UNIVERSITE TUNIS EL MANAR

FACULTE DE MEDECINE DE TUNIS

PCEM2

THÈME XVI
L’ORGANISME HUMAIN
FACE AUX AGRESSIONS
TOME 1

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024

[Link]
 PLAN

IMMUNOLOGIE 3
I- Reconnaissance de l’antigène
Vue d’ensemble du système immunitaire 4
Les antigènes 8
Les organes, les cellules et les médiateurs du système immunitaire 14
Les immunoglobulines 26
Développement des Lymphocytes T 36
Développement des Lymphocytes B 44
Le système HLA 49
II- Le système immunitaire chez l’homme sain et chez l’homme malade
Le système complémentaire 56
La réponse immune adaptative 61
La tolérance 71
L’immunité anti-infectieuse 75
Les réactions d’hypersensibilité (HS) 85
La réaction d’hypersensibilité de type 1 86
Les autres réactions d’hypersensibilité (HS) 95
III- Manipulation de la réponse immunitaire
La vaccination 101
Exploration en immunologie 107
Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) 116
PHARMACOLOGIE 127
Introduction à la pharmacologie et vie d’un médicament. 128
Voies d’administration des médicaments. Formes médicamenteuses. 135
Devenir du médicament dans l’organisme (1). 143
Pharmacocinétique quantitative 160
Notions de pharmacodynamie 170
Les interactions médicamenteuses 176
Les effets indésirables des médicaments 181
Modifications liées au malade 188
Méthodologie des essais thérapeutiques 195
Consommation des médicaments et causes de l’échec thérapeutique 201
Ordonnance médicale 205
Médecines alternatives 210

2 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 PCEM2

THEME XVI
IMMUNOLOGIE
TOME 1

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 3

 CHAPITRE I :
RECONNAISSANCE DE L’ANTIGÈNE

VUE D’ENSEMBLE DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1. Indiquer le rôle de la réponse immunitaire innée avec ses principales barrières
2. Indiquer les évènements majeurs de la réponse inflammatoire
3. Citer les composants de la réponse immunitaire adaptative et décrire ses deux branches
4. Indiquer les interactions entre la réponse immune innée et la réponse immune adaptative

INTRODUCTION

Le système immunitaire a pour fonction d’assurer la protection de l’organisme contre les agressions exogènes (celles qui
proviennent de l’environnement) ou endogènes (celles qui naissent au sein même de l’organisme). Ce système désigne un
ensemble d’éléments qui interagissent entre eux de façon coordonnée pour assurer :
- L’intégrité et la cohérence des cellules de l’organisme
- L’élimination des substances infectieuses auxquels il est exposé
L’une des clefs du bon fonctionnement de ce système est la capacité de distinction ou “reconnaissance” du soi qui doit être
respecté et les agents pathogènes “non soi”. Deux stratégies sont utilisées pour assurer cette fonction :
- la première commune à l’ensemble des organismes pluricellulaires correspond à l’immunité naturelle ou non spécifique
dont la mise en jeu est immédiate. Elle constitue la première ligne de défense. Elle reconnaît des motifs communs à un
grand nombre de microorganismes pathogènes et met en jeu des structures cellulaires et des facteurs solubles molécu-
laires très rapidement mobilisables chez l’hôte.
- La deuxième correspond à l’immunité adaptative ou spécifique utilisant des cellules immunocompétentes : les lym-
phocytes T et B portant à leur surface des récepteurs spécifiques d’antigènes produits à la suite de réarrangement du
génome au cours de la différenciation.
L’immunité adaptative se développe plus lentement que l’immunité innée. Elle se caractérise par deux propriétés : la spéci-
ficité et la mémoire qui rendent compte d’une réponse plus rapide et de plus grande amplitude lors d’une réexposition à la
même molécule d’antigène. Cette défense spécifique fait intervenir des éléments de l’immunité humorale et de l’immunité
cellulaire.

1- IMMUNITÉ NATURELLE NON SPÉCIFIQUE OU INNÉE

1.1 LES BARRIÈRES ANATOMIQUES ET PHYSIQUES

A) LE REVÊTEMENT CUTANÉO-MUQUEUX
La peau constitue la première ligne de défense d’un organisme contre l’infection. La peau intacte empêche la pénétration
des microorganismes et par son pH elle détruit la pullulation bactérienne.
Les muqueuses (conjonctive, le tractus digestif, respiratoire et urinaire) constituent une deuxième barrière naturelle.
B) LES SÉCRÉTIONS
La salive, les larmes et les sécrétions muqueuses agissent par l’élimination d’envahisseurs potentiels. Le mucus secrété par
les cellules épithéliales des muqueuses enrobe les microorganismes étrangers.
Les cils vibratiles doués de mouvements synchronisés et de péristaltisme intestinal expulsent les microorganismes
existant dans le mucus hors de ce tractus.

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1.2 LES BARRIÈRES CHIMIQUES
La température, le pH (l’acidité gastrique) et différents facteurs solubles (lysozyme, les interférons…) sont délétères pour
certains microorganismes et constitue une autre ligne de défense.

1.3 LA BARRIÈRE CELLULAIRE

A) LES PHAGOCYTES
Les principaux éléments de la phagocytose sont les polynucléaires neutrophiles, les macrophages et les monocytes. Ces
cellules phagocytaires sont capables d’ingérer des antigènes exogènes ou endogènes (cellules lésées) (fig1) :
− dans la première étape de la phagocytose, les phagocytes sont attirés par de nombreuses substances, ce processus est
appelé chimiotactisme
− l’étape suivante, il y a adhérence de l’anti-
gène à la membrane cellulaire du macro-
phage, cette adhérence induit des protru-
sions membranaires appelées pseudopodes
qui s’étendent autour du microorganisme
fixé.
− la fusion des pseudopodes inclut le microor-
ganisme à l’intérieur d’une structure appe-
lée phagosome.
− ce phagosome fusionne avec un lysosome
pour former un phagolysosome
− les lysosomes contiennent du lysozyme et
des enzymes protéolytiques qui digèrent le
matériel ingéré
− les constituants digérés sont éliminés par un
processus d’exocytose.

Fig. 1 : les différentes étapes de phagocytose

B) LES CELLULES NATURAL KILLER (NK)
Les cellules NK jouent un rôle important dans la défense antitumorale et antivirale. Elles sont, en effet, caractérisées par
une activité cytotoxique qui s’exerce de façon spontanée vis-à-vis de cibles tumorales ou infectées par des pathogènes
intracellulaires tels que les virus, d’ou le nom de cellules tueuses naturelles. Ces cellules sont considérées comme de véri-
tables sentinelles chargées d’éliminer toute cellule présentant des caractéristiques considérées comme anormales.

1.4 LA BARRIÈRE INFLAMMATOIRE : LA RÉPONSE INFLAMMATOIRE (FIG .2)

Un dommage tissulaire provoqué par une blessure ou un microorganisme pathogène envahisseurs induit une séquence
complète d’événements. C’est la réponse inflammatoire.
Les signes cardinaux de l’inflammation reflètent les 3 événements majeurs d’une réponse inflammatoire :
- Vasodilatation des capillaires responsable de la rougeur (érythème) et de la chaleur).
- Augmentation de la perméabilité capillaire : œdème
- Afflux des phagocytes des capillaires vers les tissus. Les cellules phagocytaires s’accumulent au niveau du site de l’inflam-
mation et libèrent des enzymes lytiques.
- Libération des médiateurs essentiellement : l’histamine, les protéines de la phase aiguë de l’inflammation, les kinines
et la fibrine. Cette dernière représente un composant principal permettant d’isoler la zone lésée et de prévenir ainsi la
diffusion de l’infection.

Figure. 2 : la réponse inflammatoire

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1.5 LE COMPLÉMENT
Le système du complément est l’effecteur majeur de la branche humorale du système immunitaire. En effet, il joue un
rôle primordial dans les réponses immunes innée et adaptative. Il est défini comme un ensemble complexe de protéines
thermolabiles dont l’activation se fait selon une série de réactions en cascade. Les composants de cette activation sont
responsables :
- d’une réaction inflammatoire aiguë
- de la destruction et de l’élimination des microorganismes pathogènes.

2. IMMUNITÉ SPÉCIFIQUE ACQUISE OU ADAPTATIVE

Les éléments de l’immunité spécifique sont capables de reconnaître ou d’éliminer l’étranger de façon sélective et spéci-
fique. La réponse immunitaire acquise est caractérisée par :
1- la spécificité antigénique : cette propriété permet de distinguer des structures moléculaires différentes.
2- la diversité : le système immunitaire est capable de générer des molécules de reconnaissance d’une grande diversité
pouvant théoriquement reconnaître un nombre illimité d’antigènes. Il s’agit d’un avantage sélectif majeur assurant la
protection de l’organisme face à la diversité et la plasticité structurales des agents pathogènes de l’environnement.
3- La mémoire immunitaire : est une propriété qui permet au système immunitaire de répondre d’une façon plus rapide,
plus intense et plus durable suite à la réintroduction d’une molécule étrangère.
4- La distinction du soi et du non-soi : cette propriété permet au système immunitaire d’orienter la réponse immune de
façon élective contre des molécules étrangères, d’ou la notion de la « tolérance du soi ».
Une réponse immune spécifique, dont la mobilisation nécessite plusieurs jours, implique deux effecteurs particuliers, les
lymphocytes B et les lymphocytes T. Ces cellules possèdent des récepteurs spécifiques pour l’antigène appelés BCR et TCR
(fig.3). Le mode de production de ces récepteurs est unique aux lymphocytes et repose sur la combinaison (ou réarrange-
ment) des différents segments géniques générant un nombre considérable et diversifié de molécules de reconnaissance.
L’interaction de l’antigène avec son récepteur spécifique aux lymphocytes des signaux d’activation qui vont provoquer la
prolifération et la différenciation des lymphocytes :
- Les LB se différencient en plasmocytes sécréteurs d’anticorps : effecteurs de la réponse humorale spécifique
- Les lymphocytes T se différentient en T helper (CD4) et T cytotoxique (CD8) médiateur de la réponse immune cellulaire
spécifique.
Fig.3 les molécules membranaires caractéristiques des lymphocytes

Ces cellules activées secrètent divers facteurs solubles connus sous le nom de cytokines qui jouent un rôle important au
cours de la réponse immunitaire.
Contrairement aux récepteurs à l’antigène des cellules B (BCR) qui peuvent reconnaître l’antigène seul (à l’état natif ou
conformationnel), les récepteurs des cellules T ne peuvent reconnaître l’antigène que lorsque ce dernier est dégradé en
des petits peptides antigéniques et liés (processés ou apprêtés) à des protéines polymorphes des membranes cellulaires
appelées molécule du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Ces molécules du CMH interviennent ainsi dans ce
phénomène de présentation de l’antigène. Les cellules qui présentent le peptide antigénique avec les molécules du CMH
au TCR sont nommées les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) (Exp : macrophages, cellules dendritiques…) (fig 4)

6 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 Fig.4 : Vue d’ensemble des branches humorales et à médiation cellulaire du système immunitaire.

3. INTERACTION ENTRE IMMUNITÉ NATURELLE ET IMMUNITÉ ADAPTATIVE

Il existe une coopération très étroite entre les différents médiateurs de l’immunité innée et acquise qui permet d’assurer
une plus grande efficacité des fonctions de défense de l’organisme. Cette coopération s’exerce à différents niveaux (fig 5.) :
1- Par leur capacité à apprêter l’antigène et à synthétiser différents médiateurs solubles, les macrophages peuvent jouer
un rôle déterminant dans la présentation de l’antigène et l’activation des cellules T (réponse adaptative).
Inversement,
2- Les cytokines secrétées lors d’une réponse adaptative sont capables d’activer différentes fonctions des cellules de l’im-
munité innée (exp : interféron gamma et fonction macrophagique).
3- Les anticorps induits lors de la réponse adaptative humorale ont des effets importants pour la mise en œuvre du sys-
tème du complément pour la défense de l’hôte. Ces anticorps sont également capables d’activer plusieurs fonctions
des cellules de l’immunité innée (exp : la phagocytose et la cytotoxicité) grâce à l’interaction avec leurs récepteurs aux
immunoglobulines.
Fig.5 : Interaction entre l’immunité innée et adaptative

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 7

 LES ANTIGENES

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1. Définir l’antigène et ses deux propriétés, l’immunogénicité et la spécificité antigénique
2. Définir l’haptène
3. Définir le déterminant antigénique ou épitope et distinguer entre épitopes conformationnels et
séquentiels et épitopes T et B
4. Définir un xénoantigène, alloantigène et autoantigène en donnant des exemples
5. Faire la distinction entre les antigènes thymo-dépendants et les antigènes thymo-indépendants
6. Définir un superantigène, un allergène et un tolérogène
7. Citer les facteurs qui contrôlent l’immunogénicité

INTRODUCTION

Les antigènes sont des substances, qui introduites dans l’organisme, sont capables d’induire une réponse immunitaire
(cellulaire et/ou humorale) et de se lier spécifiquement aux produits de cette réponse.
La parfaite connaissance des caractéristiques moléculaires des antigènes et des voies par lesquelles celles-ci contribuent à
l’activation immunitaire est essentielle pour la compréhension des mécanismes fondamentaux de l’immunité. Ce sont en
effet les antigènes qui commandent la nature et les modalités des réponses immunes.

1. DÉFINITIONS

1.1 IMMUNOGENICITE ET ANTIGENICITE

L’antigène, de par sa définition, possède deux propriétés distinctes, mais apparentées qui sont l’immunogénicité et l’anti-
génicité.
L’immunogénicité est la capacité de l’antigène à induire une réponse immunitaire, qu’elle soit humorale (apparition d’an-
ticorps) ou cellulaire (apparition de cellules spécifiques à l’antigène).
L’antigénicité ou spécificité antigénique est la capacité de l’antigène de se combiner spécifiquement aux structures de
reconnaissance induites lors de cette réponse. Les molécules de reconnaissance peuvent être solubles (anticorps) ou
présentes à la surface des lymphocytes. Il s’agit alors des récepteurs des lymphocytes B (BCR) et des récepteurs des lym-
phocytes T (TCR).
Notion d’haptène :
Dans la majorité des cas, les deux propriétés de l’antigène (immunogénicité et l’antigénicité) vont de pair. Dans certains
cas, les substances peuvent être antigéniques sans être capables d’induire par elles-mêmes une réponse immunitaire
(substances non immunogènes). Ces substances, appelées haptènes, sont des antigènes de petite taille qui nécessitent un
couplage préalable avec des protéines porteuses (carriers) pour induire une réponse immunitaire. Les produits de cette
réponse peuvent se lier spécifiquement à l’haptène seul ou réagir à la combinaison haptène-carrier.

1.2 LE DÉTERMINANT ANTIGÉNIQUE OU EPITOPE

Les propriétés de l’antigène (immunogénicité et antigénicité) sont conditionnées par la présence de déterminants antigé-
niques.
Le déterminant antigénique ou épitope est une structure moléculaire particulière qui est capable de se lier de manière
spécifique au site complémentaire de la molécule de reconnaissance, appelé paratope (Figure 1).
Les antigènes possèdent habituellement à leur surface un grand nombre de déterminants antigéniques, qui peuvent être
différents les uns des autres, chacun étant capable d’induire la production d’un anticorps spécifique. En réponse à l’intro-
duction d’un antigène particulier, on aura la production d’une famille d’anticorps, répondant chacun à un épitope différent.
La réponse est appelée polyclonale (Figure 1).

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Figure 1 : Le déterminant antigénique ou épitope.

Un antigène possède habituellement plusieurs déterminants antigéniques différents

On peut distinguer plusieurs types d’épitopes.
- Selon leur structure spatiale, on distingue :
• les épitopes conformationnels qui dépendent de la structure tridimensionnelle de l’antigène et font généralement par-
ticiper des segments non contigus de la séquence primaire de l’antigène. Ils ne sont retrouvés que dans la configuration
native de la molécule.
• les épitopes séquentiels dépendent de l’enchaînement des acides aminés, des oses ou des ribonucléotides et font obli-
gatoirement participer des segments contigus de la séquence primaire de l’antigène (Figure 2).
Figure 2 : Les épitopes conformationnels et séquentiels de l’antigène.
- Selon la cellule immunitaire impliquée dans la reconnaissance (tableau 1), on distingue :

• les épitopes B, qui sont le plus souvent conformationnels, présents à la surface extérieure de la molécule. Ces épitopes
présentent généralement un certain degré de mobilité qui leur permet d’augmenter leur complémentarité antigène-an-
ticorps. Ils peuvent être issus d’antigènes de natures différentes (protéines, polysaccharides, ADN, etc.).
• les épitopes T, sont toujours constitués de segments courts et continus d’acides aminés (épitopes séquentiels) résul-
tant de la fragmentation (processing ou apprêtement) de la protéine native en petits peptides à l’intérieur des cellules
présentatrices d’antigène (CPA). Ces fragments sont présentés à la surface de ces cellules en association aux molécules
du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Le complexe CMH-peptide est reconnu par les récepteurs de l’antigène
présents à la surface des lymphocytes T (TCR) (Figure 3).

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 9

Tableau 1 : Caractéristiques de la reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes T et B (d’après J. Alouf).

Lymphocyte T Lymphocyte B
1. Interaction ligand-récepteur (antigène natif- Ig de surface) 1. Complexe tripartite (antigène dégradé, CMH, TCR)
2. Liaison directe avec l’antigène libre 2. TCR incapable de lier l’antigène libre
3. Réponse à tous types d’antigènes 3. Réponse aux protéines restreintes par le CMH
4. Epitpes reconnus : 4. Epitopes reconnus :
• Généralement conformationnels • Fragments peptidiques linéaires
• Stériquement exposés • Stériquement non exposés
• 15 à 20 acides aminés de contact • 8-12 acides aminés de contact

Figure 3 : Apprêtement et présentation d’un antigène protéique.

1.3. LA RÉACTION CROISÉE

On parle de réaction croisée, lorsqu’un anticorps réagit avec un antigène différent de celui qui a suscité sa formation. La
réaction croisée peut-être due
- à l’existence d’un épitope commun à deux antigènes différents
- ou à une structure moléculaire très proche des épitopes présents sur deux antigènes.

1.4. L’AFFINITÉ
L’affinité mesure la force de liaison entre le déterminant antigénique et le site de combinaison du récepteur à l’antigène
(exemple : liaison antigène-anticorps). Cette liaison est non covalente et réversible. Elle obéit aux principes de base de la
thermodynamique. Pour un couple Ag-Ac donné, l’affinité est constante. Ainsi si (Ac) est la concentration molaire des sites
libres de l’anticorps (Ag) est la concentration molaire des sites libres de l’antigène et (Ag-Ac) la concentration molaire des
complexes Ag-Ac, la constante d’affinité s’écrit :
(Ag-Ac)
Ka =---------------------
(Ag) x (Ac)

2. DIFFÉRENTS TYPES D’ANTIGÈNES

2.1. LES ANTIGÈNES SELON LEUR ORIGINE ET LEUR NATURE CHIMIQUE :

On peut distinguer les antigènes :
- naturels
- synthétiques
- artificiels (naturels chimiquement modifiés).

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Parmi les antigènes naturels, on distingue des :
- xénoantigènes : ce sont des antigènes appartenant à une espèce différente de celle qui les reçoit. L’organisme humain
est principalement exposé aux antigènes d’origine microbienne (virale, bactérienne, etc.)
- alloantigènes : ce sont des antigènes qui permettent de distinguer les individus appartenant à une même espèce. Ils ré-
sultent de l’existence de gènes polymorphiques (polymorphisme allélique). Exemple : les antigènes des groupes sanguins,
les molécules HLA, etc.
- autoantigènes : ce sont des antigènes du soi, vis-à-vis desquels l’organisme est généralement tolérant. Dans certaines si-
tuations pathologiques (auto-immunité), ces antigènes peuvent induire chez l’individu des réponses immunitaires agres-
sives. Exemple : antigènes thyroïdiens, antigènes nucléaires, etc.
Parmi les antigènes organiques, on distingue les antigènes :
- protéiques,
- polyosidiques,
- lipidiques,
- et nucléiques.

2.2. LES ANTIGÈNES THYMO-DEPENDANTS ET THYMO-INDEPENDANTS :

La réponse immune peut-être humorale (production d’anticorps) ou cellulaire (apparition de cellules activées spécifiques
de l’antigène). Concernant la production d’anticorps, on peut distinguer selon la nécessité ou non de l’aide des lymphocytes
T, les antigènes thymo-dépendants et les antigènes thymo-indépendants.
- Les antigènes thymo-dépendants représentent la majorité des antigènes naturels. Ces antigènes sont quasi souvent de
nature protéique. Lors d’un premier contact, ils induisent une réponse de type primaire caractérisée par la production
transitoire et modérée d’IgM de faible affinité. Lors d’une second contact, ces antigènes sont capables d’induire une
réponse de type secondaire caractérisée par l’apparition rapide, intense et durable d’anticorps de plus grande affinité
d’isotype essentiellement IgG. Il s’agit de la mémoire immunologique.
- Les antigènes thymo-indépendants, plus rares, sont capables de solliciter directement les lymphocytes B sans impliquer
la coopération des lymphocytes T.
Deux types d’antigènes thymo-indépendants sont décrits :
- les antigènes thymo-indépendants de type 1, tels que le LPS (composant de la paroi des bactéries Gram -), sont des
activateurs polyclonaux des cellules B (mitogènes), c’est-à-dire qu’ils sont capables à fortes doses d’activer les cellules
B indépendamment de leur spécificité antigénique.
- les antigènes thymo-indépendants de type 2 sont constitués de molécules très répétitives (protéiques ou polysacchari-
diques) au métabolisme lent, généralement présentes dans la paroi cellulaire des bactéries. Ces antigènes activent les
lymphocytes B spécifiques en établissant des réactions croisées au niveau des récepteurs membranaires.
Contrairement aux antigènes thymodépendants, les antigènes thymo-indépendants induisent le plus souvent des réponses
de type primaire sans apparition de cellules mémoires

2.3. LES ANTIGÈNES SELON LA NATURE DE LA RÉPONSE IMMUNE QU’ILS INDUISENT :

À côté des immunogènes classiques, certains antigènes peuvent donner des réponses immunitaires particulières. Il s’agit
des superantigènes, des allergènes et des tolérogènes.
2.3.1. LES SUPERANTIGÈNES
À la différence des antigènes classiques qui ciblent un nombre restreint de
lymphocytes T, les superantigènes sont capables d’activer un grand nombre
de lymphocytes T (jusqu’à quelques % de lymphocytes naïfs), d’où leur appel-
lation. Cette activation résulte d’un mode particulier de présentation et de
reconnaissance des superantigènes. Ces antigènes sont en effet capables de
se lier d’une part au versant extérieur d’une molécule CMH de classe II et
d’autre part à une région particulière de la chaîne β du TCR. Cette liaison est
distincte de celle provoquée par un antigène classique. Elle ne nécessite pas
l’apprêtement des superantigènes par les cellules présentatrices d’antigènes
(CPA) (Figure 4).
Les superantigènes sont pour une grande partie des toxines bactériennes
(exemple : l’entérotoxine du staphylocoque).
Figure 4 : Présentation
et reconnaissance
d’un antigène classique
et d’un superantigène

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2.3.2. LES ALLERGÈNES
Certains antigènes appelés allergènes sont capables dans des conditions particulières de provoquer des réponses immu-
nitaires exagérées ou inappropriées, responsables de l’apparition de lésions tissulaires. Il s’agit des réactions d’hypersensi-
bilité communément appelées allergies.
2.3.3. LES TOLÉROGÈNES
Dans certaines conditions particulières et en fonction de la dose, du type d’antigène considéré et de la voie d’introduction,
l’organisme peut développer un état dit de tolérance, correspondant à une absence apparente de réponse immunitaire.
Les substances qui induisent un tel état sont dites tolérogènes. On distingue la tolérance naturelle vis-à-vis des antigènes
du soi et la tolérance induite dans certaines conditions expérimentales contre une substance normalement antigénique.

3. LES PARAMÈTRES QUI CONTRÔLENT L’IMMUNOGENICITE

Le pouvoir immunogène de l’antigène dépend de paramètres structuraux liés à la molécule d’antigène, de paramètres liés
aux conditions expérimentales de l’immunisation et enfin de facteurs liés à l’organisme dans lequel on l’introduit.

3.1. PARAMÈTRES LIES A L’ANTIGÈNE

Plusieurs paramètres structuraux conditionnent l’immunogénicité de l’antigène.
3.1.1. LA DISTANCE TAXONOMIQUE
Le système immunitaire est capable de discerner les antigènes du soi et les antigènes du non-soi (antigènes étrangers).
Dans les conditions physiologiques, l’organisme est tolérant vis-à-vis de ses propres structures antigéniques et ne déve-
loppe une réponse immune apparente que contre des substances considérées comme étrangères. La distance taxono-
mique ou phylogénique correspond au degré d’éloignement entre la molécule d’antigène et la molécule constitutive de
l’organisme. Plus cette distance est grande, autrement dit plus le degré d’éloignement des espèces animales sur l’échelle
de l’évolution est grand, plus l’antigène étranger est immunogène.
3.1.2. LES PARAMÈTRES PHYSICO-CHIMIQUES
a. Le poids moléculaire
La taille des antigènes joue un rôle important. Bien qu’il y ait des exceptions, plus le poids moléculaire d’un antigène est
grand, plus son pouvoir immunogène augmente. En règle générale, l’immunogénicité des molécules se manifeste à partir
d’un poids moléculaire supérieur à 3000 daltons.
b. La complexité chimique
Une certaine complexité de structure chimique est nécessaire à l’immunogénicité. Ceci est largement démontré par l’uti-
lisation de polymères de synthèse. En règle générale, les homopolymères constitués par l’enchaînement d’un seul acide
aminé ne sont pas immunogènes tandis que les copolymères formés de deux ou trois acides aminés différents le sont. De
même, certains polyosides ayant un poids moléculaire élevé, mais une structure chimique répétitive telle que l’amidon
sont peu immunogènes.
c. Les paramètres physiques
Plusieurs paramètres physiques peuvent intervenir dans l’immunogénicité des antigènes :
- La mobilité de la protéine peut augmenter la complémentarité de l’anticorps et augmenter ainsi son pouvoir immunogène.
- La conformation des protéines qui résulte de leur structure secondaire, tertiaire et éventuellement quaternaire joue un
rôle important dans leur immunogénicité.
- La charge électrique et la configuration optique des acides aminés peuvent également intervenir. Ainsi, les polymères
de D-acides aminés qui sont peu métabolisables donnent des réponses plus faibles que les polymères de L-acides aminés.
- Enfin, l’agrégation éventuelle des antigènes peut représenter un facteur important ; par exemple, les immunoglobulines
ne sont immunogènes que lorsqu’elles sont agrégées par la chaleur.
3.1.3. LA NATURE BIOCHIMIQUE :
La nature biochimique des substances antigéniques joue un rôle important dans l’immunogénicité. Du fait du grand poly-
morphisme de structure, les protéines sont les molécules les plus immunogènes. Les glucides ne sont immunogènes qu’à
l’état de polyosides (polysaccharides). Les lipides ne sont pas immunogènes par eux-mêmes. Ils se comportent générale-
ment comme des haptènes qui nécessitent le couplage à une protéine porteuse ou à un sucre (glycoprotéine et glycoli-
pides). Les acides nucléiques sont rarement immunogènes alors que les nucléoprotéines le sont.
3.1.4. LE CATABOLISME
Résultant de la conjonction des différents paramètres sus-cités, le catabolisme influe sur l’immunogénicité ; plus il est lent,
plus la stimulation antigénique perdure et l’immunogénicité croît.

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3.1.5. LA VALENCE ANTIGÉNIQUE
Le pouvoir immunogène des antigènes est également lié à la valence antigénique, qui peut se définir par le nombre d’anti-
corps capables de se lier simultanément à un antigène. La valence antigénique dépend du nombre de déterminants antigé-
niques présents dans la molécule. Elle est au mieux égale à la somme de ces déterminants antigéniques. Le plus souvent,
elle lui est inférieure à cause des phénomènes d’encombrement stérique.

3.2. PARAMÈTRES LIES AUX CONDITIONS D’IMMUNISATION

3.2.1. LA DOSE
Pour chaque molécule, il existe
une dose minimale immunogène
à partir de laquelle l’intensité de
la réponse immune est propor-
tionnelle à la quantité d’antigène
administré. En deçà de cette dose
s’installe un état de non-réponse,
encore appelé tolérance aux
faibles doses. Cet état de non-ré-
ponse est un phénomène actif et
spécifique à l’antigène. Au-delà
d’une dose maximale immuno-
gène, la réponse immune dimi-
nue progressivement pour aboutir à un état de tolérance immunitaire que l’on qualifie de paralysie immunitaire.
3.2.2. LA VOIE D’ADMINISTRATION
La voie d’administration de l’antigène est un facteur important pour l’immunogénicité. Les voies sous-cutanée, intrader-
mique et intramusculaire sont plus efficaces que la voie intraveineuse pour l’induction des réponses immunes. La voie
orale aboutit généralement à l’induction d’un état de tolérance immunitaire.
3.2.3. LES ADJUVANTS
L’administration d’adjuvants en association à l’antigène augmente l’intensité de la réponse immunitaire à ce dernier. Les
adjuvants agissent essentiellement en favorisant la captation de l’antigène par les cellules présentatrices, en retardant
l’élimination de celui-ci et en créant des réactions inflammatoires au point d’injection.
En expérimentation animale, l’adjuvant le plus utilisé est l’adjuvant complet de Freund, constitué d’un mélange d’huile
minérale, d’agent émulsifiant et de mycobactéries tuées. Chez l’homme, en vaccinologie, on utilise préférentiellement le
phosphate d’aluminium ou l’hydroxyde d’aluminium.

3.3. FACTEURS LIES A L’HÔTE

Il a été constaté depuis longtemps que la réponse immune à l’égard d’un antigène variait d’une espèce animale à une autre.
De plus, au sein d’une même espèce, certains animaux pouvaient répondre mieux que d’autres à une stimulation donnée.
Devant l’observation du caractère héréditaire incontestable de la réponse immunitaire, il a été suggéré, au début des an-
nées soixante, l’existence des gènes de la réponse immunitaire (gènes Ir) que des travaux ultérieurs ont identifiés comme
étant, en grande partie, les gènes du CMH.
À côté des facteurs génétiques, l’âge de l’individu peut conditionner, via l’état de développement du système immunitaire,
la qualité de la réponse immune. Il est en effet bien connu qu’il est plus facile d’obtenir un état de tolérance chez les ani-
maux nouveau-nés que chez les adultes.

4. CONCLUSION

Les antigènes sont constitués d’une mosaïque de déterminants antigéniques ou épitopes, reconnus spécifiquement par
les paratopes des anticorps ou des récepteurs des lymphocytes T et B. La plupart sont thymodépendants, nécessitant la
coopération des deux sous-populations de lymphocytes pour une parfaite prise en charge par le système immunitaire.
L’immunogénicité dépend à la fois de l’antigène, du receveur et des conditions d’immunisation. Tous les paramètres qui
concourent à un meilleur et plus durable contact épitope-paratope augmentent l’immunogénicité et sont donc des fac-
teurs à prendre en considération pour la mise au point de vaccins efficaces.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 13

 LES ORGANES, LES CELLULES ET LES MÉDIATEURS
(CYTOKINES) DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1- Décrire la structure et la fonction de la moelle osseuse
2- Décrire la structure et la fonction du thymus.
3- Décrire la structure et la fonction du ganglion lymphatique.
4- Décrire la structure et la fonction de la rate.
5- Décrire la structure et la fonction des organes lymphoïdes associés aux muqueuses.
6- Décrire la circulation lymphocytaire entre les différents organes lymphoïdes.
7- Décrire les cellules de l’immunité innée.
8- Décrire les cellules de l’immunité adaptative.
9- Préciser les sous populations des lymphocytes T.
10- Préciser les mécanismes d’action des cellules NK.
11- Préciser les rôles fondamentaux de la cellule dendritique.
12- Décrire les trois propriétés fondamentales des cytokines
13- Décrire le rôle des cytokines pro-inflammatoires
14- Préciser le rôle des cytokines anti-inflammatoires
15- décrire la dichotomie fonctionnelle des lymphocytes T auxillaires
16- indiquer le rôle des cytokines de l’immunité cellulaire
17- Décrire le rôle des principales cytokines de l’immunité humorale
18- Définir les chimiokines

INTRODUCTION

Le système immunitaire est constitué d’un ensemble complexe d’organes individualisés et de tissus entre lesquels circulent,
de façon constante, des cellules immunocompétentes de l’immunité innée et de l’immunité adaptative. L’organisation du
système immunitaire, en réseau de communication, lui confère une importante capacité d’échanges d’informations, par
des contacts membranaires intercellulaires ou par la libération de médiateurs solubles et participe au bon déroulement de
la réponse immune.
L’essentiel des cellules de l’immunité innée et adaptative provient de cellules souches hématopoïétiques (CSH) qui s’en-
gagent dans différentes voies de différenciation. Les lymphocytes se développent dans les organes lymphoïdes primaires
où ils acquièrent un récepteur propre à chaque cellule (constitution du répertoire). Après maturation, les lymphocytes
peuplent les organes lymphoïdes secondaires où se produisent les différentes coopérations cellulaires aboutissant à la
mise en place d’une réponse immunitaire adaptative.

1. ORGANISATION GENERALE DES ORGANES LYMPHOIDES DU SYSTEME IMMUNITAIRE

On classe les organes lymphoïdes en organes lymphoïdes primaires et secondaires.

Organes lymphoïdes primaires ou centraux sont ceux dans lesquels les lymphocytes B et T se développent en lymphocytes
matures naïfs : La moelle osseuse pour les cellules B, la moelle osseuse puis le thymus pour les cellules T. La maturation
lymphocytaire dans ces organes est indépendante des stimulations antigéniques exogènes. C’est le lieu où ils acquièrent
leur répertoire de récepteurs spécifiques d’antigène (BCR et TCR). Ils constituent de même le lieu de sélection des cellules
lymphocytaires utiles et non autoréactives. Les cellules porteuses de récepteurs pour des autoantigènes sont pour la plu-
part éliminées.

14 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

Organes lymphoïdes secondaires ou Figure 1 : Organes et tissus lymphoïdes. Le MALT (anneau de Waldeyer,
périphériques : tissu lymphoïde associé aux bronches, nodules lymphoïdes, plaques de
Peyer, tissu lymphoïde uro-génital).
Comprennent les organes où vont s’effectuer les
différentes étapes de présentation d’antigène,
d’activation et de prolifération des lymphocytes
aboutissant à une réponse immune adaptative : les
ganglions lymphatiques, la rate, et les différentes
formations lymphoïdes associées aux muqueuses
(MALT) (Figure 1).

1.1. ORGANES LYMPHOÏDES PRIMAIRES

A. LA MOELLE OSSEUSE
La moelle osseuse est l’organe central de l’hémato-
poïèse. Elle se substitue au foie fœtal (premier or-
gane de l’hématopoïèse) vers la vingtième semaine
de gestation.
Les cellules de l’immunité innée et adaptative sont
d’origine hématopoïétique et appartiennent à
deux lignées, la lignée myéloïde et la lignée lym-
phoïde qui sont issues d’une même cellule souche
pluripotente.
Pour les lymphocytes, une partie poursuit son déve-
loppement au niveau de la moelle osseuse : il s’agit
des lymphocytes B. Une autre partie migre vers le
thymus pour la maturation des lymphocytes T.
Au cours de la maturation des lymphocytes B, les
cellules progénitrices B se multiplient au contact
de l’endosteum de la travée osseuse et de cellules
réticulaires stromales qui constituent un tissu de soutien et induisent la prolifération et la maturation des précurseurs des
cellules B. Au cours de ces processus, un grand nombre de cellules B meurent par mort cellulaire programmée ou apoptose
et sont phagocytées par les macrophages. Les cellules B matures quittent la moelle en traversant la paroi des sinus veineux,
d’où elles entrent dans la circulation générale.
B. LE THYMUS
Le thymus est un organe bilobé situé dans la région supérieure du médiastin antérieur (cavité thoracique). Il provient de
la troisième poche pharyngée de l’endoderme. Une aplasie congénitale du thymus se voit lors du syndrome de Di George
associant plusieurs anomalies (faciales, cardiaques, etc.. Les individus atteints produisent des lymphocytes B, mais peu de
lymphocytes T.
Les précurseurs hématopoïétiques issus du sac vitellin, du foie fœtal (huitième semaine) puis de la moelle osseuse (ving-
tième semaine de gestation) sont attirés dans l’ébauche thymique par des substances chimiotactiques produites par les
cellules épithéliales thymiques. Ces précurseurs vont subir plusieurs étapes de maturation au sein du thymus, pour aboutir
à la formation de lymphocytes T matures dits naïfs.
L’activité thymique diminue progressivement au cours de la vie, avec une chute plus rapide après l’adolescence, le tissu
thymique étant graduellement remplacé par du tissu adipeux. Malgré cette involution progressive, une activité thymique
résiduelle persiste jusqu’à un âge avancé.
Sur le plan histologique, chaque lobe thymique est partagé en plusieurs lobules séparés par des trames de nature conjonc-
tive. Au sein de chaque lobule, on distingue une zone externe, la corticale, et une zone plus centrale, la médullaire. Les
précurseurs lymphoïdes provenant de la moelle osseuse pénètrent dans le thymus par des veinules post capillaires situées
au niveau de la jonction cortico-médullaire puis migrent vers le cortex pour se diriger ensuite vers la médullaire (Figure 2) :
• La zone corticale est subdivisée en cortex superficiel et cortex profond.
- Le cortex superficiel est surpeuplé de cellules immatures ou thymocytes (grandes cellules blastiques) en prolifération au
contact de cellules épithéliales « nourricières »
- Le cortex profond contient des lymphocytes T immatures au contact de cellules épithéliales corticales thymiques orga-
nisées en réseau. La jonction cortico-médullaire quant à elle est surtout peuplée de cellules dendritiques et de macro-
phages.
• La zone médullaire contient des cellules T plus matures et des cellules épithéliales médullaires.
Chez l’homme, au sein de la zone médullaire, on retrouve des structures histologiques particulières, appelées corpus-

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 15

cules de Hassal (agrégats concentriques Figure 2 : Structure schématique du thymus
en bulbe d’oignon dont la fonction reste
encore mal définie) composées essen-
tiellement de cellules épithéliales (Voir
cours histologie, thème XVI tome 2).
La séquence de maturation des cellules
T au sein du thymus se fait de la corticale
vers la médullaire et s’associe à un taux
très important d’apoptose (95%). Les
cellules T matures quittent le thymus par
les veinules post-capillaires à la jonction
cortico-médullaire.
Trois familles de cellules épithéliales thy-
miques sont distinguées dans les lobules
selon leur répartition et fonction :
- Les cellules nourricières dans le cortex
superficiel soutiennent la prolifération
des progéniteurs des cellules T, surtout
par la production de cytokines ;
- Les cellules épithéliales thymiques corticales participent à la sélection positive des thymocytes en voie de maturation ;
- Les cellules épithéliales thymiques médullaires en exposant une grande variété de peptides spécifiques d’organes du soi
participent probablement avec les cellules dendritiques situées à la jonction cortico-médullaire à la sélection négative
des thymocytes. Le facteur de transcription AIRE (AutoImmune REgulator) exprimé au niveau des cellules épithéliales
thymiques médullaires est indispensable à l’expression ectopique des antigènes tissulaires du soi (par exemple l’insuline).
Une mutation au niveau du gène AIRE est responsable d’une polyendocrinopathie auto-immune.
Après cette étape de maturation initiale respective dans la moelle osseuse et le thymus, les lymphocytes B et les lympho-
cytes T quittent les organes lymphoïdes primaires sous forme de lymphocytes B et T naïfs, pour aller à la rencontre de
l’antigène dans les organes lymphoïdes secondaires.

1.2. ORGANES LYMPHOÏDES SECONDAIRES :

Les organes lymphoïdes secondaires sont subdivisés en :
- organes encapsulés : les ganglions lymphatiques, la rate
- tissus lymphoïdes distribués au niveau des muqueuses : le MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue).
Les organes lymphoïdes secondaires partagent plusieurs caractéristiques :
- Subdivision en zones T dépendantes (zone paracorticale des ganglions lymphatiques par exemple) et B dépendantes (fol-
licules lymphoïdes des ganglions, etc.)
- Présence des veinules à haut endothélium (HEV pour high entothelial venules), permet l’entrée contrôlée des lympho-
cytes.
- Lieu de concentration des antigènes présents dans la lymphe (ganglions), le sang (rate), ou les muqueuses (tissu lym-
phoïde associé aux muqueuses, MALT).
- Lieu de rencontre entre l’antigène et les différentes cellules participant à la réponse immunitaire adaptative.
Figure 3: structure du ganglion
A. LES GANGLIONS LYMPHATIQUES
Les ganglions lymphatiques sont des formations
lymphoïdes de 1 à 15 mm de taille, disposés le
long des vaisseaux lymphatiques. Ils sont le siège
des réponses immunitaires dirigées contre des
antigènes acheminés sous forme soluble par la
circulation lymphatique ou pris en charge sur le
site de leur pénétration et véhiculés par des cel-
lules présentatrices d’antigène (CPA).
Les ganglions sont entourés d’une capsule
fibreuse et divisés par des travées de tissu
conjonctif. La lymphe y pénètre par des vais-
seaux lymphatiques afférents et s’écoule à tra-
vers un réseau de sinus lymphatiques qui se
rassemblent au niveau du hile pour former le
vaisseau lymphatique efférent. On distingue
trois zones : le cortex superficiel, le cortex pro-
fond et la médullaire (Figure 3).

16 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

- Le cortex superficiel : est peuplé essentiellement de lymphocytes B formant des agrégats appelés follicules : follicules
primaires de densité cellulaire uniforme et follicules secondaires contenant les centres germinatifs qui apparaissent après
une stimulation antigénique. C’est au niveau de ces centres germinatifs et au contact de cellules particulières : les cellules
dendritiques folliculaires (ne pas confondre avec les cellules dendritiques présentatrices d’antigènes) que va s’effectuer la
différenciation des lymphocytes B en plasmocytes sécréteurs d’anticorps ou en cellules B mémoires.
- Le cortex profond ou zone paracorticale ou zone T-dépendante est constituée principalement de lymphocytes T et de
cellules dendritiques (tissulaires) drainées par la lymphe vers le ganglion. C’est le contact entre ces deux types cellulaires
qui permet une présentation efficace de l’antigène, étape primordiale pour l’initiation d’une réponse immune T spéci-
fique.
- La médullaire : plus pauvre en cellules lymphoïdes. Elle contient principalement des plasmocytes et des macrophages.
B. LA RATE
Les barrières épithéliales et tissulaires empêchent les antigènes de pénétrer facilement dans la circulation sanguine. La
fonction essentielle de la rate, qui contient jusqu’à 25% des lymphocytes du corps, est d’assurer une protection efficace
contre les pathogènes qui franchissent ces premières défenses et pénètrent par la circulation sanguine.
La rate est un organe lymphoïde situé en déri- Figure 4 : structure de la rate
vation sur la circulation sanguine. Sa vascularisa-
tion est assurée par une artère issue de l’aorte,
l’artère splénique, et une veine qui rejoint la
veine porte, ainsi que des vaisseaux lympha-
tiques efférents. Il n’existe pas de lymphatiques
afférents. Au niveau du parenchyme splénique,
deux régions sont clairement individualisées
sur le plan histologique et fonctionnel : la pulpe
rouge et la pulpe blanche séparées par une zone
marginale diffuse (figure 4) :
- La pulpe blanche : où zone lymphoïde de la
rate, entoure les artérioles provenant des rami-
fications de l’artère splénique, sous forme d’un
manchon lymphoïde périartériolaire (PALS,
Peri Arteriolar Lymphoid Sheath) formé essen-
tiellement par les lymphocytes T. À la périphé-
rie des PALS, sont annexés des follicules lym-
phoïdes primaires ou secondaires contenant
des centres germinatifs qui sont constitués en
majorité de lymphocytes B.
- La zone marginale : elle est à la frontière
entre la pulpe rouge et blanche. C’est là que
se déverse le sang apporté par les artérioles
qui s’ouvrent dans des sinus vasculaires. Elle
contient des macrophages, des cellules dendri-
tiques et des lymphocytes B (de la zone margi-
nale). Les lymphocytes B de la zone marginale
sont aptes à produire une réponse rapide hu-
morale thymo-indépendante vis-à-vis de certains pathogènes véhiculés par le sang.
- La pulpe rouge : constituée d’un réseau de sinus peuplé de macrophages et surtout de globules rouges (érythrocytes).
C’est le lieu de l’élimination des érythrocytes sénescents.
C- TISSU LYMPHOÏDE ASSOCIÉ AUX MUQUEUSES :
Les muqueuses qui bordent le système digestif, respiratoire et uro-génital représentent les principaux sites d’entrée pour
la plupart des pathogènes. Le tissu lymphoïde associé aux muqueuses appelé MALT (Mucosae Associated Lymphoid Tis-
sue) - utilise les mêmes acteurs moléculaires et cellulaires que les autres organes lymphoïdes et assure l’élaboration d’une
réponse immunitaire efficace capable de contrôler la plupart des agressions.
Le MALT regroupe, principalement les structures lymphoïdes associées à la muqueuse intestinale (GALT), à la cavité nasale
(NALT) et le tissu bronchique (BALT).
Le MALT est formé d’une part de formations lymphoïdes organisées (O-MALT) appelées aussi sites inducteurs (Ex : les
amygdales, l’appendice ou encore les plaques de Peyer) et d’autre part d’un tissu lymphoïde diffus (D-MALT appelé aussi
site effecteur) tapissant de façon plus ou moins dense essentiellement la lamina propria ou chorion des muqueuses (diges-
tives, respiratoires, génito-urinaires), mais aussi leur épithélium.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 17

La structure du tissu lymphoïde associé à l’intestin ou GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue) est la mieux connue. Elle
comporte :
- Les plaques de Peyer (O-GALT) : elles sont disséminées le long de l’intestin grêle du duodénum à l’iléon. Elles sont recou-
vertes d’un dôme de cellules épithéliales surmonté par des cellules M (microfold) (Figure 5a) qui assurent le transport des
antigènes non dégradés pour être pris en charge par les cellules présentatrices d’antigènes et présentés au niveau des
plaques de Peyer. Schématiquement, ces plaques sont formées de zones centrales B sous forme d’un follicule primaire
ou secondaire séparés par des zones T dépendantes.
- Le tissu lymphoïde diffus (D-GALT) est composé de :
• lymphocytes du chorion (lamina propria) formés de lymphocytes T et B effecteurs.
• lymphocytes T localisés au niveau de l’épithélium intestinal, appelés lymphocytes intraépithéliaux (LIE) contribuent au
contrôle de l’homéostasie de l’intestin. La majorité de ces lymphocytes sont des cellules T CD8+ caractérisés par des
récepteurs alpha bêta ou gamma delta.
La réponse immune au niveau du GALT est initiée suite à l’entrée du pathogène par les cellules M. Les lymphocytes T et
B sont activés respectivement par les CPA et l’antigène natif. Ces lymphocytes quittent la plaque de Peyer par le système
lymphatique efférent pour continuer leur différenciation dans les ganglions mésentériques. Ils migrent ensuite à travers les
vaisseaux lymphatiques mésentériques efférents vers le canal thoracique et passent dans le système veineux. À ce stade,
par voie sanguine, ils peuvent transiter dans tous les autres organes lymphoïdes et surtout diffuser vers l’ensemble des
muqueuses. Ils se localisent finalement dans la lamina propria sous forme de cellules effectrices. Ce phénomène s’appelle
écotaxie ou homing (Figure 5 b).
Figure 5 : système lymphoïde des muqueuses

18 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

1.3. LA CIRCULATION DES LYMPHOCYTES :
Après leur développement dans les organes lymphoïdes primaires, les lymphocytes matures naïfs rejoignent la circulation
sanguine et gagnent les ganglions en traversant l’endothélium des veinules post-capillaires appelés aussi « High Endothelial
Venule » (HEV). Ces veinules disposent d’une série de molécules d’adhérence qui permettent aux lymphocytes matures
naïfs de s’attacher aux cellules endothéliales et assurer ainsi leur entrée dans le ganglion. De là, ils migrent à travers les
vaisseaux lymphatiques efférents puis le long de la chaîne ganglionnaire en traversant successivement les vaisseaux affé-
rents et efférents pour se rassembler dans le canal thoracique qui se déverse dans la veine sous-clavière (Figure 6A). Si les
lymphocytes naïfs rencontrent leurs antigènes et deviennent activés, ils gagnent les tissus à travers la circulation sanguine
pour exercer leurs fonctions effectrices (Figure 6 B).
Les lymphocytes rejoignent aussi les PALS de la rate après un passage par les sinus de la zone marginale. Certains vont
regagner la circulation sanguine en empruntant les sinus veineux.
Figure 6: recirculation des lymphocytes

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 19

 2. LES CELLULES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE:

Schématiquement la réponse immune se déroule en deux étapes, une réponse immune innée et une réponse immune
adaptative. Chacune des réponses fait participer des cellules ayant des propriétés fonctionnelles qui répondent à l’exigence
de situations particulières dictées soit par l’antigène ou par le processus immunitaire. C’est ainsi que les cellules phagocy-
taires interviennent au niveau de la première ligne de défense, les cellules dendritiques font la passerelle entre les deux
types d’immunité et les lymphocytes sont les acteurs de la réponse adaptative. D’autres cellules auxiliaires ou accessoires
(macrophage, polynucléaires, mastocytes…) ont un rôle très important dans le processus inflammatoire et amplificateur
de la réponse immune. L’ensemble des cellules immunocompétentes proviennent de deux lignées de cellules hématopoïé-
tiques, les cellules lymphoïdes et les cellules myéloïdes. (Figure 7).
Figure 7 : Schéma général de l’hématopoïèse

2.1. LES CELLULES LYMPHOÏDES:

Ces cellules proviennent d’un progéniteur lymphoïde commun et représentent 20 à 40% des leucocytes (globules blancs).
Ils peuvent être grossièrement divisés en 3 populations sur la base de leurs fonctions et de leur marqueur membranaire :
les lymphocytes B, les lymphocytes T (immunité adaptative) et les cellules NK (immunité innée)
A. LES LYMPHOCYTES B :
Ces cellules représentent environ 5 à 10% des lymphocytes circulants et ne peuvent être distinguées morphologiquement
d’un lymphocyte T. Ces cellules tiennent leur lettre de désignation « B » de leur site de maturation chez les oiseaux : la
bourse de Fabricius. Le lymphocyte B se distingue par la présence d’immunoglobulines de membrane à sa surface jouant
le rôle de récepteur à l’antigène (BCR, B Cell Receptor) et par d’autres molécules de surface (marqueurs de différenciations

20 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

et corécepteurs). Le lymphocyte B est le support de l’immunité humorale qui repose sur la production d’anticorps par le
plasmocyte. Ce dernier est caractérisé par la perte de l’expression de l’immunoglobuline de membrane.
B. LES LYMPHOCYTES T :
Ces cellules représentent environ 70% des lymphocytes circulants et se caractérisent aussi par la présence d’un récepteur
spécifique (TCR, T Cell Receptor) qui leur permet de reconnaître des peptides associés à des molécules CMH à la surface
des cellules présentatrice d’antigène. Le TCR est toujours associé à une molécule de surface le CD3. D’autres molécules de
surfaces permettent de distinguer essentiellement deux sous-populations :
- les cellules T CD4+ ou auxiliaires (helper), qui représentent 35 à 50% des lymphocytes circulants et qui reconnaissent des
peptides associés aux molécules du CMH classe II.
- les cellules TCD8+ ou cytotoxiques qui représentent 20 à 35% des lymphocytes circulants qui reconnaissent des peptides
associés aux molécules du CMH classe I.
Une troisième population a été aussi décrite à savoir les lymphocytes T régulateurs exprimant le plus souvent des corécep-
teurs CD4.
C. LES CELLULES NATURAL KILLER
Les cellules Natural killer (NK) représentent environ 5 à 10% des lymphocytes sanguins. Elles ont l’aspect des grands lym-
phocytes granuleux (LGL, Large Granular Lymphocyte). Les cellules NK veillent au maintien de l’intégrité de l’organisme par
une intervention rapide dans l’élimination des cellules anormales (tumorales ou infectées), tout en respectant les cellules
saines. Les cellules NK sont également caractérisées par la production de cytokines en particulier de l’IFN-g. Ces cellules
contiennent de nombreux granules cytoplasmiques et expriment des protéines de surface caractéristiques CD56 et du
CD16 (récepteur au fragment constant des IgG FcgRIII) ainsi que toute une famille de récepteurs contrôlant leur activité
cytotoxique, elles n’expriment pas les récepteurs d’antigène respectifs des lymphocytes B et T.
Lorsqu’elles sont activées par des cellules infectées, les cellules NK libèrent les protéines de leurs granules cytoplasmiques
dans l’espace extracellulaire, au point de contact avec la cellule infectée. Ces protéines entrent alors dans les cellules in-
fectées et activent des enzymes qui induisent la mort par apoptose. Les mécanismes cytolytiques des cellules NK sont les
mêmes que ceux que les CTL (T cytotoxique) utilisent pour tuer les cellules infectées (voir plus loin réponse immunitaire).
L’activation des cellules NK résulte d’un équilibre entre la stimulation des récepteurs activateurs et celle des récepteurs
inhibiteurs.
La cytotoxicité des NK fait intervenir la reconnaissance de la cellule cible par deux groupes de récepteurs. Ces récepteurs
exercent leur fonction (inhibitrice ou activatrice) lorsqu’ils reconnaissent leurs ligands respectifs sur les cellules cibles :
- Les récepteurs activateurs reconnaissent des molécules de surface cellulaire qui, souvent, sont exprimées sur des cellules
infectées par un virus ou une bactérie intracellulaire, mais aussi lors d’un stress causé par exemple par une altération
de l’ADN ou une transformation maligne. Figure 8 :
Les cellules NK servent donc à éliminer des (A) Notez que les cellules saines peuvent, ou non, exprimer des ligands des récep-
cellules tumorales ou irrémédiablement lé- teurs activateurs (comme la figure le montre), mais elles ne sont pas attaquées
sées. Les récepteurs activateurs des cellules par les cellules NK, car elles fournissent des ligands aux récepteurs inhibiteurs.
NK ont des sous-unités de signalisation qui
contiennent des motifs ITAM (immunore- (B) Les cellules NK sont activées par les cellules infectées qui expriment les li-
ceptor tyrosine-based activation motif) gands des récepteurs activateurs (souvent exprimés en densité élevée) et l’ex-
aboutissent à l’exo¬cytose des granules cy- pression du CMH de classe I est réduite, ainsi les récepteurs inhibiteurs ne sont
totoxiques et à la production d’IFN-γ. pas stimulés. En conséquence, les cellules infectées sont tuées.
- Les récepteurs inhibiteurs des cellules NK,
qui bloquent la signalisation provenant des
récepteurs activateurs, sont spécifiques
des molécules du CMH de classe I du soi,
qui sont exprimées sur toutes les cellules
nucléées saines. Ces récepteurs inhibiteurs
contiennent dans leurs domaines cytoplas-
miques des motifs structuraux dénommés
ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhi-
bitory motifs).
Ainsi, les cellules NK épargnent les cellules
saines exprimant les molécules du CMH de
classe I et de faibles quantités de molécules
de stress (Figure 8A). À l’inverse, les cellules
NK tuent de manière sélective les cellules en
état de « stress », sous-exprimant les molé-
cules du CMH de classe I (Figure 8B).

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 21

Un autre récepteur activateur, dénommé CD16 (FcγRIII), est spéci- Fig 9 : Cytotoxicité cellulaire dépendante
fique des anticorps IgG fixés sur la membrane des cellules cibles. La des anticorps (ADCC).
reconnaissance des cellules couvertes d’anticorps aboutit à la des-
truction de ces cellules par un processus appelé cytotoxicité cel-
lulaire dépendante des anticorps, ou ADCC (Antibody-Dependent
Cellular Cytotoxicity). Les cellules NK sont les principaux médiateurs
de l’ADCC. (Figure 9).

2.2. LES CELLULES MYÉLOÏDES:

A. LES GRANULOCYTES
Ces cellules sont classées en neutrophiles, éosinophiles et baso-
philes.
- Les neutrophiles possèdent un noyau polylobé et des granules cytoplasmiques qui prennent les colorants acides et ba-
siques. Ces cellules sont produites dans la moelle osseuse et passent dans le sang périphérique. Ce sont essentiellement
des cellules phagocytaires qui jouent un rôle majeur dans la défense antimicrobienne et dans l’inflammation aiguë. Elles
sont attirées au niveau des sites d’inflammation sous l’action de facteurs chimiotactiques.
- Les éosinophiles :
Ces cellules possèdent un noyau bilobé et de nombreuses granulations intracytoplasmiques colorées par l’éosine et don-
nant l’aspect typique en « sac à bille ».
Ces cellules transitent par le sang puis gagnent rapidement les tissus surtout la peau et les muqueuses digestives et
respiratoires. Elles sont douées d’une activité cytotoxique et jouent un rôle important dans l’immunité antiparasitaire et
certaines réactions d’hypersensibilité.
- Les basophiles :
Ce sont des cellules avec un noyau polylobé difficilement visible sous les abondantes granulations cytoplasmiques bleu
foncé observées avec les colorations traditionnelles au May-Grünwald Giemsa (MGG).
Ces cellules sont essentiellement sanguines et participent aux réactions allergiques.

B. LES MONOCYTES ET MACROPHAGES

Le système phagocytaire mononucléé est constitué des monocytes circulants dans le sang et de macrophages tissulaires.
Les monocytes circulent dans le sang pendant environ 8 heures. Ils migrent ensuite vers les tissus où ils se différencient en
macrophage spécifique des tissus :
- Macrophage alvéolaire dans le poumon
- Histiocyte dans les tissus conjonctifs
- Cellules de Kupffer dans le foie
- Cellules mésangiales dans le rein
- Cellules microgliales dans le cerveau
- Ostéoclastes dans l’os.
Ces cellules sont douées d’un pouvoir phagocytaire important et jouent un rôle important dans la première ligne de dé-
fense de l’organisme.

2.3. LES CELLULES DENDRITIQUES (CD):

Elles se caractérisent par de longues extensions membranaires qui ressemblent aux dendrites des cellules nerveuses. Ces
cellules sont distribuées dans les différents tissus et organes lymphoïdes. La majorité d’entre elles ont une filiation com-
mune avec les monocytes et les macrophages. Les CD sont d’origine myéloïde et lymphoïde. Les CD myéloïdes regroupent
les cellules de Langerhans, les CD interstitielles et les CD dérivées des monocytes. Les CD lymphoïdes ou plasmacytoïdes
(pCD) moins efficaces dans la présentation d’antigène sont en revanche productrices d’interféron alpha qui leur confère un
rôle important dans les défenses antivirales.
Les cellules dendritiques sentinelles sont dispersées dans la majorité des tissus et se trouvent dans un état immature. La
maturation de ces cellules peut être déclenchée par différents stimuli :
- des produits bactériens ou viraux détectés par les PPR (Pathogen Recognition Receptor),
- des cytokines inflammatoires,
- des complexes immuns reconnus par les récepteurs Fc, etc.
Les cellules dendritiques sont des cellules présentatrices d’antigène (CPA) « professionnelles ». Elles jouent ont un rôle
important dans l’activation des cellules T naïves et par conséquent la mise en place de la réponse immune adaptative. Les
cellules dendritiques sont les seules à pouvoir activer des lymphocytes T naïfs, car ce sont les seules CPA à exprimer, de ma-

22 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

nière constitutive, une forte densité de molécules du CMH et des molécules de costimulation. Ces cellules vont internaliser
l’antigène au niveau des tissus périphériques et migrer dans la lymphe sous la forme de cellules voilées pour le présenter
au niveau des ganglions.
Les cellules dendritiques exercent aussi un rôle fondamental dans l’établissement de la tolérance T, tant centrale que pé-
riphérique.

