la prolifération et la sécrétion de cytokines, la stimulation des TLR est
probablement directement à l’origine de l’apparition des auto-Ac. En effet,
l’engagement simultané du BCR et de TLR9 ou TLR7 par du matériel nucléaire
active les lymphocytes B auto-réactifs, sans l’aide des lymphocytes T. Cette
activation débute quand le matériel nucléaire, libéré lors d’une mort cellulaire et mal
« nettoyé » (cf. supra) et apparaît dans le voisinage des lymphocytes B. Il s’agit :
•

d’ADN comportant des séquences particulières CpG hypométhylées. Ces

séquences, fréquentes dans les bactéries, sont rares dans le génome humain.
Elles seraient enrichies dans les corps apoptotiques et les débris nucléaires et
seraient peut-être plus fréquentes chez les patients lupiques. L’ADN est
reconnu par le BCR. Les séquences CpG hypométhylées sont reconnues par
le TLR9 [49] ;
•

de complexes immuns formés entre des IgG2a anti-nucléosome et de l’ADN

associé aux protéines nucléaires (chromatine, nucléosome). L’IgG2a est
reconnu par le BCR et l’ADN est reconnu par le TLR9 [50], [51] ;
•

de complexes immuns formés par des auto-Ag associés à de l’ARN (par

exemple l’auto-Ag Sm/RNP). Ces complexes activent les lymphocytes B auto-
réactifs par leur liaison simultanée au BCR et à TLR7 [52].
Ce mode d’activation des lymphocytes B auto-réactifs pourrait jouer un rôle important
dans l’amplification et l’entretien de la réponse auto-immune. Des mécanismes
similaires, mais impliquant le récepteur Fc gamma IIA à la place du BCR, induisent
l’activation des cellules dendritiques et la sécrétion d’IFNα par les cellules
dendritiques plasmacytoïdes (CDp) [53].
L’un des mécanismes d’action de l’hydroxychloroquine est de modifier le pH à
l’intérieur des vésicules endosomales et de bloquer ainsi l’activation des TLR7 et 9.
D’autres médicaments inhibant les TLR 7 et 9 sont en cours de développement [54].
L’activation lymphocytaire B est facilitée dans le lupus par :

•
 un seuil d’activation des lymphocytes B intrinsèquement plus bas. Ce
phénomène pouvant être expliqué par la baisse d’expression des récepteurs
inhibiteurs Fc gamma IIB [55] ;
•