3. LES CYTOKINES

Les cytokines sont des protéines ou glycoprotéines solubles, produites par diverses cellules et agissant comme des média-
teurs de communication intercellulaire. Elles activent ou modifient le comportement des cellules-cibles après interaction
avec des récepteurs spécifiques de surface.
On dénombre actuellement plus de 50 cytokines différentes, le plus souvent désignées lors de conférences de consensus
par l’abréviation IL (interleukine) suivi d’un numéro (exemple : IL-4). Pour des raisons historiques, certaines dérogent à
cette règle commune et ont conservé leur dénomination initiale qui renvoie le plus souvent à la première fonction qui leur
a été attribuée. C’est le cas par exemple des interférons qui sont capables de bloquer une infection virale ou encore du
TNF (Tumor Necrosis Factor).

3.1. LES PROPRETÉS GÉNÉRALES DES CYTOKINES :

Les trois propriétés fondamentales des cytokines sont (Figure 7) :
- leur double ubiquité : une même cytokine peut être pro- Figure 7 : propriétés des cytokines
duite par différents types cellulaires et une cellule don- Effet
née peut produire des cytokines distinctes Source
- leur redondance : dans une cellule donnée, une même 2- Pléiotropie
activité biologique peut être provoquée par des cytokines Cytokine 1

différentes
- et leur pléiotropie : une même cytokine peut exercer des Cytokine 2

activités biologiques variées sur une cellule cible ou agir

sur différents types cellulaires. Cytokine 3

À côté de ces propriétés, les cytokines partagent un certain

Réponse A
nombre de caractéristiques moléculaires :
1- Double ubiquité
1. La production des cytokines peut être modulée de 3- Redondance
façon positive ou négative par la présence d’autres
cytokines dans l’environnement. Ceci a donné le concept de « réseau » et de « cascade » de cytokines contrôlant la
réponse immune et les réactions inflammatoires.
2. L’action d’une cytokine peut être influencée par d’autres cytokines. Elles peuvent avoir des actions antagonistes ou
synergiques.
3. Les cytokines agissent le plus souvent selon un mode paracrine (action sur les cellules du voisinage). Elles peuvent
agir également selon un mode autocrine (IL-2/ lymphocyte T) ou endocrine (cytokines pro-inflammatoires).
4. La plupart des cytokines sont produites sous forme soluble.
5. Les cytokines agissent sur leurs cibles cellulaires en se fixant sur des récepteurs spécifiques, ce qui conduit à l’activa-
tion de seconds messagers intracellulaires qui induisent une cascade d’événements aboutissant à l’effet spécifique de
la cytokine.

3.2. CLASSIFICATION FONCTIONNELLE DES CYTOKINES

Différentes classifications des cytokines existent. Nous adopterons une classification basée sur le type de réponse dans
laquelle sont impliqués ces médiateurs. Il faut préciser qu’un certain nombre de cytokines peuvent être impliquées dans
plusieurs types de réponses différentes.
3.2.1 LES CYTOKINES DE L’INFLAMMATION
a. Les cytokines pro-inflammatoires : IL-1, TNF-α et IL-6
L’IL-1 et TNF-α sont des cytokines qui illustrent le mieux les concepts de pléiotropie et de redondance. Produites par des
types cellulaires très variés (cellules dendritiques, cellules épithéliales et endothéliales, fibroblastes, lymphocytes, etc.) et
surtout par le macrophage, elles sont douées de multiples activités biologiques qui en font des médiateurs importants non
seulement de l’inflammation et, mais également de l’immunité. Elles agissent sur :

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 23

- l’activation des cellules monocytaires/macrophagiques (kphagocytose, kactivité antimicrobienne, kproduction des
cytokines pro-inflammatoires et enzymes protéolytiques…)
- l’activation des cellules endothéliales en augmentant leur capacité procoagulante, l’expression des molécules d’adhésion
et la perméabilité cellulaire
- l’activation des hépatocytes en favorisant la production des protéines de la phase aiguë de l’inflammation
- la production de nombreux facteurs pro-inflammatoires tels que les prostaglandines, les leucotriènes et les radicaux libres
- le système nerveux central (fièvre, ksommeil, lappétit…)
- la prolifération de divers types cellulaires (fibroblastes, muscles lisses, kératinocytes…), etc.
Le TNF-α se distingue de l’IL-1 par son activité nécrosante. En effet, comme son nom l’indique, le TNF-α est capable de
provoquer la lyse des cellules tumorales. Appelée aussi cachectine, cette cytokine est douée d’une activité cachectisante
qui est expliquée par ses effets métaboliques tels que la lipolyse, la glycogénolyse musculaire et la résorption osseuse par
activation des ostéoclastes.
L’IL-6 est principalement produite par les monocytes/macrophages, mais aussi par les lymphocytes T, les cellules endothé-
liales et les fibroblastes. Si elle partage avec l’IL-1 et le TNF-α leurs activités pro-inflammatoires, elle s’en distingue par son
action sur la différenciation terminale des lymphocytes B et par son action stimulante de la croissance des plasmocytes.
b. Les cytokines anti-inflammatoires IL-10 et TGF-β
L’IL-10 est une cytokine produite essentiellement par les lymphocytes T, mais aussi par les monocytes/macrophages et les
lymphocytes B. Elle agit essentiellement sur le macrophage en inhibant la production des cytokines inflammatoires et en
diminuant ses capacités à présenter l’antigène (l de l’expression des molécules du CMH II et des molécules de costimula-
tion). L’IL-10 est par ailleurs un facteur de prolifération et de différenciation des lymphocytes B.
Le TGF-β est produit par de nombreux types cellulaires. Il s’agit d’un puissant inhibiteur des réponses immunes (diminution
de l’activation macrophagique et lymphocytaire). Le TGF-β est impliqué dans la différenciation terminale des lymphocytes
B en plasmocytes sécréteurs d’IgA.
3.2.2 LES CYTOKINES DES RÉPONSES IMMUNES SPÉCIFIQUES
a. La dichotomie fonctionnelle des cytokines Figure 8 : Dichotomie fonctionnelle
des lymphocytes T helper
On peut, de manière très schématique, diviser les réponses im-
munitaires en deux grandes catégories qualitativement distinctes,
les réponses humorales qui mettent en jeu la production d’anti-
corps par le lymphocyte B et les réponses cellulaires (réponses
cytotoxiques et réactions d’hypersensibilité retardée) impliquant
essentiellement les lymphocytes T, mais aussi les macrophages. Il
apparaît que dans la majorité des modèles expérimentaux et des
situations cliniques étudiées, les cytokines d’origine lymphocytaire
sont essentiellement produites par les lymphocytes T auxiliaires
(helper) CD4+ dont le rôle est de moduler le type de réponse im-
munitaire induite. Selon le profil de cytokines qu’ils produisent, on
distingue les lymphocytes de type T helper 1 (Th1), effecteur de
l’immunité cellulaire, et les lymphocytes de type Th2 qui favorisent
la réponse de type humorale.
Les lymphocytes Th1 sont caractérisés par la sécrétion d’IL-2,
d’IFN-γ et de TNF-β alors que les lymphocytes Th2 le sont par la
sécrétion d’IL-4, d’IL-5, d’IL-6, d’IL-10 et d’IL-13 (Figure 8).
b. Cytokines de l’immunité cellulaire
Les principales cytokines impliquées dans l’immunité cellulaire sont l’IL-2 et l’IFN-γ produites par les lymphocytes Th1 et
l’IL-12 produite par les cellules présentatrices d’antigènes.
L’IL-2 et l’IFN-γ proviennent essentiellement des cellules T CD4+ Th1 et plus accessoirement des lymphocytes CD8+ et
des cellules NK. L’IL-2 agit principalement les lymphocytes T dont elle induit la prolifération (principal facteur autocrine
des lymphocytes T) et la synthèse de cytokines. L’IFN-γ d’un puissant activateur des monocytes/macrophages (kactivité
cytolytique, k production des cytokines pro-inflammatoires et enzymes protéolytiques…). L’IL-2 et l’IFN-γ agissent de façon
synergique sur les cellules CD8 cytotoxiques et les cellules NK en augmentant leur cytotoxicité.
L’IL-12 est une cytokine produite par les cellules présentatrices d’antigène : cellules dendritiques, monocytes/macro-
phages. Elle induit la sécrétion d’IFN-γ par les lymphocytes T et NK et joue ainsi un rôle primordial dans la polarisation Th1.
Elle augmente en outre de manière très significative les capacités cytotoxiques des lymphocytes T CD8 et NK.
c. Cytokines de l’immunité humorale
Il s’agit essentiellement des cytokines produites par les cellules Th2 et qui agissent principalement sur la prolifération et la
différentiation des lymphocytes B.

24 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

L’IL-4 est le principal facteur de prolifération et de différenciation des lymphocytes B. Impliquée dans la commutation
isotypique, L’IL-4 stimule particulièrement la production d’IgE et d’IgG1. Elle induit également la prolifération et la différen-
ciation des lymphocytes Th2. L’IL-4 est également un facteur de croissance des mastocytes.
L’IL-5 est également un facteur de croissance et de différentiation des lymphocytes B, favorisant surtout la synthèse d’IgA.
C’est en outre le facteur de croissance des éosinophiles.
L’IL-6, l’IL-10 sont des cytokines pléiotropiques qui jouent un rôle dans la prolifération et la différenciation des lymphocytes
B.
L’IL-13 partage avec l’IL-4 la sous-unité α de son récepteur ce qui explique l’effet redondant de ces deux cytokines.
3.2.3 LES CYTOKINES ANTIVIRALES
Les interférons (IFN) sont des glycoprotéines extrêmement hétérogènes douées d’activité antivirale et de propriétés immu-
nomodulatrices et antitumorales. Ils sont classés en deux types :
a. les IFN de type 1 : IFN-α et IFN-β
L’IFN-α et l’IFN-β sont essentiellement produits par les cellules infectées par les virus. Ces molécules activent des méca-
nismes de défense antivirales permettant aux cellules voisines de résister à l’infection. Ils sont capables en effet :
• d’inhiber la réplication virale en induisant essentiellement la synthèse d’une protéine antivirale, qui active une endonu-
cléase latente capable de dégrader l’ARN viral,
• d’augmenter le potentiel lytique des cellules NK qui vont permettre la lyse des cellules infectées,
• d’augmenter l’expression des molécules HLA de classe I permettant une meilleure reconnaissance des cellules infectées
par les lymphocytes cytotoxiques.
b. les IFN de type 2 ou IFN-γ
À côté de ses activités immunomodulatrices (voir plus haut), l’IFN-γ présente une très faible activité antivirale.
3.2.4 LES CYTOKINES DE L’HÉMATOPOÏÈSE
Le GM-CSF, M-CSF et G-CSF agissent principalement sur la différentiation des lignées granulocytaire et monocytaire.
L’IL-3 ou multi-CSF est un facteur de croissance et de différentiation des précurseurs hématopoïétiques ainsi que des ba-
sophiles et des mastocytes.
L’IL-5 favorise la croissance et la différenciation des éosinophiles.
L’IL-7 participe à la lymphopoïèse en induisant la prolifération et la survie des précurseurs des lignées lymphocytaires T et
B. C’est également un facteur de croissance des lymphocytes T matures.
3.2.5 LES CHIMIOKINES
Les chimiokines ou chemokines sont des médiateurs de faible poids moléculaire (8-12 kDa) caractérisées par leur capacité
à recruter des cellules immunocompétentes selon un gradient chimiotactique. Elles exercent cette fonction par liaison à
des récepteurs spécifiques. On distingue principalement deux familles de chimiokines :
- la famille des CXC-chimiokines (ou α-chimiokines) dont le chef de file est l’IL-8, cytokine qui représente un facteur
chimiotactique sélectif pour les neutrophiles.
- la famille des CC-chimiokines (ou β-chimiokines) qui exercent leur pouvoir attractif sur de nombreux types cellulaires à
l’exclusion des polynucléaires : MIP-1 α et β, MCP-1, 2,3, 4,5, et RANTES.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 25

 LES IMMUNOGLOBULINES

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1. Décrire la structure générale d’une molécule d’immunoglobuline (Ig)
2. Définir la superfamille des Ig, en citer les principaux membres et indiquer leur structure bio-
chimique commune
3. Décrire le site de liaison de la molécule d’Ig avec son antigène (Ag) spécifique
4. Définir l’isotypie, l’allotypie et l’idiotypie
5. Préciser les fonctions biologiques des fragments Fab et Fc des IgG, IgA, IgM, IgD et IgE
6. Indiquer l’origine des constituants des IgA sécrétoires et leurs propriétés biologiques
7. Décrire le mécanisme de réarrangement des gènes des Ig
8. Décrire les différents mécanismes à l’origine de la diversité des Ig
9. Expliquer le mécanisme à la base de la commutation isotypique des Ig
10. Décrire l’ontogénie des Ig

INTRODUCTION

Les immunoglobulines (Ig) sont des glycoprotéines produites par les lymphocytes B (LcB) et excrétées par leur descen-
dance plasmocytaire. À la différence du TCR qui est toujours membranaire, les Ig peuvent se présenter :
• Soit sous forme membranaire exprimées à la surface des LcB et constituant ainsi le récepteur spécifique de l’antigène
(Ag) des LcB ou BCR (B Cell Receptor).
• Soit sous forme soluble, présentes dans tous les liquides biologiques de l’organisme et en particulier le plasma. Les Ig sé-
riques, connues aussi sous le nom d’anticorps (Ac), sont principalement retrouvées dans la fraction des gammaglobulines
à l’électrophorèse des protéines sériques d’où l’appellation immunoglobulines.

1. STRUCTURE DES IMMUNOGLOBULINES

1.1 STRUCTURE GÉNÉRALE DES IG :

L’unité structurale de base d’un monomère d’Ig, comporte 4 Figure 1: Structure de base des IgG
chaînes polypeptidiques (Figure 1) : 2 chaînes lourdes identiques
(chaînes H pour Heavy) et 2 chaînes légères identiques (chaînes L
pour Light). La structure générale est donc de type H2L2. La forme,
confirmée par l’observation en microscopie électronique, est celle
d’un Y comportant un axe de symétrie passant entre les 2 chaînes
lourdes.
Les chaînes lourdes d’une molécule d’Ig donnée déterminent
la classe de cette Ig. Tous les individus de l’espèce humaine pos-
sèdent dans leur sérum cinq classes principales d’Ig : IgG, IgA, IgM,
IgD et IgE, par ordre de concentration sérique décroissant, leurs
chaînes lourdes sont nommées d’après un équivalent grec : γ, α, µ,
δ, ε respectivement. Des différences minimes dans les séquences
des acides aminés (AA) des chaînes γ et α conduisent à une classifi-
cation plus approfondie des chaînes lourdes en sous-classes. Chez
l’Homme, il y a deux sous-classes de chaînes lourdes α (α1 et α2) et
quatre sous-classes de chaînes lourdes γ (γ1, γ2, γ3 et γ4).
Les chaînes légères sont communes à l’ensemble des classes et des
sous-classes des Ig. On en distingue 2 types différents : Kappa (κ)

26 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

dans ≈ 65% des Ig et Lambda (λ) dans ≈ 35% des Ig. Leur étude structurale a été facilitée par leur obtention en grande
quantité à partir de l’urine de certains malades atteints de formes particulières de myélome comportant une synthèse
importante de chaînes légères. Le poids moléculaire de ces chaînes est de 25 kDa leur permettant de traverser la barrière
glomérulaire. Leur présence dans les urines de patients atteints de myélome définit la protéinurie de BENCE JONES.
Le monomère d’Ig comporte toujours la même chaîne lourde et la même chaîne légère. Les chaînes lourdes sont reliées
entre elles au niveau de la région charnière (Hinge) par des liaisons covalentes (un ou plusieurs ponts disulfures). Les
chaînes légères sont reliées aux chaînes lourdes par un pont disulfure intercaténaire. La région charnière des chaînes
lourdes est dotée d’une grande flexibilité avec un angle d’ouverture variable de 60 ° à 180 ° permettant ainsi une interac-
tion optimale avec l’Ag.

1.2 STRUCTURE DES CHAÎNES LÉGÈRES ET DES CHAÎNES LOURDES :

Le séquençage des chaînes légères et lourdes des Ig a permis de démontrer que les chaînes légères étaient constituées
de 213 à 218 AA. Les 107 à 110 AA N-terminaux constituent la partie variable VL (Variable Light) dans laquelle la séquence
peptidique est très différente d’une chaîne légère à une autre. Le reste des AA C-terminaux sont identiques et constituent
le domaine constant de la chaîne légère CL (Constant Light).
Les chaînes lourdes H comportent en moyenne 460 AA. Les 110 AA N-terminaux constituent la partie variable VH (Variable
Heavy) et varient d’une chaîne lourde à une autre. Le reste de la chaîne lourde est la partie constante qui ne varie qu’en
fonction de la classe et la sous-classe CH (Constant Heavy).
Globalement une molécule d’Ig est fonctionnellement constituée de deux régions :
• Une région constante, possédant une structure commune à l’ensemble des Ig appartenant à une même classe ou sous-
classe pour les chaînes lourdes et à un même type pour les chaînes légères.
• Une région variable, caractérisant les Ig provenant d’un même clone de LcB. Elle est donc différente d’une Ig à une autre.
Les analyses des structures primaires (agencement des AA) des régions variables ont permis de montrer que les différences
entre régions variables sont concentrées dans 3 zones de chaque chaîne, appelées « zones hypervariables » ou régions
déterminant la complémentarité : CDR1 à CDR3 (Complementarity Determining Regions). Ces zones sont séparées par des
zones de structure moins variables constituant la « charpente » (Framework). Les 3 CDR de la chaîne légère et les 3 CDR de
la chaîne lourde s’organisent en boucles dont la juxtaposition permet la formation du site Ac complémentaire de l’épitope,
encore appelé paratope. Chaque monomère d’Ig possède deux paratopes identiques entre eux. L’ensemble des sites Ac
dont peut disposer un individu constitue son répertoire B, lui permettant de reconnaître les déterminants antigéniques
correspondants.

1.3 NOTION DE DOMAINE :

Les chaînes lourdes et légères des Ig peuvent être décomposées en domaines. La région constante des chaînes lourdes CH
peut être décomposée en domaines d’environ 110 AA chacun : CH1, CH2 et CH3 (un domaine supplémentaire CH4 pour les
IgM et les IgE) (Figure 2). Chaque domaine est porteur d’un pont disulfure intracaténaire formant une boucle rapprochant
2 cystéines séparées d’environ 60 positions au niveau de la structure primaire. Les domaines CL et CH1 sont reliés par un
pont disulfure intercaténaire.
Entre les domaines CH1 et CH2 se trouve la région charnière où les ponts disulfures relient les chaînes H entre elles. Cette
région est particulièrement sensible aux enzymes protéolytiques.
Figure 2 : Structure en domaines des Ig : (a) IgG, IgD et IgA ; (b) IgM et IgE

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 27

Ce type de structure en domaine est également retrouvé dans plusieurs glycoprotéines plus ou moins impliquées dans le
fonctionnement du système immunitaire. On regroupe toutes ces molécules au sein de la superfamille des immunoglo-
bulines, car descendant probablement toutes d’un gène ancestral commun codant pour un domaine primitif « Ig-like »
(Figure 3).
Figure 3 : La superfamille des immunoglobulines

2. RÉARRANGEMENT DES GÊNES DES IMMUNOGLOBULINES

2.1 ORGANISATION DES GÈNES DES IMMUNOGLOBULINES :

Les chaînes légères et les chaînes lourdes des Ig sont codées par plusieurs segments de gènes qui sont organisés en loci sur
des chromosomes différents. Chez l’Homme :
• Le locus des gènes des chaînes légères κ est situé sur le chromosome 2.
• Le locus des gènes des chaînes légères λ est situé sur le chromosome 22.
• Le locus des gènes des chaînes lourdes est situé sur le chromosome 14.

Figure 4 : Organisation des gènes kappa (n=40), lambda (n≈ 30) et H (Vn≈ 50, Dn≈ 30) des immunoglobulines

28 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

Le domaine variable VL d’une chaîne légère est codé par 2 segments géniques distincts : V (Variable) et J (Junction), alors
que le domaine variable VH d’une chaîne lourde est codé par 3 segments géniques : V, D (Diversity) et J.
Les segments géniques V, (D) et J sont présents en de multiples exemplaires sur les chromosomes 2, 22 et 14 et occupent
des positions éloignées sur l’ADN en configuration germinale (Figure 4).
Les domaines constants CH et CL des chaînes lourdes et légères sont codés par un seul gène correspondant à chaque iso-
type et à chaque type respectivement.

2.2 RECOMBINAISON DES GÈNES DES IMMUNOGLOBULINES :

La recombinaison des gènes des Ig se déroule au sein des LcB en cours de maturation au niveau de la moelle osseuse
avant tout contact avec un Ag étranger. L’ADN germinal subit des réarrangements ou recombinaisons géniques impliquant
différentes enzymes de coupure et de ligation de l’ADN. Ceci permet de juxtaposer un segment V à un segment J pour les
chaînes légères, et un segment D à un segment J puis à un segment V pour les chaînes lourdes. Ces segments de gènes sont
choisis au hasard parmi les nombreux segments V, (D) et J dont dispose le LcB au début de sa maturation. L’ADN somatique
réarrangé sera transcrit en pré-ARNm qui va subir une maturation (épissage ou splicing) permettant la traduction d’une
chaîne d’Ig.
2.2.1 RECOMBINAISON DES GÈNES DES CHAÎNES LOURDES :
L’expression des gènes des chaînes lourdes nécessite deux étapes successives de recombinaison au cours du développe-
ment dans la moelle osseuse :
- La première recombinaison se fait entre un gène D et un gène J au niveau du locus H, chacun des deux étant pris au ha-
sard.
- La deuxième recombinaison se fait entre l’un des gènes V choisi de façon aléatoire et le complexe DJ issu de la première
recombinaison
Cette double recombinaison conduit à l’association des gènes VDJ fonctionnels et à la transcription d’un ARN messager
initial ou primaire VDJ-Cµ. Le phénomène d’épissage qui s’en suit permet le rapprochement de VDJ à Cµ aboutissant à l’ARN
messager mature qui est traduit en une chaîne lourde µ (Figure 5).
Figure 5 : Organisation et réarrangement des gènes des chaînes lourdes

2.3 RECOMBINAISON DES GÈNES DES CHAÎNES LÉGÈRES :

Les segments géniques codant pour la partie variable des chaînes légères, subissent un premier réarrangement qui va rap-
procher les gènes V et J au niveau des loci κ ou λ N’importe quel gène V peut se lier à n’importe quel gène J disponible dans
l’ADN germinal. D’une manière similaire à celle décrite pour le locus H, le rapprochement des segments VJ aux segments
de la région constante s’effectue également par un phénomène d’épissage de l’ARNm.

2.4 LE PHÉNOMÈNE D’EXCLUSION ALLÉLIQUE :

Au cours de la maturation du LcB, une première recombinaison est tentée sur l’un des deux chromosomes 14 pris au ha-
sard. Si la recombinaison est réussie, c’est-à-dire si une chaîne lourde fonctionnelle est synthétisée, le réarrangement est
dit productif. Les réarrangements seront alors bloqués sur le 2ème chromosome 14. Ce mécanisme est à la base de l’exclu-
sion allélique, un terme qui signifie qu’un seul des deux allèles s’exprime dans une cellule diploïde. Si au contraire, la tenta-
tive sur le 1er chromosome est un échec et ne conduit pas à la synthèse d’un produit fonctionnel (réarrangement abortif),
une nouvelle recombinaison est tentée sur le 2ème chromosome. Le même scénario se reproduit avec les chromosomes
codant les chaînes légères. Ce phénomène d’exclusion allélique garantit que les Ig issues d’un même clone lymphocytaire
B aient une spécificité antigénique unique.
Dans le cas où les réarrangements sur les 2 chromosomes ne sont pas productifs, le LcB ne pourra pas continuer sa matu-
ration et mourra par apoptose.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 29

2.5 ORDRE DE RÉARRANGEMENT :
Le réarrangement des gènes des Ig commence par celui des chaînes lourdes µ. Par la suite, le gène de la chaîne légère κ se
réarrange selon le même principe. Si aucun gène κ fonctionnel n’est produit, le réarrangement du gène λ est alors initié.

2.6 MÉCANISMES DE DIVERSITÉ DES IG :

Il existe quatre mécanismes connus à l’origine de la diversité des Ig :
a/ La diversité combinatoire : Les multiples exemplaires de chacun des segments V, (D) et J peuvent s’associer de façon
indépendante et donc aléatoire. Les différentes combinaisons possibles de ces exemplaires génèrent la diversité com-
binatoire.
b/ La diversité jonctionnelle : Lors des processus de recombinaison V(D) J, l’imprécision des coupures d’ADN entre les dif-
férents segments géniques génère des erreurs à ce niveau nécessitant l’implication d’enzymes de réparation de l’ADN.
Ceci crée une variabilité dans les zones de jonction entre les segments géniques par délétion ou insertion de nucléo-
tides entre ces segments, précisément dans les régions variables des Ig. Ce phénomène permet d’augmenter encore la
diversité créée par les mécanismes de recombinaison.
c/ Les associations combinatoires H/L : La troisième source de diversité est indépendante de l’information génétique co-
dant pour les régions variables. Un LcB donné ne peut synthétiser qu’un seul type de chaîne légère et un seul isotype de
chaîne lourde. Les différentes combinaisons chaine H/chaine L génèrent une diversité pouvant conduire à la synthèse
d’Ig différentes.
d/ Les hypermutations somatiques : Ce mécanisme de diversité concerne les gènes d’Ig déjà réarrangés au sein de LcB
différenciés et activés par la rencontre avec l’Ag. Il a lieu au niveau des centres germinatifs des organes lymphoïdes
secondaires au cours de la réponse humorale secondaire. Il se traduit par des mutations ponctuelles au niveau d’un
nombre limité de codons des régions variables. Les LcB qui vont exprimer des Ig dont les régions variables présentent
une meilleure affinité pour l’Ag seront sélectionnées ; ce phénomène est appelé maturation d’affinité.

3. ANTIGENICITE DES IMMUNOGLOBULINES : ISOTYPIE, ALLOTYPIE, IDIOTYPIE

Une molécule d’Ig est elle-même un Ag pouvant induire la production d’Ac dirigés contre divers déterminants associés
aux parties constantes et variables. Trois groupes de déterminants définissent l’isotype, l’allotype et l’idiotype d’une
molécule d’Ig.

3.1 ISOTYPES :
Les isotypes d’Ig sont des déterminants antigéniques communs à tous les individus d’une même espèce. Ils sont portés par
les régions constantes des chaînes lourdes et légères. Ils définissent les cinq classes et les sous-classes des Ig ainsi que le
type de chaîne légère k et λ. Il existe chez l’Homme 9 isotypes de chaînes lourdes, incluant les classes et les sous-classes
d’Ig suivantes (IgM, IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgE et IgD), et 2 isotypes de chaînes légères (κ et λ).

3.2 ALLOTYPES:
Ce sont des épitopes antigéniques portés par certaines régions constantes des Ig et différents d’un groupe d’individus à
l’autre au sein d’une même espèce. Les variations allotypiques s’apparentent à un polymorphisme génétique. Des allotypes
de chaîne γ (au locus Gm), de chaîne α (au locus Am) et de chaîne κ (au locus Km) ont été décrits chez l’Homme.

3.3 IDIOTYPES:
Ce sont des épitopes portés par les parties variables de l’Ig (VH et VL) au niveau ou en dehors du site de liaison de l’Ig à
l’épitope antigénique. L’idiotypie représente ainsi la forme la plus importante de variabilité antigénique des Ig.

4. FONCTIONS DES IMMUNOGLOBULINES

La fonction des Ig a été comprise grâce à des expériences de clivage par les enzymes protéolytiques. En effet, l’étude des
différents fragments obtenus après action de ces enzymes a permis d’élucider les relations existant entre la structure et les
fonctions d’une molécule d’Ig. Deux enzymes ont été particulièrement utilisées dans ces expériences :
- La papaïne : scinde l’Ig en amont des ponts disulfures de la région charnière en 3 fragments : 2 Fab (Fragment antigen
binding) et 1 fragment Fc (Cristallisable).

30 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

- La pepsine : scinde l’Ig en aval des ponts disulfures et dégrade Figure 6 : Fragments constituants les Ig : Fab et Fc
la portion C-terminale des chaînes lourdes aboutissant à un seul
gros fragment (Fab’) 2 (Figure 6).
À la dualité structurale de l’Ig correspond une dualité fonctionnelle :
a/ Le pôle Fab : au niveau de la région N-terminale, les domaines
variables (VH et VL) sont impliqués dans la reconnaissance de
l’Ag. Cette fonction permet aux Ig de se lier de manière spéci-
fique à un nombre quasi illimité d’Ag différents assurant ainsi
leur neutralisation.
b/ Le pôle Fc : Le fragment Fc est le support de plusieurs activités
biologiques très importantes et variées, appelées fonctions ef-
fectrices des Ig qui interviennent suite à la liaison du pôle Fab à
son Ag spécifique. Les propriétés effectrices dépendent de la na-
ture des fragments Fc, et donc de la classe et sous-classe des Ig.
Les principales fonctions effectrices des Ig sont :
• Activation du complément (Cf cours complément).
• Liaison aux récepteurs RFc exprimés à la surface des cellules : De
nombreuses cellules possèdent des récepteurs glycoprotéiques
capables de lier le fragment Fc des Ig suite à la reconnaissance
d’un Ag. Le pontage des RFc va induire diverses fonctions effec-
trices. En effet, grâce à ces récepteurs spécifiques, les cellules
phagocytaires (macrophages et polynucléaires neutrophiles) peuvent fixer des microorganismes opsonisés c’est-à-dire
préalablement recouverts d’Ig, ce qui facilite leur phagocytose. La liaison des Ig aux RFc peut aussi induire des signaux
d’activation cellulaire permettant la dégranulation des mastocytes, la cytotoxicité dépendante des Ac (ADCC) (Antibody
Dependent Cell-mediated Cytotoxicity) ainsi que le transport transépithélial ou placentaire.
• Catabolisme des Ig : C’est le fragment Fc, et plus précisément le domaine CH2, qui régule la vitesse du catabolisme des
Ig. La demi-vie des sous-classes d’IgG (à l’exception de l’IgG3) est de 21 jours ce qui explique que l’administration des Ig
substitutives, notamment chez les patients présentant des déficits humoraux, se fait toutes les 3 semaines.

5. CARACTÉRISTIQUES DES DIFFÉRENTES CLASSES D’IMMUNOGLOBULINES

5.1 LES IgG:

La molécule d’IgG a un PM de 150 kDa. Chez l’Homme, les IgG constituent 75% des Ig sériques avec une concentration va-
riant de 8 à 16 g/l. L’IgG est la principale classe d’Ig synthétisée au cours de la réponse humorale secondaire. C’est la seule
classe d’Ig qui peut traverser le placenta grâce au récepteur FcRn. La liaison des IgG à leurs récepteurs Fcg exprimés par les
cellules douées d’un potentiel cytotoxique permet l’activation de ces dernières et la lyse des cellules cibles spécifiquement
reconnues par les IgG ; c’est le phénomène d’ADCC. Par ailleurs, toutes les sous-classes d’IgG activent le complément à
l’exception des IgG4. D’autre part, les IgG1 et IgG3 peuvent opsoniser certains pathogènes pour faciliter leur phagocytose
grâce à leur liaison à des récepteurs spécifiques Fc au niveau des cellules phagocytaires.

5.2 LES IgM: Figure 7 : Pentamère d’IgM

La molécule d’IgM sérique est un pentamère de 900 kDa. La concen-

tration sérique des IgM chez l’adulte varie de 0,5 à 2 g/l. Les cinq
unités sont reliées entre elles de façon covalente par des ponts di-
sulfures et forment une structure en étoile (Figure 7). Une chaîne
de jonction J synthétisée par le plasmocyte stabilise le complexe.
L’IgM représente le premier Ac produit par les plasmocytes suite à
une primo-infection par un agent pathogène. La concentration san-
guine des IgM décroit rapidement pour être remplacée par d’autres
isotypes lors de la réponse immune secondaire. La distribution des
IgM est essentiellement intravasculaire à cause de son PM élevé.
Les molécules d’IgM monomériques exprimées à la surface des LcB
possèdent en plus une partie transmembranaire et jouent le rôle de
récepteur spécifique à l’Ag. L’IgM est l’isotype le plus efficace dans
l’activation du complément. C’est aussi la seule classe permettant
l’agglutination des Ag. Ces deux caractéristiques découlent de sa
structure pentamérique.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 31

5.3 LES IgA : Figure 8 : Structure des IgA sécrétoires
Les IgA existent sous plusieurs formes :
• L’IgA sérique se présente sous forme essentielle-
ment monomérique, son PM est voisin de 160 kDa.
Des formes dimériques et polymériques de 2 à 5
unités peuvent être présentes, mais en quantité
moindre. Dans les formes polymériques une chaîne
J unit les fragments Fc des monomères.
• L’IgA sécrétoire est un dimère d’un PM voisin de
400 kDa. Elle est constituée par deux monomères
IgA dont les fragments Fc sont unis par la chaîne J.
Une glycoprotéine (PM = 70 kDa) appelée « pièce
sécrétoire » stabilise le dimère d’IgA (Figure 8).
Figure 9 : sécrétion, transport et excrétion des IgA sécrétoires
Les surfaces épithéliales muqueuses sont le site d’ac-
tion et de synthèse des IgA. Ces IgA, sous forme di-
mérique, associées par une chaîne J, sont synthétisés
par les plasmocytes localisés dans la lamina propria
située au-dessous de la membrane basale de nom-
breux épithéliums. Cette forme polymérique d’IgA se
fixe spécifiquement sur un récepteur appelé récep-
teur poly-Ig présent au pôle basolatéral des cellules
épithéliales qui le synthétisent. Ce complexe est in-
ternalisé et transporté à travers le cytoplasme vers
le pôle apical de la cellule. Ce processus est appelé
transcytose au cours duquel un clivage enzymatique
du récepteur poly Ig permet la libération du dimère
d’IgA. Une partie du récepteur poly Ig reste cepen-
dant accrochée aux régions Fc des IgA. Ce fragment
du récepteur, appelé pièce sécrétoire, protège les
IgA contre la dégradation par les enzymes protéoly-
tiques présentes sur les surfaces muqueuses et dans
les sécrétions exocrines (Figure 9).
On connaît actuellement deux sous-classes d’IgA :
IgA1 et IgA2. Les IgA1 représentent 90% environ des
IgA sériques. Les IgA2 constituent 50% des IgA sécrétoires, elles sont plus résistantes aux protéases bactériennes et joue
un rôle important dans l’immunité des muqueuses grâce à leur fonction de neutralisation.

5.4 LES IgD:

La molécule d’IgD a un PM de 170 kDa. Son taux sérique est de l’ordre de 0,05 à 0,4 g/l. Les IgD, en association avec les
IgM monomériques membranaires, caractérisent le stade de LcB matures naïfs jouant ainsi le rôle de récepteur pour l’Ag.
À l’heure actuelle, la fonction des IgD sériques reste inconnue.

5.5 LES IgE:

Le monomère d’IgE a un PM de 190 kDa. Les IgE sont présentes à l’état de traces dans le sérum humain normal avec un
taux sérique de 0,1 à 1 mg/l nécessitant des méthodes radio-immunologiques ou immuno-enzymatiques pour leur dosage.
Les IgE jouent un rôle important au cours de l’hypersensibilité immédiate ou de type I. Elles se fixent par leur fragment Fc
sur les RFcε de type 1 présents à la surface des mastocytes et des basophiles et entraînent leur dégranulation (libération
de médiateurs inflammatoires) lors d’un second contact avec le même allergène.
Les IgE sont également très importantes dans la défense antiparasitaire et essentiellement anti-helminthes via leur liaison
au CD23 (RFcε de type 2) présent à la surface de cellules cytotoxiques telles que les éosinophiles et certains Lc.

32 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

Principales caractéristiques structurales et fonctionnelles des immunoglobulines

Propriétés/Activité IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA1 IgA2 IgM IgE IgD
Composant de la chaîne lourde γ1 γ2 γ3 γ4 α1 α2 μ ε δ
Poids moléculaire (kDa) 150 150 150 150 150-600 150-600 900 190 150
Formes polymériques - - - - + + + - -
Taux sérique normal en (mg/ml) 9 3 1 0.5 3 0.5 1.5 0.0003 0.03
Demi-vie dans le sérum in vivo (jours) 23 23 8 23 6 6 5 2.5 3
Active la voie classique du complément + +/- ++ - - - ++ - -
Passe à travers le placenta + +/- + + - - - - -
Présent sur la membrane des LcB matures
- - - - - - + - +
naïfs
Se le lie aux récepteurs Fc des phagocytes ++ +/- ++ + - - - - -
Transport à travers la muqueuse - - - - ++ ++ + - -
Induit la dégranulation des mastocytes - - - - - - - + -

6. COMMUTATION ISOTYPIQUE

Au cours de la réponse immune secondaire, les LcB activés par les Ag thymo-dépendants vont subir un processus appelé
commutation de classe ou « Switch » qui va permettre la production de différentes classes d’Ig (autres que les IgM) en
fonction de la nature du peptide antigénique et du microenvironnement cytokinique. Ce processus survient lors d’un se-
cond contact avec l’Ag ou en cas de persistance de l’Ag dans l’organisme et va s’associer à des modifications des centres
germinatifs des follicules des ganglions lymphatiques. Ce processus intéresse exclusivement les régions constantes des
chaînes lourdes. Par conséquent, ni la région variable de la chaîne lourde ni la région variable de la chaîne légère ne sont
modifiées. Sur le plan moléculaire, la commutation de classe est due à un événement de recombinaison de l’ADN entre des
séquences particulières dites S pour (Switch), situées en amont des différents gènes C (à l’exception de Cδ) avec délétion
de l’ADN intermédiaire (Figure 10).
La recombinaison va ainsi générer des Ac de même spécificité, mais de classes différentes. Ces Ac diffèrent par leurs fonc-
tions effectrices liées au fragment Fc, assurant ainsi une protection plus adaptée et plus efficace.
Figure 10 : Schéma général de la commutation isotypique

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 33

 7. CINÉTIQUE DE LA SYNTHÈSE DES IMMUNOGLOBULINES

Lors d’un premier contact avec l’Ag, il y a apparition après un certain temps de latence d’une réponse immune primaire
essentiellement à IgM. Le contact ultérieur induit une réponse secondaire plus rapide, plus importante, plus durable (pla-
teau) et à prédominance IgG (Figure 11).
Figure 11 : cinétique de la production des immunoglobulines

8. ONTOGENÈSE DES IMMUNOGLOBULINES

Le fœtus est capable de synthétiser des IgM et de faibles quantités d’IgG (Figure 12). Les IgG que l’on trouve dans le sang du
cordon sont essentiellement des IgG d’origine maternelle qui passent dans la circulation fœtale surtout à partir de la 20ème
semaine de la grossesse. Après la naissance la synthèse des IgM et des IgG augmente progressivement pour atteindre des
taux stables vers l’âge de 18 mois. Les IgA n’atteignent les taux de l’adulte que plus tard (2 à 4 ans). Les IgG maternelles di-
minuent progressivement après la naissance. Une hypogammaglobulinémie physiologique apparaît aux alentours de l’âge
de 4 mois en raison d’un taux encore faible des IgG produits par le nouveau-né. La constatation d’une élévation des IgM
dans le sang du cordon ou chez le nouveau-né doit faire suspecter une infection intra-utérine.
Figure 12 : Cinétique de synthèse des différentes Ig en période périnatale

34 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 9. LES IMMUNOGLOBULINES EN PATHOLOGIE

9.1 LES DÉFAUTS DE SYNTHÈSE DES Ig :

Deux exemples de déficits immunitaires primitifs illustrent les défauts de synthèse des immunoglobulines :
- L’agammaglobulinémie est un déficit immunitaire primitif humoral qui se caractérise par l’absence de LcB circulant et des
taux réduits ou absents de toutes les classes d’Ig sériques. L’apparition des signes cliniques coïncide en général avec la
diminution des Ig d’origine maternelle, habituellement vers l’âge de 4 mois. Les patients présentent une susceptibilité
accrue aux infections. La substitution par les Ig intraveineuses représente le traitement de choix.
- Les syndromes Hyper-IgM (HIGM) représentent un groupe hétérogène de déficits immunitaires primitifs, caractérisés par
des défauts de commutation isotypique des Ig associés parfois à des défauts d’hypermutation somatique. Par conséquent,
les personnes souffrant de ces déficits présentent un taux normal ou augmenté d’IgM contrastant avec une diminution
ou une absence des IgG, IgA et IgE. Ce défaut de production des Ig les rend sensibles à différents types d’infections.

9.2 LES GAMMAPATHIES MONOCLONALES

Ce sont des désordres lymphoprolifératifs de la lignée B induisant une prolifération d’un clone unique de plasmocytes et
la production d’une Ig monoclonale. Ces Ig sont caractérisées par la même chaîne lourde et légère et la même spécificité.
Les Ig monoclonales sont habituellement retrouvées dans le sang et/ou les urines et se présentent sous la forme d’un pic
étroit à l’EPP sériques puisqu’elles ont les mêmes PM et pHi.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 35

 DÉVELOPPEMENT DES LYMPHOCYTES T

Les objectifs éducationnels

Au terme de son apprentissage, l’étudiant devra être capable de :
1- Décrire le récepteur spécifique à l’antigène du lymphocyte T.
2- Décrire une expérience qui met en évidence l’importance du microenvironnement thymique dans
le développement du lymphocyte T.
3- Caractériser les différents stades de développement du lymphocyte T.
4- Décrire les phénomènes de réarrangement selon le stade de développement du lymphocyte T.
5- Citer les principales molécules de surface exprimées à chaque stade de développement du lym-
phocyte T.
6- Expliquer le phénomène de sélection positive.
7- Expliquer le phénomène de sélection négative.

INTRODUCTION
Les lymphocytes T (LT) se développent à partir des progéniteurs lymphoïdes qui dérivent des cellules souches hématopoïé-
tiques (CSH) de la moelle osseuse (MO). Ces progéniteurs quittent la MO et migrent vers le thymus où ils subissent des
étapes de maturation (ou développement). C’est la raison pour laquelle ces lymphocytes sont dits dépendants du thymus
ou cellules T.
Au cours de leur développement intra-thymique, les LT acquièrent un récepteur de surface spécifique à l’antigène (Ag)
appelé TCR (T Cell Receptor) dont la diversité est générée par des mécanismes de réarrangement génique. Les LT subissent
également des phénomènes de sélection intra-thymique du répertoire afin d’assurer une restriction de la reconnaissance
des Ag aux molécules HLA (Human Leukocyte Antigen) du soi ainsi qu’une tolérance au soi.
Une fois leur développement terminé dans le thymus, les LT matures et naïfs (qui n’ont pas encore rencontré l’Ag) re-
joignent la circulation sanguine puis les organes lymphoïdes secondaires (OLS) et vont circuler jusqu’ à ce qu’ils rencontrent
leur Ag spécifiques (au niveau des OLS). La reconnaissance du peptide antigénique par une cellule présentatrice de l’an-
tigène (CPA) va induire la prolifération et la différenciation en cellules T effectrices ayant des fonctions cytotoxiques (LT
CD8+) ou helper (LT CD4+) ou en cellules mémoires.

1. DESCRIPTION DES RÉCEPTEURS ET CORÉCEPTEURS MEMBRANAIRES DES LYMPHOCYTES T

Les LT sont caractérisés par l’expression d’un TCR qui est toujours associé à une molécule dite CD3. D’autres molécules de
surfaces (CD4 et CD8) permettent de distinguer essentiellement deux sous-populations lymphocytaires T : Les cellules T
auxiliaires (helper) exprimant le CD4 (LT CD4+) et les cellules cytotoxiques exprimant le CD8 (LT CD8+).
1.1. RÉCEPTEUR SPÉCIFIQUE À L’ANTIGÈNE DU LYMPHOCYTE T
• Unité de reconnaissance : Le TCR est un hétérodimère possédant une structure en domaine d’immunoglobuline (Ig) et
appartenant ainsi à la superfamille des Ig. Ce récepteur est constitué de 2 chaînes glycoprotéiques (α et β) ou (ɣ et δ) liées
entre elles par un pont disulfure. Chaque chaîne comporte un domaine variable distal et une région constante proximale
à la membrane (Figure1).
La région variable (V) comporte 3 régions hypervariables ou « complementarity determining region » (CDR1, CDR2 et
CDR3) analogues à celles retrouvées au niveau de la région V des chaînes des Ig. Ces régions vont participer à la formation
du site de liaison du complexe « peptide-molécule HLA ». A l’instar des Ig, les régions variables du TCR présentent une large
diversité.
La région constante peut être subdivisée en 3 régions : un domaine globulaire externe, une partie transmembranaire hy-
drophobe impliquée dans des interactions avec les chaînes du CD3 et une partie cytoplasmique C terminale. Cette dernière
est trop courte pour transmettre le signal d’activation consécutif à la reconnaissance du peptide antigénique. Le TCR est
ainsi associé à un complexe multi-caténaire, la molécule CD3 qui joue un rôle dans la transduction du signal d’activation.
• Unité de signalisation : Le complexe moléculaire CD3 est un ensemble de chaînes glycoprotéiques invariantes qui est
toujours associé au TCR. Il est présent sur tous les LT et est appelé un marqueur pan-T permettant de dénombrer l’en-
semble de ces lymphocytes. Le CD3 est nécessaire à l’expression du TCR (transport à la membrane au cours de la matu-
ration des LT). Il ne joue aucun rôle dans la reconnaissance de l’Ag mais permet la transduction du signal généré après
interaction entre le TCR et le peptide antigénique présenté par les molécules HLA.

36 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

Le complexe moléculaire CD3 est un assemblage de 5 types de chaînes (ɣ, δ, ε, ζ et η) organisées en 3 dimères : deux hé-
téro-dimères ɣε et δε et un dimère ζζ ou ζη (Figure 1).

Figure 1 : Représentation schématique de la structure Récepteur spécifique à l’antigène du lymphocyte T (le

complexe moléculaire CD3 associé au TCR)

Les chaînes ɣ, δ, ε appartiennent à la superfamille des Ig. La portion intra-cytoplasmique de chacune des chaînes ɣ, δ, ε et
ζ de la molécule CD3 contient au moins une copie d’un domaine fonctionnel d’une vingtaine d’acides aminés appelé ITAM
(«Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif»). Un tel motif est capable d’activer les tyrosines kinases et trans-
mettre un signal d’activation (Figure 1).

1.2. MOLÉCULES CORÉCEPTRICES CD4 ET CD8

Le LT reconnait le peptide antigénique présenté par une CPA en association avec une molécule HLA. Ce phénomène, connu
sous le nom de restriction par le système HLA, impose l’existence de corécepteurs associés au complexe TCR-CD3 capables
de distinguer les deux classes des molécules HLA et d’établir des liens supplémentaires qui stabilisent leurs interactions.
Les LT se répartissent en deux sous-populations majeures qui se distinguent par l’expression des molécules CD4 (LT helper
CD4+) et CD8 (LT cytotoxique CD8+). Ces molécules CD4 et CD8 appartiennent à la super famille des Ig. Les molécules CD4
se lient la partie invariante des molécules de HLA classe II alors que les molécules CD8 se lient à la partie invariante des
molécules de HLA classe I (Figure 2).

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 37

 Figure 2. Représentation schématique des liaisons des molécules CD4 et CD8
des LT avec les molécules HLA de classe II et I d’une CPA

1.3. Autres molécules de surface :

Les LT présentent à leur surface d’autres molécules qui interagissent avec leurs ligands à la surface des CPA jouant ainsi un
rôle important dans la réponse immunitaire (Figure 3).

Figure 3. Exemples de molécules impliquées dans l’interaction entre un LT et une CPA

38 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

2. DÉVELOPPEMENT DES LYMPHOCYTES T
2.1. LOCALISATION ET IMPORTANCE DU MICROENVIRONNEMENT THYMIQUE
Le thymus est l’organe lymphoïde primaire dans lequel les précurseurs T, d’origine médullaire, subissent les processus de
développement qui les conduisent au stade de LT matures et naïfs.
L’importance du thymus dans le développement du LT a été d’abord étudiée chez la souris. En effet, l’ablation chirurgicale
du thymus à la période néo-natale (thymectomie néonatale) entraîne un déficit immunitaire caractérisé par l’absence de
LT circulants. L’équivalent chez l’homme a été décrit sous le nom de syndrome de DiGeorge, consécutif à une embryopa-
thie caractérisée par une agénésie thymique associée à d’autres malformations. Les sujets atteints ont très peu de LT mais
produisent des lymphocytes B. De même, il existe une lignée de souris porteuse d’une mutation dite nude (souris nues)
caractérisée sur le plan phénotypique par une absence de pelage et une agénésie thymique, à l’origine d’un déficit de l’im-
munité cellulaire par absence de LT.
Le thymus contient de nombreux précurseurs de LT en développement (thymocytes) entourés d’un réseau de cellules
épithéliales formant le stroma thymique. Ce dernier fournit un environnement unique analogue à celui fourni par les
cellules stromales de la MO pour l’hématopoïèse. Les précurseurs lymphoïdes provenant de la MO pénètrent dans le
thymus par des veinules post-capillaires situées au niveau de la jonction cortico-médullaire vers la vingtième semaine de
gestation. Ces précurseurs migrent vers le cortex pour se diriger ensuite vers la médullaire tout en suivant différents stades
de développement. Au cours de ces différents stades de maturation, le LT va subir une modification de la configuration
germinale des gènes codant pour le TCR, phénomène appelé réarrangement génique, qui va permettre l’acquisition d’un
récepteur TCR. Le répertoire des TCR acquis est diversifié et auto-tolérant.
2.2. ACQUISITION DU TCR
2.2.1. Organisation et réarrangement des gènes codant le TCR
Les chaînes α, β, δ et ɣ des TCR des LT sont codées par plusieurs segments de gènes qui sont organisés en loci sur des chro-
mosomes différents. Les segments géniques codant les chaînes α et δ sont situés sur le chromosome 14. Ceux codant les
chaînes β et ɣ sont situés au niveau du chromosome 7 (Tableau 1).
Tableau1. Organisation des segments géniques codant les différentes chaînes du TCR

Gène Chromosome Nombre de segments géniques

V D J C
Chaîne α 14 ~50 - ~70 1
Chaîne δ 14 ~3 3 ~3 1
Chaîne β 7 ~57 2 ~13 2
Chaîne ɣ 7 ~14 - ~5 2
L’organisation de ces gènes est semblable à celle des gènes des Ig. En effet, il existe des segments géniques V (Variable), J
(Junction) et D (Diversity) qui codent pour la région variable des chaînes β et ɣ et des segments V et J pour les chaînes α et
δ. Les régions constantes sont codées par des segments géniques C (Tableau1, Figure 4).

Figure 4. Représentation schématique de l’organisation des segments géniques codant la chaîne β du TCR

Comme pour les Ig, le TCR résulte d’un réarrangement de type D-J puis V-DJ (pour les chaîne β et δ) ou de type V-J (pour
les chaînes α et ɣ) suivi d’un réarrangement type C (Figure 5).
Au terme de ces réarrangements géniques, les LT acquièrent un répertoire de TCR très diversifié capable de reconnaitre
les différents épitopes antigéniques. Les mécanismes de cette diversité, générée lors du processus de développement
intra thymique des LT, sont : la diversité combinatoire, la diversité jonctionnelle et la diversité associative (αβ ou γδ) des
différentes chaînes du TCR. Néanmoins, le TCR, et à l’inverse du BCR (B Cell Receptor), ne subit pas le phénomène d’hyper-
mutation somatique (qui aura lieu au niveau des centres germinatifs des OLS au cours de la réponse humorale secondaire)
(Voir cours Immunoglobulines).

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 39

 Figure 5. Représentation schématique du réarrangement des gènes α et β du TCR

2.3. STADES DE DÉVELOPPEMENT INTRA-THYMIQUE DES LT

Les thymocytes qui pénètrent dans le thymus sont des cellules blastiques qui vont donner naissance aux LT matures naïfs
en suivant des étapes de développement marquées aussi bien par des réarrangements géniques des gènes du TCR que
par l’expression des marqueurs de surface (Figure 6). Ceci se fait dans un sens centripète (de la corticale thymique vers la
médullaire).
2.3.1. Stades de «Thymocytes double négatifs CD4- CD8-»
A leur arrivée au niveau du thymus, les thymocytes n’expriment à leur surface ni le TCR, ni la molécule CD3, ni les corécep-
teurs CD4 et CD8. Ces cellules sont dites des thymocytes « double négatifs CD4-CD8-» (DN). Ces cellules DN représentent
environ 5 % des thymocytes et sont concentrées dans la région sous-capsulaire du cortex thymique. Ces thymocytes DN
prolifèrent activement au contact des cellules épithéliales nourricières à ce stade et expriment plusieurs marqueurs de
différenciation et d’activation.
L’engagement irréversible vers la lignée T se traduit par l’activation des réarrangements géniques. Le réarrangement des
gènes du TCR commence par celui des chaînes ɣ, δ et β :
- Les thymocytes qui réussissent un réarrangement productif (aboutissant à l’expression d’une protéine fonction-
nelle) des gènes δ puis γ arrêtent les réarrangements des gènes β et se différencient en LT γδ (Figure 6). Ces cellules consti-
tuent une lignée minoritaire distincte de LT exprimant le TCR ɣδ associé à la molécule CD3 mais n’exprimant ni le CD4 ni le
CD8. Elles quittent le thymus à ce stade (sans passer par les autres stades de développement) pour aller se concentrer es-
sentiellement au niveau des tissus épithéliaux (peau, épithélium intestinal et pulmonaire, etc.). Un faible contingent passe
dans le sang périphérique et représente moins de 2,5 % des LT circulants. Ces cellules sont à l’interface entre immunité
innée et immunité adaptative et sont fortement impliquées dans le maintien de l’homéostasie et de l’intégrité épithéliale.
- Dans la majorité des cas, le réarrangement ɣδ est non productif et le gène de la chaîne β se réarrange correc-
tement ce qui aboutit à la production d’une chaîne β fonctionnelle. Cette dernière s’apparie avec une chaîne substitutive
appelée pTα (pré-T-cell α), leur permettant d’assembler un récepteur de cellule pré-T (pré-TCR). L’expression du pré-TCR

40 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

(pTα/CD3) conduit à la prolifération cellulaire, à l’arrêt de nouveaux réarrangements de gènes de la chaîne β, à l’expression
de CD4 et de CD8 et à l’initiation des réarrangements des gènes de la chaîne α. Cette étape marque la transition vers le
stade suivant dit «double positif» (DP) (Figure 6).

Figure 6 : Les étapes de développement intra-thymique des LT

2.3.2. Stade de «Thymocytes double positifs CD4+ CD8+»

C’est à ce stade que surviennent les réarrangements de la chaîne α du TCR. Ceci aboutit à un thymocyte double positif (DP),
exprimant à la fois la molécule CD4 et la molécule CD8 ainsi qu’un TCRαβ. Ces cellules vont subir la sélection positive au
contact des molécules HLA des cellules épithéliales thymiques corticales (Figure 8). Seuls les thymocytes capables d’inte-
ragir, via leur TCR, avec les molécules HLA du soi, pourront continuer leur développement. Les thymocytes DP dont le TCR
ne se lie pas avec une affinité suffisante aux molécules HLA meurent par apoptose. Ce mécanisme explique le phénomène
de restriction allogénique càd la restriction de la reconnaissance des Ag aux molécules HLA du soi. La sélection positive
détermine également le type de corécepteur exprimé permettant ainsi de différencier les lymphocytes en CD4+ ou CD8+ :
Le thymocyte DP CD4+CD8+ sélectionné pour son aptitude à se lier à une molécule du HLA perdra sa capacité d’expression
du CD8 s’il lie une molécule HLA de classe II et sera donc un lymphocyte T CD4+ (LT CD4+). A l’inverse, il perdra l’expression
de sa molécule CD4 et sera un LT CD8+ s’il lie une molécule HLA de classe I et sera un lymphocyte T CD8+ (LT CD8+).
La majorité de ces cellules (> 95%) ne survivra pas à ce processus de sélection positive. Les thymocytes sélectionnés posi-
tivement (qui seront simple positifs) passent ensuite à la médulla, où ils subiront la sélection négative.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 41

2.3.3. Stade de «Thymocytes simple positifs CD4+
ou CD8+»

Les LT survivant à la sélection positive voient leur den-

sité de TCR augmenter et expriment l’une des deux
molécules coréceptrices. Ce sont des LT simple po-
sitifs (SP) matures TCRCD4+ ou TCRCD8+ capables
d’interagir avec les molécules HLA du soi. A ce stade,
un deuxième processus de sélection intervient afin
d'éliminer les LT capables de reconnaitre avec une
trop forte affinité les peptides antigéniques du soi pré-
sents dans le thymus et présentés par les molécules
HLA des cellules dendritiques de la jonction corti-
co-médullaire et des cellules épithéliales thymiques
médullaires (Figure 7). C’est la sélection négative qui
permet d'établir la tolérance centrale au soi. L’expres-
sion du facteur de transcription AIRE (AutoImmune
REgulator) au niveau des cellules épithéliales médul-
laires permet d’exprimer d’une manière ectopique
des Ags tissulaires périphériques au niveau du thymus
jouant un rôle dans l’élimination des LT auto-réactifs.
Les LT SP matures non auto-réactifs sont ainsi prêts à
être exportés en périphérie (Figure 7).

Figure 7. Schéma général de la maturation lymphocytaire T

CONCLUSION

Les progéniteurs lymphoïdes, qui dérivent des cellules souches hématopoïétiques (CSH), quittent la MO et migrent vers
le thymus où ils subissent des étapes de développement aboutissant aux LT matures et naïfs caractérisés par l’expression
d’un TCR diversifié et auto-tolérant. Ces lymphocytes, qui sont le support de la réponse immunitaire cellulaire adap-
tative, rejoignent la circulation sanguine puis migrent vers les OLS et circulent à travers la chaîne ganglionnaire afin de
rencontrer leur antigène.

42 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 EVALUATION FORMATIVE
Question 1 : La sélection négative des thymocytes dans le thymus
A. S’effectue au contact des macrophages et des cellules dendritiques
B. Intéresse les thymocytes doubles négatifs CD4- ou CD8-
C. A lieu au niveau de la jonction cortico-médullaire thymique
D. Intéresse les thymocytes n’exprimant pas encore de TCR
E. Induit une apoptose des clones auto-réactifs
................................................................................................................................................................................................
Question 2 : Le récepteur à l’antigène du lymphocyte T (TCR)
A. Est codé par des gènes réarrangés
B. Est étroitement associé au complexe CD79a/CD79b
C. Est multispécifique
D. Reconnaît le peptide antigénique présenté par les molécules HLA
E. Subissent un phénomène de maturation d’affinité
................................................................................................................................................................................................

Question 3 : A quel stade se déroule la sélection positive lors de la maturation lymphocytaire T et quelles sont les cel-
lules impliquées dans cette sélection ?
................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................................................

Question 4 : Concernant la maturation des LT, quelle (les) est (sont), la (les) proposition (s) exacte (s) :
A. Est sous la dépendance du microenvironnement thymique
B. Le réarrangement des gènes de la chaîne α du TCR précède celui des gènes β
C. L’expression du TCR est acquise, au contact avec l’antigène, dans les organes lymphoïdes primaires
D. La sélection positive caractérise le stade des thymocytes double positifs
E. La sélection négative permet d’établir la tolérance au soi, en éliminant les clones auto-réactifs
................................................................................................................................................................................................

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 43

 DÉVELOPPEMENT DES LYMPHOCYTES B

Les objectifs éducationnels

Au terme de son apprentissage, l’étudiant devra être capable de :

1- Décrire le récepteur spécifique à l’antigène et les corécepteurs du lymphocyte B

2- Expliquer l’importance du microenvironnement médullaire au cours de la maturation des lym-
phocytes B.
3- Caractériser les différents stades de développement du lymphocyte B.
4- Citer les principales molécules de surface exprimées à chaque stade de développement du lym-
phocyte B.
5- Décrire les phénomènes de réarrangement selon le stade de développement du lymphocyte B.

INTRODUCTION
Les lymphocytes B (LB) sont le support de l’immunité humorale adaptative. Ils sont produits tout au long de la vie à partir
des progéniteurs lymphoïdes qui dérivent des cellules souches hématopoïétiques (CSH) au niveau de la moelle osseuse
(MO). Ces cellules acquièrent au cours des différents stades de maturation médullaire, la capacité d’exprimer des immuno-
globulines (Ig) membranaires dites de surface, qui constituent l’unité de reconnaissance de l’antigène (Ag) ou BCR (B Cell
Receptor). Ce BCR est toujours associé à un dimère (CD79α /CD79β ou Igα /Igβ respectivement) qui assure la transduction
du signal d’activation. L’expression du BCR est un point crucial dans le développement (ou maturation) et la survie du LB.
Elle est aussi indispensable aux phénomènes de sélection qui conduisent à l’élimination des clones B auto-réactifs et à
l’établissement de la tolérance au soi.
Une fois leur développement terminé, les cellules B naïves circulent dans le sang et dans la lymphe pour coloniser les
organes lymphoïdes secondaires. La reconnaissance des Ag spécifiques va induire leur activation et leur différenciation en
plasmocytes secrétant les anticorps (ou Ig) ou en lymphocytes B mémoires.

1. DESCRIPTION DES RÉCEPTEURS ET CORÉCEPTEURS MEMBRANAIRES DES LYMPHOCYTES B

Les LB représentent environ 5 à 10 % des lymphocytes circulants. Ces cellules se distinguent par l’expression à la surface
d’un récepteur spécifique à l’Ag (BCR ou unité de reconnaissance) qui est toujours associé au dimère Igα / Igβ (unité de
signalisation). D’autres molécules de surface interviennent dans les mécanismes d’activation ou d’inhibition du LB.
1.1. RÉCEPTEUR SPÉCIFIQUE À L’ANTIGÈNE DU LYMPHOCYTE B :
- Le BCR (Unité de reconnaissance) est une Ig de surface qui reconnait l’Ag dans sa forme native libre à la surface d’un
micro-organisme ou d’une cellule.
La structure du BCR ne diffère de celle des Ig
sécrétées que par la partie C-terminale de la
chaine lourde. En effet, l’extrémité C-terminale
hydrophile y est remplacée par une région
hydrophobe qui permet leur ancrage dans la
bicouche phospholipidique de la membrane
cytoplasmique du LB (Figure 1).
Le BCR peut être de divers isotypes en fonction
du stade de maturation et d’activation du LB :
- Les LB immatures expriment uniquement des
IgM de surface
- Les LB circulants matures et naïfs (qui n’ont
pas encore rencontré l’Ag) coexpriment à leur
surface des IgM et des IgD qui partagent la
même spécificité antigénique.
- Les LB activés perdent les IgD de membrane
et expriment des IgM seules ; la perte de l’IgD
de membrane est un événement précoce de
son activation. Figure 1. Structure du complexe moléculaire Ig* et Ig* associé à un BCR de type IgM

44 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

- Les LB qui ont subi des phénomènes de commutation de classe peuvent exprimer n’importe quel isotype d’Ig.
Quel que soit l’isotype, la région intracytoplasmique des Ig est trop courte pour transmettre le signal d’activation ; ce der-
nier rôle est attribué aux molécules Igα et Igβ.
- L’hétéro-dimère Igα/Igβ (Unité de signalisation) est constitué de deux chaînes Igα et Igβ associées par un pont disul-
fure et appartenant à la superfamille des Ig. A l’instar du CD3, leur portion intra-cytoplasmique est longue possédant des
séquences ITAM (pour «Immunoreceptor Tyrosine based Activation Motif»), indispensables à la liaison de différentes
Tyrosine kinases capables d’enclencher les voies de signalisation (Figure 1).
1.2. CORÉCEPTEURS DES LYMPHOCYTES B Figure 2. Corécepteurs activateurs des lymphocytes B
A la surface des LB, divers corécepteurs
sont exprimés. Certains jouent un rôle ac-
tivateur renforçant le signal du complexe
BCR/Igα/Igβ, d’autres en revanche four-
nissent un signal inhibiteur.
1.2.1. Le complexe coactivateur CD19/
CD21/CD81
Ce complexe coactivateur des LB associe
trois molécules : CD21 (CR2), CD81 (TAPA1)
et CD19 (Figure 2).
Le CD21 est le récepteur du C3d, produit
de dégradation du C3 du complément (voir
cours « Le complément »). Le pontage
entre le BCR et le CD21 par le C3d (déjà lié
à l’Ag) permet au CD19 d’être phosphorylé
dans sa portion intracellulaire aboutissant
ainsi à l’amplification du signal d’activation
(Figure 2).
Par ailleurs, le CD21 est aussi un récepteur
du virus Epstein-Barr (EBV) (agent de la
mononucléose infectieuse). Dans la plu-
part des cas, l’EBV se maintient à l’état quiescent dans les LB. Une réactivation de ce virus induit une prolifération oligo-clo-
nale qui pourrait aboutir à long terme au développement de lymphomes.
1.2.2. Corécepteurs inhibiteurs
L’activation des LB est soumise à une régulation fine qui implique plusieurs molécules telles que :
- La molécule CD22 qui est constitutivement associée au BCR des LB. Cette molécule a une longue portion intra-cytoplas-
mique comportant des motifs ITIM («Immunoreceptor Tyrosine based Inhibitory Motif») dont la phosphorylation aboutit
à une inhibition du LB.
- Le RFcɣIIB qui est un récepteur de faible affinité pour les IgG complexées avec leur Ag. La coligation du RFcɣIIB (qui com-
prend au niveau de sa portion intra cytoplasmique des motifs ITIM) avec le BCR par un complexe antigène-anticorps délivre
un signal négatif au LB. Une telle situation s'observe lorsque le taux des anticorps devient supérieur à celui des Ag (Il ne
reste plus de molécules d’Ag libres).

2. DÉVELOPPEMENT DES LYMPHOCYTES B

2.1. LOCALISATION ET IMPORTANCE DU MICROENVIRONNEMENT MÉDULLAIRE
Chez l’Homme, la lymphopoïèse B se déroule dans la MO (Bone marrow) qui prend progressivement le relais au foie foetal
dès le milieu de la gestation. Ce processus qui est intimement lié au micro-environnement médullaire est totalement indé-
pendant de toute stimulation antigénique (Ag étranger).
Le passage d’une étape de développement à la suivante, la survie et la prolifération des cellules progénitrices des LB sont
conditionnés par des signaux fournis par des contacts cellulaires avec les cellules stromales de la MO et par des facteurs
de croissance solubles tels que le SCF (pour "Stem Cell Factor") et le SDF-1 (Stem Cell Derived Factor 1). Lorsque les cel-
lules progénitrices B sont prélevées de la MO puis cultivées in vitro, elles n’évoluent pas vers des stades plus matures ce qui
met en évidence le rôle important du microenvironnement médullaire dans la maturation des LB.
Au cours de ces différents stades de maturation, les LB vont subir des phénomènes de réarrangement génique (modifica-
tions de la configuration germinale des gènes codant pour les Ig) et des phénomènes sélectifs aboutissant à un répertoire
diversifié auto-tolérant.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 45

2.2. RÉARRANGEMENT DES GÈNES DES IMMUNOGLOBULINES
(Voir cours «Les immunoglobulines »)
2.3. STADES DE DÉVELOPPEMENT DES LYMPHOCYTES B
Au niveau de la MO, le développement des LB passe par trois stades différents : le stade pro-B, le stade pré-B et le stade
B immature (Figure 4). La majorité des LB quitte la MO au stade immature pour achever leur maturation dans les organes
lymphoïdes secondaires.
2.3.1. Stade pro-B
A ce stade, les réarrangements D-J de la chaîne lourde débutent. L'obtention d'un réarrangement fonctionnel est la signa-
ture du lymphocyte pro-B précoce. La cellule exprime différents marqueurs tels que CD19, CMH de classe II, CD40 et un
faible niveau des molécules Igα et Igβ. Par la suite, un réarrangement V-DJ fonctionnel marque la transition vers le stade
pro-B tardif (synthèse d’une chaine µ intracellulaire).
2.3.2. Stade pré-B
Ce stade pré-B est caractérisé par l’expression à la surface d’une chaîne lourde µ associée à un équivalent de chaîne
légère : δ5/Vpré-B. Cette chaine de substitution est indispensable à l'expression à la membrane de la chaîne µ. L’asso-
ciation δ5/Vpré-B/chaine lourde µ avec les molécules Igα et Igβ, constitue le pré-BCR. La signalisation, via ce pré-BCR
par un ligand non encore identifié, entraîne une intense prolifération des lymphocytes pré-B, l'arrêt des tentatives de
réarrangement sur le locus des chaînes lourdes sur le second chromosome (phénomène d’exclusion allélique) et le début
des réarrangements des chaînes légères. Le stade pré-B est marqué par l’apparition de la molécule CD20.
2.3.3. Stade B immature
Le stade de LB immature est marqué par l'obtention d'un réarrangement fonctionnel d'une des deux chaines légères et
son expression à la surface. Cette chaine légère classique remplace la chaine de substitution (δ5/Vpré-B) et donne nais-
sance à une IgM monomérique de surface (Figure 3) conférant à la cellule sa spécificité antigénique. C'est à ce stade
qu'apparaît la molécule CD21.
Les LB exprimant des récepteurs auto-réactifs seront éliminés par des phénomènes sélectifs pour prévenir les réactions
auto-immunes et afin d’établir la tolérance au soi. Les LB, qui survivent, quittent la MO au stade de B immature pour se
rendre dans les organes lymphoïdes secondaires ou ils continuent les étapes de maturation en périphérie.

Figure 3. Représentation schématique des séquences d’expression du BCR au cours des

stades de maturation médullaire du LB

2.3.4. Stade B mature

Ce stade est caractérisé par la coexpression des IgM et IgD de même spécificité antigénique par un phénomène d’épis-
sage alternatif de l’ARN.

46 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 Figure 4. Représentation schématique des stades de maturation des LB

CONCLUSION

Les progéniteurs lymphoïdes, qui dérivent des cellules souches hématopoïétiques, subissent au niveau de la MO des
étapes de développement aboutissant aux LB immatures caractérisés par l’expression d’un BCR diversifié et auto-to-
lérant. Ces lymphocytes, qui sont le support de la réponse immunitaire humorale adaptative, rejoignent la circulation
sanguine puis migrent vers les organes lymphoïdes secondaires ou ils achèvent leur maturation. Les cellules B matures
naïves circulent à travers la chaîne ganglionnaire afin de rencontrer leur Ag. La reconnaissance des Ag spécifiques va in-
duire leur activation et leur différenciation en plasmocytes secrétant les anticorps (ou Ig) ou en LB mémoires.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 47

 EVALUATION FORMATIVE

Question 1 : A propos des étapes de différenciation des cellules B

A. Les cellules B autoréactives sont éliminées au stade B immature
B. Le stade B immature est caractérisé par la coexpression d’une IgM et d’une IgD
C. Le BCR est exprimé dès le stade pro B
D. Le BCR est un marqueur de cellule souche pluripotente
E. Une pseudochaine légère est associée provisoirement à la chaine µ au stade pré-B
...............................................................................................................................................................................................

Question 2 : Le réarrangement des gènes des chaînes légères

A. Précède celui des gènes des chaînes lourdes
B. Doit être fonctionnel pour la maturation ultérieure des cellules B
C. Est induit par la stimulation antigénique
D. Se fait au stade pré-B
F. Peut s’effectuer simultanément sur les deux chromosomes
...............................................................................................................................................................................................

Question 3 : Le récepteur à l’antigène du lymphocyte B (BCR)

A. Est codé par des gènes réarrangés
B. Est étroitement associé au complexe CD79a/CD79b
C. Est multispécifique
D. Reconnaît le peptide antigénique présenté par les molécules HLA de classe I
E. Peut subir un phénomène de maturation d’affinité
...............................................................................................................................................................................................

48 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 LE COMPLEXE MAJEUR D’HISTOCOMPATIBILITÉ (CMH)
DE L’HOMME : LE SYSTÈME HLA

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1- Décrire l’organisation générale du CMH sur le chromosome 6
2- Préciser les caractéristiques de transmission et d’expression du CMH
3- Détailler les structures des gènes et des molécules de classe I et de classe II
4- Décrire les modes de synthèse des molécules de classe I et de classe II
5- Connaître le rôle des molécules du CMH
6- Citer les applications cliniques du CMH
7- Préciser les méthodes de typage HLA

1. INTRODUCTION

Chez l’homme, la région du CMH contient les gènes du système HLA et de nombreux autres gènes dont les fonctions ne
sont pas toutes connues.
Le CMH est situé sur le bras court du chromosome 6, il s’étend sur 4000 kilobases, il représente 1/1000 du génome humain.
Le système HLA est un système MULTIGÉNIQUE, MULTIALLELIQUE et d’expression codominante.
Les gènes qui codent pour les molécules de classe I comprennent les loci A, B et C ; et pour les molécules de classe II com-
prenant les locus DR, DQ et DP.
On appelle « système HLA » (pour Human Leucocytes Antigens), le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de
l’homme. Ce terme désigne un système multigénique très complexe codant pour un ensemble de glycoprotéines dont la
fonction biologique principale est la présentation des peptides antigéniques aux lymphocytes T. Ces molécules sont des
hétérodimères très polymorphes, constamment renouvelés à la surface des cellules, pouvant être regroupés en 2 grandes
familles (HLA classe I et classe II) différentes par leur structure et par leur fonction.
En raison de son rôle essentiel dans la greffe, ce complexe a été en premier décrit en tant que système d’antigènes essen-
tiels dans la compatibilité entre donneur et receveur. Il participe ainsi à la discrimination entre le « soi » et le « non-soi » et
au contrôle de la réponse immunitaire.

2. ORGANISATION GÉNÉTIQUE DU CMH

Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) humain est un ensemble de gènes situés sur le bras court du chro-
mosome 6. Il s’étend sur un segment de 4000 Kilobases (Kb) d’ADN, ce qui présente environ 1/1000ème du génome
humain. Actuellement, plus de 200 gènes ont été identifiés.
Le système HLA est subdivisé classiquement en trois régions (Fig.1) :
• La plus centromérique est la région HLA de classe II, d’une taille de 900 Kb et dont les principaux loci sont HLA-DP,
-DQ et -DR renfermant chacun des gènes codant pour les chaînes a et b des molécules HLA de classe II.
Entre les loci DP et DQ, ont été individualisés des gènes dont les produits interviennent dans les voies intracellulaires
de présentation des peptides antigéniques tels que TAP1 et TAP2 (« Transporter of Antigen Peptides »), LMP2 et
LMP7 (« Large Multifunctional Protease »).
• La région intermédiaire s’étend sur 1100 Kb et contient également un grand nombre de gènes qualifiés abusivement
de classe III (mais qui n’ont en réalité aucune parenté avec le système HLA). Parmi lesquels, les gènes codant pour les
facteurs nécrosants des tumeurs (TNF α et βA), les gènes de la 21 hydroxylase, les gènes Hsp70 et des gènes codant
pour certains composants du complément C2, Bf et C4.
• La plus télomérique, la région HLA de classe I, est elle-même divisée au moins en trois loci principaux appelés HLA-A,
B et C codant pour les chaînes lourdes a des molécules HLA de classe I. D’autres gènes sont également décrits appelés
gènes de classe I non classiques (ou Ib) tels que HLA-E, F, G
La nomenclature internationale dépend de la méthode utilisée (spécificité sérologique, détermination générique en
ADN, détermination allélique spécifique en ADN). Ainsi, la nomenclature internationale désigne, s’il s’agit de spécifi-

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 49

cités déterminées par la méthode sérologique, chaque molécule HLA par la lettre indiquant le locus où elle est codée,
suivie d’un nombre qui lui est propre (correspondant au numéro d’ordre de découverte de l’allèle) (exp HLA-B27).
Concernant les spécificités identifiées par biologie moléculaire le nombre est de 4 chiffres précédé d’un astérisque (exp
HLA-B* 2705).
Figure 1 : organisation du complexe majeur d’histocompatibilité chez l’homme

LA RÉGION HLA (1)

6q 6p

21.3

0 1000 2000 3000 4000 Kb

12
Classe II Classe III
gènes
B C E A
CLASSE II CLASSE III CLASSE I

DP DM LMP TAP DQ DR C4A C4B Bf C2 Hsp70 TNF B C E A G

α β α β β α β β α Α Β

 
3. CARACTÉRISTIQUES DU CMH

3.1. TRANSMISSION GÉNÉTIQUE EN HAPLOTYPE ET CODOMINANCE

Les séries alléliques des loci HLA de classe I, II et III sont suffisamment proches les unes des autres sur le chromosome 6 ;
elles sont ainsi transmises en bloc d’une génération à l’autre. Les allèles sont tous codominants. L’expression de l’ensemble
des loci ainsi transmis par le chromosome s’appelle haplotype. Un haplotype va contenir les allèles qui codent pour les
différentes molécules du CMH chez un individu donné.

3.2. POLYMORPHISME DU SYSTÈME HLA

Une des caractéristiques majeures du système HLA est son extrême polymorphisme : chaque locus comporte un nombre
important d’allèles. Ceci fait du système HLA un marqueur génétique diffèrent d’un individu à l’autre, c’est pourquoi il est
difficile de trouver dans l’espèce humaine 2 personnes non apparentées HLA identiques. Actuellement, 235 allèles ont été
décrits pour le locus A, 477 pour le locus B et 123 pour le locus C du CMH de classe I. Pour ceux du CMH de classe II, on a
décrit 293 allèles pour le locus DRB, 19 pour DQA, 47 pour DQB, 15 pour DPA et 96 pour DPB. Les mutations ponctuelles,
les conversions géniques interlocus, ou intercellules, les recombinaisons sont à l’origine de ce polymorphisme.

3.3 DÉSÉQUILIBRE DE LIAISON

Les allèles HLA-A, B, C, DR ne sont pas totalement indépendants les uns des autres. L’association de ces allèles se fait
théoriquement au hasard (c’est à dire, n’importe quel allèle des loci HLA-A et – B peuvent se retrouver sur un même ha-
plotype). Mais, en réalité, on observe que certaines associations haplotypiques entre les gènes HLA-A et B, B et C, B et DR
sont beaucoup plus fréquentes que ne le voudrait le hasard (par exemple : HLA-A1 et B8, fréquence de [HLA-A1-B8] est >
à la fréquence de [HLA-A1] x [HLA-B8]). Dans certains cas, le déséquilibre peut exister entre les allèles des 3 loci différents
(exemple : HLA-A1, -B8,-DR3).

3.4. LES RÉACTIONS CROISÉES

Une des caractéristiques des antigènes HLA est l’existence de réactions croisées entre plusieurs spécificités particuliè-
rement pour les antigènes de classe I. Les antigènes à réactivité croisée constituent alors un groupe appelé « groupe de
réactivité croisée ou CREG » (exp. Les antigènes HLA-A2 et HLA-A28).
3.5. LES VARIATIONS GÉOGRAPHIQUES

50 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

Le polymorphisme du système HLA et le déséquilibre de liaison de ses gènes constituent des outils précieux pour l’étude
de la génétique des populations humaines, car il existe des variabilités d’un groupe ethnique à l’autre

4. LES GÈNES ET MOLÉCULES HLA CLASSE I

4.1. LES GÈNES DE CLASSE I (OU CLASSIQUES Ia)

Les gènes HLA-A, -B, et -C codent pour les chaînes lourdes α des molécules de classe I présentes à la surface des cellules
nucléées de l’organisme. Les gènes HLA de classe I se composent de 8 exons. Le premier exon correspond à la région 5’ non
traduite et au peptide signal, les exons 2, 3, 4 codent respectivement pour les domaines α1, α2, α3 de la chaîne lourde α et
l’exon 5 pour la partie transmembranaire de la chaîne lourde. Les exons 6, 7 et 8 codent pour la partie intracytoplasmique
de la molécule.

4.2. LES MOLÉCULES HLA DE CLASSE I

A. DISTRIBUTION
Ces molécules, très polymorphes, sont largement distribuées sur la majorité des cellules nucléées de l’organisme. Elles
sont faiblement détectées sur les cellules endocrines (thyroïde, parathyroïde, hypophyse, ilots de Langerhans), la mu-
queuse gastrique, le myocarde, le muscle strié, les hépatocytes. Les érythrocytes (cellules anucléées) n’expriment pas de
molécules HLA de classe I. Le nombre de molécules HLA de classe I exprimées par une cellule dépend du type cellulaire et
de l’état de différenciation de la cellule. Les interférons et le TNF-α augmentent l’expression des molécules HLA de classe
[Link] expression est variable selon les organes rate > rein > foie > cœur > cerveau. Elle est quantitativement plus impor-
tante sur les lymphocytes B (2.6 106/cellule) que sur les lymphocytes T (1.106/cellule). Ces molécules sont absentes sur
l’os, le cartilage, la cornée, le trophoblaste et les spermatozoïdes. Elles sont présentes dans les liquides biologiques : sérum,
urine, ascite, plasma, liquide séminal, etc.
B. STRUCTURE (Fig.2) :
La molécule HLA de classe I est un hétérodimère composé d’une chaîne lourde α très polymorphe (44 kd) associée d’une
façon non covalente à une chaîne légère monomorphe, la β2-microglobuline (15 kd) codée par un gène situé sur le chro-
mosome 15.
- La chaîne α
La chaîne lourde α est une glycoprotéine formée de 3 domaines globulaires de 90 acides aminés notés α1, α2, α3. Les
domaines α2 et α α3 sont conformationnellement stabilisés par un pont disulfure (S-S). Le domaine α3 se lie à la β2 micro-
globuline et se prolonge par une partie transmembranaire hydrophobe et d’un court segment intracytoplasmique.
- la β2 -microglobuline
La chaîne β2 microglobuline est une protéine non glycosylée présentant des homologies avec le domaine α3. Tout comme
la chaîne α, elle appartient à la superfamille des immunoglobulines, mais elle n’est pas polymorphe. La β2 microglobuline
est entièrement extracellulaire ; elle est secrétée en excès par rapport à la chaîne lourde α et peut se trouver sous une
forme soluble. Cette chaîne est indispensable à l’expression et à la stabilité des molécules de classe I.
Figure 2
La structure tridimensionnelle (Figure 3) de la molécule HLA de classe I a été définie par cristallographie ; dans sa partie
LA RÉGION HLA

La molécule de classe I
Sites allo-antigéniques
α1
NH2

α2
NH2
Milieu
extra cellulaire β2m
COOH

α3

Membrane cellulaire

COOH
cytoplasme

 
ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 51
extracellulaire, la molécule HLA de classe I se présente comme une molécule à 2 étages :
• Le premier étage est composé par les parties non polymorphes formées par le domaine α3 de la chaîne lourde α et la β2
microglobuline, proches de la membrane cellulaire.
• Le deuxième étage est formé par les domaines polymorphes α1 et α2 de la chaîne lourde.
Les domaines α1 et α2 forment le site de liaison du peptide qui se présente comme une fente unique et médiane délimitée
par un plateau de huit feuillets antiparallèles sur lequel reposent 2 hélices α. Cette poche n’est jamais vide. En effet, c’est
dans cette rigole que vient se fixer le peptide antigénique, essentiellement endogène, qui sera présenté aux lymphocytes
T cytotoxiques CD8+.
Figure 3

LA RÉGION HLA LA RÉGION HLA

Structure spatiale de la cavité peptidique de classe I Structure spatiale de la molécule de classe I

C. SYNTHÈSE
La chaîne α, seule codée dans la région HLA, est synthétisée dans le réticulum endoplasmique où elle va s’associer d’une
part avec la β2 -microglobuline synthétisée en excès et d’autre part avec l’un des peptides présents dans le compartiment
cellulaire. Ces deux associations s’accompagnent de modifications conformationnelles et sont toutes les deux indispen-
sables à la stabilité de l’ensemble et à son expression membranaire.
Les molécules HLA de classe I présentent, aux cellules T CD8+ cytotoxiques, des peptides antigéniques dérivés des proté-
ines endogènes cytosoliques synthétisées par la cellule, c’est à dire essentiellement des protéines du soi, mais aussi des
protéines provenant de microorganismes à développement intracellulaires (virus).
La protéine intracytoplasmique va être dégradée en peptides sous l’action d’un complexe multiprotéolytique ; le protéa-
some. Les peptides générés vont être transférés, grâce aux molécules TAP, à l’intérieur du réticulum endoplasmique (RE).
Dans le RE, la chaîne lourde α et la β2-microglobuline néo-synthétisées vont s’associer successivement à des molécules
chaperonnes, la calnexine, la calréticuline et la tapasine et forment un complexe qui interagit avec les molécules TAP pour
fixer un peptide qui vient d’être transloqué du cytosol. La molécule HLA de classe I ainsi chargée migre à travers l’appareil
de Golgi vers la membrane plasmique où elle va être exprimée à la surface de la cellule permettant la présentation aux
cellules T cytotoxiques de l’ensemble du complexe, molécule CMH classe I et peptide.

5. LES GÈNES ET MOLÉCULES HLA DE CLASSE II

5.1. LES GÈNES HLA DE CLASSE II

La région HLA de classe II comprend aussi de très nombreux gènes avec trois loci principaux DP, DQ, DR et 2 loci supplé-
mentaires DN et DO dont l’expression n’est pas connue. Pour les 3 principaux loci, il existe des gènes A (DRA, DQA, DPA)
qui codent pour une chaîne α et des gènes B (DRB, DQB, DPB) qui codent pour une chaîne β. C’est l’association des deux
chaînes α et β qui va constituer la molécule HLA de classe II.
• Les loci DQ et DP possèdent chacun 2 gènes A (DQA1, DQA2, DPA1, DPA2) et 2 gènes B (DQB1, DQB2, DPB1, DPB2). Seuls
les gènes A1 et B1 s’expriment. Les gènes A2 et B2 sont des pseudogènes.
• Pour le locus DR, il existe un seul gène A (DRA) qui code pour une chaîne α et plusieurs gènes B (DRB1 à DRB9). Le
gène DRB1 s’exprime dans tous les cas et code pour une chaîne β (allèles DR1 à DR18). Les gènes DRB2, DRB6, DRB7,
DRB8 et DRB9 ne s’expriment pas (pseudogènes). Trois autres gènes DRB3, DRB4, et DRB5 sont présents chez certains
individus selon l’haplotye HLA (Fig.4). Lorsqu’ils sont présents, ils expriment une chaîne β qui s’associe à la chaîne α pour
former un deuxième dimère DR à la surface cellulaire.

52 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

La structure de ces gènes A et B de la classe II est très homologue entre les trois loci DR, DQ, DP. Les gènes A comportent 5
exons. Les gènes B comportent 7 exons. L’importance du polymorphisme est variable d’un gène à l’autre. Les gènes DRA et
DPA sont peu ou pas polymorphes, alors que, les gènes DRB, DQA, DQB et DPB sont très polymorphes.
Figure 4

LA RÉGION HLA

Les gènes de classe II

Les gènes de type A et B des sous régions DR, DQ et DP synthétisent les chaînes
protéiques α et β dont l ’association en couple forme à la surface des cellules
présentatrices d ’antigène les molécules de classe II : DR, DQ et DP.

DP DN DM DO DQ DR
B2 A2 B1 A1 A A B B B2 A2 B3 B1 A1 B1 B2 B A

A
A A B1 A
B B
B3, B4, B5

DP1 à DP6 DQ1 à DQ9 DR1 à DR18 DR52, DR53, DR51

5.2. LES MOLÉCULES HLA DE CLASSE II

A. DISTRIBUTION
Ce sont des molécules très polymorphes comme celles de classe I, d’expression restreinte aux cellules présentatrices
d’antigène (CPA) : lymphocytes B, monocytes/macrophages, cellules dendritiques (cellules de Langerhans), les cellules
souches de la moelle, ainsi que sur certaines cellules épithéliales (thymus, épididyme, amygdale) et les lymphocytes
T activés ; ils sont absents sur les plaquettes, les fibroblastes, les spermatozoïdes les hématies, les hépatocytes, les
lymphocytes T au repos. Les interférons augmentent l’expression des molécules HLA de classe II sur ces cellules. Parfois
même, l’interféron gamma est capable d’induire l’expression de ces molécules par des cellules qui dans les conditions
normales n’en expriment pas.
Les molécules HLA de classe II (Fig.5) sont constituées par 2 chaînes α et β de poids moléculaire d’environ 30 kd cha-
cune. Elles sont associées d’une façon non covalente, pour former un complexe très stable. Les deux chaînes α et β
sont des glycoprotéines appartenant à la superfamille des immunoglobulines comportant une partie extracellulaire,
un segment transmembranaire et un segment intracytoplasmique. Chaque chaîne comprend 2 domaines α1 et α2 pour
la chaîne α et β1 et β2 pour la chaîne β.
L’organisation spatiale des molécules HLA de classe II est très similaire à celle des molécules de classe I. Les parties
polymorphes constituent la poche (rigole) dans laquelle vient se loger le peptide antigénique. Celle-ci est formée (tou-
jours selon la même structure en feuillets β et hélices α) par l’association des domaines α1 et β1.
Figure 5

LA RÉGION HLA

La molécule de classe II
NH2 NH2

α1 β1
Milieu extra cellulaire

α2 β2
Membrane plasmique

Cytoplasme
COOH
COOH

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 53

B. SYNTHÈSE
Les cellules exprimant les molécules de classe II sont essentiellement les cellules présentatrices de l’antigène. Toutes ces
cellules ont la capacité de phagocytose et/ou d’endocytose.
Le peptide antigénique qui sera associé aux molécules de classe II est dit « exogène », car il provient de l’extérieur de la
cellule et pénètre par phagocytose et/ou endocytose. Sous l’action des enzymes protéolytiques provenant de la fusion des
lysozymes avec le phagosome, l’antigène exogène sera dégradé en petits peptides. Entre temps, les chaînes α et β codées
par les loci HLA classe II, sont synthétisées dans le réticulum endoplasmique où elles sont rapidement associées entre elles
pour former un dimère αβ. Le dimère est stabilisé par la présence d’une chaîne invariante (Ii ou CD74). Cette dernière,
non polymorphe, n’est pas codée par la même région génomique que les molécules du CMH. Son gène est localisé sur le
chromosome 5. La chaîne invariante s’associe aux peptides variables des chaînes α et β et empêche à ce stade la fixation
du peptide antigénique endogène et contrôle le transport du trimère αβ Ii. Le trimère ainsi formé migre vers le Golgi et est
dirigé vers un compartiment endosomal appelé MIIC (MHC classe II compartment). Au cours de ce trajet, le site de fixation
peptidique de la molécule de classe II est constamment occupé par la séquence CLIP (peptide dérivé de la chaîne Ii) qui
maintient la cavité dans sa bonne conformation tout en empêchant la fixation de peptides libres. Dans le compartiment
endosomal acide, la chaîne Ii est dégradée et le peptide CLIP est libéré et remplacé par un peptide issu de la protéolyse
endosomale. Après fusion avec la membrane cytoplasmique, le peptide sera présenté à la surface de la cellule et pourra
ainsi être reconnu par les cellules T CD4+.

6. LES RÔLES DU SYSTÈME HLA

6.1. PRÉSENTATION DU PEPTIDE ANTIGÉNIQUE

Les molécules du CMH jouent un rôle fondamental au cours de la réponse immune par leur capacité à présenter le pep-
tide antigénique aux cellules T. En effet, un lymphocyte T (CD4+ ou CD8+) ne peut reconnaître le peptide antigénique que
lorsque ce dernier est associé aux molécules du CMH de l’individu : c’est le phénomène de restriction allogénique. De ce
fait, cette propriété de présentation de l’antigène est cruciale d’une part au cours de la maturation lymphocytaire T, dans
ce cas elle est à la base de la sélection clonale (positive et négative), et d’autre part, au cours de la réponse immune.

6.2. LE POLYMORPHISME ET L’ALLORÉACTIVITÉ : RÔLE EN HISTOCOMPATIBILITÉ

La multiplication des loci dans chacune des deux familles du CMH et l’apparition d’un polyallélisme au niveau de chacun
des loci a généré un grand polymorphisme. Celui-ci est surtout important au niveau du site de liaison des peptides. En
effet, une modification, même minime, pourra donc modifier la présentation antigénique d’une façon importante. Cette
variabilité pourrait se traduire alors par une susceptibilité (ou une résistance) personnelle particulière vis-à-vis de certaines
affections. Cette variabilité individuelle est aussi responsable des phénomènes d’alloréactivité au cours des transplanta-
tions d’organes.

7. LES APPLICATIONS CLINIQUES DU SYSTÈME HLA

Le CMH présente plusieurs applications cliniques :

• CMH et maladies
L’analyse du système HLA au cours des différentes pathologies a pu montrer une association de certaines maladies (le
plus souvent auto-immunes) avec certains haplotypes HLA (exp : HLA-B27 et spondylarthrite ankylosante, HLA-B51
et maladie de Behcet). L’explication de telles associations est encore mal comprise.
• CMH et transplantation d’organes
Le devenir d’un transplant dépend essentiellement de la réaction immunologique (humorale et cellulaire) que développe
le receveur vis-à-vis des antigènes propres au donneur et portés par le greffon. Le degré de compatibilité entre les anti-
gènes du CMH du donneur et du receveur dans une transplantation est l’élément déterminant de son succès.
• CMH et médecine légale
Le CMH présente une valeur informative importante dans l’expertise médico-légale du fait de son polymorphisme et la
rareté de certains allèles.
• CMH et étude de la génétique des populations
L’étude du polymorphisme HLA permet de suivre les migrations des populations et a donc un grand intérêt en anthropo-
logie.

54 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 8. LES MÉTHODES DE TYPAGE DES ANTIGÈNES HLA

Le typage HLA est fondamental pour la transplantation d’organes. En effet, pour qu’une greffe d’organe ne soit pas
rejetée, il faut qu’il y ait une compatibilité entre le donneur et le receveur dans le système HLA. Plusieurs techniques
ont été développées et sont actuellement utilisées pour le typage. Elles comprennent :
• Des méthodes sérologiques ou réactions de microlymphocytotoxicité (Fig6) reposent sur l’aptitude des anticorps cy-
totoxiques (après action du complément), spécifiques des différentes molécules HLA à reconnaître des déterminants
allotypiques de ces molécules à la surface cellulaire. Elle repose donc sur l’étude de la lyse des lymphocytes du sujet
à typer par des anticorps de spécificité connue en présence de compléments.
• Des méthodes cellulaires : basées sur la capacité qu’ont les lymphocytes à proliférer (in vitro) en présence de cellules
non identiques pour le système HLA. La prolifération de ces cellules répondeuses (lymphocytes T du malade) au
contact de cellules stimulantes (lymphocytes B de phénotype connu bloqués par la mitomycine) est mesurée généra-
lement par l’incorporation de thymidine radioactive.
• Des méthodes biochimiques
• Des méthodes de biologie moléculaire : basées sur la technique d’amplification génique utilisant des couples
d’amorces spécifiques d’allèle.
Figure 6 : La réaction de microlymphocytotoxicité

+ +

Lymphocyte AC anti-Ag1 C ’ Complexes Ag1-AC Lymphocyte

(Ag1) lysé

+ +

Lymphocyte AC anti-Ag2 C’ Pas de complexes : Ag1, Lymphocyte

(Ag1) AC et C ’ restent séparés indemne

 
9. CONCLUSION

La structure particulière des molécules HLA leur permet d’exercer la fonction de présentoir pour des peptides variés.
Leur subdivision en 2 sous-familles (classe I et classe II) a doté le système immunitaire d’un double jeu de glycoprotéines
fonctionnant en parallèle, chaque classe retreint la présentation des peptides à une sous population particulière des lym-
phocytes T.
L’intérêt du système HLA en pratique courante réside dans son implication majeure en transplantation d’organes d’une part
et d’autre part dans ses associations à certaines maladies. La diversité de ses allèles en fait en outre un marqueur extrême-
ment puissant dans les études familiales ou de populations et dans le domaine médico-légal.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 55

 CHAPITRE II :
LE SYSTÈME IMMUNITAIRE CHEZ
L’HOMME SAIN ET CHEZ L’HOMME
MALADE
LE SYSTÈME COMPLÉMENTAIRE

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1- Décrire les voies d’activation du complément
2- Connaître les mécanismes de régulation du complément
3- Citer les récepteurs cellulaires du complément
4- Préciser les fonctions biologiques du complément
5- Décrire les méthodes d’exploration et les variations pathologiques du complément

INTRODUCTION

Décrit il y a près d’un siècle comme un facteur labile à la chaleur complétant l’action bactériologique des anticorps, le
complément ou système complémentaire (SC) est en réalité un ensemble complexe constitué de plus d’une trentaine de
protéines qui sont capables d’interagir entre elles et avec certaines membranes biologiques.
L’activation en cascade de ces différents composants est à l’origine des activités biologiques dont la plupart dépendent
d’interactions entre les protéines du SC et des récepteurs cellulaires spécifiques.
Le SC peut être opérationnellement divisé en 3 unités de reconnaissance conduisant au clivage d’une protéine dénommée
C3 par des voies parallèles, mais distinctes et une unité effectrice terminale commune.
- La voie classique (VC) est activée par des anticorps combinés à l’antigène.
- La voie des lectines est activée par la fixation de la protéine de liaison du mannose (MBP) sur des résidus glucidiques au
niveau des parois des microorganismes.
- La voie alterne est activée directement au contact de certaines surfaces en l’absence d’anticorps. Finalement le complexe
d’attaque membranaire (CAM) est mis en jeu par ces 3 voies d’activation.

1. LES PROTÉINES DU COMPLÉMENT :

Elles sont soit solubles, soit membranaires. On peut distinguer 3 groupes de protéines sur des bases fonctionnelles :
- Les protéines participant à l’activation du SC.
- Les protéines participant aux régulations.
- Les récepteurs cellulaires du complément.
Les protéines de la VC et du CAM sont désignées numériquement de C1 à C9. Le composé C1 est formé de 3 sous-uni-
tés C1q, C1r, C1s. Les fragments de clivage enzymatique sont désignés par des lettres minuscules C3a, C3b, etc. La lettre i
indique une molécule inactivée telle que C3bi.
Les protéines de la VA sont représentées par des lettres capitales : P (properdine), facteurs B et D.
Les protéines du SC ont spontanément tendance à former des complexes multimoléculaires réversibles. C’est le cas de
C1q, C1r et C1s en présence d’ions Calcium, de C4 et C2 d’une part et de C3 et du facteur B d’autre part en présence
d’ions Mg++. C’est le cas aussi des composés C5, C6, C7, C8 et C9 dont l’assemblage aboutit à la formation du CAM.

56 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

1.1. SITES LABILES DE LIAISON AUX MEMBRANES :
Le complément a la propriété particulière de se déposer à la surface de certaines particules biologiques activatrices (com-
plexes immuns, bactéries, parasites, etc.).
Dans les protéines C3 et C4, la présence d’une liaison interne thio-ester (0-C=S) leur confère une réactivité exceptionnelle :
lors d’un clivage enzymatique ou lors d’un changement conformationnel, cette liaison thioester devient accessible et ca-
pable, après ouverture, de se fixer de façon covalente sur une particule biologique.
Faute d’avoir rencontré cette particule ou site accepteur en temps utile, la molécule reste libre dans la circulation où elle
subit une inactivation rapide. Les membranes pauvres en acide sialique constituent de bons sites accepteurs.

1.2. SYNTHÈSE ET GÉNÉTIQUE DES PROTÉINES DU SC :

Les protéines du SC sont pour la plupart d’origine hépatique. Toutefois, d’autres sources cellulaires sont connues telles que
les cellules épithéliales ou les monocytes et macrophages.
La demi-vie de C3, C4 et B est de l’ordre de 24 h, ce qui implique une synthèse rapide, presque permanente. Les compo-
sés C2, C4 et B sont codés par des gènes situés dans la région du CMH et sont caractérisés, comme les protéines C3, C6 et
C7 par un polymorphisme allotypique.

2- FONCTIONNEMENT DU SC :

L’activation du système complémentaire se déroule en cascade. Ainsi, un composant du complément acquiert par liaison à
une autre protéine une activité enzymatique et clive un 2ème composant en 2 fragments dont l’un se dote lui-même d’une
activité protéolytique pour le composant du complément suivant.

2.1 VOIE CLASSIQUE : Figure 1 : Clivage de C3 par la voie classique

La voie classique (Figure 1) est activée par
l’interaction du premier composant, C1,
avec une molécule d’IgM liée à son anti-
gène ou avec deux molécules d’IgG (IgG1,
IgG3 ou IgG2 de façon moins efficace).
Le C1 peut être activé aussi par d’autres
molécules comme certaines structures
libérées par des cellules endommagées,
certains virus dont le HIV, certaines bac-
téries, des glucides et la CRP (C-reac-
tive-protein) en liaison avec les phospholi-
pides de certains microorganismes.
2.1.1 ACTIVATION DE C1 :
Le C1 est calcium dépendant. Il est for-
 
mé de 3 sous-unités : C1q, C1r, C1s dans
un rapport molaire (1/2/2). Il représente
deux entités fonctionnelles : l’unité de re-
connaissance C1q et l’unité catalytique, le tétramère C1s-C1r-C1r-C1s.
La molécule de C1q a une structure évoquant un bouquet de 6 tulipes avec une portion centrale fibrillaire analogue au
collagène et 6 sous-unités périphériques globulaires se liant aux régions Fc des IgG et IgM.
La fixation de C1q aux activateurs de la VC modifie l’état d’association des sous-unités du C1q, en particulier au niveau des
tiges collagènes de cette protéine. Il en résulte une autoactivation de C1r (2) qui devient capable d’activer les deux C1s par
protéolyse limitée. Cette activation de C1s (2) représente le starter de la cascade enzymatique qui aboutit à la formation
d’une protéase, la C3 convertase.
Le C1s activé clive à la fois C4 et C2, ce qui aboutit à la production des fragments C4b et C2a qui vont s’associer pour former
un complexe bimoléculaire en présence d’ions Mg++ : C4b2a ou C3 convertase classique.
La C3 convertase classique clive le C3 en 2 fragments C3a et C3b. Ce dernier se fixe par liaison covalente à proximité
des sites de clivage.
Le complexe ainsi formé, C4b2a3b a, quant à lui, la propriété de cliver C5 et s’appelle la C5 convertase classique.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 57

2.1.2. MÉCANISMES DE RÉGULATION :
Plusieurs mécanismes de régulation interviennent à différentes étapes de la VC.
- Le C1 inhibiteur (C1inh) inhibe l’activité de C1r et C1s en les dissociant de C1q.
- La C4bp (binding protein) est une protéine soluble qui se lie à C4b et dissocie la C3 convertase classique. Elle permet aussi
au facteur I (inactivateur de C3) d’inactiver C4b en le clivant en fragments C4c et C4d.
- D’autres facteurs (Figure 2), présents sur les membranes de la plupart des cellules, interviennent soit en dissociant la
convertase (Decay accelerating factor ou DAF) soit en jouant le rôle de cofacteur de I (MCP et CR1).
- Enfin, les convertases sont particulièrement labiles et ont tendance à se dissocier spontanément de façon rapide.

2.2. VOIE DES LECTINES Figure 2 : Voie des lectines

Une variante de la VC (figure 2), qui est indépendante du

composant C1 et des anticorps, est mise en jeu lors de
l’interaction de lectines plasmatiques avec des glucides
de certaines surfaces activatrices. L’activation fait interve-
nir un complexe qui est synthétisé par les hépatocytes et
qui ressemble à C1 ; la MBP (Mannose Binding Protein) ou
protéine de liaison du mannose, membre de la famille des
collectines.
La MBP associée à deux protéines, MASP 1 et MASP2,
après liaison à des résidus mannose présents sur de nom-
breux pathogènes, se comporte comme le C1 et agit sur
les C4 et C2 pour former une C3 convertase.

2.3. VOIE ALTERNE :

2.3.1. SÉQUENCES DE RÉACTIONS :
En premier lieu, il se forme une C3 convertase initiatrice soluble qui provient de l’hydrolyse continue de la liaison thio-ester
d’une petite quantité de C3, qui donne C3H2O (C3 Tick-over). C3H2O a la capacité de fixer une protéine, le facteur B en
présence d’ions Mg++ (Figure 3).
Le facteur B associé à C3H2O est clivé en deux fragments : Ba et Bb par une enzyme, le facteur D. Il se forme alors un com-
plexe bimoléculaire C3H2OBb qui est la C3 convertase alterne initiatrice, stabilisée par la properdine et qui possède une
activité de protéolyse grâce au fragment Bb, qui va cliver C3 en C3b et C3a.
Cette activité est, dans les conditions normales, contrôlée par des régulateurs comme les facteurs H et I. Ce contrôle ne
peut plus avoir lieu lorsqu’il existe une surface activatrice, pauvre en acide sialique, au niveau du site d’expression de la
C3 convertase soluble. Cette surface activatrice est généralement retrouvée sur de nombreux pathogènes : bactéries,
parasites, virus.
C3b se fixe de façon covalente à la surface du pathogène et s’associe en présence de Mg++ avec le facteur B pour former
le C3bB ; B subit ainsi un clivage par le D. Il s’ensuit la formation de C3bBb. C’est la C3 convertase alterne membranaire,
présente à la surface activatrice, qui agit sur C3 pour donner de nouvelles molécules de C3b capables à leur tour d’engen-
drer de nouvelles convertases, après réaction avec B et D. On parle de boucle d’amplification : Cette C3 convertase est dite
autoamplificatrice (Figure 4).
Figure 3 : C3 Tick-over Figure 4 : Stabilisation de la C3 convertase alterne

58 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

2.3.2. MÉCANISMES DE RÉGULATION (Fig. 5): Figure 5 : Régulation du C3 b
Deux protéines contrôlent la boucle d’amplification du C3b :
- Le facteur H qui dissocie de façon rapide la C3 convertase
alterne en se liant avec B. La liaison de H permet aussi au
facteur I de cliver C3b en fragments inactifs.
- Des protéines de contrôle membranaire, le DAF et le CR1,
interviennent aussi sur la C3 convertase alterne.

2.4 FORMATION D’UN COMPLEXE D’ATTAQUE

MEMBRANAIRE :
À partir de C3b, une étape de liaison aboutit, par association
covalente d’une molécule de C3b aux C3 convertases, à des
complexes trimoléculaires, C4b2a3b et C3bBb3b, respective-
ment les C5 convertases de la VC et de la VA.
Ces C5 convertases sont capables de protéolyser une liaison Figure 6: Formation du CAM
peptidique dans la protéine C5 et entraînent la formation de
C5a et C5b.
La formation du CAM débute avec la fixation de C6 sur C5b et
se poursuit par la fixation séquentielle des composants C7, C8
et C9. Au cours de ce processus, des zones hydrophobes de
ces molécules sont exposées et deviennent capables d’inte-
ragir avec les bicouches lipidiques des membranes cellulaires.
En fin de formation, le CAM forme un canal transmembranaire
grâce à la polymérisation du composant C9 (Figure 6). Ce ca-
nal transmembranaire entraîne la lyse osmotique de la cellule.
L’activité du CAM est inhibée par des mécanismes d’exocytose
et d’endocytose, qui sont particulièrement efficaces dans les
cellules nucléées.
De nombreux systèmes de contrôle interviennent au cours de la formation du CAM :
- Des protéines plasmatiques telles que la protéine S et la clustérine qui empêchent la fixation membranaire des molécules
du CAM.
- Des protéines membranaires : les protéines C8bp et HRF20 se fixent en empêchant la liaison de C9 et sa polymérisation.

3. RÉCEPTEURS CELLULAIRES ET PROTÉINES RÉGULATRICES MEMBRANAIRES :

- Le DAF (CD55) est une protéine liée aux phospholipides membranaires qui existe sur un grand nombre de cellules :
cellules sanguines, cellules endothéliales et épithéliales. Le DAF dissocie les C3 convertases et constitue un système de
protection contre l’activation du SC par les cellules autologues.
- Le MCP (CD46) est présent sur toutes les cellules sauf les hématies. Cette protéine fixe C3b et C4b et favorise leur inacti-
vation. Le MCP est un cofacteur du facteur I, à l’instar du DAF.
-Le récepteur CR1 lie les fragments C3b et C4b. Il a en outre la fonction de cofacteur du facteur I pour le clivage de C3b et
de C4b. CR1 existe sur les hématies, les polynucléaires neutrophiles et éosinophiles, les monocytes et les lymphocytes.
- Le récepteur CR2 (CD21) est le récepteur de C3b et de C3d et se trouve sur les lymphocytes B et sur les cellules dendri-
tiques folliculaires.
- Les récepteurs CR3 et CR4 qui appartiennent à la famille des intégrités lient les fragments C3bi. Ils sont exprimés surtout
sur les monocytes, les polynucléaires et les NK.
- Les récepteurs de C3a et C5a existent sur les mastocytes, les polynucléaires et les monocytes.

4. ACTIVITÉS BIOLOGIQUES DU SC : (FIGURE 7)

4.1. LYSE MEMBRANAIRE :

La lyse des membranes est le principal effet dû à la formation du CAM, effet qui se manifeste surtout à l’égard de cellules
non nucléées.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 59

4.2. OPSONISATION ET PHAGOCYTOSE :
L’opsonisation des microorganismes ou des cellules étrangères par C3b, C3bi et C4b permet leur fixation aux récep-
teurs CR1, CR3 présents sur les phagocytes (monocytes, neutrophiles) et en un deuxième temps, leur phagocytose.

4.3. SOLUBILISATION ET TRANSPORT DES COMPLEXES IMMUNS :

Par la liaison aux récepteurs CR1 des hématies, les complexes immuns ayant fixé le C3b sont transportés vers le foie et la
rate où ils vont être clivés par les macrophages présents dans ces organes. Ce processus entraîne en même temps la perte
des récepteurs CR1.

4.4. INDUCTION D’UNE RÉACTION INFLAMMATOIRE :

Les fragments C4a, C3a et C5a libérés lors de l’activation du SC sont appelés anaphylatoxines, car capables d’entraîner
une dégranulation des mastocytes et des basophiles, une augmentation de la perméabilité capillaire et la contraction des
fibres musculaires lisses. De plus, C5a, C5b67 et C3a ont un rôle chimiotactique à l’égard des cellules qui possèdent leurs
récepteurs spécifiques. C5a est un puissant activateur des neutrophiles et des macrophages.
Le fragment C2b généré lors de la VC est une prokinine qui devient biologiquement active après l’action enzymatique de la
plasmine et entraîne une perméabilité accrue et un œdème.
Figure 7 : Activités biologiques du complément

5. EXPLORATION DU SYSTEME COMPLEMENTAIRE :

L’étude du SC se fait soit sur du sérum soit sur plasma EDTA. L’échantillon doit être acheminé rapidement vers le labora-
toire. Si l’examen doit être fait dans un délai important, il faut conserver le sérum à - 70 °.
- Le complément est habituellement mesuré en évaluant la capacité du sérum à lyser des hématies de mouton recouvertes
d’anticorps de lapin anti-GR de mouton. Ce dosage concerne l’ensemble des composants de la VC. Les valeurs sont expri-
mées en unités par millilitre. L’unité CH50 correspond à la quantité de sérum nécessaire à la lyse de 50% des hématies
de mouton.
- On peut aussi réaliser par immunodiffusion radiale ou par néphélométrie les dosages pondéraux de certains composants
comme le C3, le C4, le facteur B et le C1inh.
Une augmentation du taux sérique du SC peut s’observer au cours de certaines maladies infectieuses aiguës ou chro-
niques ainsi que dans certaines affections inflammatoires. Une hypercomplémentémie s’observe aussi au cours de la gros-
sesse. L’hypocomplémentémie se voit dans de nombreuses situations : le plus souvent lors d’un excès de catabolisme, par
exemple dans les cas d’activation de la VC où les composants C1, C2, C4 et C3 sont diminués (maladie sérique aiguë, lupus,
cryoglobulinémies, etc.). Il existe aussi des situations d’activation de la VA avec diminution de C3 et de facteur B sans di-
minution des composants de la VC : C’est le cas de la glomérulonéphrite membrano-proliférative avec facteur néphritique
circulant (autoanticorps anti-C3bBb inhibant l’action de H), également des septicémies à Gram négatifs.
Plus rarement, l’hypocomplémentémie est due au défaut génétique d’un composant. Plusieurs déficits ont été décrits. Le
déficit en C2 est le plus fréquent et s’accompagne de glomérulonéphrite ou de lupus, à l’instar du déficit en C4. Le déficit
en C1inh s’accompagne d’œdème angioneurotique. Les déficits en C5, C6, C7, C8 sont responsables d’infections sévères et
répétées par des bactéries du genre Neisseria.

60 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 LA RÉPONSE IMMUNITAIRE ADAPTATIVE

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1- Décrire les étapes d’activation du lymphocyte T naïf.
2- Préciser les mécanismes de différenciation fonctionnelle des lymphocytes T auxiliaires.
3- Détailler les mécanismes de différenciation des lymphocytes T CD8 cytotoxique.
4- Décrire le mode d’action des LT cytotoxiques.
5- Préciser les mécanismes d’activation macrophagique par le lymphocyte Th1.
6- Décrire les caractéristiques de la réponse immune humorale vis-à-vis d’un antigène thymo-indé-
pendant.
7- Détailler les différentes étapes de la réponse immune humorale vis-à-vis d’un antigène thymo-dé-
pendant.
8- Décrire les caractéristiques de la réponse immune humorale primaire et secondaire.

INTRODUCTION

Le système immunitaire est capable de reconnaître et d’éliminer sélectivement des microorganismes étrangers. En effet,
l’organisme répond à l’agression en mettant en place un système de défense spécifique de l’antigène et adapté à la nature
de ce dernier appelé immunité adaptative ou acquise. La réponse immunitaire adaptative est spécifique de l’antigène du
fait que ses acteurs cellulaires, les lymphocytes, portent un seul type de récepteur capable de reconnaître un déterminant
antigénique (encore appelé épitope). La réponse adaptative est limitée dans le temps à l’éradication de l’agresseur dont
elle garde la mémoire.
La réponse immunitaire immunitaire se déroule dans les organes lymphoïdes secondaires et est le résultat de la pre-
mière rencontre entre les lymphocytes naïfs et l’antigène. La réponse secondaire se produit lors d’expositions ultérieures
avec le même antigène. Cette réponse est plus rapide, plus ample et plus durable, donc plus importante et plus efficace
pour éliminer l’antigène. La réponse secondaire résulte de l’activation des lymphocytes mémoires aussi bien T que B. La
mémoire permet d’optimiser la capacité du système immunitaire à combattre les infections persistantes et récurrentes.
Au cours de la réponse immunitaire, il existe :
- une interaction étroite entre l’immunité innée et adaptative : c’est là qu’intervient notamment le rôle des cellules pré-
sentatrices d’antigène (CPA) qui permettent de présenter les peptides antigéniques aux lymphocytes T.
- de nombreuses coopérations cellulaires entre les lymphocytes B et T pour aboutir à une réponse humorale efficace.
- des coopérations cellulaires entre, d’une part, les lymphocytes T CD4 et d’autre part, les lymphocytes T CD8 ou les
macrophages, pour aboutir une réponse cellulaire efficace.
À travers l’activation des lymphocytes B (anticorps), la réponse immunitaire peut assurer une protection contre les microor-
ganismes à développement extracellulaire. Le rôle essentiel de la branche à médiation cellulaire, à travers l’activation des
lymphocytes T CD8 cytotoxiques, est de détecter et d’éliminer les pathogènes intracellulaires (virus) ainsi que les cellules
tumorales. Bien que l’immunité humorale et celle à médiation cellulaire aient des caractères propres, elles ne sont pas
complètement indépendantes. En effet, face à certains micropathogènes, l’organisme doit développer les deux types de
réponses immunitaires spécifiques (avec bien entendu une prédominance de l’une par rapport à l’autre).

1. ACTIVATION ET DIFFÉRENCIATION DES LYMPHOCYTES T CD4 NAÏFS

L’activation des lymphocytes T CD4 (appelées lymphocytes auxiliaires ou helpers) naïfs par la CPA est une première étape
cruciale de l’immunité adaptative. Ce mécanisme se produit dans les organes lymphoïdes secondaires que les cellules T
naïves traversent continuellement et où elles sont susceptibles de rencontrer l’antigène.
L’activation spécifique des lymphocytes T (LT) est suivie d’une prolifération lymphocytaire (expansion clonale) et d’une
différenciation fonctionnelle (Th1 et Th2) définie par la nature des cytokines produites.

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1.1 ACTIVATION DES LYMPHOCYTES T CD4
Les cellules présentatrices d’antigène (CPA) sont des cellules capables de capturer l’antigène, de l’apprêter et de le pré-
senter aux LT sous forme de petits fragments peptidiques associés à des molécules du CMH (voir cours HLA). Pour être
activée, une cellule T naïve doit non seulement reconnaître un peptide étranger fixé à une molécule du CMH du soi, mais
également recevoir un deuxième signal dit « de costimulation » fourni par cette même CPA. En l’absence de ce deuxième
signal, le lymphocyte T subit une activation incomplète qui entraîne un état réfractaire ou « anergie » (fig.1)
Fig.1 : Présentation de l’antigène : importance du 2ème signal de costimulation

Les CPA professionnelles, que sont les cellules dendritiques, les macrophages et les lymphocytes B, sont des cellules
capables d’exposer à leur surface des peptides associés à des molécules de CMH de classe II et de délivrer des signaux de
costimulation nécessaires à l’activation du lymphocyte T [Link] ces CPA professionnelles, seules les cellules dendri-
tiques matures sont capables d’activer les lymphocytes T CD4 naïfs.
Les cellules dendritiques, présentes dans les tissus périphériques et particulièrement dans la peau et les muqueuses (exp :
les cellules de Langerhans de la peau), expriment à l’homéostasie un phénotype immature caractérisé par une capacité
importante de capture de l’antigène (micropinocytose, endocytose et phagocytose) et par l’absence d’expression des mo-
lécules de costimulation B7 : Elles ne sont donc pas encore équipées pour activer les LT. Lorsqu’une infection se produit, ces
cellules sont capables de reconnaître des motifs moléculaires associés aux pathogènes (Pathogen Associated Molecular
Patterns ou PAMPs) qu’on appelle également « signaux de danger » à travers la liaison à des récepteurs particuliers qu’on
appelle PRRs (Pattern recognition receptors) (voir cours immunité anti-infectieuse). Elles sont ainsi stimulées et gagnent
par les vaisseaux lymphatiques afférents l’organe lymphoïde drainant où elles perdent leur capacité de capturer les anti-
gènes et achèvent leur maturation en exprimant les molécules de costimulation.
Les lymphocytes T naïfs balayent alors la surface des cellules dendritiques présentes. Ils peuvent établir des liaisons de
faible affinité via les molécules d’adhésion. Si aucune liaison de haute affinité n’est établie entre le TCR et le complexe
peptide-CMH, le lymphocyte T naïf quitte le ganglion par le vaisseau lymphatique efférent. À l’opposé, si le TCR reconnaît
spécifiquement le complexe peptide-CMH, une forte liaison est établie et le processus d’activation et d’expansion clonale
peut débuter.
A. PREMIER SIGNAL : ENGAGEMENT DU TCR
Cette étape de reconnaissance entre le LT et la cellule dendritique est essentielle et conditionne les événements ultérieurs
de la réponse immunitaire spécifique.
L’interaction entre la CPA et le LT se déroule en plusieurs phases :
• La première phase de ce dialogue est indépendante de l’antigène et elle met en jeu des couples de molécules d’adhésion
qui vont établir des liaisons de faible affinité entre la cellule dendritique et le LT CD4 naïf (fig.2). Ces interactions transi-
toires sont primordiales pour laisser le temps aux cellules T de tester la présence des peptides spécifiques associés aux
molécules CMH sur la CPA.