le nombre important de lymphocytes B naïfs auto-réactifs antinucléaires ayant

échappé aux mécanismes de tolérance centrale et périphérique [56].
La contribution des lymphocytes B à la physiopathologie de la maladie ne se limite
pas qu’à la sécrétion des auto-Ac. Les lymphocytes B sont également des cellules
présentatrices d’Ag, beaucoup moins efficaces que les cellules dendritiques, mais
beaucoup plus nombreuses. Ils sécrètent différentes cytokines et chimiokines telles
que l’IL-4, l’IL-6, l’IL-10, le TNFα et les lymphotoxines α et β. Leur déplétion in vivo
chez l’animal prévient le développement du lupus. Ils sont une des cibles privilégiées
des biothérapies. Le rituximab, anticorps monoclonal anti-CD20 déplétant in vivo les
lymphocytes B, est efficace dans certaines situations cliniques au cours du LS, dont
les cytopénies auto-immunes, même s’il n’a pas pu montrer son efficacité dans les
deux études randomisées et contrôlées dans lequel il a été testé contre placebo,
probablement du fait de la mauvaise conception de ces études. Une autre molécule
impliquée dans la physiologie des lymphocytes B, BLyS, est ciblée par les
biothérapies. L’injection au long cours d’un anticorps monoclonal humain anti-BLyS,
le belimumab (benlysta®, laboratoire Human Genome Sciences et GSK), induit la
diminution importante et prolongée des diverses sous-populations de lymphocytes B,
conduisant à une réduction médiane de 40 à 75 % des lymphocytes B totaux, des
lymphocytes B naïfs, des lymphocytes B activés et des plasmocytes producteurs
d’immunoglobulines après 1,5 ans de traitement [57]. La lymphopénie B semble
encore s’accentuer après 3 ans de traitement. Une réduction médiane de 15 % des
taux d’IgG a été observée après 1,5 ans de traitement [57]. La diminution des IgG
s’accentue également avec le temps : réduction médiane de 20 % à 30 % après
3 ans de traitement dont 0,5 % des sujets avec un taux d’IgG au-dessous de 4 g/L.
Cette molécule a démontré son efficacité dans le traitement du lupus et est
commercialisé en France depuis quelques mois avec une autorisation de mise sur le
marché (AMM) pour le traitement du LS [58].
9. Les lymphocytes T contrôlent la réaction auto-immune
Les lymphocytes T participent à l’initiation et au maintien de l’inflammation dans le
LS. L’existence de lymphocytes T auto-réactifs dans le LS a été rapportée à
plusieurs reprises. Les lymphocytes T ont plusieurs autres particularités dans le LS :
les lymphocytes T CD4 et CD8 du LS ont un phénotype de cellule activée,
notamment chez les patients avec une maladie active ; ils infiltrent les tissus et sont
résistant à l’anergie et à l’apoptose, probablement à cause de la surexpression de la
cyclo-oxygénase-2 [3]. L’activation par le récepteur T et les voies de signalisation qui
en découlent sont anormales et hypersensibles [59], [60]. L’expression de plusieurs
facteurs de transcription (NFAT, AP1 et Elf-1) est anormale avec un profil qui
ressemble à celui de cellules activées ou anergiques. Les lymphocytes T produisent
moins d’IL-2, ce qui pourrait diminuer la mort cellulaire induite par l’activation et
favoriser ainsi la survie des lymphocytes T auto-réactifs. Les lymphocytes T CD8 ont
un phénotype de cellule effectrice différentiée avec l’augmentation d’expression du
HLA de classe 2 et des molécules de cytotoxicité [61]. Ces cellules cytotoxiques
pourraient induire des lésions tissulaires et augmenter le nombre de corps
apoptotiques. Les lymphocytes T CD4 exercent un rôle pathogène par le biais d’une
activité auxiliaire sur les lymphocytes B et T CD8 et par la sécrétion de différentes
cytokines effectrices ou régulatrices (IFNγ et IL-17) [3], [62]. À ce titre, il a été
clairement démontré que l’IL-17 agissait de façon synergique avec BLyS pour
augmenter la survie, l’activation, la prolifération des lymphocytes B et leur
différentiation en cellules productrices d’Ac dans le LS [63]. D’autres sous-
populations de lymphocytes sont impliquées. Les lymphocytes NK produisent de
grande quantité d’IFNγ notamment quand la maladie est active [64]. La diminution du
nombre de lymphocytes T régulateurs pourrait favoriser l’auto-immunité [65].
10. Les cellules dendritiques sont à l’origine de la rupture de tolérance
périphérique et de la sécrétion d’IFNα
Les cellules dendritiques (CD) sont des cellules présentatrices d’antigènes qui, sous
leur forme immature, contrôlent la tolérance périphérique et qui, sous leur forme
activée et mature, déclenchent l’activation des lymphocytes T. Dans le LS, les
monocytes acquièrent, de façon anormale, des fonctions de cellules dendritiques
activées et matures. Ils exercent une pression activatrice constante sur les
lymphocytes T et la présentation excessive d’auto-Ag peut alors induire l’activation
de lymphocytes T auto-réactifs [66]. L’activation et la différentiation des monocytes
dans le LS est secondaire à la surexpression d’IFNα [66], [67]. Elle est également
facilitée par les interactions CD40/CD40 ligand et les complexes immuns qui activent
TLR9 [68]. Les CD participent également à l’activation des lymphocytes B.
Une sous-population de cellules dendritiques, les cellules dendritiques
plasmacytoïdes (CDp), principales productrices d’interféron de type I, serait l’une des
sources majeures d’IFNα dans le lupus [66]. Plusieurs stimuli des CDp ont été
identifiés dans le LS : la coactivation du récepteur Fcγ IIA et de TLR7 ou TLR9 par
les complexes immuns contenant de l’ADN ou de l’ARN ou l’activation de TLR9 par
un virus, comme l’EBV par exemple [69]. Il est intéressant de noter que, sous la
dépendance du 17-βestradiol, les CDp sécrètent plus d’IFNα chez les femmes que
chez les hommes [70], [71].
11. Le rôle pléiomorphe des cytokines et chimiokines
Certaines cytokines sont clés dans la physiopathologie du LS. Il s’agit en particulier
des IFNγ et α, de l’IL-10, de BLyS et CCL2. Ces cytokines sont toutes présentes en
excès chez les patients et sont, ou ont été, la cible de biothérapies.

L’IFNα est la cytokine clé de la réaction auto-immune du lupus. Le rôle pathogène de

l’IFNα dans le LS est suspecté depuis presque 40 ans (Tableau 1). Il existe des
preuves indirectes d’une surexpression d’IFNα chez 95 % des enfants et 70 % des
adultes atteints de LS [72], [73]. Les causes de la surexpression d’IFNα sont
partiellement connues : anomalies génétiques favorisantes, infections virales,
complexes immuns et acides nucléiques. L’IFNα active les cellules dendritiques et
les lymphocytes T et B et NK [74]. Il joue un rôle majeur dans l’activation, la
prolifération, la différentiation et la production d’auto-anticorps par les
lymphocytes B [75], [76]. L’IFNγ a un rôle physiopathologique très proche de celui de
l’IFNα. L’efficacité clinique des anticorps monoclonaux neutralisant l’IFNα ou l’IFNγ
est testée dans plusieurs essais thérapeutiques dont les conclusions ne sont pour
l’instant pas connues.