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• La deuxième phase consiste en l’engagement, d’un petit Fig.2 : Les molécules d’adhésion entre la CPA et le LT
nombre de TCR ayant reconnu leur peptide antigénique spéci-
fique présenté en association aux molécules CMH de classe II.
Cette liaison, de faibles affinités, est stabilisée, d’une part, par
l’interaction de la molécule coréceptrice CD4 avec les molé-
cules CMH de classe II et d’autre part, par l’augmentation de
l’expression de molécules d’adhésion.
Toutes ces interactions définissent ce qu’on appelle une sy-
napse immunologique avec une zone centrale composée de
molécules TCR/peptide-CMH entourée d’un anneau riche en
intégrines et en molécules d’adhésion (fig.3). L’association peut
se maintenir pendant plusieurs heures, durant lesquels la cel-
lule T naïve va pouvoir s’activer, proliférer et se différencier.
Fig.3 : la synapse immunologique
B. DEUXIÈME SIGNAL : CO-STIMULATION
L’activation complète conduisant à l’expansion clo-
nale des lymphocytes T nécessite une interaction
prolongée avec la cellule dendritique à travers la
reconnaissance spécifique entre TCR et peptide an-
tigénique, mais aussi un second signal dit « de costi-
mulation » délivré par les CPA professionnelles.
Les molécules de costimulation les mieux caracté-
risées sur les CPA sont des homodimères appelées
molécules B7 (B7-1 : CD80 et B7-2 : CD86). Le ligand
de ces molécules sur le lymphocyte T est appelé
CD28.
La transduction de ces 2 signaux d’activation (signal 1 : TCR/peptide-CMH et signal 2 de costimulation) permet la progres-
sion du cycle cellulaire de la phase G0 à la phase G1 et l’activation du métabolisme nécessaire à la multiplication cellulaire.
Lors de la transduction de ces signaux, la transcription de certains gènes va aboutir à la synthèse de nouvelles protéines
par le lymphocyte T CD4 activé :
• des cytokines, en particulier l’IL-2, facteur autocrine de prolifération lymphocytaire
• des récepteurs de cytokines, notamment la chaîne α du récepteur à l’IL-2 ou CD25
• et de protéines membranaires telles que le CD40 ligand qui se lie à CD40 sur les CPA. Cette liaison entraîne une augmen-
tation de l’expression de CD80/CD86, qui à son tour renforce le signal induit par CD28. Une boucle positive d’activation
s’établit et aboutit à une forte prolifération des lymphocytes T spécifiques de l’antigène initialement reconnu.
C. EXPANSION CLONALE
L’activation du lymphocyte TCD4 est suivie de divisions cellulaires à l’origine de l’expansion d’un clone de cellules filles de
même spécificité antigénique que la cellule initialement activée. Cette prolifération est indispensable au développement
d’une réponse immunitaire efficace. Cette expansion est sous la dépendance de l’interleukine IL-2 et de l’expression d’un
récepteur de haute affinité à l’IL-2. En effet, les cellules T au repos expriment un récepteur composé des chaînes β et γ qui
fixe l’IL-2 avec une faible affinité. Après activation, les lymphocytes T CD4 synthétisent la chaîne α qui s’associe aux chaînes
β et γ formant un récepteur de plus haute affinité.
Il est important de noter que le signal de costimulation est indispensable à la synthèse et à la sécrétion d’IL-2, elle-même
déterminante dans le déclenchement de la réponse immune adaptative. Ainsi, la reconnaissance de l’antigène en absence
de costimulation inactive les lymphocytes T naïfs, les plaçant dans un état d’anergie caractérisé par l’incapacité à produire
et à répondre à l’IL-2.

1.2 DIFFÉRENCIATION LYMPHOCYTAIRE

Les lymphocytes T CD4+ récemment activés (appelés Th0) subissent une différenciation fonctionnelle (Th1, Th2), définie
par le profil des cytokines produites et par conséquent par leur fonction dans l’activation des effecteurs de la réponse im-
mune. Les lymphocytes Th1 produisent de l’IL-2 et de l’IFN-γ et jouent un rôle clef dans l’activation des précurseurs de la
réponse immune cytotoxique (les lymphocytes T CD8), les cellules NK et les macrophages. Les lymphocytes Th2 produisent
préférentiellement de l’IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 et IL-13. Ces cytokines sont nécessaires à la prolifération des LB et à leur diffé-
renciation en plasmocytes producteurs d’anticorps et favorisent ainsi le développement de la réponse immune humorale.

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Les éléments qui déterminent si une cellule CD4+ Th0 va se dif- Fig.4 : Différenciation Th1 ou Th2
férencier en Th1 ou Th2 ne sont pas encore entièrement connus.
De façon générale, un troisième signal est impliqué dans cette
différenciation. Ce troisième signal est majoritairement représen-
té par les cytokines présentes dans le microenvironnement où a
lieu l’interaction physique entre les cellules présentatrices d’anti-
gène et les lymphocytes T. L’IL-12 favorise ainsi le développement
des Th1 alors que l’IL-4 celle des Th2 (Fig.4). Le microenvironne-
ment cytokinique dépend lui-même de la nature de l’antigène
(pathogène) reconnu par les cellules présentatrices d’antigène.
Par exemple, les PAMPs des pathogènes intracellulaires induisent
l’activation des cellules présentatrices d’antigène et leur sécrétion
des cytokines inductrices d’une réponse Th1 telles que l’IL-12. Une
boucle de régulation croisée existe entre les réponses Th1 et Th2 ;
l’IL-4 inhibe la différentiation Th1 et l’IFN-γinhibe la différentia-
tion Th2.
Plus récemment d’autres profils de lymphocytes T CD4 auxiliaires
ont été décrits. Les cellules Th17 produisent surtout de l’IL-17 et
de l’IL-22. Ces cellules sont importantes pour le contrôle des infec-
tions bactériennes extracellulaires et fongiques et jouent un rôle
dans le recrutement et l’activation des cellules de l’immunité in-
née comme les polynucléaires neutrophiles. Les lymphocytes Th17
sont impliqués dans plusieurs maladies auto-immunes et inflam-
matoires telles que la sclérose en plaques et la polyarthrite rhu-
matoïde.
Il est important de signaler qu’il existe une certaine plasticité entre
les différents profils de lymphocytes T effecteurs CD4+ décrits
ci-dessus leur permettant de mieux s’adapter au contexte immunologique dans lequel ils se trouvent.
Il est aussi important de noter qu’à côté des cellules effectrices générées, un certain nombre de cellules filles va se trans-
former en « cellules mémoires ». Ce sont des lymphocytes à longue durée de vie capables d’assurer une protection rapide
et efficace lors de nouvelles expositions de l’organisme au même antigène qui a induit leur prolifération.

1.3 ARRÊT DE PROLIFÉRATION ET CONTRACTION CLONALE

Au cours de la réponse immunitaire, l’expansion clonale des lymphocytes T se développe en quelques jours. Cette proliféra-
tion massive est suivie d’une phase de contraction clonale qui constitue un rétrocontrôle nécessaire afin d’empêcher une
prolifération incontrôlée des lymphocytes T. La contraction clonale met en jeu deux principaux mécanismes :
• L’inhibition de la prolifération cellulaire : L’activation des lymphocytes T à travers le couple TCR/CD28 induit l’expres-
sion différée de plusieurs molécules qui sont capables de modifier le signal de costimulation. L’une d’entre elles est la
molécule CTLA-4 (« cytotoxic T lymphocyte antigen », CD152), une molécule qui possède des homologies avec la molé-
cule CD28 et qui se lie comme elle aux molécules B7mais avec une affinité supérieure. La liaison de CTLA-4 aux molé-
cules B7 délivre un signal inhibiteur à la cellule T activée limitant sa réponse proliférative (fig.5).
Fig.5 : Expression de molécule CTLA-4

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• La mort par activation : En cas Fig.6 : La mort cellulaire par activation
de stimulation prolongée des
lymphocytes T, la contraction
clonale est assurée par un mé-
canisme de mort cellulaire par
activation (AICD : activation
induced cell death). Celle-ci fait
intervenir l’expression de la mo-
lécule Fas Ligand ou CD95L par
les lymphocytes T activés. La
liaison de ces molécules à leurs
récepteurs Fas exprimés consti-
tutivement sur les cellules (et
qui possèdent un domaine de
mort dans leur région intracel-
lulaire) provoque l’apoptose du
lymphocyte T (fig.6).

2. LA RÉPONSE IMMUNE CELLULAIRE

Le lymphocyte effecteur CD4 Th1 coopère aussi bien avec le lymphocyte T CD8 que le macrophage afin d’assurer la mise en
place d’une réponse immune cellulaire efficace contre les pathogènes à développement intracellulaire.

2.1. LA RÉPONSE IMMUNE CD8 CYTOTOXIQUE

La réponse immune CD8 cytotoxique est caractérisée par l’activation et la différentiation des LT CD8 en cellules CD8 cyto-
toxiques (CTL). Ces dernières acquièrent la capacité de détruire spécifiquement par contact direct les cellules exprimant
à leur surface des antigènes viraux ou des antigènes tumoraux (endoantigènes) associés aux molécules CMH de classe I.
A. ACTIVATION ET DIFFÉRENCIATION DES LYMPHOCYTES Fig.7 : Activation Th CD4-dépendante
CD8 CYTOTOXIQUES des LT CD8+
Lors d’une infection virale ou d’une transformation tumorale, la cellule al-
térée est endocytée par la cellule dendritique qui migre vers les ganglions
drainants et se charge de présenter les peptides viraux ou tumoraux non
seulement aux lymphocytes T CD4+, mais aussi aux lymphocytes T CD8+. Ce
phénomène, appelé cross-présentation, est une caractéristique unique des
cellules dendritiques. Il permet à ces cellules de présenter des peptides exo-
gènes sur les molécules HLA de classe I et d’activer ainsi les lymphocytes
T CD8 spécifiques.
Cependant, les CDmatures ne présentent pas assez de molécules de costimu-
lation pour activer de façon complète les cellules CD8+. En effet, les lympho-
cytes T CD8+ naïfs ont besoin d’un taux très élevé d’activité de costimula-
tion pour devenir des cellules effectrices cytotoxiques (très probablement à
cause de leur rôle très destructeur). Dans ce cas, l’activation des cellules CD8+
nécessite la coopération des lymphocytes auxiliaires TCD4+ Th1 qui recon-
naissent le même antigène présenté par la CPA. Cette coopération se fait à
travers deux mécanismes différents ;
- D’un côté, les LT CD4+ Th1 activent la CPA à travers l’interaction du
couple CD40L/CD40 et induisent ainsi une augmentation plus importante
de l’expression des molécules de costimulation B7 (fig. 7).
- D’un autre côté, la contribution des lymphocytes T CD4 Th1 peut venir de
leur production d’IL-2 qui favorise la différenciation des lymphocytes T CD8
(fig. 7).
L’activation des lymphocytes T CD8+ est ainsi dépendante de l’intervention
des LT CD4+ qui permettent de compenser l’activité costimulatrice inadé-
quate de la CPA. Les LT CD8+ activés vont ainsi proliférer pour générer un
clone de LT CD8+ spécifique de l’antigène. Certains vont constituer les cel-
lules mémoires, d’autres vont se différencier en cellules effectrices (CTL) dotées de fonctions cytotoxiques grâce à la
synthèse de molécules toxiques aussi bien solubles que membranaires.

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B. PHASE EFFECTRICE Fig.8 : Cytotoxicité des LT CD8+
Les CTL, revenus au site d’infection ou de transformation, détruisent
leurs cibles (cellules infectées par un virus ou tumorales) en induisant
le déclenchement d’un programme de mort cellulaire ou apoptose. Ce
mécanisme est très intéressant, particulièrement au cours des infections
virales puisque l’apoptose va dégrader l’ADN de la cellule hôte ainsi que
l’ADN viral empêchant ainsi l’assemblage des virions qui peuvent infecter
des cellules voisines.
Les CTL agissent par l’intermédiaire de molécules toxiques solubles et
membranaires.
Les molécules solubles
La reconnaissance des peptides antigéniques associés aux molécules
MHC de classe I exprimés à la surface des cellules infectées entraîne
une mobilisation rapide des granules contenus dans les CTL vers leur
membrane. Ces granules contiennent des molécules (perforines et gran-
zymes) qui sont initialement stockées à pH acide sous forme inactive.
Après la fusion des granules avec la membrane plasmique, les molécules
relarguées dans les espaces extracellulaires s’activent à pH neutre. La
perforine libérée crée des pores dans la membrane de la cellule cible.
Les granzymes, qui sont des protéases à sérine, pénètrent dans la cible
par ces pores et induisent l’activation des caspases aboutissant à la frag-
mentation de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose (fig.8).
Les molécules membranaires
Une voie alternative de lyse consiste en l’induction de l’expression de Fig.9 : Activation du macrophage
Fas Ligand par les CTL. L’interaction de Fas Ligand avec les molécules Fas par le lymphocyte Th1
exprimées sur les cellules infectées ou tumorales entraîne la mort de ces
dernières également par activation de l’apoptose.
Ainsi, les CTL adhèrent dans un premier temps, à la cellule cible par des
interactions de faible affinité entre les couples de molécules d’adhésion.
Ayant reconnu spécifiquement le peptide antigénique (qui a induit sa
prolifération et sa différenciation), le CTL va libérer les molécules cyto-
toxiques qui induisent la mort cellulaire. Après avoir accompli son « coup
létal », le CTL se sépare de la cellule cible pour aller attaquer de nouvelles
cibles accomplissant « un meurtre en série ».
La majorité des cellules T CD8+ cytotoxiques peuvent aussi libérer des
cytokines comme l’IFN-γ qui contribue à la défense de l’hôte par dif-
férents mécanismes. L’IFN-γ inhibe directement la réplication virale et
induit l’expression de molécules CMH de classe I par les cellules infectées
(ce qui va augmenter la chance pour qu’elles soient reconnues comme
cibles d’une attaque cytotoxique).

2.2. L’ACTIVATION DES MACROPHAGES

Le lymphocyte T CD4 Th1 est capable de fournir des signaux activateurs
aux macrophages les rendant capables de détruire les pathogènes ingérés.
Ceci est particulièrement important dans le cas des pathogènes à dévelop-
pement intracellulaire ayant résisté à la lyse après avoir été ingérés.
Ce mécanisme implique une coopération in situ entre le lymphocyte Th1
effecteur (préalablement activé par la CD au niveau du ganglion) et le
macrophage mettant en jeu une reconnaissance spécifique des peptides
antigéniques de ces pathogènes présentés par les molécules CMH de classe II du macrophage.
Le lymphocyte Th1 ayant reconnu spécifiquement le macrophage infecté délivre alors deux signaux activateurs ; d’une part
l’IFN-γ, une puissante cytokine activatrice des fonctions macrophagiques et d’autre part, le CD40L qui se liera au CD40
exprimé par le macrophage (Fig. 9). Ces deux signaux vont agir en synergie de manière à augmenter l’activité microbicide
du macrophage en induisant en particulier la production d’oxyde nitrique (NO) et du superoxyde (O2-).
Le macrophage activé produit alors plusieurs médiateurs tels que l’IL-12 et le TNF-α. L’IL-12 joue un rôle important dans le
maintien de la production d’IFN-γpar le lymphocyte T CD4 Th1. Le TNF-α agit sur le macrophage de manière autocrine et
en synergie avec l’IFN-γen amplifiant l’action microbicide du macrophage.

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L’importance de l’axe IL-12/IFN-γ dans l’immunité à médiation cellulaire vis-à-vis des pathogènes à développement intra-
cellulaire (en particulier les mycobactéries) est illustrée par le syndrome de susceptibilité mendélienne aux mycobactéries.
Ce syndrome, secondaire à des mutations génétiques des gènes impliqués dans cet axe (récepteur à l’IL-12, récepteur à
l’IFN-γ, IL-12, etc.) est, en effet, caractérisé par des infections récurrentes aux mycobactéries.

3. LA RÉPONSE IMMUNE HUMORALE

Les anticorps jouent un rôle très important au cours de la réponse immune en entraînant la destruction des microorga-
nismes à développement extracellulaire. L’activation des cellules B et leur différenciation en plasmocytes sécrétant les
anticorps est induite par l’antigène et nécessite généralement la présence de cellules T auxiliaires CD4+ le plus souvent de
type Th2. Dans ce cas, on parle d’antigène thymo-dépendants. Plus rarement, certains antigènes, qu’on appelle thymo-in-
dépendants, sont capables d’activer directement les lymphocytes B sans l’aide des lymphocytes T auxiliaires.

3.1 LES ANTIGÈNES T INDÉPENDANTS

Ces antigènes sont capables d’induire directement la production d’anticorps. Ils sont généralement constitués d’épitopes
répétitifs (tels que les lipopolysaccharides ou LPS bactériens) qui vont entraîner l’engagement simultané de plusieurs ré-
cepteurs membranaires (BCR) avec ces multiples déterminants antigéniques. Ce phénomène de pontage induit la trans-
mission d’un signal d’activation intracellulaire responsable de la synthèse des immunoglobulines (Ig). Cette production est
rapide et aboutit à la sécrétion d’IgM. Le LB ne conserve pas de mémoire suite à ce contact antigénique ; une exposition
ultérieure au même antigène reproduira le même type de réponse avec les mêmes caractéristiques qu’une réponse pri-
maire sans commutation de classes des immunoglobulines.

3.2 LES ANTIGÈNES T DÉPENDANTS

Ces antigènes, de type peptidique, sont les plus fréquents. La seule interaction entre ces antigènes et le BCR (considéré
comme le 1er signal d’activation) n’est pas suffisante pour activer le LB et déclencher la synthèse d’anticorps. Les LB ont be-
soin d’une aide fournie par les LT (Th) (2ème signal dans le cadre d’une coopération T- B définissant la réponse T dépendante
où le LB se comporte en cellule présentant l’antigène au LT. À l’inverse des antigènes thymo-dépendants, le LB conserve
la mémoire de ce contact ; une exposition ultérieure au même antigène produira une réponse de type secondaire avec
production d’anticorps caractérisés par une meilleure affinité (grâce au mécanisme de mutations somatiques) et une pré-
dominance des IgG (grâce au mécanisme de commutation isotypique).
A. RECONNAISSANCE ET PRÉSENTATION DE L’ANTIGÈNE
L’immunoglobuline de surface constitue le récepteur antigénique de la cellule B (BCR) qui joue deux rôles dans l’activation
de la cellule B :
- d’abord, il reconnaît l’antigène spécifique sous sa forme native et transmet un premier signal d’activation à l’intérieur de
la cellule à la manière du TCR.
- ensuite, il peut être internalisé (en association avec l’antigène) dans des vésicules d’endocytose dans lesquelles l’antigène
sera dégradé sous forme de peptides
Fig.10 : sites d’induction de la réponse humorale
antigéniques. Ces peptides sont pré-
sentés à la surface du LB en association
aux molécules CMH de classe II.
Les lymphocytes B spécifiques qui ont
internalisé l’antigène migrent du cortex
vers les zones T du ganglion lymphatique
(fig. 10). Le complexe peptide-CMH, pré-
senté par le LB va être reconnu par les
cellules T CD4+ spécifiques de l’antigène
préalablement activé par la CD. Il y aura
alors formation d’un conjugué B-T per-
mettant la coopération entre ces deux
cellules à la jonction entre le cortex et le
paracortex (fig. 10).
Le lymphocyte B reçoit, en effet, du
lymphocyte T deux signaux essentiels
à sa prolifération et sa différentiation
(fig. 11). L’interaction CD40L/CD40 dé-
livre un signal de costimulation au LB, ce
qui contribue au déclenchement du cy-

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cle cellulaire de la cellule B initialement au repos. Les cytokines Th2, en particulier l’IL-4, sont importantes pour l’expansion
clonale des LB, la différenciation en plasmocytes et la production d’anticorps. Ces deux signaux (cytokines Th2 et CD40L)
agissent en synergie.
Fig.11 : La coopération B-T

B. PROLIFÉRATION ET DIFFÉRENCIATION DES LB
• Lorsque l’activation des LB se produit suite à la coopération B-T, de petits foyers de cellules B prolifératives se forment aux
bords de la zone T générant un grand nombre de cellules filles de même spécificité (Fig.12). Les cellules B de ces foyers
extrafolliculaires se différencient en plasmocytes sécréteurs d’isotype IgM. il s’agit d’une sécrétion rapide qui permet
d’assurer une protection immédiate de l’individu infecté qu’on appelle réponse primaire. Un petit nombre de lympho-
cytes B subissent néanmoins une commutation de classe générant un taux faible d’IgG. Un autre contingent se différentie
en cellules B mémoires qui va peupler les organes lymphoïdes secondaires.
• Lors d’une seconde immunisation, les lymphocytes B mémoires activés migrent avec quelques LTh des foyers extrafollicu-
laires vers les follicules lymphoïdes primaires où ces cellules continuent à proliférer jusqu’à former des follicules secon-
daires (Fig.12). Ces derniers fournissent un microenvironnement spécialisé (centre germinatif) favorable aux interactions
entrent les cellules B, les cellules Th activées (qu’on appelle lymphocytes T folliculaires) et les cellules folliculaires dendri-
tiques (CFD) (Fig.13). Ces dernières sont des cellules particulières qui peuvent présenter le long de leurs prolongements
l’antigène natif opsonisé par les anticorps et/ou le complément, et ce, grâce à l’expression des récepteurs du complément
et de la région Fc des IgG.
Fig.12 : Différentes étapes du déroulement de la réponse humorale T-dépendante

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• Dans le centre germinatif, on distingue deux zones principales dites zone sombre et zone claire (fig.13).
Fig.13 : Prolifération et différenciation des LB dans les centres germinatifs

− zone sombre est peuplée de centroblastes dont la forte densité cellulaire est à l’origine de ce nom. Ce sont des
−La
lymphocytes B en prolifération qui ne fabriquent plus d’immunoglobuline de surface, car leurs gènes subissent des
hypermutations somatiques. Ces dernières sont des mutations ponctuelles dans les régions variables des gènes des
immunoglobulines qui conduisent à une diversification des régions hypervariables et dont le but ultime est la matura-
tion de l’affinité de l’anticorps.
−Les
− centroblastes ayant subi le phénomène d’hypermutation somatiques déplacent vers le bord du follicule et donnent
une descendance appelée « centrocytes » qui peuple la zone claire du centre germinatif. Ces derniers sont de plus
petite taille, ne prolifèrent plus et sont enchevêtrés dans un large réseau de CFD, car ils établissent un contact étroit
avec l’antigène présenté sur les longs prolongements de ces cellules. Ils expriment leur nouvelle immunoglobuline de
surface qui suite au phénomène d’hypermutation somatique a soit gagné ou perdu en affinité par rapport à l’immu-
noglobuline initiale.
• La majorité des centrocytes formés portent une Ig membranaire de faible affinité et ne peuvent pas fixer l’antigène pré-
senté par les CFD. Ils meurent ainsi par apoptose dans la zone claire basale des centres germinatifs puis sont phagocytés
par un type particulier de macrophage : le macrophage à corps tingibles (fig.13).
−Les
− centrocytes portant une Ig membranaire de forte affinité et qui interagissent avec la CFD subissent une différencia-
tion au sein de la zone claire grâce à des signaux de survie et subissent le phénomène de commutation de classe qui
consiste en un réarrangement génétique de la région constante de la chaîne lourde des Ig conduisant à la production
des anticorps d’isotypes IgG, IgA ou IgE. Les cytokines induisent la commutation en stimulant la formation et l’épissage
des ARNm transcrits à partir des gènes C de la chaîne lourde : L’IL-4 oriente la commutation vers IgG1 et IgE, L’IL-5
induit la sécrétion d’IgA, le TGF-β dirige la commutation vers l’IgG2 et IgA. Bien que les cellules Th1 soient de faibles
activatrices des réponses anticorps, elles participent à la commutation de classe en libérant de l’interféron (IFN-γ) qui
oriente la commutation vers IgG2 et IgG3 (fig.14).
− centrocytes se différentient ainsi en deux types de descendants : les petites cellules B à mémoire et les gros plas-
−Les
moblastes qui perdent l’expression des Ig de surface et migrent vers la médullaire du ganglion lymphatique où ils se

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 69

 développent en plasmocytes et commencent à sécréter des immunoglobulines. Certaines cellules B à mémoire restent
au voisinage du centre germinatif, tandis que d’autres quittent le ganglion lymphatique par un vaisseau lymphatique
efférent et recirculent vers d’autres régions de l’organisme.
• Il est important de noter que les trois phénomènes importants qui se produisent lors de la maturation du LB dans le
centre germinatif, à savoir les hypermutations somatiques, la commutation de classe et la génération de cellules B mé-
moires, sont strictement dépendants des signaux délivrés par le lymphocyte T.
Fig.14 : Importance des LT auxiliaires au cours de la commutation isotypique

C. PROFIL DE LA RÉPONSE IMMUNE HUMORALE (FIG.15)

La cinétique et les caractéristiques de la réponse humorale diffèrent considérablement suivant qu’elles résultent de l’acti-
vation des lymphocytes naïfs (réponse primaire) ou des lymphocytes à mémoire (réponse secondaire)
- La réponse primaire : est caractérisée par un temps de latence prolongé entre l’introduction de l’antigène et l’apparition
d’anticorps qui sont de type IgM. Ces anticorps sont de faible affinité et des taux relativement assez bas.
- La réponse secondaire : une deuxième introduction du même antigène induit une réponse plus rapide, avec une courte
phase de latence et plus intense conduisant à une importante élévation du taux des anticorps caractérisés par l’aug-
mentation de leur affinité (grâce au mécanisme de mutations somatiques) et la prédominance des IgG (commutations
isotypiques). Ces anticorps apportent ainsi une défense plus efficace à l’hôte.
Fig.15 : Profil de la réponse immune humorale

70 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 LA TOLÉRANCE IMMUNITAIRE

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1. Définir la tolérance immunitaire
2. Décrire le mécanisme de la tolérance centrale des lymphocytes T
3. Préciser les mécanismes de la tolérance centrale des lymphocytes B
4. Décrire les mécanismes de la tolérance périphérique des lymphocytes T
5. Citer les mécanismes de la tolérance périphérique des lymphocytes B
6. Définir les lymphocytes T régulateurs

INTRODUCTION

L’immunité adaptative est fondée sur la capacité du système immunitaire de générer dans les compartiments B et T, des
répertoires d’une extrême diversité, c’est-à-dire des récepteurs pour l’antigène pouvant théoriquement reconnaître un
nombre illimité d’antigènes. L’acquisition de tels répertoires est un avantage sélectif majeur assurant la protection de l’or-
ganisme face à la diversité structurale des agents pathogènes de l’environnement. Cependant, elle expose l’organisme au
risque de reconnaître les antigènes du soi et de développer des réactions délétères contre ses propres constituants. On
conçoit donc la nécessité de mécanismes contrôlant l’émergence ou l’activation des clones lymphocytaires capables de
reconnaître les antigènes du soi. Ces mécanismes sont à la base de la tolérance immunitaire.
La tolérance immunitaire peut être définie comme « un état physiolo- Figure 1 : Sélection thymique
gique acquis où le système immunitaire ne réagit pas de façon agressive du répertoire des lymphocytes T.
contre les constituants de l’organisme dans lequel il s’est développé »
(R. Schwartz, 1993).
On sait maintenant que les mécanismes à la base de l’induction et/ou du
maintien de la tolérance immunitaire sont divers. On définit sous le terme
de « tolérance centrale », les mécanismes qui interviennent dans la sé-
lection du répertoire des lymphocytes B et T au niveau des organes lym-
phoïdes centraux (moelle osseuse et thymus) et qui aboutissent essentiel-
lement à l’élimination des clones autoréactifs. Les lymphocytes autoréactifs
qui échappent à ce processus de sélection migrent à la périphérie et vont
être la cible des mécanismes de « tolérance périphérique ». Ces derniers
mécanismes sont beaucoup plus divers allant de l’inactivation fonctionnelle
ou anergie à l’intervention des cellules immunorégulatrices.
La tolérance immunitaire concerne tout aussi bien les lymphocytes T que
les lymphocytes B. Les mécanismes qui sous-tendent la tolérance T restent
cependant mieux connus.

1. LA TOLÉRANCE CENTRALE :

1.1. DANS LE COMPARTIMENT T :

Dans le thymus, deux événements majeurs contribuent à l’établissement
du répertoire lymphocytaire T périphérique. Le premier est la sélection des
cellules capables de reconnaître les peptides restreints par les molécules du
CMH de classe I et II. Ce processus dit de « sélection positive » ou de « restric-
tion allogénique » (voir cours CMH) aboutit à l’élimination des cellules T qui
ne sont pas capables d’interagir avec les molécules du CMH. Le deuxième
événement, appelé « sélection négative » permet la délétion, par un méca-
nisme d’apoptose, des cellules T qui reconnaissent avec une forte affinité les
antigènes du soi en association avec les molécules du CMH I ou II (Figure 1).
Plus de 90% des thymocytes meurent dans le thymus par ce mécanisme.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 71

1.2. DANS LE COMPARTIMENT B : Figure 2 : Tolérance centrale
Les mécanismes de sélection du répertoire B dans la moelle osseuse sont du lymphocyte B.
moins bien connus que ceux régissant le répertoire T dans le thymus. Plu-
sieurs études expérimentales utilisant des souris transgéniques montrent que
ces mécanismes diffèrent selon la nature et la concentration de l’autoantigène
exprimé dans la moelle osseuse ainsi que l’affinité du BCR à cet antigène (Fi-
gure 2). Trois phénomènes différents existent : la délétion clonale, l’anergie
clonale et le ré-éditing du récepteur.
1.2.1. DÉLÉTION CLONALE :
Tout comme le lymphocyte T, le lymphocyte B qui présente un récepteur re-
connaissant avec un forte affinité un autoantigène exprimé dans la moelle
osseuse est supprimé par apoptose (Figure 2). Ce mécanisme est cependant
restreint aux antigènes multivalents établissant des pontages entre plusieurs
BCR (forte avidité). Il concerne particulièrement les antigènes membranaires.
1.2.2. Anergie clonale :
Les lymphocytes B immatures qui reconnaissent spécifiquement des antigènes
monovalents, le plus souvent solubles peuvent échapper au phénomène de
délétion clonale mais sont rendus inactifs à toute stimulation par leur récepteur de surface (Figure 2). C’est le phénomène
d’anergie des lymphocytes B qui repose, d’une part, sur la modulation de l’expression du récepteur de surface et d’autre
part, sur la désensibilisation de celui-ci.
1.2.3. RÉ-ÉDITING DU RÉCEPTEUR :
Certains lymphocytes B capables de reconnaître des antigènes du soi peuvent échapper à la délétion clonale en changeant
de spécificité antigénique (Figure 3). Ce phénomène appelé ré-éditing ou traitement du récepteur repose sur l’activation,
au niveau de la moelle osseuse, de nouveaux réarrangements des chaînes légères κ ou λ, permettant l’expression d’un
nouveau récepteur ne présentant plus d’affinité avec ces autoantigènes.

2. LA TOLÉRANCE PÉRIPHÉRIQUE :

2.2. DELETION PERIPHERIQUE, IGNORANCE ET ANERGIE DES LYMPHOCYTES T:

2.1.1. DÉLÉTION PÉRIPHÉRIQUE DES LYMPHOCYTES T :
La délétion clonale constitue un élément Figure 4 : L’apoptose induite après activation des lymphocytes T
majeur de la tolérance centrale. Cepen-
dant, une fois exportés à la périphérie, les
lymphocytes matures peuvent aussi aller
à l’encontre du phénomène de délétion.
L’apoptose induite après activation des lym-
phocytes, appelée AICD (Activation-Induced
Cell Death), est un mécanisme de rétro-
contrôle de la réponse immune. L’activation
répétée du lymphocyte T induit en effet la
co-expression du récepteur de mort cellu-
laire Fas (CD95) et de son ligand Fas Ligand
(FasL). L’interaction Fas-FasL sur la même
cellule ou sur deux cellules adjacentes induit
un signal de mort cellulaire (Figure 4).
Le phénomène de délétion périphérique
des lymphocytes T est bien démontré grâce
aux expériences utilisant les superantigènes.
Ainsi, l’injection d’un superantigène microbien entraîne une phase initiale d’activation et d’expansion des lymphocytes T
périphériques portant une chaîne Vβ donnée du TCR, suivie d’une phase secondaire dans laquelle la grande majorité de
ces lymphocytes sont éliminés par apoptose.
2.1.2. IGNORANCE OU INDIFFÉRENCE IMMUNITAIRE DES LYMPHOCYTES T :
Des antigènes peuvent être « ignorés » par le système immunitaire. Certains peuvent être séquestrés dans un territoire
anatomique inaccessible aux cellules immunitaires. C’est le cas, par exemple, des antigènes du cristallin ou encore des
antigènes portés par les spermatozoïdes. D’autres antigènes peuvent être présents, notamment dans les organes non
lymphoïdes, sous une forme peu immunogène (peu de complexes CHM-peptides, etc.). Ces antigènes sont d’ailleurs, en
l’absence d’inflammation, inaccessibles aux cellules immunitaires.

72 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

2.1.3. L’ANERGIE DES LYMPHOCYTES T :
L’induction d’une tolérance périphérique implique dans la grande majorité des cas le phénomène d’anergie ou d’inactiva-
tion fonctionnelle des lymphocytes. Il est bien établi désormais que l’activation efficace d’un lymphocyte T naïf requiert la
transduction de deux types de signaux faisant intervenir d’une part, le récepteur à l’antigène et d’autre part, les récepteurs
dits de costimulation, en particulier le CD28, dont le ligand, la molécule B7, est exprimé par les cellules présentatrices de
l’antigène. L’activation d’un lymphocyte par le TCR en l’absence de signaux de co-stimulation induit un état d’anergie défini
comme un état de non-réponse (absence d’activation, de prolifération et de production de cytokines) des lymphocytes à
une stimulation antigénique (Figure 5). L’anergie est un phénomène actif et spécifique de l’antigène. Une fois rendu aner-
gique, le lymphocyte demeure insensible à toute restimulation par le peptide qui a induit l’anergie.
L’anergie est un élément majeur de la tolérance périphérique. En effet, les lymphocytes autoréactifs ayant échappé aux mé-
canismes de tolérance centrale, migrent à
la périphérie et sont confrontés aux au- Figure 5 : Mécanisme d’anergie des lymphocytes T en périphérie
toantigènes exprimés par les cellules des
différents tissus de l’organisme qui ne
sont pas, par définition, des cellules pré-
sentatrices professionnelles de l’antigène,
puisqu’elles n’expriment pas de molé-
cules de costimulation. Les lymphocytes
se retrouvent ainsi dans la situation où le
signal délivré par le TCR est transduit en
l’absence de signal de costimulation d’où
anergie.
L’anergie des lymphocytes T peut éga-
lement résulter de l’interaction entre la
molécule CTLA-4, exprimée par le lym-
phocyte T et la molécule B7, exprimée
sur la cellule présentatrice d’antigène.
L’expression de CTLA-4 est induite après
activation du lymphocyte T. Elle consti-
tue un mécanisme de rétrocontrôle de la
réponse immune. CTLA-4, dont l’affinité
pour B7 est plus importante que celle de
la molécule CD28, est une molécule qui
délivre un signal inhibiteur au lymphocyte
T (Figure 5).

2.2 DÉLÉTION PÉRIPHÉRIQUE ET IGNORANCE DES LYMPHOCYTES B :

2.2.1. LA DÉLÉTION PÉRIPHÉRIQUE :
La délétion périphérique des lymphocytes B se fait à un moment crucial de leur différentiation, à savoir au cours de la ma-
turation de l’affinité dans le centre germinatif des follicules lymphoïdes. Les hypermutations somatiques qui surviennent à
ce stade font apparaître des récepteurs de l’antigène de plus forte affinité. L’activation des lymphocytes B et leur différen-
tiation en plasmocytes producteurs d’anticorps spécifiques nécessitent des signaux de survie (second signal) délivrés par
les cellules T reconnaissant ce même antigène. Lorsque les hypermutations somatiques font apparaître des récepteurs de
surface spécifiques d’autoantigènes, les lymphocytes B autoréactifs meurent généralement par apoptose en l’absence de
lymphocytes T CD4 auxiliaires autoréactifs.
Figure 6 : Lymphocytes T régulateurs naturels et induits
2.2.2. L’IGNORANCE :
Tout comme le lymphocyte T, certains lymphocytes B peuvent
ignorer certains antigènes. C’est les cas par exemple des anti-
gènes monovalents solubles.

2.3 LES LYMPHOCYTES T RÉGULATEURS

Plusieurs modèles expérimentaux montrent l’existence de
populations de lymphocytes T capables de contrôler les capa-
cités fonctionnelles d’autres lymphocytes T. Ces lymphocytes
sont appelés lymphocytes T régulateurs.
Plusieurs populations cellulaires régulatrices ont été iden-
tifiées (Figure 6). La plus étudiée est la population de lym-
phocytes T régulateurs naturels CD4+CD25+, générée dans le

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 73

thymus dans la période néonatale et dont le maintien et l’activation sont dépendantes de l’IL-2. Ces cellules sont capables,
lorsqu’elles sont activées par leur TCR, de supprimer les fonctions effectrices d’autres populations lymphocytaires (pro-
lifération, production de cytokines, etc.). Leur mécanisme d’action, encore très discuté est dépendant d’une interaction
cellulaire directe avec la cellule cible. Peu de marqueurs cellulaires sont spécifiques des cellules T régulatrices CD4+CD25+.
On citera le facteur de transcription FOXP3 qui serait impliqué directement dans la fonction régulatrice de ces cellules. Un
certain nombre de données suggèrent que les LT régulateurs peuvent également être générés de novo en périphérie à
partir de cellules naïves, dans un environnement particulier (riche en IL-10 et/ou TGF-β).
Les lymphocytes T régulateurs jouent un rôle important dans le maintien de la tolérance vis-à-vis des antigènes du soi,
mais aussi dans le contrôle de la réponse immune anti-infectieuse. Ces cellules sont actuellement largement étudiées dans
différents modèles murins de maladies auto-immunes, infectieuses et cancéreuses ainsi que dans différentes pathologies
humaines auto-immunes où l’hypothèse d’une anomalie quantitative ou qualitative de ces cellules est actuellement testée.

74 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 IMMUNITÉ ANTI-INFECTIEUSE

Les objectifs éducationnels

Au terme de son apprentissage, l’étudiant doit être capable de :
1- Connaître les différents composants de l’immunité innée ou non spécifique
2- Préciser les différents mécanismes de défense anti bactérienne (bactéries intra et extracellulaires)
et anti fongique
3- Détailler les mécanismes des réponses immunes anti virale et anti parasitaire
4- Préciser les différents procédés d’évasion des agents infectieux.

L’évolution d’une infection est tributaire des trois événements majeurs suivants: la pénétration du microbe, l’invasion et la
colonisation des tissus de l’hôte. Face à cette agression, le système immunitaire met en place un ensemble de mécanismes
immunitaires capables de contrôler la dissémination du microorganisme, aboutissant dans la plupart des cas à son élimi-
nation.
L’immunité anti-microbienne s’exprime par une réponse immunitaire innée puis adaptative. L’immunité innée constitue
une première ligne de défense. Elle fait intervenir des barrières anatomiques, des facteurs cellulaires et des facteurs hu-
moraux.
Il est important de souligner que les mécanismes de défense innés constituent un moyen rapide dans le contrôle et l’éli-
mination de la plupart des germes. Cependant si cette réponse est inefficace, le relais est pris par la réponse immune
adaptative. Cette dernière fait intervenir des cellules effectrices responsables de l’élimination des pathogènes ainsi que de
cellules mémoires qui protègeront l’individu en cas de réinfection.
L’issue de l’interaction entre le système immunitaire de l’hôte et l’agent infectieux peut aboutir soit à l’éradication soit à la
survie de cet agent dont la pathogénicité est liée à sa capacité d’échappement au système immunitaire.
Dans bon nombre d’infections, les lésions tissulaires et la pathologie infectieuse peuvent être induites par la réponse im-
mune de l’individu plutôt que par l’agent infectieux lui-même.

1. IMMUNITE INNEE :

L’immunité innée fait intervenir des barrières anatomiques, des effecteurs cellulaires (cellules phagocytaires, cellules cyto-
toxiques, etc.) et des effecteurs solubles (complément, protéines de l’inflammation, cytokines, etc.). Cette première ligne
de défense contre l’infection est une réponse immédiate puisqu’elle fait intervenir des mécanismes constitutifs immédia-
tement mobilisables au niveau du site infectieux.

1.1 BARRIÈRES ANATOMIQUES :

Les barrières anatomiques sont constituées d’épithéliums qui tapissent la peau et les muqueuses. La peau est quasiment
infranchissable sauf en cas de blessure ou de piqûre. Les muqueuses sont plus vulnérables car constituées d’une seule
assise cellulaire. C’est ainsi que la plupart des pathogènes empruntent cette voie de pénétration.
Les barrières anatomiques assurent une triple protection : mécanique, chimique et biologique.
1.1.1. PROTECTION MÉCANIQUE : ELLE PEUT ÊTRE STATIQUE ET/OU DYNAMIQUE :
La protection statique est assurée par les jonctions serrées et la desquamation permanente des couches superficielles de
tous les épithéliums.
La protection dynamique est assurée par le péristaltisme du tube digestif, la turbulence des flux d’air dans les cornets
du nez, l’écoulement des fluides (larmes, salive, urines) permettant un drainage permanent des germes ainsi que par les
cellules ciliées (bordure en brosse des muqueuses respiratoires) associées au mucus qui s’opposent à l’attachement des
agents infectieux.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 75

1.1.2. PROTECTION CHIMIQUE :
- Le pH acide de la sueur et la forte teneur en acides gras de la peau inhibent la croissance bactérienne et fongique,
- L’acidité gastrique et les sels biliaires interviennent dans la destruction de la plupart des germes pathogènes du tube
digestif,
- Le mucus, composé de polysaccharides et de protéines, se fixe sur les ligands présents sur les bactéries prévenant leur
attachement aux entérocytes,
- Les peptides anti-microbiens (les défensines, les cathélicidines, etc.) produits par les cellules épithéliales intestinales et
pulmonaires jouent un rôle important dans la perméabilisation des membranes bactériennes par un effet détergent ou
par la formation des pores,
- Le lysozyme clive les peptidoglycanes de la paroi des bactéries gram positifs,
- La lactoferrine est un chélateur du fer, oligoélément indispensable à la croissance et la multiplication de nombreuses
bactéries.
1.1.3. PROTECTION BIOLOGIQUE :
Au niveau muqueux et cutané, il existe une flore microbienne résidente (microbiote) qui constitue une protection biolo-
gique contre la colonisation par des souches pathogènes. Cette protection se fait par la saturation des sites corporels de
fixation, la compétition vis-à-vis des nutriments essentiels ainsi que la production de substances antimicrobiennes toxiques
pour les souches pathogènes.
L’intérêt de cette protection biologique est illustré par les désordres intestinaux consécutifs à la destruction de la flore
microbienne par une sur-utilisation des agents anti-microbiens (ex: les antibiotiques, les antiseptiques).

1.2. EFFECTEURS CELLULAIRES :

1.2.1. CELLULES PHAGOCYTAIRES :
Ces cellules, appelées encore phagocytes, se définissent par leur propriété d’englober et de détruire un grand nombre de
particules vivantes ou inertes: ce sont les monocytes, les macrophages et les polynucléaires neutrophiles (PNN).
a) Récepteurs :
Les cellules phagocytaires (mais aussi les cellules dendritiques et les cellules épithéliales) expriment une variété de récep-
teurs appelés PRR (Pattern Recognition Receptor) reconnaissant des motifs moléculaires appelés PAMPS (Pathogen Asso-
ciated Molecular Patterns) partagés par plusieurs classes de pathogènes. Les PAMPS, relativement conservés et invariants,
sont exclusivement exprimés par les pathogènes (non exprimés chez l’hôte) et sont souvent indispensables à leur survie
et/ou à leur pathogénicité. Parmi les PAMPS, on peut citer l’ARN double brin de certains virus, les lipolysaccharides des
bactéries Gram négatifs (LPS), etc. (Figure 1).
Les PRR sont schématiquement divisés en différentes catégories sur la base de leurs propriétés fonctionnelles:
• Des récepteurs d’endocytose qui confèrent
le pouvoir phagocytaire à ces cellules. Il s’agit
par exemple des récepteurs éboueurs ou «sca-
vengers» reconnaissant des PAMPS de type
polymères anioniques ou des lipoprotéines
et les récepteurs de la famille des lectines C
reconnaissant des résidus glycosylés de type
mannose (DC-SIGN, DEC-205, etc.).
• Des récepteurs pour les peptides fomylés à
la surface des macrophages et des PNN qui
reconnaissent directement des polypeptides
bactériens exprimant des méthionines formy-
lés. Ces peptides ont essentiellement un rôle
chimiotactique en facilitant la migration des
phagocytes au niveau du site d’introduction
du pathogène.
• Des récepteurs de signalisation membra-
naires ou cytosoliques dont la liaison au pa-
thogène aboutit à une transduction de signaux
conduisant à la libération de molécules effec-
trices. Parmi ces récepteurs, les TLR (Toll Like
Receptors) constituent le groupe le plus impor- Figure 1: Les Toll like receptors et leurs ligands.

76 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 tant. Leur liaison aux PAMPS correspondants (figure 1) induit la translocation de facteurs de transcription dans le noyau
aboutissant ainsi à la synthèse de cytokines proinflammatoires, des interférons de type 1 et/ou de chimiokines. La nature
des TLR engagés va conditionner le type de cytokines synthétisées et par conséquent le type de la réponse immune.
b) Fonctions :
• Phagocytose et bactéricidie sont les principales fonctions des macrophages et des PNN. La liaison d’un micro-organisme
ou de toute particule à un PRR d’endocytose entraine une cascade d’événements allant de la formation d’un phagosome
puis d’un phagolysosome à une digestion du matériel ingéré. Ceci s’accompagne d’une élévation brutale de la consom-
mation cellulaire en oxygène après activation de la NADPH oxydase. C’est « l’explosion respiratoire » ou « burst oxydatif ».
Les dérivés oxygénés produits (H2O2, radicaux OH, etc.) sont hautement toxiques pour les microorganismes phagocytés.
L’importance de ce mécanisme est illustrée par le déficit génétique de la NADPH oxydase qui est responsable d’un déficit
immunitaire primitif appelé granulomatose septique chronique. Les patients atteints sont susceptibles aux germes pyo-
gènes (ex : staphylocoque) et aux champignons (ex : aspergillus).
• La sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines
Les cytokines pro-inflammatoires sont produites par les macrophages et les PNN activés. Ce sont principalement l’IL-1 et le
TNF-a. Ces cytokines possèdent un large spectre d’activités biologiques:
−activation
− des cellules monocytaires/macrophagiques (stimulation de la phagocytose, augmentation de l’activité an-
ti-microbienne, augmentation de la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires et des enzymes protéolytiques),
−activation
− des cellules endothéliales en augmentant leur capacité pro-coagulante, l’expression des molécules d’adhé-
sion et la perméabilité cellulaire,
−production
− des protéines de la phase aigüe de l’inflammation en activant les hépatocytes,
−induction
− de la fièvre, la somnolence et l’anorexie par l’action sur le système nerveux central.
Les phagocytes activés sécrètent également des chimiokines comme l’IL-8 qui joue un rôle primordial dans le recrutement
cellulaire des PNN et des monocytes vers le foyer infectieux.
1.2.2. CELLULES NK :
Ce sont des cellules lymphoïdes qui possèdent une capacité innée à détruire des cellules anormales (cellules infectées par
des pathogènes intracellulaires ou cellules tumorales) tout en respectant les cellules saines par un mécanisme de cytotoxi-
cité.
a) Récepteurs : voir cours « organes et cellules »
b) Fonctions :
Cytotoxicité : cette fonction fait que les cellules NK sont particulièrement impliquées dans l’immunité innée antivirale. En
effet, certains virus sont capables de diminuer l’expression des molécules CMH I par les cellules infectées pour échapper
à l’action des Lc T CD8+ cytotoxiques. Dans ce cas, seuls les récepteurs activateurs des cellules NK seront engagés, ce qui
permet leur activation et le relargage de granules hautement toxiques (perforines et granzymes) et la destruction de la
cellule cible. Les cellules NK peuvent aussi agir par un mécanisme d’ADCC (cytotoxicité dépendante de l’anticorps) qui fait
intervenir le récepteur CD16 (récepteur au fragment constant des IgG FcgRIII).
Libération des médiateurs : Les cellules NK activées sécrètent des cytokines telles que l’IFN-g et le TNF-a

1.3. EFFECTEURS SOLUBLES :

1.3.1. COMPLÉMENT : voir cours «complément»
1.3.2. CYTOKINES DE L’IMMUNITÉ INNÉE :
• Les cytokines inflammatoires (voir paragraphe plus haut)
• Les interférons: les interférons de type I (IFN-a et IFN-b) sont des glycoprotéines produites par les cellules infectées par
les virus. Ils sont doués d’une activité antivirale, de propriétés immunomodulatrices et anti-tumorales. Ces molécules
activent des mécanismes de défense antivirale permettant aux cellules voisines de résister à l’infection. Ils permettent :
−l’inhibition
− de la réplication virale en activant une endonucléase latente capable de dégrader
−l’augmentation
− du potentiel lytique des cellules NK,
−l’augmentation
− de l’expression des molécules HLA de classe I permettant une meilleure reconnaissance des cellules
infectées par les lymphocytes T CD8 cytotoxiques.
1.3.3. PROTÉINES DE LA PHASE AIGÜE DE L’INFLAMMATION :
Les protéines de la phase aigüe de l’inflammation telle que la CRP, la MBP (mannose-binding protein), l’a2-macroglobuline,
le fibrinogène et la LBP (lectin-binding protein) sont de véritables marqueurs de l’inflammation produits par les hépato-
cytes stimulés par les cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6 et TNF-a). De ce fait, leur concentration sérique augmente
lors d’un processus inflammatoire et ils peuvent intervenir dans les réponses immunitaires. Ainsi, la CRP joue le rôle d’op-
sonine vis-à-vis des parois bactériennes facilitant la phagocytose. Elle entraîne en outre l’activation de la voie classique du
complément. La MBP, la LBP, l’haptoglobine et le fibrinogène sont aussi des opsonines.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 77

 2. IMMUNITE ANTI VIRALE :

Les virus sont des microorganismes qui se répliquent au sein des cellules qu’ils infectent en utilisant leur machinerie géné-
tique pour leur propre synthèse protéique. Une particule virale est constituée d’un acide nucléique (ARN ou ADN) protégé
par une capside. Certains virus sont entourés en plus d’une enveloppe phospholipidique (phosphatidylcholine, lécithine).

2.1. SÉQUENCE DES ÉVÈNEMENTS :

Comme pour toute infection, le système immunitaire met en jeu au cours de l’infection virale des effecteurs de l’immunité
innée et des effecteurs de l’immunité adaptative.
Les effecteurs de l’immunité innée sont les premiers à être mobilisés afin de limiter l’infection et protéger les cellules
voisines. Les cellules infectées produisent de nombreux médiateurs dont les interférons de type I (IFN-a et IFN-b). Ces
derniers sont de puissants inhibiteurs de la réplication virale. Leur rôle important au cours des infections virales est souli-
gné par l’usage de l’IFN-a pour le traitement des hépatites virales B et C. Les interférons de type I augmentent également
le potentiel lytique des cellules NK qui sont rapidement mobilisées durant les premiers jours de l’infection (Figure 2). Les
cellules NK contrôlent précocement l’infection virale à travers une lyse directe de celles-ci.
Les effecteurs de l’immunité adaptative sont mis en jeu plus tardivement (Figure 2). Tout débute par l’internalisation
des débris viraux par la cellule dendritique (CD), CPA professionnelle. La CD mature migre vers les ganglions lymphoïdes
drainants où elle va présenter les peptides viraux non
seulement aux lymphocytes T CD4 mais aussi aux lym-
phocytes T CD8 par un phénomène qu’on appelle pré-
sentation croisée. Les lymphocytes T CD4 ainsi activés
vont se différencier en lymphocytes Th1. Ces derniers
jouent un rôle primordial dans l’activation des lympho-
cytes CD8 et leur différentiation en cellules cytotoxiques
(CTL). Une fois activés, les CTL induisent l’apoptose des
cellules infectées par un virus grâce à une cytotoxicité
médiée par les perforines et granzymes ou par l’interac-
tion Fas-Fas-L (figure 3).
Soulignons qu’au cours d’une primo-infection virale, la
réponse T cytotoxique est la réponse immunitaire pré-
dominante. Néanmoins, une réponse immunitaire hu-
morale avec production d’anticorps neutralisants est
souvent générée. Cependant, elle ne trouve son intérêt
que lors des réinfections ou de la vaccination. En effet,
lors de ces situations, la présence d’anticorps neutrali-
sants, particulièrement au niveau des muqueuses, em-
pêche la pénétration des virus dans les cellules cibles.
Figure 2 : Profil de la réponse immunitaire antivirale
2.2. EFFETS PATHOGÈNES :
En cas d’infections par des virus non cytopathogènes,
les lésions tissulaires peuvent être dues à plusieurs mé-
canismes:
• Action cytotoxique des CTL (ex: hépatite B ou C),
• Dépôt de complexes immuns dans les vaisseaux san-
guins entrainant des vascularites lors des infections
persistantes (ex: infection à cytomégalo-virus),
• Mimétisme moléculaire de certains virus avec des
constituants du soi pouvant être à la base de réactions
auto-immunes. Par exemple, le coxsackie virus B pos-
sèdant une structure homologue à l’acide glutamique
décarboxylase (GAD). La réponse immunitaire dirigée
contre le coxackie virus serait impliquée dans l’étiopa-
thogénie du diabète autoimmun.

Figure 3 : Immunité innée et adaptative antivirale

78 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

2.3. MÉCANISMES D’ÉCHAPPEMENT :
Les virus peuvent échapper aux effecteurs de la réponse immune par plusieurs mécanismes:
• Variations antigéniques : plusieurs virus tels que les virus VIH et Influenza sont capables de changer leurs antigènes de
surface par des mutations géniques. Une mutation de l’hémagglutinine du virus influenza est à l’origine d’épidémies grip-
pales et pose le problème de prévention vaccinale.
• Inhibition de l’activation des PRR : le poxvirus bloque une enzyme nécessaire pour la signalisation via les TLR.
• Inhibition de la présentation des peptides endogènes par les molécules du CMH I : l’Herpes virus simplex produit une pro-
téine qui se lie au TAP et empêche ce transporteur de peptides de capturer les peptides cytosoliques afin de les transférer
au réticulum endoplasmique et les fixer sur les molécules du CMH. (Figure 4).
• Inhibition des réponses immunes : le virus Epstein Barr (EBV) synthétise une protéine analogue à la cytokine immunosup-
pressive IL-10 et agit en inhibant les fonctions des macrophages et de l’immunité à médiation cellulaire.
• Destruction des cellules immunitaires : le meilleur exemple est le virus VIH qui infecte et détruit les cellules T CD4+.

Figure 4. Mécanismes d’échappement des virus. Interférences avec la présentation

des peptides endogènes par les molécules du CMH I

3. IMMUNITE ANTI-BACTERIENNE :

Les mécanismes de l’immunité anti-bactérienne dépendent:

- du développement intra ou extracellulaire de la bactérie.
- de la structure de la bactérie : structure de la paroi et de la présence ou non d’une capsule.
- de la nature des facteurs de virulence de la bactérie : production de toxines et/ou d’enzymes.

3.1. BACTÉRIES À DÉVELOPPEMENT EXTRACELLULAIRE :

ex : streptocoque, staphylocoque, pneumocoque, E. coli, méningocoque, Clostridium tetani...
3.1.1. SÉQUENCE DES ÉVÈNEMENTS
Dès l’effraction des barrières, plusieurs effecteurs de l’immunité innée sont sollicités. Les cellules phagocytaires (PNN et
monocytes/macrophages) interviennent à travers la phagocytose. L’interaction des PAMPs microbiens avec les PRRs active
les macrophages résidents et induit une réponse inflammatoire locale avec production de cytokines proinflammatoires et
de chimiokines. Ceci conduit à un afflux de leucocytes et de protéines sériques telles que le complément.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 79

L’activation de ce dernier par la voie alterne et la voie des
lectines est alors déclenchée par le contact avec les sur-
faces bactériennes. Cette activation conduit à la forma-
tion du complexe d’attaque membranaire et la produc-
tion des anaphylatoxines (C3a et C5a). Les produits de
clivage de la protéine C3 du complément (C3b et C3bi),
jouent un rôle majeur dans l’opsonisation des bactéries
gram positif et gram négatif facilitant ainsi leur phagocy-
tose.
Les bactéries extracellulaires ayant échappé à la pre-
mière ligne de défense induisent une réponse immuni-
taire adaptative à médiation humorale constituant ainsi
la principale réponse immune protectrice. En effet, les
anticorps possèdent plusieurs fonctions anti-bacté-
riennes:
- neutralisation des toxines: l’anticorps se fixe sur l’exo-
toxine et l’empêche d’interagir avec son récepteur.
- opsonisation: Les anticorps se lient aux antigènes de
surface d’une bactérie et peuvent, de concert avec le
composant C3b, agir comme des opsonines qui faci-
litent la phagocytose en particulier des bactéries en-
capsulées.
- activation de la voie classique du complément.
Le rôle important du complément et de l’immunité hu- Figure 4. Immunité contre les bactéries extracellulaires
morale dans les infections à bactéries extracellulaires est
souligné par la fréquence des infections chez les patients
atteints d’une agammaglobulinémie (absence héréditaire des lymphocytes B) ou d’un déficit du complément.
3.1.2. EFFETS PATHOGÈNES :
Outre les lésions liées au pouvoir pathogène direct de la bactérie extracellulaire, la réponse immunitaire peut également
être délétère par plusieurs mécanismes :
• Libération massive des cytokines inflammatoires responsable de l’inflammation et du choc septique.
• Mimétisme moléculaire de certaines bactéries avec des antigènes de l’hôte peut être à la base de réactions auto-im-
munes. Par exemple, le LPS de Camylobacter jejuni mime les épitopes des gangliosides ce qui peut expliquer l’association
de l’infection à Camylobacter jejuni et le syndrome de Guillain Barré.

3.1.3. MÉCANISMES D’ÉCHAPPEMENT DES BACTÉRIES EXTRACELLULAIRES :

Les bactéries extracellulaires peuvent échapper aux effecteurs de la réponse immune par plusieurs mécanismes :
• variations antigéniques (ex: variation antigénique des molécules de surface de Borrelia dans la maladie de Lyme et de la
piline de Neisseria meningitidis).
• résistance à la phagocytose par :
−diminution
− de l’adhésion aux phagocytes: Les bactéries à capsule polysaccharidique (ex : le pneumocoque) sont plus
résistantes à la phagocytose,
• sécrétion d’une exotoxine qui inhibe la cellule phagocytaire (clostridium tetani),
−induction
− de l’apoptose des macrophages et inhibition de la fusion phagosome-lysosome: exemple les bactéries enté-
ro-invasives.
• résistance à l’action du complément par :
−inhibition
− de l’activation du complément par la voie alterne par l’acide sialique contenu dans la paroi de certaines
bactéries,
• production d’une protéase qui clive et inactive le C5a: Haemophilus influenzae, Streptocoque du groupe A,
−Prévention
− de l’insertion du complexe d’attaque membranaire dans la membrane bactérienne par un peptidoglycane
de surface des bactéries Gram+ (Neisseria).

80 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

3.2 BACTERIES A DEVELOPPEMENT INTRACELLULAIRE :
ex : Listeria monocytogenes, Salmonella enteritica, shigella, mycobactéries.
Les bactéries à développement intracellulaire sont phagocytées par les macrophages et y survivent. Elles peuvent même s’y
multiplier en inhibant la bactéricidie du macrophage. L’IL-12 produite par les macrophages infectés induit, au site de l’infec-
tion, la production de l’IFN-g par les cellules NK. L’IFN-g active les macrophages afin d’amplifier leur pouvoir bactéricide.
Toutefois, ces mécanismes de l’immunité innée parviennent difficilement à limiter l’infection nécessitant la mise en place
d’une réponse adaptative à médiation cellulaire. Les lym-
phocytes Th naïfs vont se différencier en lymphocytes
Th1 sous l’effet de l’IL-12 produite par la cellule dendri-
tique et vont migrer au site de l’infection et reconnaitre
spécifiquement les macrophages infectés. Ils délivrent
alors deux signaux activateurs, l’IFN-g et le CD40L qui
se liera au CD40 exprimé par le macrophage. Ces deux
signaux vont agir en synergie de manière à augmenter
l’activité microbicide du macrophage en induisant en
particulier la production d’oxyde nitrique (NO) et du su-
peroxyde (O2-) mais aussi d’enzymes lysosomiales.
En outre, L’IFN-g va permettre l’augmentation de la pro-
duction des cytokines pro-inflammatoires (TNF-a et IL-
1) et la production de l’IL-12 amplifiant ainsi l’activation
des lymphocytes Th1.
Un défaut de l’axe IL-12/IFN-g va induire un défaut de
production ou de réponse à l’IFN-g et aura pour consé-
quence l’altération de la fonction phagocytaire et une
susceptibilité accrue aux pathogènes intracellulaires et
notamment aux mycobactéries.
Certaines bactéries phagocytées sont capables d’induire
une réponse TCD8 cytotoxique lorsque les antigènes
bactériens passent du phagosome au cytosol des cel-
lules infectées. Dans ce cas, les bactéries ne sont plus Figure 5 : Coopération T CD4 et TCD8 dans l’immunité
atteintes par les mécanismes microbicides et l’infection contre les bactéries intracellulaires
est éradiquée seulement par le biais de l’attaque des cel-
lules infectées par les lymphocytes T cytotoxiques (Figure 5).
3.2.2. EFFETS PATHOGÈNES :
Les lésions tissulaires au cours d’une infection par une bactérie intracellulaire sont dues essentiellement à la réponse im-
munitaire de l’hôte et ce par divers mécanismes:
• Production massive de chémokines/cytokines comme l’IL-8 qui attire massivement les PNN, causant ainsi la destruction
inflammatoire de la muqueuse intestinale, donc la dysenterie, au cours des infections à Salmonella enteritica et shigella,
• Formation de granulomes: la persistance des bactéries intracellulaires au sein des phagocytes a un effet de stimulation
chronique des lymphocytes T et une activation macrophagique prolongée qui va susciter la formation de granulomes (voir
cours hypersensibilités).
3.2.3. MÉCANISMES D’ÉCHAPPEMENT DES BACTÉRIES INTRACELLULAIRES :
• Résistance à la phagocytose: Les
bactéries intracellulaires s’opposent
à la phagocytose par plusieurs méca-
nismes: (Figure 6)
−inhibition
− des dérivés oxygénés
produits par les phagocytes ac-
tivés par les glycolipides et les
peptidoglycannes membranaires
de Mycobactérium Leprae,
−inhibition
− de la fusion phago-
some-lysosome (ex: Mycobacte-
rium tuberculosis),

Figure 6 : Echappement aux mécanismes de bactéricidie

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 81

 −Echappement
− du phagosome: Listeria monocytogenes produit une protéine membranolytique appelée lysine (Liste-
riolysine O) permettant sa sortie du phagosome.
• Modulation de la réponse immunitaire innée et adaptative par la sécrétion de cytokines telles que l’IL-10 par Listeria
monocytogenes.

4. IMMUNITE ANTI-PARASITAIRE :

Un parasite est un organisme qui vit aux dépens d’un individu d’une autre espèce dont il altère l’état de santé. La plupart
des parasites ont un cycle de vie complexe qui se déroule en partie chez l’homme ou d’autres hôtes vertébrés et en partie
chez des hôtes intermédiaires comme les insectes. L’homme peut être un hôte intermédiaire ou accidentel.
On distingue deux grandes familles de parasites:
• Protozoaires : Entamoeba histolytica, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, etc.
• Métazoaires :
−−Les Helminthes: Ascaris, oxuyure, etc.
−−Les Arthropodes: les ectoparasites de la peau et des phanères (gale, poux, morpions)
La pathogénicité des parasites dépend de leurs localisations, migrations, métabolismes et des différents stades de déve-
loppement.

4.1. SÉQUENCE DES ÉVÈNEMENTS :

Le principal mécanisme de la réponse immunitaire innée en cas d’infections par des protozoaires est la phagocytose. Les
phagocytes peuvent également attaquer les helminthes, difficiles à phagocyter, par la sécrétion de substances microbi-
cides.
En cas d’infection par des protozoaires, la réponse immunitaire dépend du cycle du parasite et de la cellule hôte:
• Dans le cas où les protozoaires survivent au sein des macrophages
(ex: leishmania), une réponse immunitaire à médiation cellulaire de
manière analogue à celle observée au cours des infections à bacté-
ries intracellulaires est instaurée. Le mécanisme principal est l’acti-
vation de ces cellules par des cytokines de type Th1.
• Dans le cas où les protozoaires se répliquent au sein des cellules
de l’hôte et les lysent, une réponse anticorps et une réponse cy-
totoxique à l’instar des virus cytopathogènes est mise en jeu.
L’exemple est l’infection par le plasmodium.
En cas d’infection par des helminthes, l’immunité adaptative est
essentiellement humorale. L’activation des cellules Th2 induit une
production d’IgE. Les IgE spécifiques entrainent une dégranulation
des mastocytes libérant ainsi les enzymes contenues dans leurs gra-
nules et des facteurs chimiotactiques des polynucléaires éosinophiles
(PNE) (ECF: Eosinophil Chemotactic Factor). Les PNE activés par les
IgE par l’intermédiaire des récepteurs FcεRII, secrètent alors leurs en-
zymes hautement toxiques pour les helminthes telles que la protéine
basique majeure (ADCC). (Figure 7).
Une caractéristique des infections parasitaires est la chronicité qui est
globalement due à l’échec de l’immunité, aux aptitudes des parasites
à l’échappement et l’inefficacité des traitements anti-parasitaires.
Figure 7. Vue générale de la réponse
immune anti-Schistosoma mansoni

4.2 EFFETS PATHOGÈNES :

Les lésions tissulaires observées au cours des infections parasitaires sont dues à des réponses immunitaires exagérées
(hypersensibilité) ou anormales:
• Hypersensibilité retardée avec formation de granulomes (HSR type IV). Les œufs de Schistosoma mansoni déposés dans
le foie stimulent les lymphocytes TCD4 qui activent les macrophages et induisent des réactions d’HSR entrainant des ré-
actions granulomateuses autour des œufs. Ces réactions sont destinées à endiguer l’infection mais finissent par altérer
les fonctions de l’organe atteint.

82 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

• Formation de complexes immuns qui peuvent se déposer dans les glomérules et les vaisseaux sanguins entraînant des
vascularites et des néphrites (bilharziose, malaria).
• Activation polyclonale des lymphocytes notamment auto-réactifs qui peut rendre compte des réponses auto-immunes
observées dans certaines parasitoses (trypanosomiase et malaria).

4.3. MÉCANISMES D’ÉCHAPPEMENT:

Les parasites ont développé de nombreuses stratégies qui leur permettent d’échapper à la réaction immunitaire de l’hôte.
• Echappement à la reconnaissance par :
−Séquestration
− anatomique : La localisation intracellulaire ou l’enkystement dans certains sites anatomiques,
−Acquisition
− des antigènes de l’hôte : les schistosomes acquièrent des antigènes de groupes sanguins ou des molécules
du CMH,
−variations
− antigéniques : Certains parasites produisent des leurres antigéniques en masquant des structures immuno-
dominantes répétitives et en exposant les épitopes mineurs qui sont impliqués dans la protection.
• Résistance à la phagocytose par :
−inhibition
− de la fusion phagosome-lysosome: toxoplasma,
−résistance
− aux dérivés actifs de l’oxygène et aux enzymes lysosomiales au cours de la leishmaniose.
• Résistance au complément par :
−synthèse
− d’une glycoprotéine de surface analogue au DAF, régulateur du complément : Trypanosome cruzi,
−inhibition
− de la polymérisation de C9 et donc prévention de la formation du CAM : Schistosoma mansoni.
• Action sur les réponses immunitaires de l’hôte par :
−infections
− des ganglions lymphatiques et leur désorganisation architecturale secondaire conduisent à un déficit de
l’immunité: filariose,
−neutralisation
− de l’action des anticorps à distance du parasite par production d’antigènes solubles qui forment un
écran,
−−modulation de la réponse immune par la synthèse de facteurs suppresseurs par les parasites eux-mêmes : leishmania
active la production de TGF-β.

5. IMMUNITE ANTI-FONGIQUE

On distingue les champignons levuriformes ou levures (champignons microscopiques à l’état unicellulaire) et les champi-
gnons filamenteux, comportant les dermatophytes et les moisissures.
Les infections dues aux champignons appelées mycoses peuvent être superficielles (lésions limitées au niveau de la surface
de la peau, des ongles et/ou des muqueuses) ou profondes (invasion tissulaire extensive). Elles représentent les infections
opportunistes les plus fréquentes. Le pouvoir pathogène des champignons ne s’exprime qu’en présence de facteurs favo-
rables locaux et/ou généraux (infection VIH, cancers, traitement immunosuppresseur, antibiothérapie prolongée…).
L’immunité innée constitue la première ligne de défense et contrôle la plupart des infections fongiques. Les principaux
PRRs impliqués dans la reconnaissance des champignons sont les TLR et les « C type lectin receptors » (Dectin-1 constitue
un récepteur majeur de reconnaissance des β-glucans fongiques). L’interaction des PRRs avec les PAMPs fongiques activent
les macrophages et les PNN.
Outre la phagocytose et la production des dérivés oxygénés et d’oxyde nitrique toxiques, les PNN produisent des protéases
(l’élastase et la cathepsine) et des NETs (Neutrophil Extracellular Traps) qui contribuent à la destruction des champignons.
L’activation des phagocytes induit également la production des cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-a, l’IL-1,
l’IL-6. En présence de ces dernières, les lymphocytes T CD4+ naïfs vont se différencier en cellules de type Th-17 qui repré-
sentent la source majeure d’IL-17. L’IL-17 agit sur les cellules épithéliales et mésenchymateuses. Elle stimule la production
de facteurs de croissance myélopoiètiques nécessaires à la production des PNN, des cytokines proinflammatoires et ché-
mokines favorisant ainsi le recrutement des neutrophiles et des macrophages.
L’immunité à médiation cellulaire Th1 est également mise en jeu comme le montre la survenue d’infections fongiques
(cryptococcus et aspergillus) opportunistes chez les sujets immunodéprimés notamment infectés par le virus VIH.
Les réponses immunitaires de type Th1/Th17 jouent un rôle crucial dans l’immunité anti-fongique et facilitent la clairance
des champignons notamment via la sécrétion des cytokines IFN-g, l’IL-17. L’IL-17 recrute aussi les PNN et induit la produc-
tion des défensines.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 83

 RÉFÉRENCES

- Immunologie. JP Revillard. Ed De Boeck University

- Immunology. J. Kuby. 4th Edition. Ed Freeman
- Cellular and molecular Immunology. 4th Edition. A. Abbas, A. H. Lichtman, J.S. Pober. Ed Saunders
- Roitt’s Essential Immunology. Roitt I. Delves P. Ed Blackwell

84 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 LES RÉACTIONS D’HYPERSENSIBILITÉ (HS)
La réponse immunitaire et l’immunité résiduelle qui en découle sont le plus souvent bénéfiques puisqu’elles protègent
contre toute nouvelle agression antigénique spécifique. Cependant, dans certaines circonstances, la réintroduction de l’an-
tigène dans un organisme peut provoquer des manifestations locales ou générales d’hypersensibilité (HS) néfastes pour
l’organisme. Ces réactions d’HS correspondent à des réactions d’immunité spécifique dirigées contre des antigènes loca-
lisés sur des cellules ou dans les tissus, à l’origine de lésions tissulaires ou de réactions inflammatoires. Elles apparaissent
généralement suite à une sensibilisation antérieure patente ou latente par un antigène donné, ou dans certains cas, lors
de sa persistance dans l’organisme. Elles peuvent être d’apparition plus ou moins rapide d’où les notions d’HS immédiate
et retardée.
La classification de Gell et Coombs répartit ces réactions en se basant sur leurs mécanismes immunologiques effecteurs
(Figure ci-dessous). On distingue :
• HS de type I : HS anaphylactique
• HS de type II : HS cytotoxique
• HS de type III : HS par immuns complexes
• HS de type IV : HS retardée (HSR)
Les trois premières réactions sont médiées par des anticorps (Ac), la 4ème par les lymphocytes T et les macrophages. Sur le
plan clinique, ces réactions sont rarement individualisées. Ainsi, plusieurs mécanismes peuvent intervenir en même temps.

Figure : Classification des réactions d’hypersensibilité selon Gell & Coombs

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 85

 LA REACTION D’HYPERSENSIBILITE DE TYPE 1

Les objectifs éducationnels

Au terme de son apprentissage, l’étudiant devra être capable de :
1- Citer les facteurs individuels et environnementaux prédisposant au développement de la réaction
d’HS-1
2- Préciser le rôle des IgE dans l’HS-1 en décrivant les mécanismes de leur synthèse
3- Préciser le rôle des cytokines impliquées au cours de l’HS-1
4- Décrire le rôle des mastocytes, des basophiles, de leurs récepteurs et leurs médiateurs dans l’HS-
1
5- Décrire le rôle des éosinophiles au cours de l’HS-1
6- Décrire les principales méthodes d’exploration de l’HS-1
7- Préciser les mécanismes immunologiques de la désensibilisation au cours de l’HS-1

INTRODUCTION

L’hypersensibilité de type 1 (HS-1) est une réaction d’hypersensibilité immédiate médiée par les IgE. Cette réaction sur-
vient sur un terrain génétique particulier en association à des facteurs environnementaux déclenchants, perpétuants ou
aggravants chez des individus sensibilisés ou immunisés. Les individus ayant ce terrain génétique sont qualifiés d’aller-
giques ou d’atopiques.
L’histoire naturelle d’une réaction d’HS-1 passe par une phase de sensibilisation ou d’immunisation à laquelle fait suite une
phase effectrice (Figure 1). Au cours de la sensibilisation, le contact avec l’allergène en cause suscitera la synthèse d’IgE
spécifiques. Ces IgE vont ensuite se fixer sur leurs récepteurs exprimés à la surface des mastocytes et des basophiles. A
sa réintroduction, l’allergène induira le pontage (ou l’agrégation) des récepteurs d’IgE ce qui aura pour résultat l’activation
des mastocytes et des basophiles avec une libération de médiateurs responsables des symptômes observés au cours d’une
réaction d’HS-1.

Figure 1 : Histoire naturelle de la réaction d’HS-1

86 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 1. LES FACTEURS DE SUSCEPTIBILITE A LA REACTION D’HS-1

Les facteurs de susceptibilité à la réaction d’HS-1 incluent des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux :

1.1. LES FACTEURS GENETIQUES

La composante génétique des allergies est à la fois complexe et multigénique. Plusieurs régions génomiques d’intérêt ont
pu être identifiées et plus particulièrement la région 5q31-33 incluant les gènes de l’IL-4 et de l’IL-13 et la région 11q13
renfermant le gène du récepteur de forte affinité aux IgE, le RFcε-1.

1.2. LES FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX

L’exposition à la pollution environnante (gaz d’échappement, hydrocarbures aromatiques polycycliques, etc.), à la fumée
de cigarette, aux endotoxines, etc. augmente le risque de survenue d’allergie. Par ailleurs, d’autres facteurs tels que l’exer-
cice physique, le régime diététique, l’accouchement par césarienne, l’air froid et sec, le stress et certains médicaments
semblent influencer la sévérité des allergies.

1.3. LA THEORIE HYGIENISTE

En 1989, l’hypothèse hygiéniste fut introduite par un épidémiologiste suite à une enquête impliquant 17414 enfants bri-
tanniques. Cette théorie stipule que l’excès d’hygiène et d’utilisation d’antibiotiques dans la petite enfance favoriserait la
survenue de maladies allergiques. D’ailleurs, la faible prévalence des allergies et de l’asthme en milieu rural dans lequel
les enfants sont davantage en contact avec les microorganismes et leurs toxines serait un argument de taille en faveur de
cette hypothèse. Les microorganismes et leurs toxines sont susceptibles d’activer certains récepteurs de l’immunité innée
appelés Toll-like receptors (TLRs) favorisant une polarisation Th1 protectrice contre l’allergie. Néanmoins, cet éventuel effet
protecteur serait conditionné par une exposition précoce à un âge très jeune. En effet, une exposition tardive suivant la
sensibilisation allergénique aurait l’effet inverse et serait prédictive de formes sévères d’allergies.

2. LES ACTEURS IMPLIQUES DANS LA REACTION D’HS-1

La réaction d’HS-1 en réponse à un allergène donné implique des effecteurs humoraux et cellulaires particuliers incluant
les IgE et leurs récepteurs RFc epsilon (RFcε de type 1 et de type 2) ainsi que les mastocytes, les polynucléaires basophiles
(PNB) et les polynucléaires éosinophiles (PNE).

2.1. LES ALLERGENES

Selon leur voie de pénétration, les allergènes sont classés en pneumallergènes (allergènes respiratoires), trophallergènes
(allergènes alimentaires) et allergènes injectables. Bien qu’il n’existe aucune caractéristique structurale spécifique aux al-
lergènes, certaines particularités sont communes à plusieurs d’entre eux: faible poids moléculaire, grande solubilité et fort
degré de glycosylation.

2.2. LES IMMUNOGLOBULINES E (IGE) ET LEURS RECEPTEURS

Circulant à l’état de traces chez les individus normaux, le taux des IgE peut augmenter de 1000 à 2000 fois au cours des
allergies ainsi que dans d’autres situations pathologiques telles que les infections par les helminthes, le syndrome d’hyper
IgE, etc. La demi-vie des IgE circulantes est brève (2 à 5 jours) mais devient de 3 à 4 semaines quand les IgE sont fixées sur
leurs récepteurs cellulaires.
La synthèse des IgE par les lymphocytes B (LB) découle d’un processus de commutation isotypique induit par les LT CD4+.
En effet, au cours de la réponse humorale secondaire, les LT CD4+ et plus particulièrement les Th2 coopèrent avec les LB
via le couple de ligands, CD40L et CD40 ainsi que la sécrétion d’IL-4 et d’IL-13, afin d’induire un switch vers les IgE.
Les effets des IgE sont médiés par leurs récepteurs RFcɛ. Il existe deux types de récepteurs des IgE:
a- Le RFcɛ de type 1 (RFcɛ de forte affinité) a une expression restreinte aux mastocytes et PNB et joue un rôle important
dans la phase immédiate de l’HS-1. Le RFcε-1 est formé de 4 chaînes: une chaîne α essentiellement extracellulaire se liant
au fragment Fc de l’IgE, une chaîne β et deux chaînes γ possédant des motifs ITAM (Immuno-receptor Tyrosine-based Ac-
tivation Motif) permettant la transduction du signal suite à la liaison des IgE (Figure 2).

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 87

 Figure 2 : Structure du RFcε-1

b- Le RFcɛ de type 2 (CD23) est un récepteur de faible affinité dont l’expression est plus large incluant les monocytes/
macrophages, les LB, les PNE, les plaquettes, etc. Le CD23 est un récepteur de type lectine qui peut se retrouver sous
forme membranaire trimérique (mCD23) ou soluble (sCD23) (Figure 3). Sur les PNE, le CD23 joue un rôle important aussi
bien dans l’ADCC (immunité anti-helminthe) que dans la phase inflammatoire tardive de l’HS-1. Le sCD23, obtenu après au-
to-protéolyse (Figure 3), constitue un régulateur direct de la synthèse des IgE. En effet, la liaison du sCD23 au CD21 induit
une activation des LB et une augmentation de la synthèse des IgE.

Figure 3 : Structure du RFcε-2. (I) : forme membranaire trimérique. (II) : Formes solubles obtenues après clivage du mCD23

2.3. LES MASTOCYTES ET LES BASOPHILES

Les mastocytes dérivent de progéniteurs hématopoïétiques mais quittent la moelle osseuse (MO) sous forme de cellules
immatures. Les mastocytes immatures rejoignent alors les tissus et les muqueuses où s’achèvent leur maturation et diffé-
renciation. Ces cellules sont caractérisées par la production de sérine protéases telles que la tryptase et la chymase.
Les PNB se développent à partir de progéniteurs myéloïdes et quittent la MO sous forme de cellules matures. A l’inverse
des mastocytes, les PNB sont des cellules circulantes et ne rejoignent les tissus que sous l’action de signaux chimiotac-
tiques. Ces cellules partagent néanmoins plusieurs propriétés structurales et fonctionnelles avec les mastocytes.
Suite à leur activation, les mastocytes et les PNB sont capables de libérer des médiateurs préformés (ex : histamine), de
synthétiser des médiateurs néoformés (ex : médiateurs lipidiques) et de secréter des cytokines et des chimiokines.
2.3.1. Les médiateurs préformés :
Parmi les médiateurs préformés, l’histamine représente 10% du contenu des granules mastocytaires alors que les pro-
téases, majoritairement de type tryptase, en constituent 50%. Les protéoglycanes (héparine et chondroïtine sulfate)
servent de matrice de stockage pour les autres médiateurs.

88 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

2.3.2. Les médiateurs néoformés :
Les médiateurs lipidiques sont synthétisés de novo suite à l’activation des mastocytes et des PNB. En réponse à cette acti-
vation, la phospholipase A2 permet de générer de l’acide arachidonique à partir de la phosphatidylcholine membranaire.
L’acide arachidonique sera ensuite métabolisé par la cyclooxygénase en prostaglandine D2 (PGD2) et par la lipooxygénase
en leucotriène C4 (LTC4) et ses produits de dégradation LTD4 et LTE4. Les effets de ces médiateurs lipidiques se rap-
prochent de ceux de l’histamine mais sont beaucoup plus puissants et plus prolongés.
2.3.3. Les cytokines et les chimiokines :
L’activation mastocytaire induit la production et la sécrétion de diverses cytokines incluant le GM-CSF, le TNF-α, l’IL-3 et les
cytokines de type Th2 (l’IL-4, l’IL-5, l’IL-6, l’IL-10, et l’IL-13), des chimiokines (tel que l’ECF, Eosinophil Chemotactic Factor)
et des facteurs de croissance.

2.4. LES EOSINOPHILES

Les PNE se développent à partir de progéniteurs myéloïdes multipotents au niveau de la MO et rejoignent la circulation
sanguine sous forme de cellules matures. Néanmoins, leur passage sanguin est bref et les PNE vont rejoindre rapidement
les muqueuses et plus particulièrement les épithélia.
Les granules des PNE sont constitués de plusieurs médiateurs préformés tels que la MBP (Major Basic Protein), l’ECP (Eo-
sinophil Cationic Protein) et l’EPO (Eosinophil Peroxydase). Ces médiateurs exercent des fonctions toxiques vis-à-vis des
helminthes mais peuvent engendrer des lésions cellulaires et tissulaires au cours des allergies. Par ailleurs, le PNE activé
produit d’importantes quantités de leucotriènes (LTC4, D4 et E4).

3. DEROULEMENT DE LA REACTION D’HS-1

La réaction d’HS-1 requiert au préalable une phase de sensibilisation ou d’immunisation. La réaction d’HS-1 proprement
dite passe par une phase précoce ou immédiate et une phase inflammatoire tardive :

3.1. LA PHASE DE SENSIBILISATION

La phase de sensibilisation se produit après un ou plusieurs contacts avec l'allergène et est caractérisée par une commuta-
tion isotypique des immunoglobulines vers les IgE. Les allergènes sont capturés au niveau des tissus périphériques par les
cellules dendritiques (CD). Chez les individus génétiquement prédisposés à l’allergie, les CD sont susceptibles d’induire une
polarisation des LT CD4+ spécifiques d’allergènes en lymphocytes Th2 producteurs d’IL-4, d’IL-5 et d’IL-13. Ces cellules Th2
coopèrent ensuite avec les LB via des signaux membranaires (CD40L / CD40) et cytokiniques (IL-4 et IL-13) afin d’induire
leur différenciation en plasmocytes producteurs d’IgE spécifiques d’allergène (Figure 4). Ces IgE vont ensuite se fixer sur les
récepteurs de forte affinité, RFcε-1, exprimés à la surface des mastocytes et des PNB.

Figure 4 : Phase de sensibilisation menant à la synthèse d’IgE spécifiques d’allergène

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 89
3.2. LA PHASE EFFECTRICE IMMEDIATE
Après cette phase de sensibilisation, la réintroduction du même allergène et sa reconnaissance par les IgE fixées sur les
récepteurs RFcԑ-1 à la surface des mastocytes et des PNB conduit à leur activation. Cette stimulation nécessite que l’aller-
gène soit multivalent ou au moins divalent pour pouvoir entrainer le pontage de deux molécules d’IgE adjacentes. Ceci aura
pour résultat l’activation des mastocytes et des PNB et leur dégranulation entraînant (Figure 5):
- Une libération immédiate d’histamine induisant : 1) une contraction des fibres musculaires lisses bronchiques et intes-
tinales, 2) une hypersécrétion de mucus, 3) une vasodilatation et 4) une hyperperméabilité vasculaire.
- Une libération immédiate de protéases responsables de la dégradation de la matrice extracellulaire.
- Une sécrétion de cytokines proinflammatoires telles que le TNF-α.
- Une libération d’ECF permettant le recrutement des PNE.
- Une synthèse de novo de médiateurs lipidiques à partir de l’acide arachidonique contribuant à la contraction des fibres
musculaires lisses ainsi qu’aux phénomènes inflammatoires.

Figure 5 : Effets biologiques des médiateurs libérés au cours de la phase immédiate d’une réaction d’HS-1

3.3. LA PHASE INFLAMMATOIRE TARDIVE

La réaction immédiate est généralement suivie 2 à 4 heures plus tard par une phase tardive caractérisée par l’accumula-
tion de cellules inflammatoires telles que les PNE, les PNN, les PNB accompagnées de lymphocytes auxiliaires, principale-
ment de type Th2 mais également de type Th1 et Th17. Les lymphocytes Th2 spécifiques d’allergènes produisent diverses
cytokines induisant la différenciation et l’activation des PNE et des PNN. Les PNE recrutés grâce à l’ECF jouent un rôle
prépondérant dans les phénomènes inflammatoires tardifs. Ces cellules activées par les complexes immuns IgE/allergène
via le RFcε-2 vont dégranuler avec libération de médiateurs inflammatoires (MBP, ECP, leucotriènes et prostaglandines)
contribuant aux importantes destructions des tissus avoisinants. Par ailleurs, les PNN secrètent de l’élastase responsable
de l’activation de protéases dégradant la matrice extracellulaire.
La pérennisation de ces phénomènes inflammatoires conduit au remodelage tissulaire marqué par une fibrose irréversible.

90 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 4. LES DIFFERENTS TYPES D’ALLERGIES

Les manifestations cliniques des réactions d’HS-1 peuvent aller d’états potentiellement mortels comme l’anaphylaxie gé-
néralisée (choc anaphylactique) ou l’asthme sévère à des réactions locales « bénignes » comme la rhinite allergique, la
conjonctivite allergique et l’urticaire. Ces symptômes peuvent apparaître quelle que soit la voie d’entrée de l’allergène
(Tableau 1).
Tableau 1 : Exemples de réactions médiées par les IgE
Type de réaction Allergènes Voie d’entrée Symptomatologie
Médicaments (pénicillines), venins, Œdème laryngé, collapsus
Anaphylaxie généralisée Intraveineuse ou orale
cacahuètes, crevettes circulatoire, décès
Poils d’animaux, piqures d’insectes,
Urticaire aiguë A travers la peau Œdème local
tests cutanés
Contact avec la conjonctive et Œdème conjonctival et nasal avec
Rhino-conjonctivite Pollens, acariens, poussières
la muqueuse nasale éternuements
Inhalation et contact avec la
Pollens, acariens, poussières, Bronchoconstriction, hypersécrétion
Asthme muqueuse des voies aériennes
phanères de chats, trophallergène de mucus, inflammation
basses
Cacahuètes, noix, fruits de mer, Prurit, urticaire, rash vomissements,
Allergie alimentaire Orale
poissons, lait de vache, œufs, soja, blé diarrhées

5. EXPLORATION DE L’HYPERSENSIBILITE DE TYPE I

Le diagnostic des allergies repose sur l’anamnèse (un interrogatoire policier) permettant de confirmer l’allergie et de sus-
pecter l’allergène responsable. Il est courant d’observer une hyperéosinophilie à la NFS et une augmentation des IgE totales
chez les individus allergiques. Néanmoins, ces anomalies biologiques ne sont pas spécifiques et peuvent s’observer au
cours d’autres situations pathologiques. Ainsi, le dosage des IgE totales n’a plus de place dans l’exploration des allergies.
L’identification du ou des allergènes en cause peut se faire par des tests in vivo ou in vitro. Un test positif permet de mettre
en évidence une sensibilisation vis-à-vis d’un allergène. Toutefois, ceci doit être interprété en fonction du contexte clinique.

5.1. LES TESTS CUTANES

Les tests cutanés ou prick tests consistent à appliquer au niveau de l’avant-bras des gouttelettes de diverses solutions d’al-
lergènes introduites au niveau de la peau à l’aide d’une lancette. Ces tests doivent être réalisés d’une manière comparative
à un témoin positif (histamine) et un témoin négatif (solvant). La lecture se fait dans un délai de 15 à 20 minutes avec la
mesure des diamètres des papules érythémateuses (Figure 6). Le test est considéré positif pour un allergène donné si le
diamètre de la papule est d’au moins la moitié de celui de la papule du témoin positif.
Il est à noter que la pratique des tests cutanés n’est pas complètement dénuée de risque d’anaphylaxie et il est ainsi re-
commandé d’être muni d’une trousse de secours renfermant de l’adrénaline. Par ailleurs, ce test est souvent faussement
négatif aux âges extrêmes et en cas de prise de traitement antihistaminique. De plus, la présence de dermatose rend
l’interprétation des prick tests difficile.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 91

 Figure 6 : Les prick tests
5.2. LA RECHERCHE D’IGE SPECIFIQUES D’ALLERGENES
Le dosage des IgE spécifiques est possible pour la plupart des allergènes responsables de manifestations cliniques. Leur
recherche est indiquée lorsque les tests cutanés sont contre-indiqués ou faussement négatifs. Divers kits commerciaux
utilisant des techniques radio-immunologiques (RAST) ou immuno-enzymatiques (ELISA, dot-blot) sont disponibles sur le
marché. La gamme d’allergènes dans un kit donné peut être adaptée à une région donnée selon les types d’allergies les
plus fréquents.

5.3. AUTRES EXPLORATIONS

D’autres tests disponibles sont plus rarement demandés :
- Le dosage de la tryptase et de l'histamine plasmatique sont réalisées devant une suspicion d'anaphylaxie (choc ana-
phylactique) avec au minimum deux prélèvements, dont l'un réalisé 30 minutes à 2 heures après l'événement clinique et
le second au plus tôt 24 heures après.
- Les tests cellulaires qui explorent l’activation des PNB et des LT par l’allergène.

92 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 6. LA DESENSIBILISATION ALLERGENIQUE

La désensibilisation est une immunothérapie spécifique qui repose sur l’administration itérative de faibles doses d’aller-
gènes et de manière croissante sur une période de 3 à 5 ans. La réussite de la désensibilisation implique la synthèse préfé-
rentielle d’IgG4 au lieu d’IgE (Figure 7).

Figure 7 : Synthèse préférentielle d’IgG4 au lieu des IgE au cours de la désensibilisation

Parallèlement à la baisse des IgE, la fixation d’IgG4 spécifiques d’allergènes sur le RFcγIIb (CD32b) exprimé à la surface des
mastocytes et des basophiles induit la phosphorylation des motifs ITIM (Immuno-receptor Tyrosine-based inhibitory Motif)
avec le recrutement de diverses phosphatases inhibant la transduction du signal du RFcε-1 (Figure 8).

Figure 8 : Régulation du signal du RFcε-1 par le RFcγIIb

CONCLUSION

La réaction d’HS-1 est une réponse immune déclenchée par la liaison d’un allergène à des IgE préalablement fixées sur
des RFcε-1 à la surface des mastocytes et des PNB. La synthèse d’IgE spécifiques d’allergènes est sous la dépendance
de facteurs génétiques et environnementaux engendrant une polarisation Th2 des LT. Cliniquement, l’HS-1 se présente
comme une réaction biphasique incluant une phase immédiate due au relargage de médiateurs préformés et une phase
inflammatoire tardive faisant suite à la synthèse de médiateurs néoformés et le recrutement de cellules inflammatoires. Le
diagnostic positif et étiologique d’une allergie IgE-médiée repose essentiellement sur l’anamnèse et les tests cutanés. Les
tests biologiques, incluant la recherche d’IgE spécifiques d’allergènes, sont indiqués en cas de négativité ou de contre-in-
dication des tests cutanés.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 93

 EVALUATION FORMATIVE
QUESTION 1 : Concernant le RFcε de type 1:
A. La chaîne alpha possède des motifs ITAM dans sa portion intracytoplasmique
B. Il possède une faible affinité vis-à-vis des IgE
C. Le pontage de plusieurs récepteurs induit la dégranulation des mastocytes
D. Il est impliqué dans la réaction d’hypersensibilité de type 2
E. Il est exprimé à la surface des PNE sous la forme tétramérique αβγ2
...............................................................................................................................................................................................

QUESTION 2 : Concernant la réaction d’hypersensibilité immédiate (HS de type 1)

A- Elle est dépendante de la polarisation Th1 des lymphocytes T
B- Elle est due au pontage des RFc epsilon de type 2 à la surface des mastocytes
C- Elle nécessite préalablement une période de sensibilisation
D- L’histamine est responsable des phénomènes inflammatoires tardifs
E- Elle survient chez des sujets génétiquement prédisposés
...............................................................................................................................................................................................

QUESTION 3 : Citer les 3 conséquences moléculaires de l’activation mastocytaire.

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QUESTION 4 : Citer le test in vitro utilisé pour l’exploration étiologique de l’hypersensibilité immédiate.
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QUESTION 5 : Indiquer les 2 conséquences immunologiques in vivo de la désensibilisation

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suite à la fixation d’IgG4 spécifiques d’allergènes aux RFcγIIb.

QUESTION 5 : 1) Synthèse préférentielle d’IgG4 au lieu d’IgE et 2) Inhibition de l’activation des mastocytes et des PNB
QUESTION 4 : Recherche d’IgE spécifiques d’allergènes
et 3) Sécrétion de cytokines proinflammatoires et de chimiokines
QUESTION 3 : 1) Libération de médiateurs préformés (histamine, etc.), 2) Synthèse de médiateurs lipidiques néoformés
QUESTION 2 : C / E
QUESTION 1 : C
Réponses

94 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 LES AUTRES RÉACTIONS D’HYPERSENSIBILITÉ (HS)

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1- Décrire les principaux mécanismes de cytotoxicité intervenant dans l’HS de type II.
2- Détailler les mécanismes des lésions de l’HS par immuns complexes.
3- Citer les différents facteurs de pathogénicité des CI.
4- Préciser les mécanismes lésionnels des HS de type III localisées et généralisées.
5- Connaître les antigènes incriminés dans l’HS type IV.
6- Préciser les mécanismes de l’HSR de contact.
7- Décrire les mécanismes de l’HSR de type tuberculinique.
8- Décrire les mécanismes d’HS granulomateuse.

1. HYPERSENSIBILITÉ TYPE II : HS CYTOTOXIQUE

La cytotoxicité en immunologie comprend les phénomènes immunologiques qui conduisent à la destruction d’une
cellule cible vivante.

1.1 CYTOTOXICITÉ DÉPENDANTE DES AC

Il en existe 3 types selon les mécanismes effecteurs des lésions :
1.1.1 CYTOTOXICITÉ DÉPENDANTE DES AC ET DU COMPLÉMENT
Elle est caractérisée par la présence d’Ac dirigés contre des Antigènes (Ag) naturels (Ag appartenant à la cellule hôte
dans le cas des maladies auto-immunes) ou exogènes (des antigènes microbiens ou viraux exprimés à la surface des
cellules cibles). La réaction Ac-Ag va induire dans un deuxième temps, une activation du complément pouvant aboutir
au complexe d’attaque membranaire et entraîner la lyse de la cellule hôte.
Ce mécanisme est notamment impliqué dans les situations d’incompatibilité transfusionnelle avec une hémolyse intra-
vasculaire et dans les rejets de greffe hyperaigus.
1.1.2 CYTOTOXICITÉ CELLULAIRE DÉPENDENT DES AC : ADCC (ANTIBODY DEPENDENT CELL MEDIATED
CYTOTOXICITY)
Dans ce cas, la lyse se fait par des cellules cytotoxiques possédant un récepteur Fc des IgG par lequel elles se lient à la
cellule cible qui a déjà fixé l’Ac. Les cellules tueuses appartiennent à différents types cellulaires :
- Les cellules K (Killer), cellules NK
- LcT avec récepteur Fc
- Macrophages et monocytes
- Polynucléaires neutrophiles et éosinophiles
La combinaison entre l’IgG et le récepteur Fc a un double effet : elle active la cellule effectrice et permet la liaison de
celle-ci à sa cible.
On peut classer dans l’ADCC, l’activité parasitotoxique des polynucléaires éosinophiles et des macrophages adhérents
à leur cible par l’intermédiaire des Ac de classe IgE et des récepteurs RFcε.
1.1.3 CYTOTOXICITÉ CELLULAIRE PAR PHAGOCYTOSE (FIGURE 1)
Les cellules phagocytaires grâce à leurs récepteurs Fc des Ig et leurs récepteurs pour certaines fractions du complément
(CR1, CR2 et CR3) peuvent reconnaître une cellule cible couverte d’Ac et/ou du complément. Après opsonisation et pha-
gocytose de la cible par les macrophages, monocytes ou PN neutrophiles, la destruction se fait dans la rate.
Ce mécanisme physiopathologique est surtout impliqué dans les cas des anémies hémolytiques auto-immunes et la
maladie hémolytique du nouveau-né.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 95

 GR

Figure 1: Cytotoxicité cellulaire par phagocytose

1.2 CYTOTOXICITÉ DÉPENDANTE DES LYMPHOCYTES T

Les LcT cytotoxiques CD8+ (CTL) reconnaissent leur cible grâce au récepteur pour l’antigène des LcT. Le contact LcT-
cible va induire une activation du lymphocyte cytotoxique qui va produire des médiateurs lytiques : perforines et
granzymes. La perforine est une protéine qui peut former des pores dans la membrane de cellule cible, ainsi que les
granzymes (appartiennent à la famille des protéases). En présence de perforine, les granzymes atteignent le noyau où
ils activent des caspases (enzymes protéolytiques) favorisant l’apoptose (mort cellulaire).
Dans certaines infections par des virus, les CTL peuvent être responsables de lésions tissulaires. C’est le cas par exemple
des hépatites chroniques par les virus de l’hépatite B ou C.

2. HYPERSENSIBILITÉ TYPE III : HS PAR IMMUNS COMPLEXES

Lorsqu’un Ag rencontre son Ac spécifique, ils forment un complexe immun (CI). Ce phénomène peut être :
• Physiologique aboutissant à l’élimination des Ag exogènes ou des auto-Ag altérés par phagocytose.
• Pathologique aboutissant à des réactions inflammatoires d’HS soit par dépôts de CI circulants ou par formation in situ de CI.

2.1 LES MÉCANISMES INFLAMMATOIRES DE L’HS DE TYPE III (FIG.2)

Ces complexes formés localement ou déposés dans certains organes déclenchent de nombreux processus inflamma-
toires. Ainsi, ils peuvent se fixer au complément, entraînant la libération de médiateurs anaphylactiques et chimiotac-
tiques (C3a et de C5a) provoquant l’afflux de PNN. Ces derniers libèrent leurs enzymes protéolytiques et lysosomiales
qui induisent des lésions inflammatoires tissulaires pouvant aboutir à la nécrose. Les CI peuvent également provoquer
la libération d’amines vasoactives par les mastocytes et les basophiles avec augmentation de la perméabilité vasculaire
et un afflux de PNN. Comme ils peuvent aussi se fixer sur les récepteurs de Fc des plaquettes, entraînant leur agréga-
tion et la formation de microcaillots.

Fig.2 : les mécanismes inflammatoires de l’HS de type III

96 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

2.2 LES FACTEURS DE PATHOGÉNICITÉ DES CI
2.2.1 LA TAILLE DES CI
Mis au contact l’un de l’autre, Ag et Ac spécifiques forment un réseau aboutissant à des complexes immuns dont la com-
position dépend de la valence de l’Ag, des concentrations et de l’affinité des réactifs en présence. Les CI obtenus à la zone
d’équivalence (Ag et Ac sont en nombre à peu près égal), sont les plus pathogènes. Les CI en zone d’excès d’Ac ou d’Ag ne
donnent pas de réseau. Ils ne sont donc pas pathogènes.
La localisation des CI dépend aussi de leur taille. Cela peut être mis en évidence dans le rein : les CI de petites tailles tra-
versent la MBG (membrane basale glomérulaire) et sont retrouvés sur le versant épithélial, alors que les complexes de
grandes tailles s’accumulent entre l’endothélium et la membrane basale ou dans le mésengium.

2.2.2 LE RÔLE DE L’ACTIVATION DU COMPLÉMENT

L’activation du complément par les CI peut être :
• Favorable avec solubilisation des CI. Les fragments C3b et C3d en sont responsables par leur insertion dans le CI (phago-
cytose grâce aux récepteurs CR1 et CR3 de ces fragments).
• Défavorable par libération de C3a et C5a avec augmentation de la perméabilité vasculaire.

2.2.3 LA CRYOSOLUBILITÉ
Certaines Ig précipitent à froid avec formation de CI au niveau de certains tissus exposés au froid (extrémités).

2.2.4 LE RÔLE DES FACTEURS HÉMODYNAMIQUES

Les dépôts de CI sont favorisés au niveau :
• Des régions de turbulences circulatoires
• Des régions de pression élevée
• Des régions de filtration
•
2.2.5 L’AFFINITÉ TISSULAIRE
L’ADN possède une affinité élevée pour le collagène de la MBG, ceci peut expliquer les dépôts de complexes ADN/Ac anti-ADN
dans le rein des malades atteints de LED (atteinte auto-immune systémique caractérisée par la présence d’Ac anti-ADN).

2.2.6 DES FACTEURS GÉNÉTIQUES ET ENVIRONNEMENTAUX

2.3 HYPERSENSIBILITÉ LOCALISÉE : PHÉNOMÈNE D’ARTHUS (1903)

Il s’agit d’une vascularite cutanée due à une précipitation, au sein de la paroi vasculaire, d’un Ag et de son Ac.

2.3.1 PHÉNOMÈNE D’ARTHUS ACTIF

Il est obtenu, après une immunisation d’un animal par des injections répétées (à une semaine d’intervalle) par voie sous-cu-
tanée, d’un même Ag. Après un délai de plusieurs jours (3 à 4 semaines), une nouvelle injection sous-cutanée va provo-
quer un œdème érythémateux local, 15 à 30 mn après l’injection, puis une induration avec des foyers hémorragiques (1-2
heures), voir même une nécrose tissulaire locale.

2.3.2 PHÉNOMÈNE D’ARTHUS PASSIF

Ce phénomène peut être transféré à l’animal par injection d’un sérum provenant d’un animal hyperimmunisé. La réintro-
duction de l’Ag par voie sous-cutanée aboutie aux mêmes lésions observées ci-dessus.

2.3.3 HISTOLOGIE
On observe un ralentissement circulatoire local, avec accumulation des plaquettes, de leucocytes pouvant aboutir à une
thrombose avec extravasation périvasculaire (lésion de la paroi vasculaire). Secondairement, une infiltration de polynu-
cléaires autour des petits vaisseaux avec afflux de macrophages et de polynucléaires éosinophiles. En immunofluorescence
directe, on observe des dépôts d’Ig, de complément et de l’Ag dans les parois des veinules.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 97

2.3.4 LES MÉCANISMES LÉSIONNELS (FIG.3)
Figure 3 : Phénomène d’Arthus
Au cours de l’immunisation de l’animal, des Ac préci-
pitants sont produits en grande quantité. Lors de la
réintroduction de l’Ag par voie sous-cutanée, il y a une
formation de complexes immuns in situ, qui en se dé-
posant, provoquent les lésions vasculaires et inflamma-
toires décrites ci-dessus. La séquence des réactions est
la suivante :
- L’Ag et l’Ac diffusent dans la paroi des vaisseaux et for-
ment localement des CI fixant le complément.
- Les fragments du complément (C3a et C5a) attirent
les polynucléaires neutrophiles qui phagocytent les
immuns complexes puis libèrent les enzymes lysoso-
miales protéolytiques.
- Les enzymes provoquent des lésions vasculaires avec
hémorragie pouvant aboutir à la nécrose.

2.3.5 ÉQUIVALENTS HUMAINS DU PHÉNOMÈNE

D’ARTHUS
Ce sont les affections pulmonaires réunies sous le terme
d’alvéolites allergiques extrinsèques. Elles comprennent,
la maladie du poumon de fermier, la maladie des éle-
veurs d’oiseaux, la maladie des champignonnistes… Les
malades sont immunisés par inhalation de spores, de
bactéries présentes dans le foin, de protéines aviaires
ou de spores de champignon. Ainsi, ils vont développer des Ac sériques précipitants vis-à-vis de ces Ag. Lors d’une nouvelle
exposition à l’Ag, il y a une formation locale de CI avec lésions de la paroi alvéolaire et détresse respiratoire progressive
avec hyperthermie et malaise général.
La formation locale des dépôts de CI peut aussi être due à des injections répétées de substances antigéniques au même
endroit (insuline…) ou lors des rappels de vaccination. (antitétanique, antidiphtérique chez un sujet hyperimmunisé)

2.4 HYPERSENSIBILITÉ DE TYPE III GÉNÉRALISÉE

Lorsqu’un Ag est introduit dans l’organisme, l’antigénémie est de durée variable selon la nature de l’Ag et la voie d’adminis-
tration, mais elle dure, en général, suffisamment longtemps pour que coexistent dans le sérum à la fois l’Ag et l’Ac. Au cours
de cette période (j8-j10), les CI peuvent entraîner des lésions rénales, vasculaires ou articulaires, connues sous le nom de
maladie sérique aiguë.

Figure 4 : Maladie sérique expérimentale

2.4.1 LA MALADIE SÉRIQUE AIGUË EXPÉRIMENTALE
(FIG.4)
Elle est obtenue chez le lapin par l’injection intra veineuse
d’une forte dose d’une protéine xénogénique (sérum albu-
mine bovine BSA). La reconnaissance de cette protéine par
des Ac spécifiques induit la formation de CI circulants qui se
déposent dans les tissus et entraînent des lésions rénales de
glomérulonéphrite aiguë, cardiaques (coronarite) et vascu-
laires (vascularites). Les lésions surviennent au moment de la
formation des complexes immuns et de l’activation du com-
plément. La guérison nécessite en moyenne 2 à 3 semaines.
2.4.2 LA MALADIE SÉRIQUE AIGUË HUMAINE
Elle s’observe après une sérothérapie par des sérums hétéro-
logues d’origine animale (antitétaniques…) ou parfois suite à
une prise médicamenteuse (sulfamides). Les signes cliniques  
apparaissent 8 à 10 jours après l’injection, ou plus tôt si le sujet a été déjà sensibilisé, avec fièvre, urticaire, purpura, ar-
thralgies, adénopathies, signes neurologiques, myalgies… Il s’agit donc d’une affection aiguë ne persistant en général que
quelques jours et régressant spontanément vers le 15ème jour. Les signes biologiques sont : hyperéosinophilie, hypergam-
ma, hypocomplémentémie, présence de CI circulants et protéinurie. Le traitement repose sur une corticothérapie.

98 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

2.4.3 LA FORME CHRONIQUE
Expérimentalement, l’introduction de l’antigène se fait à petites doses par voie intraveineuse et de façon répétée. Après
quelques semaines, le tableau est celui d’une vacularite plus ou moins localisée ou d’endocardite, de périartérite noueuse,
de connectivite (LED…)

2.5 LES MÉTHODES DE DÉTECTION DES CI

- Détection des CI circulants :
−Des
− méthodes physiques de précipitation par le PEG ou de cryoprécipitation
−Des
− méthodes immunoenzymatiques ELISA (fixation sur du C1q)
- Détection des dépôts de CI par des techniques d’immunofluorescence sur des coupes de tissus

3. HYPERSENSIBILITÉ RETARDÉE (HSR) TYPE IV

L’HSR se définit comme une réaction immune d’hypersensibilité survenant tardivement (environ 24 à 48 heures) et dépen-
dant de l’interaction entre l’Ag et les LcT sensibilisés. Elle comporte deux étapes :
• Une étape d’induction au cours de laquelle l’organisme est en contact avec l’Ag.
• Une étape d’expression des lésions : où l’Ag est à nouveau introduit par voie cutanée. On a alors une réaction locale ca-
ractéristique. Le modèle classique d’HSR est l’hypersensibilité tuberculinique.
La réaction d’HSR est transférable par les LcT (et non par les Ac) provenant d’un animal stimulé par l’Ag à un animal non
immunisé (à condition que le receveur soit histocompatible (syngénique)).

3.1 HSR A LA TUBERCULINE

3.1.1 INDUCTION
C’est une réaction d’HS induite par l’exposition de l’organisme au bacille de Koch ou suite à une vaccination par le BCG.
Cette HSR est mise en évidence par le test à la tuberculine qui consiste en l’injection intradermique de dérivé purifié de
culture de bacille tuberculeux.
Figure 5 : Vue générale de l’HSR
3.1.2 EXPRESSION DE L’HS TUBERCULINIQUE
La réaction cutanée au point d’injection commence vers
la 4ème heure et culmine à la 48ème heure, constituée
par un érythème et une induration (éventuellement une
nécrose). Sur le plan histologique, on note l’existence
d’une infiltration périvasculaire et intradermique de cel-
lules mononucléées (macrophages et lymphocytes).
3.1.3 MÉCANISMES DE L’HS TUBERCULINIQUE
(FIG. 5)
La réaction est déclenchée par quelques lympho-
cytes Th1 spécifiques de l’antigène (le caractère retardé
de la réaction est dû au délai nécessaire à la rencontre
de l’Ag fixé dans le derme avec ses LcT spécifiques). Les
principales cytokines impliquées sont le TNFα et IFNγ
qui induisent l’activation des cellules endothéliales et les
monocytes/macrophages. L’activation de ces cellules va
favoriser la production d’IL12 (effet feed-back + sur la
réponse Th1 et la production d’IFNγ) et de chemokines
qui facilitent le passage transcapillaire des cellules vers
les tissus. Les changements qui touchent l’endothélium
vont entraîner, outre le passage des cellules, la fuite des
macromolécules plasmatiques (fibrinogène...) à l’origine
d’induration au niveau du site de la réaction d’HS.
3.1.4 AUTRES ANTIGENES INCRIMINES
En dehors de la tuberculose, d’autres infections bacté-
riennes (salmonellose, brucellose, listériose, infections
streptococciques…), virales et parasitaires (candidose,
toxoplasmose, leishmaniose…) peuvent déterminer une
réaction d’HSR de type tuberculinique.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 99

3.2 HSR DE CONTACT
C’est une forme très répondue qui est le plus souvent due à des haptènes comme les métaux lourds (nickel, chrome)
et les produits chimiques (colorants, cosmétiques, médicaments...) responsables des dermites ou eczéma de contact.
Chez l’animal, on peut induire une HS de contact en badigeonnant la peau avec un haptène comme le DNCB. La réac-
tion est révélée par une nouvelle application de ce même haptène à doses faibles sur un autre territoire cutané.
3.2.1 INTRODUCTION
La substance hapténique, en pénétrant, va, soit former des conjugués immunogènes avec les peptides (protéines de la
peau) situés sur la membrane cellulaire au niveau des cellules de Langerhans, soit être transloquée dans le cytoplasme de
ces cellules du fait de leurs propriétés lipophiles. Ces cellules migrent ensuite sous forme de cellules voilées vers le ganglion
lymphatique drainant le site où elles deviennent des cellules interdigitées du cortex profond. Les cellules interdigitées
présentent l’Ag à des LcT « naïfs » et induisent l’expansion clonale de ces LcT. Le processus d’induction dure environ 1 à 2
semaines, au bout desquelles les LcT spécifiques passent dans la circulation sanguine.
3.2.2 EXPRESSION DES LÉSIONS
Après application du même haptène sur une zone cutanée différente, il se déclenche une réaction atteignant son apex
vers 48-72 h et qui se manifeste par un érythème, un œdème et une vésiculation. Sur le plan histologique, on note
l’accumulation de cellules mononuclées (LcT CD4 et CD8) et de cellules de Langerhans.
3.2.3 LES MÉCANISMES DES LÉSIONS
Les LcT, en particulier Th1, sont activés par les macrophages et les cellules de Langerhans qui présentent l’Ag. Ils produisent
de l’IL2, mais surtout de l’IFNγ et du TNFα. Ces 2 cytokines vont induire l’expression de molécules d’adhésion et des molé-
cules CMH II par les kératinocytes et les cellules endothéliales contribuant à l’activation et la migration transendothéliale
des LcT.

3.3 HS GRANULOMATEUSE (FIG.6)

Contrairement aux deux autres modèles d’HS, cette réaction est induite par des antigènes qui ne peuvent être éliminés par
une réaction inflammatoire et vont durer plusieurs semaines. Cette non-élimination de l’Ag s’explique, soit en raison de la
structure de l’Ag lui-même, difficilement ou non phagocytable, soit en raison de sa production de façon continue à partir
d’un foyer infectieux.
Dans ce type de situation, les macrophages activés subissent des transformations morphologiques en réponse à des stimuli
cytokiniques persistants (l’ IFNγ). Ils se modifient alors en cellules épithéloides (ressemblant aux cellules épithéliales) qui
peuvent ensuite fusionner pour devenir des cellules géantes. Cet amas cellulaire est nommé granulome et est entouré
d’un halo de Lc et de fibroblastes synthétisant du collagène aboutissant à une fibrose souvent délétère pour la fonction
normale du tissu.
Les exemples des réactions d’HS granulomateuse sont
nombreux. Ils sont souvent d’origine infectieuse : Tu- Figure 6 : HS granulomateuse
berculose, lèpre, bilharziose, leishmaniose... ou d’étio-
logie inconnue : sarcoïdose, granulomatose de Wege-
ner...
3.4 EXPLORATION
3.4.1 LES TESTS IN VIVO
• IDR à la tuberculine : ce test est positif chez les su-
jets ayant reçu le BCG, ou ayant eu contact avec le
bacille de Koch
• Les dermites de contact sont explorées par des patch-
tests (application sur la peau de l’Ag puis mesure du
diamètre de l’érythème et de la vésiculation
3.4.2 LES TESTS IN VITRO
Ce sont les tests de transformation lymphoblastique
suite à la stimulation des Lc en présence d’Ag contre
lesquels l’individu est sensibilisé.

100 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 CHAPITRE III :
MANIPULATION DE LA RÉPONSE
IMMUNITAIRE
VACCINATIONS

Les objectifs éducationnels

Au terme de son apprentissage, l’étudiant devra être capable de :
1. Distinguer entre immunisation passive et immunisation active
2. Distinguer entre immunisation naturelle et immunisation artificielle
3. Citer les facteurs déterminant l’efficacité d’un vaccin
4. Décrire les différentes plateformes vaccinales avec des exemples et préciser pour chacune le type
de réponse immune induite
5. Indiquer les avantages et les limites de chaque plateforme vaccinale
6. Enumérer les contre-indications des vaccins obligatoires en Tunisie

Préambule :
Le but de la vaccination est d’induire une réponse immune spécifique capable de le protéger
contre les aléas de l’infection naturelle sans conséquences nuisibles. Cette réponse est complexe
et doit être adaptée au type de pathogène. Ainsi, il est important par exemple de promouvoir des
réponses cellulaires pour prévenir les formes graves de la tuberculose, et des réponses humo-
rales pour prévenir le tétanos. Par ailleurs, on distingue l’immunité stérilisante qui empêche le
développement d’un pathogène dans l’organisme d’une immunité protectrice qui n’empêche pas
le développement de la maladie mais protège contre les formes graves.

Tâches de l’apprenant :
- Validation du prérequis
- Réponse au pré-test
- Lecture du document de base
- Réponse aux tests d’auto-évaluation.

Concepts-clés :
- Le principe de la vaccination repose en grande partie sur l’induction d’une réponse immunitaire
spécifique vis-à-vis des pathogènes.
- Un vaccin requiert deux composants : 1) Le ou les antigènes du pathogène et 2) un signal de danger
sous forme de PAMPs (présentés par le germe entier) ou d’adjuvant.
- Le choix de la plateforme vaccinale dépend du type de pathogène ciblé.

Prérequis :
- Réponse immune

Pré-test :

Question n°1 : Quelle type de réponse immune faut-il promouvoir afin d’empêcher une infection virale ?

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 101

 INTRODUCTION

La vaccination consiste en l’introduction, au niveau de l’organisme, d’une préparation antigénique dérivée de ou similaire
à l’agent infectieux, de manière à lui faire produire une réponse immunitaire spécifique capable de le protéger contre les
aléas de l’infection naturelle sans conséquences nuisibles.
Le développement des vaccins a été l'un des plus grands succès en immunologie. Il a permis, à l'échelle mondiale, d’éradi-
quer des maladies telles que la variole, de contrôler en grande partie d’autres et d’éviter plusieurs décès par infection. Le
but principal des vaccins est donc d'induire une protection contre une pathologie infectieuse. Elle est ainsi dite prophylac-
tique, et constitue un des meilleurs moyens de prévention primaire de l'infection.

1. TYPES D’IMMUNISATION

L’immunisation est le moyen par lequel une immunité spécifique protectrice est générée contre un agent pathogène res-
ponsable d’une maladie. Elle peut être obtenue soit par immunisation passive soit par immunisation active réalisables par
le biais de procédés naturels ou artificiels (Figure 1).

1.1. IMMUNISATION PASSIVE

Il s’agit d’un transfert passif d’une immunité protectrice :

1.1.1. IMMUNISATION PASSIVE NATURELLE

L’immunité peut être transférée de façon naturelle de la mère au fœtus (transport d’IgG à travers le placenta) ou au nou-
veau-né/nourrisson (transfert d’IgA sécrétoires dans le colostrum).

1.1.2. IMMUNISATION PASSIVE ARTIFICIELLE

L’immunité peut être artificiellement transférée en injectant des immunoglobulines provenant d’individus ou d’animaux
immunisés. Ceci est réalisé dans de nombreuses situations : infections aiguës (tétanos, diphtérie, rougeole, rage, etc.),
envenimations (reptiles, insectes, etc.).
L’utilisation des immunoglobulines d’origine humaine est préférable bien que des immunoglobulines spécifiques obtenues
dans d’autres espèces (cheval par exemple) soient efficaces et utilisées dans certains cas (tétanos, diphtérie, etc .). Cette
dernière forme d’immunisation par des immunoglobulines hétérologues produit une protection immédiate mais de durée
limitée et expose aussi à des risques tels que des accidents anaphylactiques et la maladie sérique.

1.2. IMMUNISATION ACTIVE

Il s’agit de générer une immunité protectrice en réponse à une exposition à l’antigène. Elle peut être naturelle à la suite
d’une infection ou artificielle par vaccination.
Si le but d’une immunisation passive est une protection immédiate et transitoire, celui de la vaccination est de susciter une
réponse immunitaire humorale ou cellulaire protectrice. Pour se faire, le système immunitaire joue un rôle actif avec une
prolifération de lymphocytes T et/ou de lymphocytes B et la génération de clones mémoire spécifiques.

Figure 1. Différents types d’immunisation.

102 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 2. PARAMÈTRES INFLUENÇANT L’EFFICACITÉ D’UN VACCIN :

Avant de développer tout vaccin, il faut d’abord identifier le type de réponse (humorale ou cellulaire) qu’il faut induire pour
se protéger contre le vrai pathogène. En effet, la réponse vaccinale protectrice peut être différente de celle de l’infection
naturelle en particulier dans le cas des virus. Si l’immunité cellulaire reposant sur l’induction des lymphocytes T CD8 cyto-
toxiques est indispensable en cas de primo-infection virale, la réponse immune protectrice induite par les vaccins antivi-
raux repose essentiellement sur l’induction d’anticorps neutralisants capables d’empêcher la pénétration du virus dans les
cellules cibles. D’ailleurs, on distingue l’immunité stérilisante qui prévient l’infection (c’est le cas des anticorps neutralisants
les virus) d’une immunité protectrice qui n’empêche pas le développement de la maladie mais protège contre ses formes
graves (c’est le cas de la réponse cellulaire et la tuberculose).
La fabrication d’un vaccin est conditionnée par l’existence ou non d’épitopes du microorganisme facilement accessibles aux
effecteurs du système immunitaire et induisant une immunité protectrice. L’antigène vaccinal doit être stable: L’exemple
type est le virus de la grippe dont les mutations régulières imposent la recomposition du vaccin chaque année. Le consti-
tuant antigénique des vaccins peut ainsi correspondre à des bactéries ou des virus complets, leurs constituants (poly-
saccharides, protéines) ou leurs produits (toxines), dont on enlève par différents procédés la capacité de produire la mala-
die tout en conservant celle d’induire une réponse immunitaire ou immunogénicité (voir ci-dessous).
La préparation antigénique doit être en plus immunogène induisant une réponse immunitaire adaptative protectrice du-
rable capable d’éliminer l’agent infectieux. L’immunogénicité d’un vaccin dépend des facteurs propres à l’antigène, notam-
ment, sa nature chimique et sa masse moléculaire, sa voie d’administration et l’utilisation ou non d’adjuvants. De façon
générale, les protéines sont les substances les plus immunogènes. La voie intradermique et sous-cutanée sont les plus
immunogènes en raison de la grande quantité de cellules présentatrices d’antigènes (CPA) (Exp. : cellules dendritiques et
macrophages) présentes dans le derme. Certains vaccins constitués de polysaccharides de petit poids moléculaire sont
ainsi conjugués à une protéine afin d’être plus immunogènes, à un plus jeune âge.
Par ailleurs, les caractéristiques de la personne vaccinée influence également l’efficacité d’un vaccin : L’expression de cer-
tains allèles HLA peut expliquer que certains individus reconnaîtront mal un antigène vaccinal et seront de mauvais répon-
deurs au vaccin. Enfin d’autres, paramètres sont également à prendre en considération comme l’âge (les personnes âgées
ont une réponse immune plus faible) ou l’immunodépression (cancer, insuffisance rénale chronique, traitement immuno-
supresseurs, etc.).

3. NOTION DE CONJUGAISON DES VACCINS À DES PROTÉINES :

Les polysaccharides sont des antigènes thymo-indépendants de petit poids moléculaire. Ils ont une structure répétitive
permettant le pontage simultané de plusieurs BCR (B Cell Receptor) et l’activation des lymphocytes B sans l’aide des Lym-
phocytes T. La réponse est généralement de type IgM, sans commutation de classe ni maturation de l’affinité et elle est
dépourvue de mémoire. Ainsi, ces antigènes doivent être conjugués à une protéine afin de devenir plus immunogènes
(induire une réponse mémoire avec un switch isotypique).
Les principales protéines utilisées pour la conjugaison dans la fabrication des vaccins actuels sont : l’anatoxine diph-
térique, l’anatoxine tétanique et la protéine OMP provenant de la capsule de Neisseria Meningitidis.

4. NOTION D’ADJUVANT :

Un adjuvant est une substance qui est ajoutée aux préparations vaccinales afin d’améliorer la réponse immunitaire vis-à-vis
des antigènes vaccinaux. L’adjuvant présente des propriétés physico-chimiques lui permettant de retarder la dégradation
de l’antigène et de le retenir au niveau du site de l’injection avec une libération progressive et retardée ce qui engendre
une stimulation prolongée et continue du système immunitaire. Les adjuvants sont aussi immunostimulants en favorisant
la capture de l'antigène par les cellules dendritiques, en activant les CPA et induisant une inflammation avec majoration de
l’afflux de CPA et augmentation de la production de cytokines.
Il existe des adjuvants à base de sels minéraux (aluminium, phosphate de calcium) et/ ou de phospholipides.

5. PLATEFORMES VACCINALES

On distingue actuellement plusieurs plateformes vaccinales (types de vaccins) : Les vaccins vivants atténués, les vaccins
inactivés, les antigènes vaccinaux purifiés (sous-unités d'agents infectieux et anatoxines), les vaccins à vecteur viral et les
vaccins à acides nucléiques.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 103

Par ailleurs, un vaccin peut être :
- Monovalent contenant un seul antigène (Exp. Vaccin anti-rougeole).
- Polyvalent associant plusieurs antigènes d’un même agent infectieux (Exp. Vaccin anti-polio orale (VPO) qui peut être
trivalent avec les types 1, 2 et 3 ou bivalent).
- Combiné c'est-à-dire contenant au moins deux antigènes de plusieurs agents infectieux dans la même préparation (Exp.
Vaccin contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche (DTC) combiné, vaccin contre la rougeole, l’oreillon et la rubéole
(ROR),…). Les produits combinés simplifient l’administration, réduisent le coût et accélèrent la vaccination.

5.1. VACCINS VIVANTS ATTÉNUÉS

Les vaccins vivants atténués (VVA) sont constitués d’agents infectieux (virus, bactéries) dont le pouvoir pathogène est affai-
bli par différents procédés tels que par des passages successifs dans des conditions de culture anormales sur des périodes
prolongées.
En raison de leur capacité de croissance transitoire, ces VVA ont l'avantage d'induire une immunité mimant l'infection
naturelle par la souche microbienne sauvage mettant en jeu une réponse innée et une réponse adaptative aussi bien hu-
morale que cellulaire. Ils sont aussi capables de diffuser dans l'organisme et d'induire des réponses dans différents sites
anatomiques. La réponse peut également être locale lorsque l’inoculation vaccinale se fait au niveau d’une muqueuse (Exp.
IgA digestives avec le vaccin polio oral).
Ainsi, ces vaccins atténués ont une immunogénicité accrue et ne nécessitent pas l'adjonction d’adjuvants. Le plus souvent,
une seule dose suffit mais parfois un rappel peut être nécessaire. Toutefois, le risque majeur de ces vaccins est d’induire un
tableau grave chez les sujets immunodéficients, d’où leur contre-indication absolue en cas d’immunodépression primitive
(déficit immunitaire héréditaire) ou secondaire (traitement immunosuppresseur, infection HIV). La grossesse constitue
également une contre-indication à ces vaccins.
De plus, le vaccin vivant atténué contre la poliomyélite administré par voie orale (VPO) pose également le problème de la
possibilité de retour phénotypique vers une forme virulente (réversion) particulièrement chez les patients ayant un pro-
fond déficit en immunoglobulines. Ces derniers peuvent être porteurs au long cours de souches vaccinales polio dans leur
intestin et constituer ainsi un réservoir pour ces souches vaccinales qui peuvent muter et potentiellement ré-acquérir leur
pouvoir pathogène neuro-virulent. De ce fait, ce vaccin est contre indiqué chez les patients ayant un déficit en immuno-
globulines.
Le groupe de VVA inclut : les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons, la varicelle, la fièvre jaune et le vaccin BCG
(bacille de Calmette et Guérin). Ce dernier est une souche de Mycobactérium Bovis, utilisée pour l’immunisation contre la
tuberculose.

5.2. VACCINS INACTIVÉS OU TUÉS

Il s'agit d'agents infectieux entiers (virus ou bactéries) inactivés par des méthodes physiques comme la chaleur ou par des
traitements chimiques ou par irradiation par des UV. Ces vaccins ne sont plus capables de se répliquer au niveau de l’hôte.
Ils sont en général très bien tolérés et exempts de risque infectieux. Ils sont aussi considérés comme étant plus stables que
les VVA mais provoquent une réponse plus courte, moins forte et nécessitent donc plusieurs doses (rappels) de vaccins
pour obtenir une immunisation satisfaisante.
En raison de l’incapacité de réplication chez l’hôte, les vaccins tués induisent préférentiellement une réponse humorale et
sont moins efficace dans l’induction d’une immunité à médiation cellulaire. Naturellement, ces vaccins ne nécessitent pas
l’adjonction d’adjuvants. Dans certains cas, l’adjonction d’adjuvant permet une amélioration de l’immunogénicité et une
protection accrue.
Le groupe de vaccins entiers tués inclut les vaccins contre la grippe, l’hépatite virale A et le vaccin anti-poliomyélite injec-
table.

5.3. VACCINS PROTÉIQUES OU SOUS-UNITAIRES

Ce sont des vaccins constitués de macromolécules spécifiques purifiées ou recombinantes dérivées des pathogènes telles
que les glycoprotéines de surface (comme la protéine Hbs du virus de l’hépatite B) et les exotoxines. Certaines bactéries,
telles que celles responsables de la diphtérie et du tétanos, produisent des exotoxines responsables en grande partie des
symptômes de la maladie. Les vaccins à base d’anatoxine sont obtenus en purifiant l’exotoxine puis en l’inactivant par le
formol. Ainsi, il en résulte des anatoxines ayant gardé leur immunogénicité mais perdu leur toxicité. Afin de renforcer la
réponse immunitaire, l'anatoxine est adsorbée sur des sels d'aluminium ou de calcium, qui servent d’adjuvants.
Ces vaccins ont aussi l’avantage d’être stables, puisqu’ils sont moins sensibles aux changements de température, d’humi-
dité et de lumière.
L’immunogénicité des vaccins en sous-unités comme celle des vaccins à microorganismes tués ou inactivés est plus faible

104 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

que celle des vaccins vivants, ce qui nécessite des injections répétées. Une primo vaccination faite de 2 à 3 injections à 1
mois d’intervalle est nécessaire afin d’induire la réponse primaire. Des rappels fais ultérieurement permettent d’obtenir
une réponse de type secondaire et d’assurer une bonne protection avec mémoire prolongée. L’adjonction d’un adjuvant
est souvent nécessaire.

5.4. VACCINS POLYSACCHARIDIQUES

Les vaccins polysaccharidiques déclenchent une réponse immunitaire thymo-indépendante contre les molécules présentes
dans la capsule de l'agent pathogène. La réponse immunitaire à ce type de vaccin est faible surtout les deux premières
années de vie (période où les lymphocytes B immatures répondent peu à l’activation par les polysaccharides). Chez les
adultes, elles induisent une immunité de courte durée nécessitant une revaccination (et non pas de rappels). Ces vaccins
sont surtout utilisés lors des épidémies et dans certaines circonstances dans lesquelles une réponse ponctuelle est requise
(pèlerinage du Hadj).
Les exemples de vaccins polysaccharidiques sont les vaccins anti-méningococciques contre Neisseria meningitidis des
groupes A, C, W135 et Y ainsi que les vaccins anti-pneumococciques.
La conjugaison de ces vaccins à une protéine porteuse permet de contourner les limites de ces derniers.

5.5. VACCINS POLYSACCHARIDIQUES CONJUGUÉS

L'arrivée des vaccins sous-unitaires conjugués a marqué une nouvelle ère pour l'immunisation contre les maladies dues à
des organismes encapsulés comme le méningocoque, Haemophilus influenzae type b (Hib) et le pneumocoque.
Ces vaccins ont l’avantage d’induire une réponse thymo-dépendante avec la mise en place d’une mémoire immunologique,
d’induction d’une réponse immune protectrice les premières semaines de vie et d’un certain degré d’immunité au niveau
des muqueuses du rhinopharynx qui permet de réduire, significativement, le portage rhinopharyngé de la bactérie, et
d’induire une immunité de groupe.
Diverses protéines porteuses sont utilisées pour la conjugaison, y compris les anatoxines tétaniques et diphtériques.
Ce groupe de vaccins inclut: Le vaccin anti-Haemophilus influenzae type b (Hib) conjugué, le vaccin anti-méningococcique
A et B conjugué et les vaccins anti-pneumococciques (VPC-7, VPC-10, VPC-13) conjugués.

5.6. NOUVEAUX VACCINS

En raison de la pandémie COVID-19, certains vaccins contre le SARS-CoV-2 ont obtenu une autorisation d’utilisation tels
que les vaccins à ARN messager et les vaccins à vecteur viral. Ces vaccins ont l’avantage d’induire, en plus de la réponse
humorale, une réponse cellulaire importante pour la protection contre certains pathogènes.

5.6.1. VACCINS À BASES D’ACIDES NUCLÉIQUES

Un vaccin à base d’acides nucléiques (que ce soit sous forme d’ADN ou d’ARN messager) fournit des instructions à nos cel-
lules, pour que celles-ci fabriquent la protéine spécifique contre laquelle notre système immunitaire va réagir.
Les vaccins à ADN sont basés sur l’utilisation d’ADN plasmidique produit dans des bactéries. Ils offrent l’avantage d’une
production à large échelle et une importante stabilité du plasmide. La possibilité d’intégration des vaccins ADN dans le
génome reste une grande limite de leur utilisation.
Les vaccins à ARN reposent sur une technologie récente dans le monde vaccinal basé essentiellement sur l’utilisation d’ARN
messager délivré dans des nanoparticules lipidiques. Ils ont l’avantage d’être facilement produits et de s’adapter rapide-
ment aux nouveaux variants. A l’instar des vaccins ADN, les vaccins ARN sont capables d’induire les deux types de réponses
immunes (anticorps et cellulaires). Ce groupe inclut les nouveaux vaccins à ARN développés contre le SARS-CoV-2.

5.6.2. VACCINS À VECTEUR VIRAL

Ce type de vaccin utilise un « vecteur viral» dans lequel a été introduit un transgène codant pour la protéine d’intérêt.
L’adénovirus est le plus souvent utilisé. Il s'agit d’un virus inoffensif qui ne peut se reproduire dans les cellules et qui va
fournir les protéines du pathogène voulu afin qu’il puisse déclencher une réponse immunitaire sans provoquer de maladie.
Les vaccins à vecteur viral ont l’avantage d’être facilement produits et surtout d’induire une réponse cellulaire T sans besoin
d’adjuvants. Il est néanmoins important de prendre en considération la présence d’une immunité préexistante vis-à-vis des
adénovirus susceptible de réduire l’efficacité vaccinale.
Ce groupe de vaccin inclut le vaccin contre l’Ebola et certains vaccins développés contre le SARS-CoV-2.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 105

 6. CHALLENGES ACTUELS DE LA VACCINATION

Malgré les progrès importants, nous ne disposons pas encore de vaccins efficaces contre un grand nombre de pathogènes
particulièrement les parasites mais aussi contre certains virus tels que le VIH.
Dans certains cas, le recours à la vaccination à but thérapeutique et non prophylactique peut être une alternative. La vac-
cination à but thérapeutique permet d’aider à lutter contre une maladie en stimulant son système immunitaire. Cette ap-
proche connaît un véritable engouement en infectiologie avec des résultats très prometteurs. Des essais ont lieu pour lut-
ter par exemple contre l’infection chronique par le VIH. L'objectif est de parvenir à maintenir durablement la charge virale
des patients au plus bas niveau possible, en stimulant leur système immunitaire contre les cellules qui hébergent le virus.
Par ailleurs, certains vaccins conçus pour reconnaitre et attaquer les cellules cancéreuses ont été développés de la même
manière. Les vaccins anti-tumoraux sont personnalisés et adaptés à la tumeur du patient. Ils ont pour but de stimuler et
de diriger le système immunitaire spécifiquement contre les cellules cancéreuses, en lui présentant un antigène tumoral
capables de déclencher une réaction immunitaire efficace. Ils peuvent l’aider à empêcher le cancer de se développer
davantage, à prévenir la réapparition du cancer et à détruire les cellules cancéreuses qui persistent après les autres traite-
ments conventionnels.

TESTS D’AUTO-ÉVALUATION
QUESTION 1 : Quelles sont les préparations vaccinales qui ne doivent pas être administrées à un sujet atteint de déficit
immunitaire ?
A – Anatoxines bactériennes
B – Microorganismes bactériens inactivés (tués)
C – Microorganismes bactériens vivants de virulence atténuée
D – Virus vivants de virulence atténuée
E – Sous-unités polysaccharidiques

...............................................................................................................................................................................................

QUESTION 2 :
L’adjuvant des vaccins :
A – stimule les réponses immunitaires
B – active la production d’IL-4
C – retarde l’élimination de l’antigène
D – stimule l’opsonisation de l’antigène
E – active les cellules dendritiques

...............................................................................................................................................................................................

Question 2 : Réponse : A - C - E
Question 1 : Réponse : C - D
Tests d’auto-évaluation :
Réponse immune humorale avec l’induction de la synthèse d’anticorps neutralisants
Pré-test :
Réponses

106 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 EXPLORATION EN IMMUNOLOGIE

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1- Définir l’affinité et l’avidité des anticorps
2- Décrire brièvement les différentes techniques immunologiques
3- Décrire les méthodes d’exploration de l’immunité humorale.
4- Préciser le principe de numération des lymphocytes T.
5- Décrire les méthodes d’exploration fonctionnelle lymphocytaire in vivo et in vitro.
6- Décrire les méthodes d’exploration des polynucléaires.
7- Indiquer les méthodes d’exploration des cytokines.
8- Préciser les méthodes de détection des complexes immuns et des cryoglobulines.

1. TECHNIQUES IMMUNOLOGIQUES

La réaction Ag-Ac est à la base de plusieurs techniques immunologiques appliquées à 2 grands types d’indications :
- Le premier correspond à la détection et au dosage des antigènes par des méthodes diverses où l’utilisation de solutions
d’étalonnage de l’antigène pur, de concentration connue, permet d’exprimer les résultats en unités de masse (mg/l par
exemple).
- Le deuxième concerne la détection et le titrage des anticorps vis-à-vis d’un antigène ou d’un mélange d’antigènes. Dans
ce cas, l’hétérogénéité de la réponse anticorps ne permet pas d’exprimer les résultats en unités de masse. Les résultats
sont soit qualitatifs (positifs ou négatifs) soit semi-quantitatifs. Dans ce dernier cas, on détermine, par des dilutions crois-
santes du sérum, le titre d’anticorps qui correspond à l’inverse de la dernière dilution donnant une réaction positive.

1.1. LA REACTION ANTIGENE-ANTICORPS (AG-AC)

La réaction antigène-anticorps (Ag-Ac) est due à l’interaction entre l’épitope de l’antigène et le paratope de l’anticorps.
Elle fait intervenir 4 types de liaisons non covalentes : des liaisons hydrogène, des liaisons électrostatiques, des forces
de Van der Waals et des liaisons hydrophobes.
1.1.1. AFFINITÉ :
La réaction Ag-Ac est réversible et l’application de la loi d’action de masse à l’équilibre permet la mesure de la constante
d’association :
Ka = [Ac-Ag] / [Ac]. [Ag]
Cette propriété permet de définir l’affinité d’un anticorps pour un antigène monovalent. Les valeurs sont de l’ordre de 106
à 1010 (faible affinité) et de 1010 à 1013 (haute affinité).
1.1.2. AVIDITÉ :
La majorité des antigènes sont formés de plusieurs épitopes et dans ce cas, on ne peut définir une constante d’associa-
tion. On parle alors d’avidité d’un antisérum, constitué d’un mélange d’anticorps d’affinités différentes et de spécificités
épitopiques diverses. L’avidité d’un antisérum dépend de l’affinité des anticorps pour chaque épitope de l’antigène. Elle
augmente avec le nombre de liaisons de l’anticorps sur les différents épitopes du même antigène.

1.2. LES DIFFÉRENTES TECHNIQUES IMMUNOLOGIQUES :

1.2.1 PRÉCIPITATION QUANTITATIVE EN MILIEU LIQUIDE :
Le phénomène d’immunoprécipitation n’obéit pas aux lois de la stœchiométrie des réactions chimiques ordinaires, mais
est modulé par les proportions respectives de l’antigène et de l’anticorps et par les paramètres physico-chimiques du milieu
de réaction : pH, température, force ionique, composition saline, volume de réaction, etc. Son mécanisme est en réalité
très complexe.
L’analyse des courbes de précipitation montre que si l’on mélange dans une série de tubes des quantités croissantes d’un
antigène protéique à une quantité constante d’antisérum, on constate qu’aucun précipité ne se forme dans les premiers

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 107

tubes de la réaction, un trouble apparaît dans les tubes suivants, augmente progressivement vers un maximum pour
diminuer ensuite. L’analyse du surnageant y décèle la présence d’anticorps libres dans les premiers tubes (zone d’excès
d’anticorps). Pour une proportion optimale d’antigène et d’anticorps, la quantité de précipité est maximale et on ne décèle
plus ni l’antigène ni l’anticorps libres dans le surnageant (zone d’équivalence). Si l’on continue à rajouter de l’antigène, la
quantité obtenue de précipité diminue et les complexes immuns préformés se redissolvent et l’on détecte de l’antigène
libre dans le surnageant (zone d’excès d’antigène).
Cette précipitation en milieu liquide est à la base de l’immunonéphélémétrie laser qui utilise la diffraction d’un rayon laser
par les complexes immuns en milieu liquide. Cette méthode nécessite d’effectuer une courbe étalon avec des solutions
d’antigène dont les concentrations sont connues. La valeur de l’échantillon étudié est déduite de cette courbe. Elle est
utilisée pour le dosage des protéines sériques : immunoglobulines, fractions C3, C4 du complément et les protéines de
l’inflammation. Elle est peu sensible.
1.2.2. PRÉCIPITATION EN MILIEU SOLIDE :
Les réactions de précipitation en milieu solide n’ont lieu que pour les antigènes solubles et requièrent des anticorps préci-
pitants (IgM, IgG). Ces réactions sont peu sensibles et sont très influencées par les variations physico-chimiques (pH, tem-
pérature, agitation…). Ces techniques reposent sur la diffusion des anticorps et des antigènes déposés ou incorporés dans
des gels. Cette diffusion est matérialisée par des lignes ou des surfaces de précipitation qui correspondent à la formation
de complexes immuns insolubles au point où les concentrations des anticorps et des antigènes diffusants atteignent une
zone d’équivalence.
a. Immunodiffusion double ou réaction d’Ouchterlony :
La diffusion des antigènes et des anticorps s’effectue à l’intérieur d’un gel à partir de puits percés à distance les uns des
autres dans une plaque de gel. Quand les antigènes et les anticorps se rencontrent, ils se combinent et précipitent au
point d’équivalence en formant une ligne de précipitation (a). Si l’antigène est constitué d’un mélange antigène 1 (Ag1)
et antigène 2 (Ag2), reconnu par le même antisérum (Ac1), deux lignes de précipitation se forment indépendamment (b).
Cette méthode est utilisée pour l’analyse qualitative d’un mélange antigénique et l’identification de ses constituants. Trois
types de réactions peuvent résulter de la confrontation des antigènes et des antisérums (Figure 1).

a
Ag Ac

b Ag1+Ag2 Ac1
11

Figure 1 : Réaction d’Ouchterlony (double immunodiffusion en gel)

b. Immunodiffusion radiale (méthode de Mancini) :
Cette technique est employée pour le dosage quantitatif des antigènes. L’antisérum spécifique de l’antigène est incorporé
Identité complète : les arcs de précipitation formés par l’Ac
et les deux Ag sont en continuité. L’Ac reconnaît des    Ag  1                                      
épitopes partagés par les deux Ag 1 et 2 .
Ag  2  

   Ac  
Pas d’identité : l’Ac reconnaît des épitopes différents sur les
deux Ag.

Identité partielle : un arc de précipitation continu indiquant

une identité pour un épitope, accompagné d’un éperon où
l’épitope 2 a réagit avec l’anticorps indiquant par là une
identité partielle entre les Ag.

à la gélose de façon homogène. Des puits sont alors creusés où l’on dépose la solution contenant l’antigène que l’on veut
doser. La diffusion de l’antigène dans la gélose contenant l’antisérum crée une zone circulaire ou anneau de précipitation
dont la surface (ou le carré du diamètre) est proportionnelle à la concentration de l’antigène. Le dosage se fait par compa-
raison avec une courbe étalon établie avec des concentrations connues de l’antigène (Figure 2).

108 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

Figure 2 : Immunodiffusion radiale

c. Immunoélectrophorèse (IEP) :

gélose dans laquelle on dépose l’anticorps

zone de diffusion:
surface de précipitation Ag-Ac
(qui est proportionnelle puits dans lequel
à la concentration de l’Ag) on dépose la solution
dans laquelle on veut
doser l’Ag

(diamètre de diffusion)2

0 20 50 Concentration de l’Ag
Figure 2 : Immunodiffusion radiale
Cette technique combine une électrophorèse des antigènes protéiques suivie d’une diffusion de ces antigènes contre un
antisérum déposé dans une rigole parallèle à l’axe du champ électrique. La réaction de chaque protéine avec son anticorps
se traduit par l’apparition d’une ligne de précipitation (Figure 3).
Cette technique est d’un grand appoint diagnostique dans un certain nombre d’affections (déficits immunitaires congéni-
taux ou acquis, hypergammaglobulinémies au cours des myélomes et des états inflammatoires chroniques).

d. Immunofixation:
Dépôt du sérum dans le puits et électrophorèse
(-) (+)
sérum

Figure3 :
Immunoélectrophorèse. arcs de
Dépôt de l’anti-sérum dans la rigole et diffusion. précipitation (Ag- Ac) révélés par
un colorant des protéines.
Chaque arc correspond au dépôt
Anti-sérum de complexes immuns formés par
un antigène et l’anticorps
spécifique de cet antigène
déposé dans la rigole.
Arcs de précipitation

Il s’agit d’une technique comparable à l’immunoélectrophorèse, mais qui présente l’avantage d’être plus sensible et plus
rapide.
Le milieu contenant l’antigène (sérum) est déposé dans des puits au niveau de différentes pistes. Après électrophorèse des
antigènes, l’incubation des pistes avec différents antisérums permet la précipitation in situ des complexes Ac-Ag. Après
lavages, les complexes précipités sont révélés par un colorant. Cette technique trouve son indication principale dans le
diagnostic et la caractérisation des immunoglobulines monoclonales.
1.2.3. LES RÉACTIONS D’AGGLUTINATION :
Elle met en présence des antigènes présents sur des éléments figurés (cellules ou particules sensibilisées) en suspension

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 109

et un antisérum contenant des anticorps agglutinants. L’agglutination est un phénomène complexe mettant en jeu des
modifications de charge électrique à la surface de la particule. Il existe deux types d’agglutination :
a. Réaction d’agglutination directe :
L’addition d’un anticorps spécifique à une suspension d’éléments figurés ayant les propriétés antigéniques correspon-
dantes provoque l’apparition d’agglutinats.
Cette réaction peut être utilisée dans deux situations.
- L’antigène étant connu, on peut rechercher dans un sérum donné la présence d’anticorps spécifique.
- Réciproquement, on peut déterminer la nature d’un antigène inconnu au moyen de différents antisérums. Ces réactions
sont à la base de nombreuses techniques sérologiques utilisées à des fins de diagnostic (groupage sanguin, typage séro-
logique de germes isolés à partir d’un prélèvement…).
b. Réaction d’agglutination passive :
Le principe consiste à fixer un antigène soluble sur un support figuré inerte, n’intervenant pas directement dans la réaction.
Les supports les plus utilisés sont les globules rouges et les billes de latex. La présence des anticorps sera décelée par ag-
glutination de particules sensibilisées. Ces techniques trouvent leur application dans plusieurs domaines :) test de Coombs
direct et indirect, recherche de facteur rhumatoïde (Test au latex et réaction de Waaler-Rose).
1.2.4. IMMUNOFLUORESCENCE
Les anticorps sont conjugués à des composants fluorochromes. Plusieurs variantes sont utilisées selon le but recherché.
On distingue :
- L’immunofluorescence directe (lFD) : Le tissu, découpé en fines lamelles, ou la suspension cellulaire sont incubés avec
un anticorps marqué par un fluorochrome et spécifique de l’antigène recherché. Un microscope à fluorescence est alors
utilisé pour localiser l’antigène en question par l’intermédiaire de la fluorescence émise par l’anticorps marqué et fixé à cet
antigène. Une variante de cette technique appelée immunohistochimie utilise des anticorps « révélateurs » marqués par
des enzymes (peroxydase, phosphatase alcaline, etc.).
Cette technique est utilisée dans le diagnostic d’infections bactériennes (sérotypage des bactéries) et surtout dans l’iden-
tification et la numération des cellules du système immunitaire par l’intermédiaire de leurs CD de surface. Actuellement,
avec l’utilisation d’un panel d’anticorps monoclonaux, l’identification est réalisée par un automate appelé cytomètre à flux.
L’immunofluorescence est également utilisée pour la caractérisation des antigènes tissulaires.
- L’immunofluorescence indirecte (lFI) : en immunologie, elle trouve son application dans recherche des autoanticorps,
d’un grand apport pour le diagnostic des maladies auto-immunes. De nombreux autoanticorps reconnaissent des anti-
gènes cellulaires ou encore des antigènes tissulaires spécifiques ou non d’organe. L’lFI permet aisément de les déceler avec
un triple avantage : facilité d’exécution, sensibilité et possibilité de déceler plusieurs anticorps à la fois. L’IF indirecte, sur
frottis cellulaires ou sur coupes d’organe, reste actuellement la méthode de routine la plus utilisée pour le dépistage de
nombreux anticorps. Elle permet la détection d’anticorps circulants, leur évaluation éventuelle ainsi que la détermination
de leur classe.
Le titre en anticorps est déterminé en recherchant la dilution limite du sérum étudié à partir de laquelle on observe encore
une fluorescence. La connaissance de ce titre et la classe des immunoglobulines en cause permettent de connaître le stade
de la maladie lors de son dépistage et de suivre son évolution au cours du traitement.
1.2.5. RADIO-IMMUNOLOGIE
L’introduction d’un signal radioactif très sensible constitue l’originalité fondamentale de la radio-immunologie (Rl). Les

anticorps
Antigène

Fluorochromes

IF directe IF indirecte

isotopes les plus utilisés en biologie médicale sont :

-L’Iode 125, qui constitue le marqueur de choix de la plupart des protéines.
-3 H (tritium) marqueur de choix pour les stéroïdes et certains médicaments.
Les autres isotopes 32P, 35S, 14C, 57Co, 75Se sont des marqueurs utilisés pour des circonstances précises, mais limitées.
Deux grands groupes de méthodes (analyse par compétition et immunoradiométrie) se sont développés successivement

110 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

et ont donné naissance à de nombreuses variantes.

RIA ( Radio Immuno Assay = analyse radioimmunologique)

radioisotope
compteur à scintillation

Ag Ac

a. Analyse par compétition :

Cette technique repose à la fois sur la loi d’action de masse et sur la dilution isotopique entre l’antigène non marqué ou
froid (Ag °) et l’antigène marqué (Ag*). Elle est encore appelée dosage radio-immunologique (DRI) ou radioimmunoanalyse
(RIA). Le principe repose sur l’introduction :
- dans le milieu, des traceurs constitués de l’Ag* en quantité fixe et très faible, pouvant fixer environ 60% de l’anticorps.
- du liquide biologique à examiner renfermant la substance à doser (identique au traceur) sous forme d’Ag ° présent en
quantité inconnue.
- et de l’anticorps en quantité constante.
La réaction globale atteindra son équilibre lorsque les deux combinaisons (réversibles et ayant chacune leur constante
d’association propre) se seront produites conformément à la loi d’action de masse :
Ag* Ka* Ag*-Ac
Ag ° Ka Ag ° -Ac
L’Ag* est dilué dans l’Ag ° réalisant ainsi une dilution isotopique. Les molécules d’Ag ° et d’Ag* vont entrer en compétition
pour se combiner à l’Ac, intentionnellement mis en quantité limitée. Il y aura d’autant moins de molécules marquées com-
binées à l’Ac que l’Ag ° froid à doser sera abondant. L’évaluation de la réaction s’obtient par le comptage du signal émis par
le traceur, soit dans la phase libre, soit au sein du complexe Ag-Ac formé. Dans les deux cas, il sera nécessaire d’effectuer
la séparation des molécules libres de celles engagées dans la combinaison avec l’Ac, la quantité totale de traceur introduite
dans le système étant par ailleurs connue. Différents protocoles ont été établis :
- En phase liquide : cette méthode appelée dosage radioimmunologique ou radioimmunoassay (RIA) est dans la majorité
des cas effectuée pour le dosage d’un antigène (test de Farr appliqué au dosage des Ac anti-ADN natif).
- En phase solide : l’exemple en est le radioimmuno-sorbent test =RIST, qui permet le dosage des IgE totales, IgE à doser
et IgE* entrant en compétition vis-à-vis d’Ac anti-IgE fixés sur un support. Un simple lavage suffit à séparer phase libre et
liée du marqueur. La radioactivité de la phase solide est comptée. Une courbe étalon, établie avec une solution d’IgE de
référence, est indispensable.
b. Immuno-radiométrie :
Dans cette méthode se sont généralement les molécules d’anticorps qui sont radiomarquées. La réaction s’effectue en
présence d’un excès d’anticorps ; on distingue généralement deux types de techniques :
- soit utilisant l’antigène comme immunoadsorbent.
- Soit basées sur un protocole dit « sandwich » ou à « deux sites ». Elle suppose la présence d’au moins 2 épitopes sur la
molécule antigénique que l’on veut doser. Ces déterminants peuvent être différents ou identiques (on parle alors de sites
répétitifs).
En phase solide, ce protocole met à profit l’un des supports (disques de papier, cellulose, bille de sephadex, plastique,
etc.). Le plus souvent, un anticorps froid (plus rarement un antigène) fixé sur une phase solide qui crée la formation d’une
première combinaison Ag-Ac insoluble. Un deuxième anticorps marqué agit ensuite sur l’antigène. De nombreux dosages
(IgE totales spécifiques, certains marqueurs de tumeurs) ainsi que la mise en évidence de marqueurs viraux (tels que l’Ag
HBs, anti- HBs etc.) ont ainsi été développés.
1.2.6. IMMUNO-ENZYMOLOGIE :
Les méthodes immunoenzymatiques reposent sur l’utilisation d’un marqueur enzymatique pour déceler une réaction spé-
cifique Ag-Ac. Le marqueur enzymatique peut être porté par l’antigène ou l’anticorps. La réaction est révélée par l’utili-
sation d’un substrat spécifique de l’enzyme de marquage qui donne une coloration quantifiable par spectrophotométrie.
Il existe de nombreux supports capables de fixer des antigènes ou des anticorps, soit par simple adsorption passive, soit
par liaison covalente. Du fait de sa grande simplicité, l’immobilisation des macromolécules par adsorption passive sur une
surface de plastique est le procédé le plus largement employé pour les dosages immunoenzymologiques (polystyrène,
polycarbonate, latex qui peuvent se présenter sous forme de billes, de disques, de plaques de tubes ou de microplaques).
Après chaque étape, des lavages éliminent les réactifs qui n’ont pas réagi.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 111

ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay)
ELISA « sandwich » :
ELISA ( Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay)
La méthode « sandwich » utilise deux anticorps qui reconnaissent des épitopes différents de l’antigène dont on veut détec-
enzyme
+ subsrat réaction colorimétrique SPECTROPHOTOMETRE
Ag Ac

« Des lavages répétés permettent d’éliminer les composants non fixés de façon spécifique. Les
tests ELISA se font sur des plaques ELISA ».

ter la présence.

1.2.7. IMMUNO-EMPREINTE OU IMMUNOBLOT (WESTERN BLOTTING) :

ELISA « sandwich » quantitative

Ac 2 marqué par une enzyme

solution test d’une c° inconnue en Ag

Ac 1 attaché et de c° fixe

support solide
Cette technique permet la visualisation d’antigènes préalablement séparés par électrophorèse grâce à leur réaction avec
les anticorps correspondants.
Le mélange protéique antigénique est tout d’abord soumis à une séparation analytique par électrophorèse en gel de
polyacrylamide en présence de SDS (Sulfate Dodecyl Sodium) de telle sorte que la position finale des différentes protéines
dans le gel soit fonction de leur poids moléculaire. La gamme des protéines séparées est ensuite transférée du gel vers un
support membranaire (nitrocellulose) par capillarité (blotting) ou sous l’action d’un champ électrique. Après incubation
avec l’anticorps spécifique, le complexe Ag-Ac est révélé par un sérum anti-immunoglobuline marqué par une enzyme. Que
l’on ait recours a des anticorps monoclonaux ou polyclonaux, l’immuno-empreinte peut être aussi utilisée pour étudier la
spécificité d’un anticorps. Appliquée aux maladies auto-immunes, elle permet une analyse fine de la nature des autoanti-
gènes cibles.

2. EXPLORATION DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

Différentes anomalies du système immunitaire, évoquées sur un ensemble d’investigations cliniques ou paracliniques
simples (NFS, radio du thorax, troubles infectieux sévères ou récidivants…) sont définies par des tests de laboratoires qui
affirment le diagnostic dans la quasi-totalité des cas. L’exploration du système immunitaire implique l’étude des différents
facteurs de l’immunité spécifique et non spécifique. Cette exploration peut être quantitative ou qualitative.

2.1. EXPLORATION DE L’IMMUNITÉ SPÉCIFIQUE :

2.1.1. EXPLORATION DE L’IMMUNITÉ À MÉDIATION HUMORALE :
Elle s’intéresse à l’étude des immunoglobulines et des cellules qui les synthétisent (lymphocytes B et plasmocytes). Le
prélèvement pour l’exploration de l’immunité humorale sérique doit être effectué sur tube sec, l’analyse des protéines
sériques se faisant sur sérum. L’exploration du lymphocyte B circulant nécessite un prélèvement sur anticoagulant suivi
d’une séparation des lymphocytes.
a. Électrophorèse des protides
L’électrophorèse et l’immunoélectrophorèse sont très utiles et même indispensables pour le diagnostic d’un certain

112 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

nombre de pathologies. L’analyse immuno-électrophorétique des protéines sériques est un moyen semi-quantitatif qui
permet d’apprécier les différentes classes d’immunoglobulines G, A, M et de préciser le type de chaînes légères. Elle est
basée sur la comparaison des arcs de précipitation formés, d’une part par les immunoglobulines du sérum à tester et les
antisérums spécifiques anti-IgA, IgG et IgM, et d’autre part, par des standards de référence.
b. Dosage des immunoglobulines :
Le dosage immunochimique des immunoglobulines IgG, IgA, IgM donne le taux de chaque immunoglobuline en gramme
par litre de sérum. En raison de sa simplicité, la méthode de Mancini est entrée dans la pratique courante du dosage des
immunoglobulines IgG, A, M dans le sérum et autres liquides biologiques (IgA dans les sécrétions).
Le dosage des lgE sériques est réalisé par ELISA. Les taux sont interprétés en fonction de l’âge. On peut observer une aug-
mentation importante du taux des lgE sériques au cours de certaines parasitoses chez des sujets non allergiques. (voir Ch.
Hypersensibilité).
c. Numération des lymphocytes B
L’étude des cellules de l’immunité humorale est effectuée après une NFS (cf. plus loin) et consiste à pratiquer une nu-
mération des lymphocytes B du sang et une étude sur les biopsies du tissu lymphoïdes. Les cellules B constituent 15 à
25% des lymphocytes sanguins, et sont identifiées par leurs immunoglobulines membranaires mises en évidence par une
réaction d’immunofluorescence directe. Les valeurs sont habituellement exprimées en % de lymphocytes circulants ou en
nombre absolu/mm3. Les biopsies du tissu lymphoïde peuvent être traitées à l’aide d’immuns-sérums fluorescents. On
détecte ainsi la présence de plasmocytes sécréteurs d’IgA, G, M ou E.
2.1.2. EXPLORATION DE L’IMMUNITÉ À MÉDIATION CELLULAIRE :
a. Numération des lymphocytes :
La numération formule sanguine (NFS) permet d’apprécier le nombre absolu des lymphocytes. Il existe une lymphopénie
lorsque ce chiffre est inférieur à 1000 éléments/mm3. Le nombre de lymphocytes présents dans les organes lymphoïdes
périphériques peut être apprécié par biopsie ganglionnaire, amygdalienne, rectale et par l’étude des zones thymo-dépen-
dantes de ces organes.
Après séparation des lymphocytes sanguins, la détermination du pourcentage des lymphocytes T est effectuée en immu-
nofluorescence par l’utilisation d’anticorps monoclonaux (anti-CD3) dirigés contre les lymphocytes T humains. Le pourcen-
tage normal des lymphocytes T se situe entre 60% et 80% des cellules lymphocytaires. Outre, les Anticorps monoclonaux
reconnaissant toutes les cellules T matures (CD3), il existe des anticorps spécifiques des sous-populations de lympho-
cytes TCD4 pour les LT auxiliaires et CD8 pour les LT cytotoxiques. Le rapport des lymphocytes CD4/CD8 déterminé par ces
anticorps est entre 1,5 et 2. Ce rapport est légèrement plus élevé chez le nouveau-né, et atteint les valeurs de l’adulte en
quelques mois.
b. Exploration fonctionnelle :
La fonction des lymphocytes (qui n’est pas nécessairement directement liée au nombre) peut être évaluée in vivo par les
intradermo-réactions (lDR) et in vitro par la réponse aux mitogènes spécifiques et à l’anticorps anti-CD3, par la réaction
lymphocytaire mixte et la génération de cellules cytotoxiques.
• in vivo :
- l’IDR à la tuberculine : est un test cutané destiné à évaluer l’immunité cellulaire par une réaction d’hypersensibilité re-
tardée après injection intradermique de tuberculine, de préférence à la face antérieure de l’avant-bras. La lecture se fait
à J3 en appréciant l’induration par la palpation et en mesurant son étendue.
- Le multitest IMC : Test cutané évaluant la même réponse cellulaire, mais après injection intradermique simultanée de 7
antigènes différents (tétanos, diphtérie, streptocoque, Tuberculine, candida, trichophyton et proteus).
• in vitro
- Le test de transformation lymphoblastique (TTL) : Certains lymphocytes sanguins sont capables de se transformer en
cellules d’aspect lymphoblastique en présence d’un mitogène. Il est important de noter que le test de transformation
lymphoblastique teste la mémoire des cellules T pour un antigène, sans pour autant préjuger de l’immunité protectrice
de l’hôte.
Le sang prélevé sur anticoagulant est dilué en solution isotonique puis déposé et centrifugé sur une suspension de Fi-
coll-isopaque : ce traitement sépare, par gradient de densité, les lymphocytes des autres cellules et des constituants plas-
matiques. Les lymphocytes sont lavés et déposés dans un milieu de culture en présence de différentes concentrations
de mitogènes (phytohémaglutinine, PWM, concanavaline A, lipopolysaccharide), d’antigènes spécifiques (tuberculine,
anatoxine tétanique, candidine) ou d’anticorps anti-CD3 sous atmosphère enrichie en CO2 à 37 °C pendant quelques
jours. Les lymphocytes sensibilisés se transforment en cellules blastiques. La transformation s’accompagne d’une syn-
thèse d’ADN, évaluée par l’incorporation de thymidine tritiée (H3-Thymidine) ajoutée 16 heures avant la fin de la culture
(la thymidine est un nucléotide utilisé par les cellules pour la synthèse d’ADN). Les cellules sont recueillies et leur radioac-
tivité est mesurée dans un compteur à scintillation. Une radioactivité élevée indique que les cellules ont subi une trans-

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 113

 formation lymphoblastique qui traduit une réponse satisfaisante au stimulus utilisé. (Valeurs de référence : 50 à 80% des
lymphocytes se transforment lors du test à la PHA. En présence de PWM : 20 à 30% des lymphocytes se transforment).
- Culture mixte lymphocytaire (CML) : (Voir Ch. HLA)
- Test de cytotoxicité lymphocytaire (CTL) : Les propriétés cytotoxiques des lymphocytes T CD8, classiquement restreints
par les molécules HLA de classe I, peuvent être mises en évidence en les mettant en présence de cellules cibles spé-
cifiques marquées au chrome 51 radioactif (51 Cr). La cytotoxicité est ainsi évaluée par l’importance de relargage du
chrome radioactif par les cellules cibles lysées.

2.2. EXPLORATION DE L’IMMUNITÉ NON SPÉCIFIQUE :

[Link] DU POLYNUCLÉAIRE :
a. Numération :
La NFS permet d’apprécier le nombre absolu de polynucléaires.
b. Étude fonctionnelle :
* Activité chimiotactique :
Elle peut être mesurée in vivo par la fenêtre cutanée de Rebuck et Crowly et surtout in vitro par la mesure du chimiotac-
tisme des PNN sous agarose. Les PNN sont introduits dans un puits creusé dans une couche d’agarose placée dans une
boîte de Pétri. Dans des puits voisins sont placés d’une part, une solution tampon et d’autre part, une substance chimio-
tactique. Après incubation, on mesure la distance parcourue par les polynucléaires vers la substance chimiotactique (A) et
vers la solution tampon (B). L’index chimiotactique représente le rapport A/B.
* Activité métabolique :
Les fonctions des cellules phagocytaires peuvent être explorées par le test au nitrobleu de tetrazolium (NBT), indicateur de
l’activité oxydasique des macrophages et des polynucléaires neutrophiles. Chez le sujet normal, la phagocytose s’accom-
pagne d’une importante augmentation de cette activité enzymatique, responsable de la coloration violet foncé, presque
noire, du NBT. Chez les patients atteints de granulomatose septique chronique, l’activité oxydasique des cellules phago-
cytaires est déficiente et l’on n’observe aucune coloration violette, même si les leucocytes ont phagocyté des microorga-
nismes. L’étude de cette activité métabolique oxydasique peut être également faite par chimioluminescence. En effet, les
formes actives de l’oxygène ou encore « radicaux oxygénés libres », hautement réactives, libérées lors de la phagocytose,
sont dans un état électronique particulièrement instable et émettent ainsi des photons dans leur retour à un état stable.
Ce phénomène de luminescence peut être quantifié grâce à des appareils de mesure appelés luminomètres.
2.2.2. ACTIVITÉ NATURAL KILLER (NK) :
La cytotoxicité naturelle non HLA restreinte des cellules NK peut être étudiée par un test de relarguage du Chrome 51 ra-
dioactif avec pour cellules cibles des cellules tumorales K562.
2.2.3. EXPLORATION DU COMPLÉMENT : (VOIR CH. COMPLÉMENT).
2.2.4. EXPLORATION DES CYTOKINES :
Le dosage immunochimique des cytokines et de leurs récepteurs solubles se fait essentiellement par des tests immunoen-
zymatiques (ELISA) grâce à l’utilisation d’anticorps monoclonaux fixés sur des plaques de microtitration et à la révélation
des complexes Ag-Ac par d’autres anticorps monoclonaux marqués (ELISA « Sandwich »). Des tests dits « biologiques » de
dosage fonctionnel utilisant des lignées cellulaires dépendantes d’une cytokine peuvent être utilisés.

2.3. AUTRES EXPLORATIONS :

2.3.1. LA RECHERCHE D’AUTOANTICORPS :
Différentes maladies auto-immunes (Lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde…) se caractérisent par la
présence d’autoanticorps dirigé contre les autoantigènes les plus divers. Deux types d’anticorps existent : les autoanticorps
non spécifiques d’organe et ceux spécifiques d’organe. Parmi les autoanticorps non spécifiques d’organes, les anticorps
antinucléaires (AAN) ont une place prépondérante de par leur fréquence et leur valeur diagnostique.
L’immunofluorescence est la technique la plus utilisée pour l’étude des AAN. Le sérum testé est appliqué sur une coupe de
foie de rat ou sur des cellules tumorales Hep2.
La recherche des facteurs rhumatoïdes s’intègre également dans le bilan habituel des maladies auto-immunes. Ce sont
des anticorps anti-immunoglobulines. On les détecte habituellement par la réaction de Waaler-rose et le test au latex. Les
anticorps anti-érythrocytes sont détectés par le test de Coombs direct. On peut également rechercher des autoanticorps
spécifiques d’organes comme les anticorps antithyroïdiens, anti-estomac, anti-muscle lisse, anti-glomérule, anti-foie, an-
ti-surrénale, anti-myocarde, anti-épiderme, anti-ilots de Langerhans, etc.
2.3.2. RECHERCHE DE COMPLEXES IMMUNS ET DE CRYOGLOBULINES :

114 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

a. Les complexes immuns :
La présence d’immunoglobulines dans les tissus, révélée par immunofluorescence, apporte des arguments en faveur d’un
dépôt de complexes immuns, surtout quand ces dépôts présentent un aspect granuleux. Il faut cependant, réaliser que la
fixation des immunoglobulines au niveau des tissus peut être liée à l’expression d’autoanticorps dirigés contre les struc-
tures tissulaires ou même parfois représenter des dépôts non spécifiques d’immunoglobulines plasmatiques.
Les méthodes permettant la détection des complexes immuns circulants relèvent de deux groupes principaux : les unes
détectent les complexes immuns indépendamment de l’antigène qu’ils contiennent, les autres tentent de mettre en évi-
dence la nature de l’antigène.
Ces méthodes sont fondées sur les différentes propriétés acquises par les molécules d’immunoglobulines complexées à
l’antigène : augmentation de taille, modifications de solubilité et de charge électrique…
L’activation du système complémentaire par les complexes Ag-Ac est à l’origine de plusieurs techniques de détection des
complexes immuns :
- Le test de déviation du C1q : consiste à incuber l’échantillon de sérum avec une source de complément, et à évaluer
l’activité complémentaire résiduelle par un dosage hémolytique.
- Le test de fixation du C1q : est plus sensible et plus quantitatif (réalisé en phase solide : ELISA). Le sérum à tester est
incubé dans des cupules en polystyrène recouvertes de C1q. La quantité de complexes immuns fixés sur les parois des
cupules est évaluée après addition d’antiglobulines radiomarquées. L’utilisation d’anticorps spécifiques des différentes
classes d’immunoglobulines permet de définir l’anticorps impliqué dans la composition des complexes immuns.
b. Les cryoglobulines :
Ce sont des immunoglobulines qui précipitent à une température inférieure à 37 ° C.
Le sang est prélevé dans des tubes gardés à 37 °C jusqu’à coagulation complète.
Après centrifugation, le sérum est placé à 4 °C pour déceler l’apparition d’un précipité blanchâtre signant la présence d’une
cryoglobuline qui disparaît lors de la remise du tube à 37 ° C.
L’identification de la cryoglobuline se fait à partir des cryoprécipités par immunoélectrophorèse à 37 °C qui va apprécier le
nombre et la classe des immunoglobulines et leur éventuel caractère monoclonal.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 115

 LE COMPLEXE MAJEUR D’HISTOCOMPATIBILITÉ (CMH)

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :

1- Décrire l’organisation générale des gènes du CMH et leur mode de transmission

2- Décrire les structures des molécules de classe I et de classe II
3- Décrire les modes d’apprêtement des antigènes au cours de la biosynthèse des molécules de
classe I et de classe II
4- Décrire les fonctions des molécules du CMH I et II
5- Identifier les applications cliniques du CMH en se basant sur ses caractéristiques de transmission
et d’expression
6- Préciser les méthodes d’exploration du système HLA

Préambule
Les lymphocytes T (LT) et B (LB) expriment des récepteurs spécifiques, appelés respectivement
TCR et BCR, afin de reconnaître des déterminants antigéniques. Cependant, si les LB reconnaissent
directement les antigènes à l’état natif, la reconnaissance des peptides antigéniques par les LT
requiert leur apprêtement par les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) puis leur chargement
sur des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) exprimées à la surface de ces
cellules.

Concepts-clés
- Le CMH a pour fonction principale la présentation des peptides antigéniques aux LT, aussi bien
au cours du développement thymique (sélection positive et négative) qu’au cours de la réponse
immune adaptative
- Le CMH de classe I est nécessaire pour la présentation des peptides endogènes (cytosoliques) et
des peptides issus des protéines virales.
- Le CMH de classe II permet la présentation des peptides issus de protéines endocytées ou phago-
cytées par les CPA professionnelles (cellules dendritiques, macrophages et LB).
- Le CMH est un système extrêmement polymorphe, caractéristique importante pour les applica-
tions cliniques reposant sur son identification.

116 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 PRÉ-TEST
QUESTION 1 : Les molécules HLA :
A. Sont divisés en deux classes qui différent par leurs structures et leurs fonctions
B. De classe 2 sont exprimées sur toutes les cellules de l'organisme
C. De classe 1 sont exprimées sur les lymphocytes T
D. Sont exprimées à la surface cellulaire sous forme d'un complexe HLA-peptide
E. Sont codées par un seul gène

...............................................................................................................................................................................................

QUESTION 2 : Les molécules HLA de classe II :

A. Sont constituées d'une chaine alpha et de la b2 microglobuline
B. Sont impliquées dans la présentation antigénique des lymphocytes CD8 cytotoxiques
C. Sont constituées de molécules DR, DQ et DP
D. Leurs gènes sont localisés sur le chromosome X
E. Présentent les peptides exogènes

...............................................................................................................................................................................................

QUESTION 3: Le système HLA est impliqué dans :

A. La présentation d
es antigènes natifs
B. La reconnaissance du non-soi en transplantation d’organe et greffe de cellules souches hématopoïétiques
C. La susceptibilité ou la résistance à certaines maladies
D. La surveillance anti-tumorale
E. La génétique des populations.

...............................................................................................................................................................................................

Question 3 : Réponse : B - C - D - E
Question 2 : Réponse : C - E
Question 1 : Réponse : A - C - D
Pré-test :

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 117

 INTRODUCTION

Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) doit son nom à des expériences anciennes qui avaient montré que ces
protéines étaient impliquées dans le rejet des greffons. Bien que son expression ne soit pas restreinte aux leucocytes, le
CMH est également appelé HLA pour Human Leukocyte Antigen.
On distingue deux classes de molécules HLA qui se distinguent par leurs structures, leurs distributions cellulaires et leurs
fonctions. Les molécules HLA de classe I sont exprimées sur la majorité des cellules nucléées. Elles jouent un rôle majeur
dans la présentation aux lymphocytes TCD8 des peptides cytosoliques endogènes (du soi ou d’origine virale ou tumorale).
En revanche, les molécules HLA de classe II, exprimées uniquement au niveau des CPA professionnelles (cellule dendri-
tique, macrophage et lymphocyte B) ont pour fonction principale la présentation des peptides exogènes aux LT CD4 (T
helpers) lors de la réponse immune. Les molécules du CMH de classe I et II jouent également un rôle capital dans la matu-
ration lymphocytaire T au niveau du thymus.

1. ORGANISATION GÉNÉTIQUE ET TRANSMISSION DU CMH

Le CMH est un système très polymorphe, polygénique, polyallélique, à expression co-dominante et à transmission haplo-
typique (en bloc).

1.1 LES GÈNES DU CMH

Le CMH est un système polygénique dont les gènes se répartissent entre 2 régions sur le bras court du chromosome 6 (Fi-
gure 1) : une région pour les gènes du HLA classe I et une région pour les gènes HLA classe II. A noter qu’une région appelée
région HLA de classe III existe entre les régions I et II et contient des gènes n’ayant aucune parenté avec le système HLA à
l’instar des gènes du complément (C4, B, C2).

Figure 1 : Organisation générale de la région du CMH

118 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

1.1.1 RÉGION HLA DE CLASSE I
La région HLA de classe I, contient 3 principaux loci, HLA-A, -B et -C (Figure 1). Ces gènes codent pour les chaines lourdes
α des molécules HLA-I (HLA-A, HLA-B et HLA-C) qui sont des glycoprotéines membranaires exprimées sur la majorité des
cellules nucléées.
1.1.2 RÉGION HLA DE CLASSE II
La région HLA de classe II renferme principalement les locis HLA-DP, -DQ et -DR (Figure 1). Globalement, pour chaque locus
les gènes A codent pour les chaînes α et les gènes B pour les chaînes β des molécules HLA-DP, -DQ et -DR (Figure 1).

1.2 POLYMORPHISME DU SYSTÈME HLA

Une des caractéristiques majeures du système HLA est son extrême polymorphisme résultant d’un nombre très important
d’allèles. En raison de son polymorphisme important, le système HLA est un marqueur génétique “unique” à chaque indi-
vidu. Il est ainsi très improbable de trouver dans l’espèce humaine 2 personnes qui soient HLA identiques.

1.3 CODOMINANCE :
Les produits des 2 allèles parentaux pour chaque locus HLA sont exprimés d’une manière codominante ce qui permet de
présenter un large éventail de peptides à la surface des cellules (Figure 2).

Figure 2 : Expression codominante des allèles parentaux

1.4 TRANSMISSION HAPLOTYPIQUE (EN BLOC)

Les différents loci des gènes du CMH sont suffisamment proches pour se transmettre en bloc (Figure 3). L’ensemble des loci
transmis en bloc sur un même chromosome s’appelle haplotype. Chaque individu se caractérise par deux haplotypes HLA,
l’un d’origine paternelle et l’autre d’origine maternelle. L’ensemble des deux haplotypes définit le génotype.

Figure 3 : Transmission haplotypique (en bloc) des loci HLA

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 119

1.5 DÉSÉQUILIBRE DE LIAISON
Les allèles des différents loci des gènes du CMH ne sont pas totalement indépendants les uns des autres. L’association des
allèles de différents gènes devrait se faire théoriquement au hasard. Cela veut dire que n’importe quelle association d’al-
lèles des loci HLA-A, B, C, DR, DQ et DP devrait s’observer d’une manière équiprobable. Cependant, en réalité, on observe
que certaines associations sont beaucoup plus fréquentes que ne le voudrait le hasard.
Plusieurs facteurs peuvent expliquer ce déséquilibre de liaison, notamment la sélection naturelle, la migration des popu-
lations….
L’extrême polymorphisme du système HLA et les déséquilibres de liaison inter-alléliques sont à l’origine des variations eth-
niques et géographiques au niveau des distributions alléliques et haplotypiques observées.

2. STRUCTURE ET BIOSYNTHESE DES MOLECULES HLA

2.1 STRUCTURE DES MOLÉCULES HLA DE CLASSE I

Les molécules HLA de classe I sont constituées de deux chaînes :
● Une chaîne lourde α très polymorphe, codée par les gènes HLA-A ou -B ou -C. Elle est organisée comme suit :
- 3 domaines extracellulaires : α1, α2 et α3
- un domaine transmembranaire
- un court segment intra-cytoplasmique (Figure 4).
● Et la β2-microglobuline (β2m), non polymorphe, codée par un gène en dehors de la région HLA (chromosome 15) qui est
indispensable à l’expression des molécules HLA de classe I ainsi qu’à leur stabilité à la surface cellulaire.

Figure 4 : Structure des molécules HLA de classe I

Les domaines α1 et α2, très polymorphes, interagissent étroitement pour former une niche à peptide. C’est au niveau de
cette niche que va se loger un peptide issu de la voie endogène (peptide cytosolique) pour être présenté à un LT CD8. En
revanche, le domaine α3, hautement conservé (peu polymorphe), renferme une séquence de liaison à la molécule CD8.

2.2. APPRÊTEMENT DES PROTÉINES CYTOSOLIQUES ET BIOSYNTHÈSE DES MOLÉCULES HLA DE

CLASSE I
2.2.1 APPRÊTEMENT DES PROTÉINES CYTOSOLIQUES
Les protéines cytosoliques endogènes (= synthétisées par la cellule) peuvent être des protéines du soi (cellule normale),
des protéines du soi modifiées (cellules tumorales) ou d’origine virale (le virus utilise la machinerie enzymatique de la cel-
lule hôte pour synthétiser ses propres protéines).
Ces protéines sont dégradées au niveau du protéasome (ensemble de protéases) en petits peptides antigéniques : c’est
le phénomène d’apprêtement (processing) des antigènes protéiques.
2.2.2 TRANSPORT DES PEPTIDES ENDOGÈNES VERS LE RÉTICULUM ENDOPLASMIQUE
Les peptides endogènes générés à partir du protéasome vont ensuite gagner le réticulum endoplasmique (RE) via un trans-
porteur appelé TAP (Transporter associated with Antigen Processing).

120 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

2.2.3 ASSEMBLAGE DES PEPTIDES AVEC LES MOLÉCULES HLA DE CLASSE I
A l’instar des autres protéines cellulaires, la chaîne α et la β2m sont synthétisées le long des ribosomes au niveau du RE.
Parmi les peptides endogènes délivrés par le TAP, l’un d’entre eux viendra se loger au niveau de la niche peptidique de la
chaine α, stabilisée par la β2 microglobuline. Le complexe peptide-HLA de classe I, ainsi formé, migre à travers l’appareil de
Golgi vers la membrane cytoplasmique via des vésicules d’exocytose (Figure 5).

Figure 5 : Apprêtement des peptides endogènes et synthèse des molécules HLA de classe I

2.3 STRUCTURE DES MOLÉCULES HLA DE CLASSE II

Les molécules HLA de classe II sont constituées de 2 chaînes α et β. Chaque chaîne comporte :
- deux domaines extracellulaires : α1 et α2 pour la chaîne α et β1 et β2 pour la chaîne β.
- un domaine transmembranaire.
- un segment intra-cytoplasmique (Figure 6).
Les domaines α1 et β1 forment la niche à peptide. Le domaine β2 renferme une concavité de liaison avec la molécule CD4.

Figure 6 : Structure des molécules HLA de classe II

2.4 APPRÊTEMENT DES PROTÉINES EXOGÈNES ET BIOSYNTHÈSE DES MOLÉCULES HLA DE CLASSE
II
2.4.1 APPRÊTEMENT DES PROTÉINES EXOGÈNES
Les CPA professionnelles, telles que le macrophage et la cellule dendritique (CD) ont la capacité de phagocyter ou d’endo-
cyter des antigènes du milieu extracellulaire (exogènes). Les LB internalisent efficacement les antigènes via leurs BCRs. Une
fois internalisés, les antigènes vont être dégradés par des enzymes endosomales en petits peptides.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 121

2.4.2 BIOSYNTHÈSE ET ASSOCIATION DES MOLÉCULES HLA DE CLASSE II AVEC LES PEPTIDES EXOGÈNES
Les chaînes α et β des molécules HLA de classe II (DP, DQ et DR) sont synthétisées au niveau du RE. Ces chaînes s’associent
à une protéine chaperonne, la chaîne invariante Ii (CD74) qui empêche la fixation de peptides issus de la voie endogène.
Le complexe HLA classe II-Ii ainsi formé, migre vers le golgi puis sera dirigé vers le compartiment endosomal. A ce niveau,
la chaîne Ii est dégradée sous l’effet du pH acide endosomal ne laissant qu’un petit peptide appelé CLIP associé à la niche
à peptide (Class II-associated Invariant Chain Peptide). Par la suite, le peptide CLIP est libéré et remplacé par un peptide
exogène issu de la protéolyse endosomale. Après fusion avec la membrane cytoplasmique, la molécule HLA de classe II
chargée d’un peptide exogène sera exprimée à la surface de la cellule (Figure 7).

Figure 7 : Apprêtement des protéines exogènes et synthèse des molécules HLA de classe II
2.4.3 PRÉSENTATION CROISÉE DES PEPTIDES EXOGÈNES
Certaines protéines exogènes (débris de cellules infectées ou de cellules tumorales) peuvent être capturées et ingérées
par des cellules dendritiques (CD) et chargées sur des molécules HLA de classe I. Ce phénomène est appelé présentation
croisée (Figure 8). Cette voie particulière des cellules dendritiques permet l’activation des LT CD8 et ainsi, la clairance des
virus et l’élimination des cellules tumorales.

Figure 8 : Présentation croisée des peptides exogènes sur des molécules HLA de classe I
3. DISTRIBUTION ET FONCTIONS DES MOLÉCULES HLA
3.1 DISTRIBUTION CELLULAIRE ET TISSULAIRE DES MOLÉCULES HLA DE CLASSE I
Les molécules HLA de classe I sont qualifiées d’ubiquitaires vu leur expression au niveau de la majorité des cellules nu-
cléées de l’organisme. Cependant, leur niveau d’expression diffère selon le type cellulaire. Les niveaux d’expression les plus
élevés sont retrouvés sur les lymphocytes. En revanche, leur expression est faible au niveau des hépatocytes et cellules
myocardiques, ce qui justifie la possibilité de transplantation hépatique ou cardiaque en l’absence de compatibilité HLA
entre donneur et receveur.
Certaines cellules privilégiées telles que celles de l’os, du cartilage, du trophoblaste, de la cornée et des spermatozoïdes
sont dépourvus de molécules HLA de classe I. Les hématies, cellules anucléées, n’expriment pas également ces molécules.

3.2 DISTRIBUTION CELLULAIRE DES MOLÉCULES HLA DE CLASSE II

La distribution cellulaire des molécules HLA de classe II est beaucoup plus restreinte que celles des molécules HLA de classe
I, et nécessite parfois une phase d’activation. L’expression des molécules HLA de classe II est spécifiquement destinée aux
CPA professionnelles (CD, macrophages et LB). Cependant, les cellules épithéliales thymiques et les LT activés expriment
également ces molécules.

122 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

3.3 RÔLES DES MOLÉCULES HLA
Les molécules HLA de classe I et de classe II jouent un rôle important au cours :
• Du développement des LT au niveau du thymus :
- Lors de la sélection positive, ces molécules assurent le phénomène de restriction allogénique au cours duquel
ne sont sélectionnés que les TCR qui sont capables d’interagir avec le CMH du soi.
- Lors de la sélection négative, ces molécules présentent des peptides issus d’autoantigènes afin d’éliminer les
thymocytes autoréactifs de haute affinité.
• De la réponse immune adaptative :
- Les molécules HLA de classe I exposent les peptides viraux (ou tumoraux) afin que les cellules infectées soient
reconnues et détruites par les LT CD8 spécifiques.
- Les CPA présentent à travers les molécules HLA de classe II les peptides exogènes des pathogènes aux LT CD4
(chef d’orchestre de la réponse immune adaptative. Cf cours réponse immune)
• De l’homéostasie :
Les molécules HLA de classe I exposent les peptides du soi pour montrer que la cellule est saine.
Des anomalies (d’expression/synthèse) sont responsables de diverses situations pathologiques graves, tel que le déficit
en molécules HLA de classe II qui entraîne une lymphopénie T CD4. Sur le plan clinique, ce déficit est caractérisé par des
infections bactériennes, virales et opportunistes dès les 1ers mois de la vie.

4. APPLICATIONS CLINIQUES DU SYSTÈME HLA

Le typage HLA est indiqué :

● Pour la sélection donneur-receveur d’organes et de greffes de cellules souches hématopoïétiques (transplantation).
● Pour la recherche d’associations ou de liaisons avec certaines maladies (association HLA/maladie).
● En médecine légale.
● En génétique des populations et en anthropologie pour l’étude des populations (génétique des population).

4.1 SYSTÈME HLA ET TRANSPLANTATION

La transplantation d’organes et la greffe de tissus constituent une approche thérapeutique curative pour les malades souf-
frants d’insuffisances d’organes. En raison de l’expression des molécules HLA au niveau des cellules épithéliales et endo-
théliales et du polymorphisme de ce système, des réactions de rejet du transplant/greffon peuvent être observées. Ainsi, le
degré d’incompatibilité entre les antigènes HLA du donneur et du receveur (soit le nombre de mismatches) est un élément
déterminant du rejet de la greffe.

4.2 ASSOCIATIONS HLA / MALADIES

Les analyses du système HLA au cours de diverses pathologies ont montré des associations de certains allèles HLA avec des
maladies. C’est le cas, par exemple de la maladie cœliaque et les allèles HLA DQ2/DQ8, de la maladie de Behcet et HLA-B51
et de la spondyloarthrite ankylosante et l’allèle HLA-B27. Ces associations HLA/maladie seraient dues au fait que certains
allèles HLA ont une plus grande affinité vis-à-vis des autoantigènes cibles, ce qui facilite leur présentation aux LT autoréac-
tifs. D’autres allèles pourraient jouer un rôle protecteur.

4.3 HLA ET MÉDECINE LÉGALE

En raison du polymorphisme HLA, ce système est utilisé en association avec d’autres marqueurs génétiques dans les tests
de paternité et dans les investigations de crimes.

4.4 HLA ET GÉNÉTIQUE DES POPULATIONS

La transmission haplotypique du système HLA, le déséquilibre de liaison caractéristique de certains haplotypes, les varia-
tions de fréquences d’allèles selon les origines ethniques et les résistances ou susceptibilités aux maladies représentent des
éléments d’étude et de compréhension de la dynamique des populations. Ainsi, le système HLA s’est révélé être un outil
précieux pour la génétique des populations et les études anthropologiques.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 123

 5. EXPLORATIONS DU SYSTÈME HLA
5.1 LE TYPAGE HLA
Schématiquement, deux approches de typage HLA sont possibles. La première consiste à identifier les molécules à la
surface des cellules qui les expriment. En pratique, ces techniques sont dites sérologiques ou techniques de microlym-
phocytotoxicité complément-dépendante. La deuxième approche consiste à identifier les gènes HLA, au niveau de l’acide
désoxyribonucléique (ADN) génomique des cellules. Ces techniques sont dites de biologie moléculaire.
5.1.1 LA MICROLYMPHOCYTOTOXICITÉ
La microlymphocytotoxicité est une technique de référence, dite lymphocytotoxicité complément-dépendante (ou LCT),
qui repose sur l’aptitude des anticorps anti-HLA cytotoxiques à se fixer sur les antigènes HLA exprimés à la surface des lym-
phocytes viables isolés le plus souvent du sang périphérique du patient (dans ce cas le prélèvement doit être fait sur des
tubes avec anti-coagulant pour récupérer les cellules).
Les lymphocytes du patient sont distribués dans les puits d’une plaque qu’on appelle de Terasaki contenant des anticorps
anti-HLA de spécificités connues. Les réactions sérologiques cellules-sérums (ou antigène-anticorps) sont visualisées,
après addition de complément de lapin par la lyse des lymphocytes. La lyse est reconnue par l’incorporation d’un colorant
vital (bleu trypan, éosine...) ajouté en fin de réaction. La lecture se fait au microscope inversé (Figure 10). Ainsi, l’observa-
tion d’une lyse lymphocytaire dans un puits permet d’en déduire l’antigène HLA exprimé sur les lymphocytes

Figure 9 : Typage HLA par microlymphocytotoxicité

5.1.2 LA BIOLOGIE MOLÉCULAIRE
Les techniques de biologie moléculaire permettent de typer de façon plus sensible et plus spécifique les allèles HLA compa-
rativement à la microlymphocytotoxicité qui n’identifie que les spécificités antigéniques reconnus par les anticorps (cf. No-
menclature du système HLA). Ces techniques sont utilisées principalement dans le cadre du typage HLA en pré-transplan-
tation/greffe afin de maximiser la compatibilité entre le donneur et le receveur.

5.2 LA RECHERCHE DES ANTICORPS ANTI-HLA

Les Ac anti-HLA sont des marqueurs d’une alloimmunisation survenant fréquemment dans 3 situations : grossesse, transfu-
sion sanguine et transplantation d’organes. Ces anticorps peuvent être cytotoxiques. Leur présence chez le receveur peut
induire des phénomènes de rejet humoral. Ces anticorps peuvent être recherchés par LCT, des techniques enzymatiques
de type enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) ou des techniques de fluorescence (cytométrie en flux ou technolo-
gie Luminex ®).
Un test ultime (test de cross-match) doit être réalisé en pré-greffe allogénique (exemple de transplantation rénale) afin
de rechercher, dans le sérum du receveur, des anticorps préformés, anti-HLA de classe I et /ou de classe II spécifiques du
donneur. Un test CM positif constitue une contre-indication absolue à la greffe

5.3. NOMENCLATURE DU SYSTÈME HLA

Selon la nomenclature HLA internationale, le rendu du résultat d’un typage HLA dépend de la technique utilisée.
En cas de typage par la méthode sérologique, l’antigène est désigné par la lettre du locus typé suivie par un chiffre qui
correspond au numéro d’ordre de découverte de l’allèle (exemples : HLA-B27, HLA-DR3, etc.). En revanche, en cas de ty-
page HLA par biologie moléculaire, la désignation du locus/gène est suivie d’un astérisque et de chiffres (Figure 12). Les 2
premiers chiffres correspondent aux groupes d’allèles pouvant être identifiés par la sérologie (low resolution) alors que les
2 derniers chiffres indiquent spécifiquement l’allèle (high resolution).

124 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 Figure 10 : Nomenclature internationale du typage HLA

CONCLUSION

La structure particulière des molécules HLA leur permet d’exercer la fonction de présentoir pour un large panel de peptides
différents. Leur subdivision en 2 sous-familles (classe I et classe II) exprimées sur des populations cellulaires différentes a
doté le système immunitaire d’un double jeu de glycoprotéines fonctionnant en parallèle, chaque classe restreint la pré-
sentation des peptides à une sous population particulière de lymphocytes T, CD4 ou CD8.
Ainsi, le système HLA joue un rôle clé aussi bien dans le développement des LT que la réponse immune adaptative.
L’intérêt du système HLA en pratique courante réside dans son impact majeur en transplantation d’organes d’une part et
d’autre part dans ses associations à certaines maladies. La diversité de ses allèles en fait en outre un marqueur incontour-
nable dans les études familiales ou de populations et dans le domaine médico-légal.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 125

 POST-TEST
QUESTION 1 : Les molécules HLA de classe I :
A – Sont constituées de deux chaînes codées par des gènes du CMH
B – Présentent des peptides endogènes
C – Sont exprimés par la majorité des cellules de l’organisme
D – S’associent à la chaîne invariante au cours de leur migration intracellulaire
E – Présentent les peptides antigéniques aux LT CD8+

...............................................................................................................................................................................................

QUESTION 2 : Préciser le rôle de la molécule « TAP » au cours de la biosynthèse des molécules HLA de classe I.
...............................................................................................................................................................................................
...............................................................................................................................................................................................
...............................................................................................................................................................................................

QUESTION 3 : La chaîne invariante Ii (CD74)

A- Est nécessaire à la stabilité des molécules HLA de classe I
B- Empêche la fixation des peptides endogènes sur les molécules HLA de classe II
C- Est codée par un gène situé au niveau du chromosome 6
D- Est clivée par des enzymes lysosomales
E- Permet d’adresser les molécules HLA de classe II vers le MIIC
...............................................................................................................................................................................................

QUESTION 4 : La présentation croisée

A- Est une caractéristique unique des cellules dendritiques
B- permet de charger des peptides endogènes sur des molécules HLA de classe II
C- Permet d’activer à la fois des lymphocytes T et B
D- Permet de présenter des peptides endocytés aux LT CD8
E- Est importante pour l’immunité anti-virale et anti-tumorale
...............................................................................................................................................................................................

Question 4 : Réponse : A / D / E
Question 3 : Réponse : B / D / E
Question 2 : Réponse : Transport des peptides issus des protéines cytosoliques vers le réticulum endoplasmique.
Question 1 : Réponse : B / C / E
Post-test :

126 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 PCEM2

THEME XVI
PHARMACOLOGIE
TOME 1

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 127

 LE MEDICAMENT :
SON UTILISATION PAR L’ORGANISME, SES LIMITES
INTRODUCTION A LA PHARMACOLOGIE
ET VIE D’UN MÉDICAMENT
Les objectifs éducationnels
Au terme de son apprentissage, l’étudiant devra être capable de :

1. Définir le concept suivants : médicament, principe actif, excipient, princeps, générique.

2. Définir les 5 types d'action thérapeutique des médicaments en les illustrant par des exemples.
3. Indiquer les différentes origines du médicament en citant des exemples pour chaque cas.
4. Identifier l'intérêt de chacune des 4 étapes nécessaires à la mise au point de chaque médicament.
5. Expliquer l'intérêt de déterminer pour chaque médicament :
- la toxicité aiguë,
- le coefficient chimiothérapeutique,
- la toxicité à terme,
- les effets tératogène, mutagène et cancérigène.

INTRODUCTION

De tout temps l'être humain a cherché à soulager ses maux. Ainsi, a-t-il depuis des millénaires, reconnu de façon empi-
rique, l'effet bénéfique sur le cours des maladies de certains produits naturels, en particulier des substances d'origine vé-
gétale. Si l'effort de rationalisation de la médecine fut entrepris depuis longtemps avec Hippocrate, Galien, Razi, Ibn Sina...
etc., le développement de la thérapeutique médicamenteuse scientifique n'a connu son véritable essor qu'au cours du
20ème siècle bénéficiant des formidables progrès réalisés en biologie et en chimie.

I- DÉFINITIONS :

1. La pharmacologie : La pharmacologie, est la science du médicament : elle étudie le devenir et les effets du médicament
dans l’organisme.
C’est une vaste discipline qui couvre l’étude du médicament de son développement à son utilisation après sa mise sur le
marché. La pharmacologie comprend entre autres l’étude du mécanisme d’action du médicament, la définition de ses
conditions d’utilisation, l’évaluation de son efficacité et de sa sécurité d’emploi.
Au cours de cet enseignement, nous nous limiterons aux médicaments et aux données nécessaires au médecin de famille
tunisien pour lui permettre d'entreprendre une thérapeutique adaptée en se basant essentiellement sur la pharma-
codynamie (action), la pharmacocinétique (devenir dans l'organisme) et les effets indésirables des médicaments chez
l'homme.
2. Le médicament : Le médicament est défini comme étant une substance ou une composition possédant des propriétés
curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à
l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical, ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions orga-
niques » (loi 73-55).
Un médicament a une dénomination internationale commune (DCI) et un nom de spécialité (nom commercial) :
La DCI est le nom du principe actif contenu dans le médicament. Ce nom est attribué par l'organisation mondiale de la
santé (OMS).
La même DCI peut être commercialisée sous différents noms de spécialité spécifique à chaque laboratoire pharmaceu-
tique.
Exemple :
DCI : Paracétamol

128 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

Nom de spécialité : Analgan ® , Doliprane ® , Efferalgan ®
3. Les propriétés du médicament
La définition du médicament est très large et touche, en plus des médicaments au sens commun (ou populaire) du terme,
les sérums et vaccins, les produits utilisés dans un objectif de diagnostic ou de prévention, les produits vétérinaires... etc.
Ainsi, tout produit quelles que soient ses propriétés (cf. tableau ci-après), dès lors qu’il est considéré comme étant un
médicament, est soumis à une réglementation rigoureuse concernant sa fabrication, sa conservation, son contrôle et sa
commercialisation. Cette réglementation a pour objectif de protéger le patient.

Propriétés Exemples
Groupe le moins fourni comportant notamment les antibiotiques, les
Action curative :
antiparasitaires et les antifongiques.
suppression de la cause de la maladie entraînent une guérison complète.
Ex. : Pénicilline G utilisée pour le traitement d'une angine.
Action préventive : Ex. : Vaccin B.C.G. (pour la tuberculose) ; vaccin anti-rougeoleux,
vaccin anti-poliomyélite, vaccin anti-tétanique.
médicaments administrés à des sujets sains pour prévenir des maladies
(cas des vaccins) ou chez les femmes pour prévenir une grossesse. Contraceptifs permettant de prévenir (ou d’éviter) la grossesse.
Action symptomatique :
Ex. : les analgésiques, les antipyrétiques, les anti-inflammatoires,
diminution ou suppression provisoire de troubles occasionnés par les anti-hypertenseurs, les antidiabétiques oraux, les anti-
la maladie, sans agir sur sa cause. La disparition du signe clinique ou asthmatiques.
biologique ne signifie pas la guérison.
Action substitutive : Ex. : les vitamines, les oligo-éléments, les hormones comme
certains éléments essentiels à la croissance de l'organisme jeune, ou l'insuline chez les diabétiques, de certains œstrogènes lors de
intervenant à un stade quelconque du métabolisme, peuvent être la ménopause, ou encore des hormones thyroïdiennes dans
déficients. Le médicament compense la carence provisoire ou définitive. l'hypothyroïdie.
La digoxine permet une meilleure contraction du muscle cardiaque
chez le patient insuffisant cardiaque.
Restauration, correction, modification des fonctions de l'organisme : L’administration d'insuline ou d’antidiabétiques oraux, corrige
beaucoup de pathologies ont des répercussions importantes sur les l’utilisation normale du glucose chez le diabétique.
fonctions vitales de l’organisme. Certains médicaments contribuent à un Les antihypertenseurs.
retour à la normale de ces fonctions.
Les antiasthmatiques.
Sérum physiologique perfusé en cas de déshydratation sévère.
Diagnostic médical Iode radioactif utilisé pour l'examen de la thyroïde par scintigraphie.

4. Le principe actif/L'excipient :
Le médicament est composé d'un (ou plusieurs) principe actif, responsable de l'activité pharmacologique et d'une partie
inactive faite d'un (ou plusieurs) excipients qui permettent de véhiculer le principe actif, d'améliorer le goût, d'assurer la
conservation...
Exemple de principe actif :
- Médicaments contenant un seul principe actif : amoxicilline, paracétamol..
- Médicaments contenant deux principes actifs : Amoxicilline + acide clavulanique, spironolactone + hydrochlorothiazide
Exemple d'excipients : amidon, saccharose..
5. Le princeps/ Le générique :
Le médicament princeps est la spécialité de référence. Lorsqu’un laboratoire pharmaceutique développe et commercialise
un médicament princeps, il dépose un brevet afin de protéger l’exploitation commerciale de sa découverte durant 20 ans.
Ensuite, le brevet de ce médicament tombe dans le domaine public ouvrant ainsi la voie à la mise sur le marché de ses
génériques.
Le médicament générique est une spécialité pharmaceutique ayant la même forme pharmaceutique et la même composi-
tion qualitative et quantitative en principe actif, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée
par des études appropriées.
Les médicaments génériques sont soumis à une autorisation de mise sur le marché (AMM), qui nécessite la démonstration
de la qualité pharmaceutique et de la bioéquivalence, c’est-à-dire une équivalence de la biodisponibilité (cf : pharmacoci-
nétique quantitative). Le médicament générique contient donc le même principe actif que le médicament de référence et

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 129

obligatoirement en même quantité.
6. Médicament biologique/ biosimilaire :
Un médicament biologique est une substance produite à partir d’une cellule ou d’un organisme vivant ou dérivée de ceux-
ci.
Ex. : insuline humaine, hormone de croissance, érythropoïétine…
Un médicament biosimilaire est similaire à un médicament biologique de référence qui a déjà été autorisé. Le principe
de biosimilarité s’applique à tout médicament biologique (médicament de référence) dont le brevet est tombé dans le
domaine public.
Ce médicament doit avoir des propriétés physico-chimiques et biologiques similaires, la même substance pharmaceutique
et la même forme pharmaceutique que le médicament de référence. Enfin, l’efficacité et la sécurité doivent être équiva-
lentes au médicament de référence.
7- Le droit à la substitution
Le droit à la substitution permet au pharmacien de délivrer par substitution à la spécialité prescrite, une spécialité du
même groupe générique. Le groupe générique étant l’ensemble des spécialités pharmaceutiques d’une même dénomina-
tion commune internationale comprenant la spécialité de référence et les spécialités qui en sont des génériques.
(Arrêté du ministre de la santé publique du 18 novembre 2008, fixant les modalités de la substitution. Journal Officiel n°94
du 21 novembre 2008).

II- VIE D’UN MÉDICAMENT :

La naissance d'un médicament passe par de nombreuses étapes intriquant les études que mènent les experts (pharmaco-
logues, toxicologues, cliniciens...) avec celles poursuivies par les fabricants. Ces études réalisent, à l'image d'une "course
de haies" ou "d'un passage au tamis", une sélection sévère.
A partir de dizaines de milliers de molécules chimiques découvertes chaque année, seulement quelques-unes d'entre
elles, au bout de 10 à 15 ans, sont utilisées comme médicament.
La "Vie d'un Médicament" peut schématiquement être scindée en 4 étapes : (Annexe)
- Deux étapes précliniques préalables à la première utilisation chez l'homme :
1. Mise au point (développement du médicament).
1. Expérimentation animale
- Deux étapes cliniques :
1. Essais cliniques (Phases I, II, III) précédant la commercialisation.
1. Utilisation thérapeutique après commercialisation. Des essais cliniques de Phase IV peuvent être réalisés durant cette
étape.

1.ÉTAPE DE MISE AU POINT :

Le principe actif qui est à la base du médicament peut être d'origine naturelle : végétale, animale ou minérale, ou être
produit par des techniques de synthèse chimique ou biologique.

- origine végétale :
L'être humain a de tout temps eu recours aux plantes pour traiter divers symptômes comme la douleur et l'insomnie en
utilisant des tisanes, des cataplasmes1 ou des mélanges de plantes.
Des techniques d'extraction, permettent d'isoler le principe actif à partir des plantes réputées efficaces : digoxine extraite
de la feuille de Digitale, paclitaxel extrait de l’écorce de l’If de l’Ouest.

- origine animale :
L’héparine2 est extraite de l’intestin grêle de bœuf ou de porc.
Certains médicaments ont une origine microbiologique :
- germes saprophytes administrés à l'individu lorsqu'il existe un déséquilibre de la flore intestinale : bacille lactique, levure
type saccharomyces ;
- vaccins obtenus à partir de virus ou de bactéries atténués ou tués ;
- antibiotiques élaborés par les micro-organismes : pénicilline G.
- origine minérale :
1
Cataplasme : préparation de plante assez pâteuse pour être appliquée sur la peau dans un but thérapeutique.
2
Héparine : médicament utilisé comme anticoagulant.
130 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1
L'eau est une substance thérapeutique quand elle est administrée par voie intraveineuse au sujet déshydraté. On admi-
nistre du NaCl (chlorure de sodium) ou du KCl (chlorure de potassium) pour pallier aux troubles électrolytiques.
L'individu peut développer une anémie (déficit en hémoglobine) par carence alimentaire, on doit alors lui administrer du
fer pour corriger cette carence.
- synthèse :
- synthèse chimique d’une molécule naturelle comme l’acide acétyl salicylique (à l’origine, il a été extrait de l’écorce
de saule) ;
- synthèse de nouvelles molécules partant d'une découverte scientifique sur le rôle d'un transmetteur chimique
ou d'une hormone (exemples : la L-Dopa dans le Parkinson, les anti-H2 dans l'ulcère gastroduodénal, les bêtabloquants..) ;
- amélioration pharmacologique à l'intérieur d'une classe chimique déjà connue permettant d'obtenir des molé-
cules plus actives, ou ayant une cinétique plus adaptée ou présentant moins d'effets indésirables ;
- substance fabriquée par synthèse biologique : on introduit un fragment d'ADN dans une bactérie pour coder la
synthèse d’une substance. Ainsi, on a pu faire synthétiser par une souche d'Escherichia Coli, de l'insuline ayant la structure
de l'insuline humaine en intégrant un morceau d'ADN humain à celui de cette bactérie. On parle alors de « Génie Géné-
tique ».
La décision de développer une molécule pour en faire un médicament dépend de plusieurs facteurs car il faut souvent
concilier entre d'un côté, les intérêts économiques des fabricants (la recherche devenant de plus en plus chère) et de
l'autre les objectifs de Santé Publique et l'intérêt des malades. Il peut même parfois, s'agir tout simplement d'une décision
"commerciale", le service marketing préférant qu'on mette à sa disposition un antihypertenseur, un anxiolytique ou un
antiulcéreux qui se vendent bien, plutôt qu'une "molécule de prestige" mais s'écoulant mal.
Les molécules identifiées comme de probables principes actifs sont soumises à des études galéniques qui permettent de
choisir une forme d’administration stable et adaptée pour réaliser les expérimentations animales et les essais cliniques
chez l'homme.
2. ÉTAPE D’EXPÉRIMENTATION ANIMALE :
L'expérimentation animale peut s'effectuer sur l’animal entier ou sur des organes ou des cellules isolées.
2.1. TRI ou "SCREENING" :
Avant de réaliser l’ensemble des études expérimentales, le laboratoire sélectionne les molécules qui paraissent les plus
actives grâce à des tests standardisés réalisés chez l’animal ou in vitro (tissus, cellules, extraits de cellules).
Ce tri peut se faire essentiellement de deux manières :
a. Screening total : On passe toutes les molécules synthétisées sur des dizaines de tests touchant à toutes les activités
pharmacologiques. Ceci se fait sur des lots de 4 ou 5 souris et à des concentrations différentes. Il est peu utilisé car il est
long et cher mais est théoriquement le plus efficace.
b. Screening dirigé : Dans ce cas on choisit un ensemble de tests adaptés à l'objectif à atteindre. Par exemple si on est
orienté vers la recherche d'un antihypertenseur on choisira un des tests prouvant cette activité antihypertensive sur la fibre
isolée et/ou l'animal entier.
Après ce tri, les molécules retenues doivent être étudiées sur le plan de :
- la sécurité,
- l'efficacité.
La législation est très exigeante en matière de sécurité
2.2. ÉTUDE DE LA SECURITE :
Ces études sont celles qui coûtent le plus cher et elles éliminent le plus de molécules. En effet, ces expériences ont pour
intérêt de vérifier que les produits ne sont pas toxiques et que les études pharmacologiques plus poussées, notamment
les essais chez l'homme, peuvent être menées sans nocivité. Si un produit ne répond pas à ce critère de non-nocivité, il est
inutile de poursuivre l'expérimentation et de dépenser du temps, de l'argent et de l'énergie pour rien.
Ces tests de toxicité sont de 4 types : toxicité aiguë, toxicité à terme (ou chronique), tératogenèse et finalement mutage-
nèse et cancérogenèse.
a. Toxicité aiguë : C'est l'étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques après administration unique de la ou
des substances actives contenues dans la future spécialité pharmaceutique.
L'épreuve de toxicité est effectuée généralement sur deux espèces de mammifères par, au moins, deux voies d'administra-
tion, les plus proches possibles de celles qui seront utilisées chez l'homme. C'est ainsi que cette étude est menée sur des
lots de 4 à 5 animaux chacun, d'une même espèce : des souris ou des rats en général. Les animaux d'un même lot reçoivent
la même dose en une seule prise (intraveineuse, intramusculaire ou orale).
Le 1er lot reçoit une première dose et les lots suivants reçoivent des doses évoluant par progression mathématique. Après
un temps qui est le même pour tous les lots (1 h ou 2 h ou 8 h ou 24 h) on compte les morts et on note la symptomatologie
(excitations, convulsions...) et la cause de la mort (arrêt cardiaque ou respiratoire...).

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 131

Exemple :

Lots 1 2 3 4 … … n-3 n-2 n-1 n

Dose
X1 X2 X3 X4 … … X n-3 X n-2 Xn-1 Xn
administrée
Morts
0% 0% 20% 30% ... ... 60% 80% 100% 100%
observés

D.m.M. : dose minimale mortelle qui correspond à la dose minimale à partir de laquelle on observe au moins un mort.
D.S.M. : dose sûrement mortelle qui correspond à la dose minimale à partir de laquelle on observe 100% de morts dans
le lot étudié
On peut ensuite graphiquement déterminer la Dose Létale 50 (D.L. 50) qui correspond à la dose théorique à laquelle on
aurait obtenu 50% de létalité.
Cette D.L. 50 permet de comparer entre eux les différents produits du point de vue de la toxicité et permet de chiffrer le
coefficient chimiothérapeutique (C.C.) d'un produit.

La dose efficace 50 (DE50) est déterminée selon un protocole analogue à celui de la D.L. 50 mais au lieu d'observer la
mort de l'animal, on mesure l'effet pharmacologique induit par le médicament en l'exprimant en pourcentage par rapport
à l'effet pharmacologique maximal.
b. Toxicité à terme (ou chronique) par administration réitérée :
Ces études sont menées avec une administration de doses fractionnées (en 2 ou 3 fois) dans la journée et de façon répétée
(6 mois à 2 ans), mimant exactement ce qui sera fait chez l'homme en utilisation courante. Les expériences sont poursuivies
sur des lots d'une dizaine d'animaux chacun appartenant au moins à 2 à 3 espèces animales dont une de non-rongeurs
(exemple : souris, rat et chien ou mini-porc ou singe).
On utilise généralement 2 lots recevant des doses proches des doses thérapeutiques et 1 lot avec des doses relativement
élevées. Un quatrième lot sert de témoin et reçoit seulement l'excipient.
On vérifie régulièrement et surtout à la fin de l'étude s'il existe ou non des altérations sur les différents organes et en parti-
culier les reins, le foie, le cerveau, le sang, la peau, les glandes endocrines... Pour cela on fait des examens hématologiques
et biochimiques, des radiographies de squelette et l'E.C.G.. Après sacrifice des animaux on complète par des examens his-
tologiques et d'anatomie pathologique par microscope optique, voire par histo-radiographie et microscopie électronique.
La réalisation de ces études nécessite l'utilisation d'animaux choisis, vivant dans des locaux appropriés conformes aux
"Bonnes Pratiques de Laboratoires" et dont la température et le degré d'hygrométrie sont maintenus constants.
c. Effet tératogène : Ces études sont faites sur des animaux femelles gestantes choisies dans au moins deux espèces ani-
males et réparties en quatre lots (un témoin et trois lots recevant des doses différentes). Juste avant la mise à bas, on ré-
cupère les fœtus soit après sacrifice des mères soit par "césarienne". On compte alors les fœtus, morts et vivants, on note
leur état, leur poids et on pratique généralement les mêmes tests que lors de la toxicité à terme (ou chronique) : examens
hématologiques, biochimiques, histologiques, radiographiques etc... ainsi que génétiques.
On peut y ajouter des expériences de toxicité pré et post-natale pour l'étude des modifications éventuelles de la fertilité
faites sur des rats mâles et femelles.
d. Mutagenèse et Cancérogenèse :
Ces études concernent :
- les molécules ayant une analogie chimique avec des composés reconnus cancérigènes,

132 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

- ou les produits qui seront utilisés à très long terme (traitement de certaines maladies chroniques).
Ex. : Test d’Ames, test de miconucléus
2.3. ÉTUDE DE L’EFFICACITÉ :
a. Activité : L'étude de l'activité principale de ce composé porte essentiellement sur une comparaison aux produits déjà
existants dans la même classe et sur les avantages éventuels qu'il apporte. Ceci peut être schématisé en trois types de
renseignements :
- démonstration de l'action pharmacologique avec éventuellement relation dose/activité, durée d'action...
- étude du mécanisme d'action au niveau le plus fini possible (pharmacologie moléculaire, étude des récepteurs ou des
médiateurs...).
- étude des effets latéraux éventuels et notification à ce stade des éventuels effets indésirables.
Les méthodes utilisées à ce niveau sont du même type que celles du Screening mais elles sont plus variées et plus com-
plètes. Elles se font in vivo ou sur les organes isolés, mais le plus souvent complétées par des expériences sur les animaux
entiers chez lesquels on crée le syndrome à traiter.
b. Pharmacocinétique :
Il s'agit à ce stade de retrouver la ou les meilleures voies d'administration, et, les principales caractéristiques pharmaco-
cinétiques chez l'animal : demi-vie, biodisponibilité, pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques, biotransformation
et métabolites éventuels et voies d'élimination.
C'est à la fin de ces expériences et à la condition que le produit ait présenté une activité intéressante que se décidera le
passage à l'homme.
L'étape humaine d'expérimentation est nécessaire car aucun modèle animal ne peut reproduire avec exactitude la phy-
siologie humaine : l'efficacité de la molécule doit être redémontrée chez l’homme en veillant à observer son inocuité.
Mais, il arrive parfois que l'étape humaine soit entamée sans que soit complètement achevée l'expérimentation chez l'ani-
mal. Dans ce cas il faut que les garanties soient suffisantes : il y aura au moins les études de toxicité et quelques éléments
de pharmacodynamie et de cinétique qui se seront montré concluants.
Par ailleurs lorsqu'on décide le passage à l'homme, plusieurs questions se posent du point de vue pratique. Quels hommes
? Quelles doses ? Quels types d'essais ? A quels centres va-t-on confier ces travaux ?

3. ÉTAPES CLINIQUES CHEZ L'HOMME :

Ces essais thérapeutiques sont subdivisés en quatre Phases (voir annexe):
-les phases I, II et III avant la commercialisation du produit : c’est l’étape 3
-la phase IV après l'obtention de l'AMM : c’est l’étape 4.
Les phases I, II et III auront pour objectifs les études pharmacocinétiques (cf : Sort du médicament dans l'organisme) ainsi
que les études de l'activité principale (et des activités latérales) et éventuellement la recherche d'effets indésirables.
Ces études se font au départ chez des volontaires sains (phase I), puis chez des malades (phase II et III). (cf : Méthodologie
des essais thérapeutiques)
A la fin de l’étape 3, le laboratoire décide la commercialisation ou non du médicament. Le dossier comprenant tous les tra-
vaux est présenté au Ministère de la Santé Publique (Direction de la Pharmacie et du Médicament) pour obtenir l'A.M.M.
(Autorisation de Mise sur le Marché ). Cette A.M.M. est délivrée par le ministère de la Santé Publique après consultation
de la Commission Technique de l'A.M.M.
Les objectifs et le déroulement des essais cliniques seront détaillés dans le cours « Méthodologie des essais thérapeutiques
».
4. UTILISATION COURANTE (ÉTAPE 4) :
Dès les premiers jours de la commercialisation, l'utilisation du produit change d'emblée d'échelle : de 200 ou 3000 malades
lors des essais, on passe à des milliers voire des centaines de millions de sujets. Il peut, à ce moment, apparaître des effets
indésirables qui sont rares pour pouvoir se manifester sur un nombre peu important de sujet.
A ce stade se situe la phase IV des essais cliniques : permettant :
- de compléter la cinétique (enfants, vieillards, dénutris...)
- de rechercher de nouvelles indications.- et surtout de colliger tous les effets indésirables pour essayer d'estimer leur fré-
quence et leur intensité (Pharmacovigilance).
Voir cours « Effets indésirables et pharmacovigilance »

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 133

5. CONCLUSION :
L'introduction d'un nouveau médicament en thérapeutique est une véritable aventure scientifique et commerciale. Elle né-
cessite une étroite collaboration entre chimistes, pharmacologues, cliniciens, et industriels et une grande somme d'efforts
et de moyens. Cette coopération est la meilleure assurance pour l'obtention d'un produit fiable et efficace.

EVALUATION FORMATIVE
Pour les questions suivantes indiquer dans l'espace réponse prévu la (ou les) lettre(s) correspondant à la (ou aux) propo-
sition(s) correcte(s):

Question N° 1 : La dose létale 50 (DL50) représente :

A. 50% de la dose qui tue tous les animaux.
B. la dose qui entraîne l'effet pharmacologique chez 50% des animaux.
C. la dose qui entraîne la mort de 50% des animaux.
D. 50% de la dose qui entraîne 50% de l'effet pharmacologique.
E. la dose journalière préconisée chez l’homme

Question N° 2 : Le coefficient chimiothérapeutique d'un médicament détermine :

A. son effet pharmacodynamique.
B. sa polarité et sa solubilité.
C. sa marge de sécurité d'emploi.
D. son pourcentage d'activité.
E. sa posologie

Question N° 3 : L'effet tératogène des médicaments est expérimenté :

A. sur au moins 2 espèces animales.
B. à la phase IV des essais cliniques.
C. selon la technique de la DL 50.
D. sur des cultures cellulaires.
E. lors du screening

Question N° 4 : Le SCREENING est une technique expérimentale qui permet :

A. d'étudier le pouvoir létal du médicament.
B. de trier les molécules non-cancérigènes.
C. de reconnaître la meilleure voie d'administration du médicament.
D. de choisir les molécules actives.
E. d’étudier les effets indésirables du médicament

ANNEXE
Les étapes de la vie d’un médicament

Q4 :D
Q3 :A
Q2 :C
Q1 :C
Réponses

134 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 VOIES D’ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS
FORMES PHARMACEUTIQUES
Les objectifs éducationnels
Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1. Reconnaître les différentes formes pharmaceutiques des médicaments.
2. Définir les concepts de voie générale et de voie locale.
3. Identifier les avantages et les inconvénients de chaque voie d’administration des médicaments.
4. Indiquer les précautions à prendre lors de l’administration des médicaments, pour chacune des
voies injectables.

INTRODUCTION

Les modalités d’administration des médicaments doivent être bien expliquées aux patients afin de s’assurer de l’absence
d’erreurs lors de l’usage des médicaments. Ces erreurs peuvent être à l’origine d’inefficacité du traitement ou d’effets in-
désirables.

1. DÉFINITIONS :

Classiquement on distingue deux grands types de voies :

- les voies générales,
- les voies locales.
Par voie générale le médicament doit, pour pouvoir atteindre son lieu d’action, d’abord pénétrer dans la circulation san-
guine.
C’est le cas des :
- voies digestives ou entérales (sublinguale, orale, rectale),
- et des voies injectables ou parentérales (sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, etc.).
Par voie locale : le médicament est mis directement en contact avec le tissu malade.
Cette présentation est trop schématique et ne reflète pas la réalité exacte.
C’est ainsi :
- qu’un médicament administré par voie orale, tel que la sulfaguanidine, n’a qu’un effet local au niveau du tube digestif, car
elle n’est pratiquement pas résorbée par la muqueuse digestive,
- et qu’un médicament administré par voie locale peut avoir un effet général. C’est le cas des pommades à base de corti-
coïdes qui peuvent être résorbées au niveau de la peau.
Forme pharmaceutique :
Un médicament est composé d’un ou plusieurs principes actifs et d’excipients. Le principe actif n’est utilisé en thérapeu-
tique qu’après sa transformation en une forme adaptée qui est dite forme pharmaceutique ou galénique.
La forme pharmaceutique dépend de la voie d’administration de la substance et doit permettre au malade et à son mé-
decin une manipulation commode du principe actif (dosage précis, stabilité satisfaisante)

2. ADMINISTRATION PAR VOIE DIGESTIVE OU ENTÉRALE :

2.1. LA VOIE SUBLINGUALE :

Les médicaments sont administrés sous forme de petits comprimés, de solutions aqueuses ou alcooliques, que le malade
place sous la langue jusqu’à absorption convenable en évitant de les avaler (exemple : Trinitrine®).
L’absorption s’effectue en réalité au niveau de toute la paroi buccale.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 135

Cette voie présente deux avantages :
- Elle met le médicament à l’abri de l’action des enzymes digestives et évite son mélange avec le bol alimentaire.
- Elle permet d’éviter le foie, puisque les veines jugulaires externes qui drainent les muqueuses buccale et linguale se
jettent dans la veine cave supérieure.

2.2. LA VOIE ORALE PROPREMENT DITE :

Le médicament est avalé, la résorption s’effectue au niveau de la muqueuse gastrique et intestinale.
Les caractéristiques de cette résorption dépendent de la nature de l’épithélium digestif qui peut être comparé à une
membrane lipoïdique à pores.
Dans cette résorption, l’intestin grêle joue le rôle le plus important en raison de :
- sa surface considérable : présence de valvules conniventes, de villosités, de microvillosités ;
- sa riche vascularisation ;
- ses mouvements péristaltiques plus amples.
Toutefois dans l’estomac, où le pH acide crée des conditions particulières, la résorption des médicaments acides faibles
(salicylates, barbituriques...) sera assez marquée.
A. FORMES PHARMACEUTIQUES UTILISÉES PAR VOIE ORALE :
a. Formes solides:
a.1. Poudres : utilisables directement par le malade qui les dissout ou les dilue dans du liquide.
Exemple : poudre de Totapen® (ampicilline) ou d’Aspégic® (salicylate de lysine).
a.2. Granulés : le médicament n’est plus sous forme de poudre fine. Il est sous forme de petits grains de poudre agglomé-
rée. Présentés soit dans une boite multidose où l’on prélève à la cuillère soit en dose unitaire. Avalés tels quels, croqués,
dissouts ou désagrégés dans l’eau. Exemple : granulé de Kaologeais® (plusieurs principes actifs)
a.3. Sachets : petits sacs en papier d’aluminium pliées et scellées qui renferment une unité de prise médicamenteuse des-
tinées à recevoir une poudre, un granulé (Fervex®) un produit visqueux (Gaviscon®).
a.4. Gélules : faites de deux demi-capsules de diamètres légèrement différents, s’emboîtant l’une dans l’autre. Elles per-
mettent l’administration de doses unitaires de poudres ou de granulés. L’enveloppe de ces gélules est à base de gélatine
qui peut être détruite par le suc gastrique.
En plus de ces gélules, existe les gélules gastro-résistantes et les gélules à libération lente
* Gélules gastro-résistantes ou entéro-solubles : sont des gélules dont la paroi n’est attaquée qu’en milieu intestinal. Obte-
nues en ajoutant à la gélatine du gluten ou de la kératine.
Ces gélules permettent de protéger la muqueuse gastrique dans le cas où le principe actif peut irriter la muqueuse ou de
protéger le principe actif contre la dégradation par les enzymes gastriques. Exemple : Omeprazole® (omeprazole)
* Gélules à libération prolongée (LP) : obtenues par des procédés de fabrication particulier qui permettent de libérer le
principe actif de sa forme galénique sur une période de temps plus ou moins étendue. Elles ont l’avantage de donner des
taux plasmatiques constants et de diminuer la fréquence d’administration. Exemple : Profénid LP® (kétoprofène)
Il existe une forme de gélules à libération prolongée dite chronules : la substance médicamenteuse y est présente, non pas
sous forme de poudre fine, mais sous forme de micrograins, et chacun de ces micrograins est entouré d’une membrane
poreuse inerte permettant une diffusion lente du principe actif en douze heures environ. Exemple : chronules de Lénitral®
(trinitrine).
Remarque : les gélules ne doivent jamais être ouvertes. Elles doivent être administrées telles quelles, sinon cela modifiera
la résorption du principe actif.
a.5. Capsules : formées d’un seul cylindre renfermant un produit visqueux.
Leur enveloppe est épaisse et de forme variable faite de gélatine élastique. Renferment
une unité de prise médicamenteuse et permettent l’administration de liquides amers ou
ceux nécessitant un dosage précis.
Exemple : capsules d’Adalate® (nifédipine). Capsule Comprimé
a.6. Comprimés : la forme la plus répandue, de consistances solides,obtenues par com- ordinaire
pression des particules de poudres avec un excipient capable d’entraîner une certaine solidité (talc, lactose…). Ils peuvent
être sécables (bi, tri ou quadrisécables) ou non et ils sont avalés, croqués ou dissous dans l’eau.
Exemples : comprimé d’Analgan® (paracétamol).
comprimés d’Avlocardyl® (propranolol).
À côté de ces comprimés ordinaires existent :

136 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

Les comprimés effervescents :
Qui outre le ou les principes actifs renferment de l’acide citrique ou tartrique et du bicarbonate de sodium. Au contact de
l’eau, il se dégage du gaz carbonique qui favorise le délitement du comprimé permettant une libération accélérée du prin-
cipe actif. Exemple : comprimé de Calcium-Sandoz 500®.
Les comprimés enrobés :
Comme leur nom l’indique, ils sont enrobés d’une ou de plusieurs couches. Leur paroi est lisse facilitant la déglutition.
Parmi ces comprimés, existe les comprimés dragéifiés. Ce sont des comprimés ordinaires revêtus d’une couche de sucre,
aromatisés et colorés.
Cet enrobage facilite l’ingestion du médicament et en dissimule parfois, le goût. Exemple : vitamine B1.
Les comprimés à libération modifiée: des procédés de fabrication particuliers permettent de modifier la vitesse ou le lieu
de libération du PA.
Existe des formes à libération accélérée : placés sur la langue, utilisées essentiellement en cas de troubles de la déglutition.
Exemple: Adalate CR®
Et des formes à libération prolongée, libérant progressivement le médicament et sa résorption sera étalée dans le temps.
Ces formes permettent de réduire le nombre de prises. Exemple : Adalate LP
Comprimés gastrorésistants, qui résistent au suc gastrique et le principe actif n’est libéré qu’en milieu intestinal.
Exemple de comprimé gastrorésistant et à libération prolongée : Voltarène LP® (diclofénac)
a.7. Pilule : de forme sphérique destinée à l’administration de doses unitaires de substances actives sous un faible volume.
Exemple : Microgynon® (ethinylestradiol et levonorgestrel)
b. Formes liquides :
Le médicament ne nécessite pas de dissolution car se trouve déjà à l’état dissous permettant ainsi une action plus rapide.
b.1. Les formes multidoses :
* Sirop : il s’agit de préparations aqueuses du médicament contenant une forte proportion de sucre, ce qui leur donne leur
consistance et assure leur conservation (Eucamphine®).
* Solutions buvables : ce sont des préparations liquides obtenues par dissolution d’un ou plusieurs principes actifs dans
un solvant approprié qui le plus souvent est l’eau, mais qui peut être l’alcool (exemples : Haldol® [halopéridol] prescrit sous
forme de gouttes ; Dépakine® [acide valproïque]).
b.2. Les formes unidoses :
* Ampoules buvables formées par la répartition d’un soluté buvable dans des ampoules. Exemple : Uteplex®.
B. AVANTAGES DE LA VOIE ORALE :
- C’est la voie la plus pratique lors des traitements ambulatoires, puisqu’elle ne nécessite aucun matériel particulier.
- Elle ne présente aucun risque d’infection.
- Elle permet de traiter facilement de grandes populations (exemple : le vaccin anti-poliomyélite buvable).
- Le prix de revient de l’utilisation des formes pharmaceutiques orales est moins élevé que celui des ampoules injectables.
- Le coût de l’utilisation des formes pharmaceutiques orales est le plus souvent moins élevé que celui de la forme injec-
table.
C. INCONVÉNIENTS DE LA VOIE ORALE :
- Elle est impossible chez le sujet comateux et le nouveau-né qui vomit.
- Certaines formes (comprimés, gélules) sont mal acceptées par le jeune enfant.
- La prise orale de médicaments, au milieu des repas, diminue souvent leur résorption ; c’est pourquoi il faut prendre
les médicaments en dehors des périodes de digestion, à l’exception de ceux qui sont irritants pour la paroi gastrique
(exemple : Aspirine® et anti-inflammatoires qu’il est préférable de prendre au milieu des repas).
- Le ralentissement ou l’accélération du transit intestinal influence la résorption des médicaments.
- Toute modification du pH gastrique entraîne une modification de la résorption des médicaments. Ainsi les antiacides
diminuent cette résorption en alcalinisant le milieu gastrique.
- Enfin il est évident que la voie gastro-intestinale ne peut pas servir dans les traitements d’urgence, alors que la voie su-
blinguale peut servir dans ces cas (exemple : la Trinitrine® dans les crises d’angine de poitrine).
2.3 LA VOIE RECTALE :
Les muqueuses rectale et colique ont une certaine possibilité de résorption.
Par conséquent, la voie rectale peut être utilisée pour administrer de nombreux médicaments ayant un effet local ou un
effet général.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 137

A. FORMES PHARMACEUTIQUES UTILISABLES PAR VOIE RECTALE :
a.1. Les formes solides:
Se sont des préparations solides contenant une unité de principe actif qui peuvent fondre à température ambiante (à gar-
der au réfrigérateur).
Le suppositoire :
Cette forme sert tant à l’usage local (action anti-hémorroïdaire) que générale (Phénaspirine®).
Il existe deux types d’excipients pour les suppositoires :
* Excipient fondant (le beurre de cacao) : mettant le principe actif directement en contact avec la muqueuse rectale.
* Excipient soluble : se dissolvant lentement dans les sécrétions de la muqueuse rectale en libérant les principes actifs.
a.2. Les formes liquides:
Les lavements :
Il s’agit de préparations liquides qui possèdent une action locale ou une action générale. On les classe selon le type d’action
recherchée.
* Les lavements évacuateurs. Exemple : Microlax®.
* Les lavements médicamenteux. Exemple : soluté rectal de Betnesol®.
* Les lavements barytés utilisés pour visualiser le rectum en radiologie.
[Link] formes pâteuses : c’est les pommades et les gels rectaux (Exemple : Microlax®)
B. AVANTAGES DE LA VOIE RECTALE :
- Pas d’altération des médicaments par les enzymes digestives.
- Le faible péristaltisme du rectum crée une forte concentration du médicament au contact de la muqueuse, ce qui favorise
parfois la résorption.
- Elle est pratique chez le jeune enfant qui vomit et chez le malade occlus.
- Elle permet d’administrer des substances d’odeur ou de goût désagréables.
- Elle permet d’administrer des médicaments irritants pour la muqueuse gastrique, tels les anti-inflammatoires.
C. INCONVÉNIENTS DE LA VOIE RECTALE :
- La résorption se fait en grande partie par les veines hémorroïdaires supérieures qui se jettent dans la veine porte, donc
elle n’évite guère la barrière hépatique (voir schéma de la vascularisation du rectum en annexe).
- La résorption est irrégulière et imprévisible.
- Les enzymes des bactéries du côlon et du rectum présentent une activité importante pouvant dégrader certains compo-
sés, les antibiotiques par exemple et en particulier la Pénicilline G.
- Les suppositoires sont à éviter chez les porteurs d’hémorroïdes, sauf les préparations destinées à traiter cette affection.
- Elle est inefficace en cas de diarrhée.

3. LES VOIES PARENTÉRALES

Les substances administrées par voie parentérale doivent répondre à certaines caractéristiques :
– La stérilite (absence de germes)
– L’apyrogénicité (absence de pyrogènes)
– La neutralité du pH (le plus proche du pH sanguin)
– L’isotonicité (pression osmotique la plus proche de celle du sang)
– La limpidité (ne pas comporter de particules visibles à l’œil nu)

3.1. VOIE SOUS-CUTANÉE :

La résorption des solutions aqueuses injectées sous la peau est intermédiaire, elle comporte une diffusion dans le tissu
conjonctif sous-cutané, suivie d’une pénétration à travers l’endothélium des vaisseaux sanguins et lymphatiques.
Deux facteurs entrent en jeu :
A. LA VASCULARISATION :
En cas de choc, la circulation périphérique étant très diminuée, l’injection sous-cutanée est inefficace.
De même, on peut retarder la résorption sous-cutanée en ajoutant à la préparation un vasoconstricteur. Citons l’exemple
de la Noradrénaline associée à des anesthésiques locaux pour prolonger l’effet anesthésique au niveau du point d’injection.
B. LA SOLUBILITÉ DU MÉDICAMENT :
L’insuline ordinaire est rapidement résorbée. Par contre une suspension colloïdale d’insuline (tel que le mélange insu-

138 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

line-protamine-zinc) allonge le temps de résorption et prolonge ainsi l’effet thérapeutique (effet retard).
Les lieux d’injection habituels sont : la face externe de la cuisse, la face postérieure du bras, la peau du ventre.

3.2. VOIE INTRAMUSCULAIRE :

A. AVANTAGES :
Le muscle étant richement vascularisé, la résorption est très rapide à son niveau, elle demande 10 à 30 minutes.
L’injection intramusculaire est, en règle générale, peu douloureuse, car le muscle est peu riche en fibres sensitives, il y a
cependant des exceptions (exemple : les injections intramusculaires de pénicilline).
B. RÈGLES À OBSERVER : POUR ÉVITER LES INCONVÉNIENTS.
- Lieu classique d’injection : quadrant supéro-externe de la fesse pour éviter de piquer le nerf sciatique.
- Asepsie rigoureuse.
- Avant de pousser le piston de la seringue, il faut toujours tirer sur celui-ci à la recherche d’un reflux sanguin possible (cela
évite de pratiquer involontairement une intraveineuse ou une intra-artérielle).
- Contre indiquée chez les patients sous héparinothérapie, anticoagulants oraux et fibrinolytiques à cause du risque de
survenue d’hématomes importants.

3.3. VOIE INTRAVEINEUSE :

Par cette voie le médicament est introduit directement dans le système vasculaire et il n’est plus question de résorption.
A. AVANTAGES :
- Effet immédiat: c’est la principale voie d’urgence.
- Effet contrôlable : on peut arrêter immédiatement l’injection si des effets fâcheux surviennent.
- Possibilité d’apport prolongé par perfusions continues (ce qui permet le maintien d’une concentration sanguine efficace).
- Possibilité d’injecter des substances qui par ailleurs sont nécrosantes ou douloureuses par voie sous-cutanée ou in-
tramusculaire (exemple : certains anticancéreux).
B. INCONVÉNIENTS :
- Cette voie peut être dangereuse en cas d’injection rapide, car le médicament arrive peu dilué dans le cœur (attention aux
solutions riches en ions Ca++ : risque d’arrêt cardiaque !), mais aussi dans le système nerveux central qui risque d’être
déprimé (les barbituriques sont dépresseurs des centres respiratoires).
- Par voie veineuse, les réactions anaphylactiques sont plus brutales que par les autres voies.
- Risque de transmission virale (Hépatite B, S.I.D.A.) si les règles d’asepsie et d’utilisation de matériel à usage unique ne
sont pas respectées..
C. LIEUX CLASSIQUES D’INJECTION :
- veines du pli du coude ;
- veines de l’avant-bras et du dos de la main ;
- veines jugulaires externes ;
- veines sous-clavières.
D. RÈGLES À OBSERVER :
- Asepsie rigoureuse.
- Placer l’aiguille strictement dans la lumière veineuse sinon il y a un risque d’irritation de l’endoveine. Ainsi il est nécessaire
de vérifier que le sang reflue bien dans la seringue.
- Injecter lentement : jamais en moins d’une minute, qui est le temps nécessaire pour un cycle complet de circulation
sanguine.
- Ne pas gaspiller le capital veineux.
E. ACCIDENTS POSSIBLES :
- Si l’injection n’est pas strictement intraveineuse, il y a un risque de nécrose (exemple : anticancéreux, produits de contraste
iodés).
- Danger d’embolie gazeuse quand on injecte de l’air.
- Danger d’embolie graisseuse : en cas d’utilisation de corps huileux.
3.4. AUTRES VOIES PARENTÉRALES :
A. VOIE INTRA-ARTÉRIELLE :
- Rarement utilisée.
- Vasodilatateurs dans l’artère fémorale chez les artéritiques.
- Substances opaques aux Rayons X dans les artères (exemples : l’aorte, la carotide...).

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 139

B. VOIE INTRACARDIAQUE :
- Pour les cas désespérés (adrénaline).
C. VOIE INTRARACHIDIENNE :
-Le produit est injecté directement dans le liquide céphalorachidien .
- Utilisée par les anesthésistes pour réaliser une anesthésie limitée aux membres inférieurs et au petit bassin (anesthésie
locorégionale).
- En dehors des anesthésiques locaux, on peut injecter dans le liquide céphalo-rachidien des glucocorticoïdes, certains
antibiotiques...
- Il faut éviter formellement les solutions alcalines ou acides susceptibles de provoquer des lésions nerveuses définitives.
D. VOIE PÉRIDURALE :
L’injection se fait dans l’espace péridural entre la dure mère et le ligament jaune. Par conséquent, il n’y a jamais de contact
avec la moelle épinière.
Cette voie est largement utilisée pour l’anesthésie loco-régionale.
E. VOIE INTRADERMIQUE :
Cette voie est utilisée essentiellement pour administrer des vaccins (exemple : BCG). Elle peut également être utilisée dans
les tests cutanés allergologiques.

3.5. FORMES PHARMACEUTIQUES UTILISÉES PAR LES VOIES PARENTÉRALES :

A. FORMES PHARMACEUTIQUES :
Il existe 3 formes principales de préparation destinées à la voie parentérale :
- Solutions injectables : prêtes à l’emploi ou reconstituées extemporanément (poudre à dissoudre dans un solvant appro-
prié). Elles sont destinées à la voie intraveineuse, intramusculaire ou sous cutanée.
- Suspensions injectables : obtenues par dispersion d’une poudre dans un liquide (exemple : insuline). Elles sont destinées
à la voie intramusculaire ou sous cutanée.
- Emulsions : obtenues par mélange de deux liquides non miscibles. Elles sont destinées à la voie intraveineuse.
B. RÉCIPIENTS UTILISÉS :
- Ampoules en verre de forme et de contenance variées (1 ml à 50 ml).
- Flacons en verre ou poches en matière plastique pour les gros volumes (125 ml à 1000 ml).
- Certaines préparations injectables sont réalisées au moment de l’emploi par dissolution ou mise en suspension d’une
poudre dans un liquide approprié.

4. VOIES LOCALES :

4.1. APPLICATIONS CUTANÉES :

L’épiderme ne se laisse traverser ni par l’eau ni par les solutions aqueuses.
L’absorption des substances liposolubles s’y effectue par les follicules pileux et les glandes sébacées, car il s’y trouve une
seule assise de cellules non-kératinisées et du sébum.
L’administration du médicament par voie cutanée peut entraîner un effet local ou général.
A. FORMES PHARMACEUTIQUES À USAGE LOCAL:
Les médicaments administrés par cette voie sont destinés à traiter des affections localisées, ils ne sont pas destinés à pé-
nétrer dans la circulation sanguine, mais ils peuvent y parvenir et exercer dans certains cas des effets parfois indésirables
(exemple : corticoïdes).
- Pommades : préparation semi-solide, de consistance molle, généralement très grasse destinée à être appliquée sur la
peau ou les muqueuses. Exemples : Vaseline, pommade à l’arnica®
- Crèmes : préparations semblable à celle des pommades mais de consistance plus fluide en raison de la présence d’au
moins 20 % d’eau.
Exemple : Locapred® (désonide)
- Lotions : sont des solutions aqueuses de principe actif
-émulsion : dispersion d'un liquide en fines gouttelettes dans un autre liquide. Une émulsion est, en général, composée de
deux phases non miscibles : une phase hydrophile et une phase lipophile.
-gel : Préparations constituées par des liquides gélifiés à l ’aide d’agents gélifiants appropriés.

140 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

-Bombes à aérosols (exemple : Pulvo 47®) où le médicament est présent sous forme de très fines gouttelettes dans un
mélange de gaz propulseur et d’air atmosphérique.
Il existe deux types d’excipients pour ces produits :
- Les uns sont dépourvus de pouvoir de pénétration (vaseline, lanoline) sont réservés à une action locale, c’est le cas des
topiques.
- Les autres possèdent un pouvoir pénétrant (émulsion huile-eau), dont il faut se méfier (cas des cortisoniques).
B. FORMES PHARMACEUTIQUES À USAGE SYSTÉMIQUE
b.1. Pommades transdermiques: Exemple : Lénitral percutané® à appliquer sur le thorax ou l’abdomen
b.2. Dispositifs transdermiques (patchs): réservoirs de principes actifs maintenus sur la peau grâce à une membrane
adhésive permettant la diffusion régulière du principe actif dont l’excipient favorise la pénétration à travers la peau pour
rejoindre la circulation générale.
* Les applications : hormonothérapie substitutive, prévention de l’angor (trinitrine (Nitriderm TTS®)), sevrage tabagique
(Nicopatch®), antalgique (Fentanyl®)).
* Les avantages : simplicité, libération prolongée du principe actif, concentrations stables, pas d’effet de premier passage
hépatique, métabolisme cutané négligeable, facilite l’observance.
* Les limites: résorption mal dosée, irritation locale due au principe actif ou au dispositif, coût.
Ces dispositifs s’appliquent sur une peau saine et propre avec changement d’emplacement à chaque fois et surveillance
de l’état de la peau.

4.2. APPLICATIONS SUR LES MUQUEUSES :

A. OCULAIRE : Préparations destinées à être appliquées sur le globe oculaire et les conjonctives ou à être introduite dans
le cul de sac conjonctival, caractérisées par leur isotonie aux larmes et leur stérilité.
- collyres,
- crèmes ophtalmiques.
Divers médicaments peuvent être appliqués au niveau de la muqueuse oculaire : anesthésiques locaux, anti-infectieux,
anti-glaucomateux.
B. NASALE : préparations à visées décongestionnante, anti-inflammatoire, anti-infectieuse, antiseptique, anti-allergique,
hémostatique, anesthésique.
- gouttes, spray d’aérosol, nébuliseurs.
C. AURICULAIRE : préparations à visées anti-bouchon de cérumen, anti-inflammatoire, antalgique, anti-infectieuse.
- gouttes, pommade pour le conduit auditif externe.
D. GÉNITALE : préparations à visées antiseptique, antibiotique, antifongique, antiparasitaire, hormonale, contraceptive
- ovules, comprimés gynécologiques, solutions
E. URINAIRE (URÈTRE, VESSIE) :
- Antiseptiques utilisés pour les lavages vésicaux.
- Aucune absorption ne se fait à partir de la muqueuse vésicale saine, mais il n’en est pas de même en cas de lésion et il y
a un risque de passage dans la circulation des antiseptiques utilisés pour un lavage vésical.
F. ALVÉOLAIRE (INHALATION) :
Les produits administrés par voie alvéolaire peuvent avoir un effet général en raison de la riche vascularisation de la mu-
queuse alvéolaire et de la possibilité de résorption qui s’en suit. C’est pour cette raison qu’on administre par cette voie des
anesthésiques généraux gazeux (peroxyde d’azote, éther).
La forme la plus utilisée par cette voie est représentée par les aérosols doseurs (sous forme de spray aérosol) qui sont des
brouillards de gouttelettes très fines en suspension dans un gaz vecteur pouvant exercer une action locale ou une action
générale tout en évitant la barrière hépatique.
On administre ainsi :
- des antihistaminiques (Lomudal®),
- des bronchodilatateurs (Ventoline®). Les autres formes utilisées sont l’inhalateur de poudre (exemple Flixotide ® (flutica-
sone)) et les nébuliseurs.
4.3. INJECTIONS INTRA-ARTICULAIRES ET INTRA-PLEURALES :
Une asepsie rigoureuse est nécessaire, surtout en cas d’injection intra-articulaire.
La voie intra-pleurale est utilisée surtout pour des injections d’antibiotique ou d’anti-inflammatoire.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 141

 ANNEXES
Vascularisation du Rectum

EVALUATION FORMATIVE
Pour les questions suivantes, indiquer dans l’espace réponse la (ou les) lettre(s) correspondant à la (ou aux) proposition(s)
correcte(s) :

Question N° 1 : L’administration par voie sous-cutanée des médicaments :

A. réalise toujours une voie locale.
B. ne comporte pas de risque infectieux.
C. est efficace en cas de choc.
D. permet l’injection de formes à résorption retardée.

Question N° 2 : Un patient est amené aux urgences dans le coma. On peut obtenir un résultat efficace et quasi immédiat
en utilisant les médicaments de préférence par voie :
A. sous-cutanée. B. orale.
C. intraveineuse. D. intramusculaire.

Question N° 3 : L’injection intramusculaire est utilisée :

A. pour obtenir un effet immédiat. B. pour l’injection de substances nécrosantes.
C. en tant que voie générale. D. dans le cadran inféro-externe de la fesse.

Question N° 4 : La voie orale est pratique pour le traitement :

A. par l’insuline. B. à domicile.
C. de grandes populations. D. de l’état de choc.

Question N° 5 : Par voie intraveineuse le médicament :

A. peut être utilisé en cas d’urgence.
B. doit être injecté rapidement.
C. emprunte une voie générale.
D. est administré de façon contrôlable.

142 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 DEVENIR DU MEDICAMENT DANS L’ORGANISME
PHARMACOCINETIQUE QUALITATIVE

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1. Décrire les mécanismes de traversée des membranes biologiques.
2. Indiquer les facteurs intervenant dans la résorption digestive des médicaments.
3. Décrire les mécanismes par lesquels des facteurs physiologiques, pathologiques et pharmacolo-
giques modifient la résorption digestive des médicaments.
4. Expliquer les conséquences pharmacocinétiques et thérapeutiques de la liaison des médicaments
aux protéines plasmatiques.
5. Décrire les conséquences des biotransformations des médicaments.
6. Expliquer les variations physiologiques, pathologiques et pharmacologiques des biotransforma-
tions des médicaments.
7. Citer les différentes voies d'élimination des médicaments.
8. Décrire les mécanismes de l’élimination rénale des médicaments.
9. Indiquer les variations physiologiques, pathologiques et pharmacologiques de l’élimination ré-
nale des médicaments.

INTRODUCTION

Une fois administré le médicament doit être le plus souvent amené à son site d’action. Durant ce parcours le médicament
subit plusieurs phénomènes qui conditionnent sa concentration au site d’action. De cette concentration dépend l’effet du
médicament. Ces phénomènes de pharmacocinétique contribuent ainsi à l’action du médicament, mais aussi à son élimi-
nation de l’organisme. La perturbation de ces phénomènes peut contribuer à l’inefficacité ou la toxicité des médicaments.

1. GÉNÉRALITÉS :

Le sort du médicament dans l’organisme représente l’ensemble des phénomènes physico-chimiques qui assurent le pas-
sage et la progression de ces substances dans l’organisme. On peut les subdiviser, pour des considérations didactiques, en
5 phases (cf. schéma).
La résorption : c’est-à-dire le passage du médicament à partir des différentes voies d’administration dans la circulation
générale.
Le transport sanguin : avec fixation d’une
partie du médicament aux protéines plas-
matiques.
La diffusion : ou distribution du médica-
ment dans les tissus et organes où il peut
se fixer. Cette fixation peut engendrer une
action pharmacologique ou constituer une
forme de stockage. La diffusion au foie et au
rein est particulièrement importante pour
le déroulement des 2 phases suivantes.
Les biotransformations : une certaine pro-
portion du médicament est transformée en
« métabolites » qui peuvent être actifs, inac-
tifs et/ou toxiques.
L’élimination du médicament et de ses mé-
tabolites.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 143

Cette progression du médicament comporte essentiellement des transferts à travers des membranes cellulaires (intestin,
muscles, paroi vasculaire, organes cibles, foie, rein...) qui ont en commun certaines caractéristiques. Il nous a semblé pré-
férable d’étudier préalablement ces caractéristiques fondamentales avant d’envisager les 5 grandes phases du devenir du
médicament dans l’organisme.

2. « TRAVERSÉE » DES MEMBRANES BIOLOGIQUES :

Le caractère fondamental de ces membranes est leur na-

ture lipidoprotéique (modèle « en mosaïque fluide »). Elles
sont constituées par une double couche de lipides, peu ré-
gulière, peu rigide (« fluide ») dans laquelle sont incluses des
« pelotes » protéiques et ménagées des pores transmembra-
naires.
Compte tenu de cette structure le transfert se fera suivant
des processus différents : filtration, diffusion passive, trans-
fert actif grâce à un transporteur et pinocytose.

2.1. FILTRATION :
L’eau et certaines substances hydrosolubles de très faible poids moléculaire (urée, ions K+ et Cl -, pentoses) traversent les
membranes au niveau des pores par un mécanisme passif.

2.2. DIFFUSION PASSIVE :

C’est le phénomène le plus important pour le passage des médicaments. Il fait intervenir le gradient de concentration, la
liposolubilité, l’ionisation et la fixation aux protéines.
A. LE GRADIENT DE CONCENTRATION :
La diffusion passive ne nécessite pas d’énergie, car elle se fait dans le sens du gradient de concentration : la substance
passe du milieu le plus concentré au milieu le moins concentré.
B. LA SOLUBILITÉ :
Les substances qui pénètrent le plus rapidement à travers les membranes sont celles qui ont une faible taille et une lipo-
solubilité importante. Ceci s’explique par la nature lipidique de la membrane : une molécule liposoluble (non ionisée, non
polaire) diffuse bien et une molécule hydrosoluble (très ionisable, polaire) pénètre peu (exemple : les bases fortes telles
que les aminosides).
C. L’IONISATION :
Elle joue en sens inverse de la liposolubilité. Plus une molécule est ionisable (donc hydrosoluble) moins elle passera.
Sachant que la plupart des médicaments sont des acides faibles ou des bases faibles ils sont ionisables en fonction du
pH du milieu et ainsi peuvent voir leur liposolubilité changer. En effet l’ionisation accroît l’hydrosolubilité d’une substance,
mais en diminue la liposolubilité et par conséquent la capacité de résorption.
Chez l’homme le pH digestif varie beaucoup : très acide dans l’estomac (pH = 1) il augmente dans le duodénum et l’iléon
(pH = 5,5). Ainsi le même médicament aura une ionisation et une résorption variables en fonction de l’étage digestif. Les
acides faibles (salicylés, barbituriques) sont en milieu gastrique, peu ionisés donc bien résorbés alors qu’en milieu intesti-
nal, leur ionisation est forte et leur passage diminue.
Au contraire les bases faibles (alcaloïdes, quinine, amphétamines...) sont fortement ionisées au pH gastrique et ne seront
résorbées que plus loin dans le jéjuno-iléon où elles sont peu ionisées. L’équation d’Henderson-Hasselbach lie la propor-

Acide faible Base faible

pH du milieu
Aspirine I/NI Quinine I/NI
tion du produit non-ionisé au pH du milieu : pKa 3 8.4
Estomac 1 1/100 25100000/1
Ainsi nous avons : Jéjunum 5.5 316/1 794/1
Sang 7.4 25000/1 10/1
I. : ionisé N.I. : non ionisé

144 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

D. LA FIXATION PROTÉIQUE :
Seule la forme libre du médicament traverse les membranes biologiques. La proportion de formes libres dépend du pour-
centage de fixation aux protéines (protéines tissulaires, protéines plasmatiques).

2.3. TRAVERSÉE PAR L’INTERMÉDIAIRE D’UN TRANSPORTEUR :

Les mécanismes passifs, importants pour la plupart des médicaments, n’expliquent pas la résorption de nombreuses molé-
cules (acides aminés, sucres, bases puriques… etc.). Pour ces derniers le passage s’effectue sous une forme combinée avec
une molécule transporteuse membranaire.
A. DIFFUSION FACILITÉE :
C’est le cas des produits passant dans le sens d’un gradient de concentration : résorption duodénale du Calcium, entrée de
la Choline dans les terminaisons cholinergiques.
B. TRANSPORT ACTIF :
Il se fait contre un gradient de concentration et nécessite donc de l’énergie.
Il obéit à certains critères :
- saturation du transporteur (Tm comme celui du glucose),
- spécificité (le transporteur présente une structure spécifique adaptée à une seule substance ou parfois à quelques com-
posés chimiquement très voisins).
- compétition entre molécules, de structures voisines ayant une affinité pour le même transporteur (Exemples : Sécrétion
tubulaire de la Pénicilline ; Passage de la Pénicilline du liquide céphalo-rachidien vers le sang).

2.4. PINOCYTOSE :
Elle joue essentiellement pour les grosses molécules ou les gouttelettes lipidiques.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 145

 3. LA RÉSORPTION DIGESTIVE

Parmi les phénomènes théoriques décrits ci-dessus seule la diffusion passive aura de l’importance.

3.1. FACTEURS INFLUENÇANT LA RÉSORPTION DIGESTIVE :

A. LA LIPOSOLUBILITÉ DU MÉDICAMENT.
B. LE PH AU NIVEAU DU TUBE DIGESTIF.
C. LA TAILLE DES MOLÉCULES.
D. LE GRADIENT DE CONCENTRATION de la forme libre du médicament (d’où l’importance du pourcentage de fixation
aux protéines plasmatiques).
E. LA SURFACE DE RÉSORPTION.
La surface de résorption est plus importante au niveau de l’intestin grêle (villosités et microvillosités) permettant une meil-
leure résorption : ainsi 38% d’une dose d’alcool seront résorbés en 1 h par l’estomac alors que 67% le seront en 10 minutes
au niveau du grêle, ce qui explique la plus grande toxicité de l’alcool pris à jeun (pylore ouvert).
F. LE TEMPS DE CONTACT du médicament avec la muqueuse digestive.
G. LE DÉBIT SANGUIN SPLANCHNIQUE.

3.2. EXEMPLES :
A. Certains médicaments restant ionisés tout le long du tube digestif passeront peu ou pas et seront utilisés pour un traite-
ment local (exemple : Sulfaguanidine dans le traitement des infections intestinales). De même les produits exclusivement
liposolubles ne passeront pas : il en est ainsi pour la vaseline et la paraffine qui sont utilisées comme laxatifs.
B. ESTOMAC :
Les acides faibles (salicylés, barbituriques) sont peu ionisés en pH acide et peuvent passer facilement.
Les bases faibles (digitaliques, quinine, caféine) sont par contre très ionisées en milieu acide et traversent mal la barrière
à ce niveau.
C. INTESTIN :
Les phénomènes sont inversés par rapport à l’estomac à cause du pH relativement « alcalin » (5 à 7). C’est ainsi qu’à ce
niveau ce sont les bases faibles qui passeront fortement. Néanmoins pour les acides faibles le temps de contact et surtout
la surface importante permettent le passage d’une grande quantité de ces produits au niveau intestinal.

3.3. FACTEURS MODIFIANT LA RÉSORPTION DIGESTIVE DES MÉDICAMENTS :

A. FACTEURS PHYSIOLOGIQUES :
Âge : chez le nouveau-né et le vieillard, on observe une diminution de la vidange gastrique et une augmentation du pH
gastrique.
La vacuité de l’estomac qui laisse le pylore ouvert favorisant ainsi la résorption intestinale de certains médicaments ; ainsi
des produits comme les tétracyclines, l’ampicilline, l’isoniazide, la rifampicine et le furosémide doivent être administrés
loin d’un repas.
Cependant ceci n’est pas toujours vrai. C’est ainsi que plusieurs travaux ont montré que les aliments augmentent la résorp-
tion de certains médicaments comme l’erythromycine, le propranolol et la griséofulvine.
La grossesse : lors de la grossesse, une diminution de la motilité de l’estomac et de l’intestin par augmentation de la
progestérone est décrite. Donc il y aura une augmentation du temps de vidange gastrique et intestinale.
B. FACTEURS PATHOLOGIQUES :
Les modifications du transit intestinal : accélération (diarrhée) et ralentissement (constipation) changent le temps de
contact des médicaments avec la muqueuse digestive.
Lors des céphalées : diminution de la résorption de l'acide acétylsalicylique.
Choc et insuffisance cardiaque : diminution de la résorption de la majorité des médicaments par réduction du débit
splanchnique.
C. FACTEURS PHARMACOLOGIQUES :
Tous les médicaments qui modifient le transit intestinal vont influencer la résorption des produits qui leur sont associés.
Ainsi les antidiarrhéiques vont augmenter la résorption de certaines substances (digoxine).

146 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

Les pansements gastro-intestinaux diminuent le passage de nombreux médicaments. Exemples : digitaliques, anti-inflam-
matoires non stéroïdiens.
La cholestyramine (Questran®) utilisée pour le traitement des hypercholestérolémies chélate souvent des produits dont la
formule ressemble au cholestérol. Exemples : digitaliques, paracétamol.
De même les tétracyclines forment un complexe avec des cations comme le fer, le calcium, le phosphore, le magnésium.
Les antiacides alcalinisent le pH gastrique et modifient ainsi la résorption des médicaments acides ou bases faibles.
Le métoclopramide ( Primpéran®) accélère la vidange gastrique et diminue le temps de contact des médicaments avec la
muqueuse gastrique. Ainsi les acides faibles normalement résorbés au niveau gastrique passeront rapidement dans l’in-
testin où les conditions de leur résorption sont moins favorables. À l’inverse les bases faibles gagneront plus rapidement
l’intestin où leur résorption est maximale.

4. FIXATION PROTÉIQUE :

Au niveau du sang une fraction plus ou moins importante du médicament résorbé, va se fixer aux protéines plasmatiques.
Le médicament se trouve alors sous deux formes plasmatiques :
- la forme libre dont dépend l’activité pharmacologique, car c’est la seule fraction qui diffuse à travers les membranes.
Distribution, combinaison avec les sites récepteurs et élimination dépendent de cette fraction.
- la forme liée, non diffusible sert de réserve provisoire circulante.

4.1. CARACTÉRISTIQUES DE LA LIAISON AUX PROTÉINES :

a. La fixation aux protéines est réversible : il existe un équilibre entre la forme libre et liée.

Dès qu’une fraction du médicament libre quitte la circulation générale (par diffusion tissulaire ou par élimination) une
autre fraction se libère des protéines pour rétablir l’équilibre.
b. Les médicaments se fixent principalement sur l'albumine (40 g/l) et l'alpha1-glycoprotéine acide. Par ailleurs, tous les
éléments figurés du sang et les protéines plasmatiques peuvent fixer les médicaments (globules rouges, les lipoproté-
ines et la gamma-globuline).
c. Elle dépend de l’affinité du médicament pour la protéine et du nombre de sites de fixation sur celle-ci. Ces deux fac-
teurs sont eux-mêmes déterminés par le degré d’ionisation du médicament qui est intimement lié au pKa puisque le pH
du plasma est constant (7,4).
On distingue ainsi deux groupes de médicaments :
le groupe 1 : les acides faibles de pKa entre 3,5 et 6 sont presque totalement ionisés au pH plasmatique et se fixent avec
une forte affinité sur des sites en nombre réduit.
Exemples : les anticoagulants oraux, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les benzodiazépines, les sulfamides, cer-
taines pénicillines.
le groupe 2 : les acides très faibles (barbituriques), les bases faibles peu ionisées et les substances non ionisables se
fixent avec une faible affinité sur des sites nombreux.
Exemples : les analgésiques centraux, les barbituriques, la digitaline, la rifampicine.
Principales caractéristiques et conséquences de la L.P.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 147

4.2. MODIFICATIONS DE LA LIAISON AUX PROTÉINES :
A. PHYSIOLOGIQUES :
La liaison aux protéines est plus faible chez les enfants et les sujets âgés.
B. PATHOLOGIQUES :
Les hypoprotidémies (dénutrition, syndrome néphrotique) entraînent une diminution de la liaison protéique du médica-
ment et une augmentation de sa forme libre. Il en est de même pour l’insuffisance rénale ou hépatique qui entraîne une
modification des structures tertiaires et quaternaires des protéines. Il y a alors un risque de toxicité.
Les hyperprotidémies (maladie de Kahler) engendrent le phénomène inverse.
C. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES :
Les médicaments du groupe 1 n’ayant à leur disposition que peu de sites de fixation, risquent d’être défixés par d’autres
médicaments ayant une plus grande affinité pour les mêmes protéines, provoquant une augmentation de la forme libre et
éventuellement un surdosage.

Dans ce schéma nous notons que quand chacun de ces 2 médicaments du groupe 1 sont administrés séparément, ils vont
occuper les sites de fixation disponibles en fonction de leur affinité respective pour les mêmes récepteurs, la proportion de
formes libres étant de 30% pour A et de 10% pour B. Administrés simultanément, c’est le médicament qui a la plus forte
affinité (ici le médicament B) qui va se fixer préférentiellement aux récepteurs, laissant peu de places au médicament de
moindre affinité (ici le médicament A) qui va voir sa fraction libre augmentée. Dans l’exemple présent la fraction libre de A
passe de 30 à 90%.

4.3. CONSÉQUENCES :
A. CONSÉQUENCES PHARMACOCINÉTIQUES :
La liaison aux protéines accroît la solubilité des médicaments. Ceci est important pour le transport des médicaments lipo-
philes (Digitaline®).
Seule la forme libre est diffusible à travers les membranes :
- La liaison protéique contribue à créer un gradient de concentration de la forme libre favorisant la résorption gastro-in-
testinale.
- Une liaison protéique importante ralentit la diffusion tissulaire et prolonge ainsi l’effet pharmacologique (digitaline).
- Au niveau du liquide céphalo-rachidien (L.C.R.) la teneur en protéines est faible. Pour une même concentration totale
(libre et liée) dans le L.C.R. et le sang, c’est au niveau du L.C.R. que les sulfamides antibiotiques sont plus actifs.
- La liaison protéique retarde l’élimination du médicament et augmente ainsi sa demi-vie.
B. CONSÉQUENCES THÉRAPEUTIQUES :
Pour les médicaments dont le pourcentage de fixation est élevé, l’obtention d’un effet rapide nécessite l’administration
d’une dose de charge qui saturera les protéines plasmatiques. Elle sera suivie de doses d’entretien qui compenseront les
pertes.
En cas d’hypoalbuminémie, il faut réduire les doses des médicaments.
Les interactions médicamenteuses par défixation protéique peuvent entraîner des accidents :
- hémorragiques par défixation des antivitamines K par les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les fibrates.
- hypoglycémiques par défixation des sulfamides hypoglycémiants par les sulfamides antibactériens, les anti-inflamma-
toires non stéroïdiens, les salicylés et les fibrates.
Certains médicaments interfèrent au niveau de la liaison protéique avec des constituants physiologiques. La bilirubine est
défixée par les sulfamides antibactériens chez le nouveau-né avec risque d’ictère nucléaire.

148 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 5. DIFFUSION TISSULAIRE DES MÉDICAMENTS :

5.1. CARACTÉRISTIQUES :
La diffusion tissulaire est liée à la nature du :
A. MÉDICAMENT (lipophilie, taille, ionisation...).
B. TISSU CONSIDÉRÉ : la quantité de médicaments qui passe dépend de :
l’affinité du médicament pour les protéines tissulaires. En fait c’est le rapport : affinité aux protéines tissulaires sur affinité
aux protéines plasmatiques qui jouera puisque seule la forme libre traverse les membranes. (revoir schéma § 2.2. d.)
le nombre de sites récepteurs sur les protéines tissulaires.
la taille du tissu.
la vascularisation sanguine (tissus richement vascularisés comme le cœur, les poumons et des tissus à vascularisation faible
voir négligeable comme tissu adipeux et os).

5.2. EXEMPLES :
A. SYSTÈME NERVEUX CENTRAL :
Les médicaments lipophiles (exemple : barbituriques) traversent rapidement la barrière hématoencéphalique. Au contraire
certains antibiotiques hydrophiles (exemple : aminosides) sont inactifs dans les méningites par voie générale, car ils ne
traversent pratiquement pas la barrière hématoméningée.
B. PLACENTA :
Chez la femme enceinte, il faut se méfier des médicaments qui traversent le placenta et qui comportent des risques
toxiques ou tératogènes pour l’embryon et le fœtus.
C. REIN ET VOIES BILIAIRES :
Lors d’une infection urinaire ou biliaire, il faut utiliser un antibiotique qui s’élimine sous forme active par voie urinaire ou
biliaire. L’ampicilline et ses apparentés sont en pratique les seuls antibiotiques à s’éliminer sous forme active par ces deux
voies.

6. BIOTRANSFORMATIONS :

La majorité des médicaments sont transformés avant d’être éliminés. Cette transformation donne généralement des mé-
tabolites plus hydrosolubles que la molécule mère donc plus faciles à éliminer. On peut considérer ces biotransformations
comme une fonction de détoxification.

6.1. LIEU :
Le principal organe de biotransformations est le foie compte tenu de sa richesse en matériel enzymatique et de sa vascu-
larisation importante. Cette transformation se fait dans les microsomes hépatiques riches en « systèmes enzymatiques »
dont le système du cytochrome P450. D’autres organes peuvent jouer un rôle non négligeable dans la biotransformation
tels que les poumons, les reins, les globules rouges et le tube digestif.

6.2. TYPES DE TRANSFORMATION :

On peut classiquement distinguer deux grands types de transformations :
A. RÉACTIONS DE TYPE1 :
Elles aboutissent à des métabolites M’ proches du médicament M. Les métabolites M’ peuvent être actifs, inactifs voire
toxiques. Les réactions de type 1 sont l’oxydation, la réduction, l’hydrolyse, la décarboxylation.
B. RÉACTIONS DE TYPE 2 :
Elles aboutissent à des métabolites M’assez différents de la molécule-mère. Ces métabolites M’ sont très hydrosolubles,
facilement éliminables donc non-toxiques pour l’organisme. Il s’agit de l’acétylation et des conjugaisons avec l’acide glucu-
ronique, l’acide sulfurique ou certains acides aminés tels que la glycine ou avec un résidu méthyl (méthylation).
6.3. CONSÉQUENCES DE CES BIOTRANSFORMATIONS :
Ces transformations peuvent revêtir plusieurs aspects :
A. M ACTIF ------------> M’INACTIF :

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 149

C’est le cas le plus fréquent où le métabolite n’est ni actif ni toxique et est facilement éliminable de l’organisme. C’est la
fonction de détoxification du foie.
B. M PEU ACTIF OU INACTIF ---------------> M’ACTIF :
C’est un cas assez rare : M est appelé prodrug ou promédicament.
La spironolactone (Aldactone®) devient canrénone pour agir comme diurétique anti-aldostérone. D’ailleurs pour avoir une
action plus rapide, cette canrénone a été commercialisée : Phanurane®.
Le clopidogrel (Plavix®) médicament inactif est métabolisé au niveau du foie en métabolite actif.
C. M ACTIF ---------------> M’ACTIF :
Le diazépam (Valium®) se transforme en oxazépam (Séresta®) qui est moins actif, mais de durée d’action plus prolongée.
D. M -------------------> M’ TOXIQUE :
La transformation aboutit à un métabolite M’instable dit « réactif » c’est à dire pouvant se combiner facilement avec des
protéines tissulaires de façon irréversible. Il en découle souvent une toxicité hépatique importante.
L’exemple type est celui de l’isoniazide qui est un antituberculeux. Sa transformation se fait par acétylation, le produit
acétylé se transformant ensuite en métabolite « réactif ». Dans la population il existe deux groupes d’individus déterminés
génétiquement : les acétyleurs lents (A.L.) et les acétyleurs rapides (A.R.). Chez les A.R. il y a formation rapide et importante
de produit « réactif » hépatotoxique.

6.4. « FIRST PASS EFFECT » OU « PHÉNOMÈNE DE PREMIER PASSAGE » :

Pour certains médicaments une fraction importante est transformée dès le premier passage hépatique et ceci diminue
considérablement la quantité de médicaments actifs. Il est important de savoir si ce phénomène est saturable.
C’est le cas de la Rifampicine (antituberculeux majeur) qui est prescrite à la dose de 600 mg/j pour un adulte en une prise
quotidienne. Le fractionnement en 2 prises de 300 mg entraîne une métabolisation rapide après chaque administration
par le phénomène du premier passage. Alors que la dose unique de 600 mg permet de saturer les enzymes des micro-
somes hépatiques et d’avoir en même temps des concentrations plasmatiques suffisantes. « En affirmant dans ce cas que
2 x 300 = 0, P. Simon n’avait pas l’intention d’inventer de nouvelles mathématiques ».

6.5. VARIATIONS DES BIOTRANSFORMATIONS :

A. FACTEURS GÉNÉTIQUES :
Inhérents à l’espèce :
Le lapin est moins sensible à l’atropine que l’homme, car il possède une estérase plasmatique qui hydrolyse rapidement
cet alcaloïde.
Le sulfadiméthoxine (Madribon®), ancien sulfamide antibactérien, donnait après biotransformation : 41% de forme acéty-
lée insoluble chez le lapin contre 5% seulement chez l’homme.
Cette discordance d’espèce explique la difficulté d’extrapoler les résultats de l’expérimentation animale à l’homme et jus-
tifie les essais thérapeutiques.
Inhérents à l’individu :
Exemple 1 : Le déficit en glucose -6 -phosphate déshydrogénase (15% de la population d’Afrique Noire et du pourtour
méditerranéen) génétiquement déterminé, entraîne des anémies hémolytiques en cas d’administration de Primaquine
(antipaludéen), de Sulfamides, de Chloramphénicol, d’Aspirine.
Exemple 2 : L’Isoniazide est métabolisé au niveau du foie par acétylation. Il existe des acétyleurs lents (A.L.) et des acétyleurs
rapides (A.R.), ces deux groupes sont déterminés génétiquement et leurs proportions respectives dépendent de l’origine
ethnique.

Origine ethnique A.R. (%) A. L. (%)

Esquimaux 95 5
Asiatiques 80 20
Américains du Sud 70 30
Européens et blancs d’Amérique du Nord 45 55
Indous 40 60
Egyptiens 17 83
Tunisiens 35 65

150 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 La détermination de la vitesse d’acétylation se fait par le test d’acétylation de l’I.N.H. (réalisé au service de pharmacologie
clinique du Centre National Chalbi Belkahia de Pharmacovigilance) qui repose sur le calcul de l’indice d’inactivation de
l’I.N.H. trois heures après la prise :

C3 : concentration d’I.N.H. plasmatique 3 h après la prise.

D : dose administrée en mg/kg.
si I3< 0,65 A.R.
I3> 0,65 A.L.
La connaissance de cette vitesse d’acétylation est importante pour fixer la dose thérapeutique adéquate et éviter les effets
indésirables. Chez les A. L. il y a un risque d’accumulation de l’isoniazide (en cas de surdosage) et d’apparition de troubles
neurologiques (polynévrites, troubles de la conscience).
Il faut savoir que le dérivé acétylé conduit à une acétylhydrazine laquelle est transformée au niveau du cytochrome P450 :
- d’une part en diacétylhydrazine (sous l’action de la même enzyme qui acétyle l’INH)
- et d’autre part en un métabolite réactif toxique pour le foie.
Ce métabolisme peut être stimulé par les inducteurs enzymatiques.
Exemple 3 : La diminution de l’acétylation de la dihydralazine entraîne chez les A. L. un lupus érythémateux disséminé.
Exemple 4 : La déficience partielle de l’hydroxylation de la diphénylhydantoïne chez certains sujets entraîne des troubles
neurologiques (nystagmus, ataxie...) par accumulation du produit.
B. FACTEURS PHYSIOLOGIQUES :
L’immaturité des systèmes enzymatiques du nouveau-né et la diminution de l’activité des microsomes hépatiques du vieil-
lard expliquent la plus grande sensibilité aux médicaments que l’on observe aux deux extrémités de la vie.
C. FACTEURS PATHOLOGIQUES :
L’insuffisance hépatique entraîne une diminution des biotransformations des médicaments. Pour les médicaments norma-
lement inactivés par le foie, il y a un risque de toxicité.
D. FACTEURS PHARMACOLOGIQUES :
L’induction enzymatique :
C’est un phénomène de stimulation des enzymes microsomiaux hépatiques provoquée par un médicament appelé alors
inducteur enzymatique.
Cette stimulation peut intéresser les enzymes qui transforment le médicament inducteur (autoinduction) et aussi les en-
zymes qui métabolisent tout autre médicament administré simultanément.
L’induction enzymatique s’installe progressivement (en 2 à 3 semaines). À l’arrêt de l’inducteur, le métabolisme revient
progressivement à la normale.
Les conséquences de l’induction enzymatique sont différentes selon la nature du (des) métabolite(s) résultant(s) de la
biotransformation : métabolite actif, inactif ou réactif.

Inducteur Médicament associé Métabolite formé Nature du métabolite Conséquences

Diminution de l’activité des AVK.
Phénobarbital Antivitamines K M’ inactif
Augmentation du T.P.
Diminution de l’activité
Diphénylhydantoïne M’ inactif
antiépileptique.
Rifampicine Oestroprogestatif (« pilule ») M’ inactif Disparition de l’effet contraceptif.
Isoniazide M’ réactif Risque accru d’hépatotoxicité.

L’Inhibition enzymatique :
Elle résulte d'une diminution de l'activité du système enzymatique sous l'effet d'un médicament qu'on appelle alors inhi-
biteur enzymatique. La plupart des macrolides (erythromycine, roxithromycine) et le voriconazole, qui sont des inhibiteurs
de l’isoforme CYP3A4 inhibent les biotransformations de :
−−le tacrolimus, immunosuppresseur, avec augmentation du risque de toxicité rénale chez le greffé,
−−l'ergotamine avec risque de vasoconstriction périphérique.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 151

La Cimétidine inhibe les biotransformations des antivitamines K.
La Compétition entre 2 médicaments pour le même système enzymatique d’inactivation.
L’isoniazide et le P.A.S. sont tous les deux acétylés par l’acétyl-transférase. Quand ils sont administrés simultanément, l’af-
finité du P.A.S. pour l’acétyl-transférase l’emporte. L’isoniazide n’est pas acétylé et son effet sera accru.

7. ÉLIMINATION :

Tout médicament introduit dans l’organisme finit par être éliminé.

L’élimination intéresse le médicament et/ou ses métabolites. D’ailleurs certaines biotransformations, comme les réactions
de conjugaison, en combinant de petites molécules polaires de l’organisme au médicament ou à son métabolite, conduisent
à des dérivés inactifs hydrosolubles et facilement éliminés. L’excrétion des médicaments se fait par divers émonctoires, le
plus important d’entre eux étant le rein.

7.1. L’ÉLIMINATION RÉNALE :

Le débit rénal constitue 25% du Débit Cardiaque. Sur 150 litres filtrés par 24 heures, on obtient 1,6 litre d’urines définitives.
Les médicaments s’y trouvent sous forme inchangée ou métabolisée.
A. LES MÉCANISMES :
La filtration glomérulaire :
Elle consiste en une diffusion passive d’eau et de substances de faible poids moléculaire.
Elle dépend donc de :
1. la pression de filtration : P.F. = P.H. - (P.O. + P.H.T.)
Pression de Filtration (P.F.). Pression Hydrostatique (P.H.).
Pression Oncotique (P.O.). Pression Hydrostatique Tubulaire (P.H.T.).
Quand la pression hydrostatique est < 10 mm Hg la filtration glomérulaire chute. Cette dernière devient nulle quand la
P.H.< ou = 6 mm Hg.
Ainsi la Filtration glomérulaire dépend du débit sanguin glomérulaire.
2. la taille des molécules :

Ce tableau montre que plus la taille de la molécule augmente, moins on en trouve dans le filtrat en comparaison avec le
liquide à filtrer.
3. la liaison protéique qui est caractérisée par :
le degré de liaison,
la quantité de protéines sériques,
la qualité des protéines (ex. : le prématuré).
Ce processus dépend de la concentration plasmatique de la forme libre du médicament.
L’excrétion tubulaire :
Elle intéresse les cellules du tubule proximal et est réalisée par un système de transport actif qui comporte deux méca-
nismes, l’un intéressant les anions, l’autre les cations.
Cette excrétion concerne ainsi des médicaments eux-mêmes ionisables ou bien conjugués à des acides faibles, comme
l’acide glycuronique, qui sont des substances protonisables (anions ou cations).

152 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

S’agissant de transport actif, les processus mis en jeu nécessitent un apport d’énergie, car il utilise un transporteur qui
permet la sécrétion contre un gradient de concentration.
Ces processus sont saturables. On peut ainsi saturer le transport des bases faibles par la quinine ou établir une compétition
entre 2 acides faibles comme la pénicilline et le probénécide (cette propriété était auparavant utilisée pour ralentir l’élimi-
nation de la pénicilline et prolonger sa durée d’action).
La fixation aux protéines plasmatiques n’est pas un facteur limitant à cette sécrétion tubulaire.
Ainsi le furosémide (Lasilix®) se fixe à 97% aux protéines plasmatiques et pourtant sa demi-vie est courte de 0,8 heure.
Ceci s’explique par le fait que son affinité pour le transporteur protéique tubulaire est plus grande que son affinité pour les
protéines plasmatiques.
La réabsorption des médicaments :
Elle commence à la portion terminale du tubule proximal et consiste en une diffusion passive qui suit le gradient de
concentration entre les liquides intratubulaire et péritubulaire.
La principale caractéristique du médicament qui intervient est alors sa liposolubilité :
- cas du thiopenthal dont le séjour prolongé dans l’organisme s’explique par cette réabsorption due à sa liposolubilité,
- les formes conjuguées polaires sont peu liposolubles et moins bien réabsorbées,
- le pH de l’urine au niveau du tubule distal détermine la proportion de la forme non-ionisée d’acide faible ou de base faible.
La forme non-ionisée étant celle qui diffuse.
Ceci conduit à l’alcalinisation des urines pour accélérer l’élimination des barbituriques et leur acidification pour accélérer
celle des amphétamines.

On compare la clairance du médicament à celle de l’inuline, car celle-ci est uniquement filtrée. Le chlorure d’ammonium
permet d’obtenir des urines de pH = 5 et le bicarbonate de sodium des urines de pH = 8.
Il existe une réabsorption tubulaire active qui concerne les acides aminés (sauf la proline) et l’acide urique, ou des médi-
caments de structure voisine de celles des acides aminés (ex. : l’alpha méthyldopa = Aldomet®) et qui utilisent les mêmes
transporteurs.
B. VARIATIONS DE L’ÉLIMINATION RÉNALE :
Physiologiques :
Diminution de l’élimination rénale aux deux extrêmes de la vie : nouveau-né et sujet âgé.
Pathologiques :
La diminution de l’élimination du médicament ou de ses métabolites actifs lors de l’insuffisance rénale va aboutir à une
accumulation de ces produits dans l’organisme et risque d’engendrer une toxicité.
Cependant cette diminution de l’élimination est proportionnelle au degré d’insuffisance rénale. Des études ont montré
une corrélation entre la diminution de l’élimination rénale des médicaments et la modification de certains paramètres
biologiques qui permettent d’apprécier la fonction rénale comme la clearance de la créatinine. On peut ainsi ajuster indivi-
duellement les posologies en fonction du degré d’insuffisance rénale en s’aidant des abaques (comme l’abaque de Dettli)
qui indiquent pour les médicaments usuels les doses à administrer en fonction de la clearance à la créatinine.
L’abaque de Dettli (voir annexes) permet la détermination de la posologie à employer chez l’insuffisant rénal en fonction
de la clearance de la créatinine.
Le suivi thérapeutique pharmacologique (dosage plasmatique ou sanguin des médicaments) permet aussi d’adapter la
posologie en cas d’insuffisance rénale.
Le rein n’apparaît comme un facteur limitant que pour les médicaments, dont l’élimination ou celle de leurs métabolites
actifs se fait essentiellement par le rein.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 153

Pour les médicaments éliminés par voie hépatobiliaire, l’insuffisance rénale n’entraîne pratiquement pas de modification
de leur demi-vie plasmatique et la posologie ne sera pas modifiée. Dans ce cas le facteur limitant est le foie.

Céfazoline : excrétion essentiellement rénale.

Minocycline : élimination essentiellement métabolique.

En pratique, lorsque dans la même classe thérapeutique, on dispose d’un médicament éliminé par le foie et l’autre par le
rein on choisira :
- en cas d’insuffisance rénale le médicament éliminé principalement par la voie hépatobiliaire.
Ex. : Propranolol (Avlocardyl®) : bêtabloquant.
Digitoxine (Digitaline®) : glucoside cardiotonique.
- et l’inverse en cas d’insuffisance hépatique.
Ex. : Aténolol (Ténormine®) : bêtabloquant
Digoxine (Digoxine®) : glucoside cardiotonique.
Pharmacologiques :
Il s’agit des interactions médicamenteuses qui peuvent survenir à n’importe quel stade du processus de l’élimination rénale :
1. Filtration glomérulaire :
Les substances provoquant une diurèse osmotique comme le Mannitol entraînent une augmentation de la filtration glo-
mérulaire.
2. Réabsorption tubulaire :
Le sérum bicarbonaté alcalinise les urines et entraîne une plus grande élimination des acides faibles comme le Phénobar-
bital, qui sont davantage ionisés dans le liquide urinaire et donc moins réabsorbés.
3. Excrétion tubulaire :
Celle-ci est modifiée lorsqu’apparaît une compétition pour le transporteur. Voici quelques exemples :

7.2. L’ÉLIMINATION HÉPATOBILIAIRE :

Elle concerne les médicaments de poids moléculaire compris entre 500 et 1000.
Elle se fait contre un gradient de concentration (la concentration au sein de la bile est 20 à 500 fois plus élevée que celle
plasmatique) par des mécanismes de transport actif saturables.
Le transport des anions organiques se fait par des protéines cytoplasmiques. Il intéresse : l’Ampicilline, les produits ra-
dio-opaques iodés, la pénicilline, le chlorothiazide et les substances devenues polaires par glycuroconjugaison ou sulfono-
conjugaison.
L’élimination de cations organiques dans la bile concerne le transport d’ammoniums quaternaires : d-tubocurarine, déri-
vés de la procaïnamide.

154 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

Des composés non-ioniques sont également excrétés : certains glucosides digitaliques.
Toutes les substances excrétées dans la bile ne sont pas aussitôt éliminées, mais peuvent subir le cycle entéro-hépatique
comme : le chloramphénicol, la rifampicine et les tétracyclines. Certains médicaments sont éliminés sous forme active dans
les canalicules biliaires. Quand il s’agit d’un antibiotique, on peut mettre à profit cette propriété cinétique pour traiter les
infections des voies biliaires. Notons que l’élimination hépatobiliaire peut devenir importante pour certains médicaments
lorsque l’on est en présence d’une insuffisance rénale, exemple : le furosémide.

7.3. LES AUTRES VOIES :

Elles sont d'importance mineure. L'élimination se fait le plus souvent par diffusion passive.
a. les larmes : rifampicine ; iodures.
b. la salive : amphétamines ; macrolides. On peut faire la preuve de leur administration en les dosant dans la salive.
c. l’estomac : antidépresseurs tricycliques.
d. l’intestin : Le furosémide et la phénytoïne que l’on retrouve après ligature du pylore et administration parentérale.
e. les sécrétions bronchiques : iodures.
f. la sueur : sulfamides ; salicylés ; bromures ; iodures ; quinine.
g. la peau et les phanères : Les arsenicaux que l’on retrouve au niveau des phanères. La griséofulvine est présente dans
les produits de desquamation de la peau.
h. l’air expiré : Les substances gazeuses et volatiles comme le protoxyde d’azode, l’halothane, le fluothane, l’eucalyptol, le
gaïacol.
i. l’appareil génital :
- vagin : métronidazole.
- sperme : alcool.
j. le lait : Il existe une corrélation un peu différée entre le taux plasmatique et le taux dans le lait (retard de passage).
On doit donc choisir le moment de la tétée par rapport à la prise médicamenteuse. Leur excrétion dans le lait pose le
problème du risque engendré par certains médicaments, chez le nouveau-né ou le nourrisson.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 155

 ANNEXES

Les ordonnées de l'abaque représentent la fraction de dose, c'est-à-dire le rapport de la dose à utiliser chez l'insuffisant
rénal sur la dose utilisée chez un patient à fonction rénale normale.

Les abscisses représentent la clearance de la créatinine en ml/min.

Le tableau fournit pour les médicaments importants la fraction estimée de la dose usuelle (celle d'un sujet à fonction rénale
normale) à utiliser chez un patient dont la clearance de la créatinine est nulle (insuffisance rénale terminale) : Fraction de
DOSE 0.

Pour estimer la fraction de dose chez un insuffisant rénal, on relève la fraction de DOSE 0 sur le tableau qu'on reporte
en ordonnée sur l'abaque et on trace la droite reliant ce point au sommet droit de l'abaque. Le point d'intersection entre
la clearance de la créatinine mesurée du patient et cette droite indique sur l'ordonnée de gauche la fraction de dose qui
correspond à cette clearance particulière de la créatinine.
Chacune des droites est associée à un groupe de médicaments qui sont métabolisés avec une même intensité dans l'or-
ganisme.

La droite A est relative à des produits qui sont exclusivement éliminés par voie métabolique et pour lesquels on ne retrouve
pas de produit inchangé dans l'urine. Pour ces produits l'insuffisance rénale ne devrait jouer aucun rôle sur leur cinétique
d'élimination (si seule cette fonction est altérée).

La droite L à l'autre extrémité est relative à des produits qui sont épurés essentiellement par le rein. La constante d'élimi-
nation sera alors fortement influencée par le degré de l'insuffisance rénale.
Prenons l'exemple d'un sujet dont la clearance de la créatinine est de 20 ml/min et qui requiert un traitement par la Péni-
cilline G.

Pour des patients dont la fonction rénale est normale la dose usuelle est de 10 Millions d'unités/jour. Cette dose estimée
est obtenue en rapportant la fraction de DOSE 0 pour la Pénicilline G (0.1), lue sur le tableau, sur l'ordonnée gauche en
traçant la droite reliant ce point au coin supérieur droit de l'abaque. Sur cette droite de fractions de dose pour la Pénicilline
G, la clearance de la créatinine de 20 ml/min en abscisse indique une fraction de dose en ordonnée de 0.28. De ce fait la
dose est de 0.28 x 10 Millions d'unités/jour.

156 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 MEDICAMENT FRACTION DE MEDICAMENT FRACTION DE
DOSE 0 DOSE 0
ANTIBIOTIQUES :
Amikacine 0,02 Nafcilline 0,5
Amoxicilline 0,06 Oxacilline 0,4
Ampicilline 0,1 Oxytétracycline 0,2
Carbénicilline 0,1 Penicilline G 0,1
Céfalexine 0,04 Polymyxine B 0,12
Céfaloridine 0,08 Rifampicine 0,8
Céfalotine 0,04 Streptomycine 0,04
Céfazoline 0,06 Sulfadiazine 0,45
Chloramphénicol 0,95 Sulfaméthoxazole 0,8
Clindamycine 0,9 Tétracycline 0,12
Cloxacilline 0,25 Tobramycine 0,02
Colistine 0,3 Triméthoprime 0,45
Dicloxacilline 0,3 Vancomycine 0,03
Doxycycline 0,7
Erythromycine 0,7 DIVERS :
Gentamicine 0,02 Chlorpropamide 0,2
Isoniazide : Lidocaïne 0,95
acétyleurs rapides 0,8 Sulfinpyrazone 0,55
acétyleurs lents 0,5
Kanamycine 0,03
Lincomycine 0,6 CARDIOTONIQUES :
Méticilline 0,1 Digitoxine 0,7
Minocycline 0,85 Digoxine 0,3

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 157

 EVALUATION FORMATIVE

Pour les questions suivantes, indiquer dans l’espace réponse la (ou les) lettre(s) correspondant à la (ou aux) proposition(s)
correcte(s) :

Question N° 1 : La résorption gastrique d’un médicament est facilitée par :

A. son importante liposolubilité.
B. sa forte ionisation au pH gastrique.
C. son faible poids moléculaire.
D. sa faible liaison aux protéines plasmatiques.
E. son gradient de concentration.

Question N° 2 : Au pH du plasma, les médicaments qui présentent une forte affinité pour l’albumine plasmatique sont :
A. les acides faibles.
B. les bases faibles.
C. les médicaments non-ionisés.
D. les médicaments hydrosolubles.
E. les médicaments à faible poids moléculaire.

Question N° 3 : L'association de l’érythromycine et de l'ergotamine est dangereuse car :

A. l’érythromycineest un inhibiteur de l'excrétion tubulaire de l'ergotamine.
B. l’érythromycine déplace l'ergotamine de ses sites de fixation protéique.
C. l’érythromycine inhibe les biotansformations de l'ergotamine.
D. l’érythromycine chélate l'ergotamine au niveau du tube digestif.
E. l’érythromycine augmente l’absorption de l’ergotamine.

Question N° 4 : L'administration de Primpéran® (métoclopramide) diminue la résorption gastrique de l'Aspirine® (acide

acétylsalicylique) car le métoclopramide :
A. modifie la fixation protéique de l'acide acétylsalicylique.
B. diminue le temps de contact de l'acide acétylsalicylique avec la muqueuse gastrique.
C. diminue le débit sanguin splanchnique.
D. inhibe les biotransformations de l'acide acétylsalicylique .
E. modifie le pH gastrique.

Question N° 5 : Le phénobarbital est un inducteur enzymatique. Il augmente :

A. l’activité des antivitamines-K.
B. l’activité antiparkinsonienne de la L-DOPA.
C. le Taux de Prothrombine d’un sujet qui prend des antivitamines-K.
D. l’activité des oestroprogestatifs.
E. l’activité des autres antiépileptiques.

Question N° 6 : La diffusion passive des médicaments :

A. se fait contre un gradient de concentration.
B. dépend de leur liposolubilité.
C. ne nécessite pas d’énergie.
D. concerne les molécules liées aux protéines.
E. dépend de l’ionisation du médicament.

158 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

Question N° 7 : Un inhibiteur enzymatique :
A. augmente l’élimination biliaire des médicaments.
B. diminue la diffusion tissulaire des médicaments.
C. diminue les biotransformations des médicaments.
D. augmente la liaison protéique des médicaments.
E. augmente la résorption digestive.

Pour les questions suivantes, écrire votre réponse dans l’espace réponse.

Question N° 8 : On découvre une hypercholestérolémie chez M. Ali..., cardiaque connu, bien équilibré par de la Digitaline®
(2 cp/j un jour sur deux) depuis 2 ans. Son médecin traitant le met sous Questran® à la posologie de 3 sachets par jour. Au
bout de 3 jours, M. Ali... devient dyspnéique, tachycarde.
Comment expliquez-vous cette décompensation ? Quelle précaution préconisez-vous ?

Question N° 9 : On diagnostique une gastrite chez M. Amor..., hypertendu équilibré (T. A. = 14/9cmHg) par un comprimé
de Lasilix®/j. Son médecin lui prescrit du Phosphalugel® (3 sachets/j). Quelques jours après, les chiffres tensionnels sont à
17,5/10 cm Hg. Comment expliquez-vous cette réascension des chiffres tensionnels ? Quelle précaution préconisez-vous ?

Question N° 10 : Un sujet porteur d’une prothèse valvulaire mitrale est équilibré depuis son intervention par du Sintrom®
(1 cp/j) avec un Taux de Prothrombine (T.P.) entre 25 et 35%. À la suite de lombalgies itératives, sa voisine (qui se plaint
aussi de son dos) lui a prêté une plaquette de Voltarène® (anti-inflammatoire non stéroïdien). Deux jours après, il consulte
en urgence pour une hématurie survenue à plusieurs reprises. L’interne de garde trouve un T.P. à 10%. Expliquez pourquoi ?

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 159

 PHARMACOCINÉTIQUE QUANTITATIVE

Les objectifs éducationnels

Au terme de son apprentissage, l’étudiant devra être capable de :
1. Décrire l'intérêt des paramètres pharmacocinétiques suivants :
- demi-vie plasmatique,
- état d'équilibre
- volume de distribution
- clairance.
2. Décrire les modifications des paramètres pharmacocinétiques (demi-vie plasmatique, état d'équi-
libre, volume de distribution, clairance) en fonction de l'état physiologique ou pathologique de
l'individu.
3. Définir le concept de biodisponibilité d'un médicament.
4. Identifier les facteurs qui modifient la biodisponibilité d'un médicament.
5. Expliquer les objectifs du dosage plasmatique des médicaments en les illustrant par des exemples.

INTRODUCTION

Le terme de pharmacocinétique se définit comme l'étude des rapports qui unissent le médicament à son hôte.
Cette définition implique l'étude descriptive des phénomènes qui régissent la résorption, la distribution et l'élimination du
produit et de ses éventuels métabolites. Ceci est l'objet de la pharmacocinétique qualitative ou descriptive (cf. chapitre
Devenir du médicament dans l'organisme).
Elle implique également la pharmacocinétique fondamentale ou quantitative qui est l'étude quantitative du sort du mé-
dicament grâce à des techniques analytiques très sensibles. Elle utilise aussi des moyens de calcul importants permettant
l'analyse statistique ainsi que l'élaboration de modèles mathématiques théoriques pour l'interprétation des données ex-
périmentales. Ces modèles permettent de définir des paramètres pharmacocinétiques dont la connaissance permet au
praticien d’adapter le mode d’administration et les posologies en fonction des caractéristiques du patient et du but théra-
peutique à atteindre.

PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES

1. PARAMÈTRES D’ÉLIMINATION :
1.1. DEMI-VIE PLASMATIQUE (T ½) :
La demi-vie plasmatique indique le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du médicament diminue de
moitié.
Dans le cas d'un modèle mono-compartimental (cf. § 2.3.) la T½ = 0,693/Ke (cf.§ 1.2.).
Elle présente un double intérêt :
a. Déterminer le temps au bout duquel l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques sera atteint après administra-
tions répétées du médicament par la même voie. Ceci est atteint au bout de 4 à 5 demi-vies.

Figure 1 : Demi-vie
et état d’équilibre

160 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

En général, un médicament doit être régulièrement ré-administré au bout d'un intervalle de temps égal à une demi-vie
pour avoir une concentration plasmatique efficace.
Si T ½ = 6 h 4 prises / 24 h.
Si T ½ = 8 h 3 prises / 24 h.
Si T ½ = 24 h 1 prise / 24 h.
Toutefois si on devait respecter cette règle pour les médicaments dont la demi-vie est inférieure à 6 h ou supérieure à 24
h, on se retrouvait dans des situations embarrassantes : multiplication gênante des prises dans le premier cas et horaire
difficile à respecter dans le deuxième cas.
Si T ½ < 6 heures :
On réduit le rythme des prises en augmentant la dose administrée. Ceci n'est valable que si le médicament présente un
coefficient chimiothérapeutique élevé. C'est le cas de la Pénicilline G (T½ par voie intramusculaire = 60 min, mais adminis-
trée 4 fois par jour).
A l'opposé si le rapport entre la dose toxique et la dose thérapeutique est bas, on ne pourra pas administrer de fortes doses
et on devra multiplier les prises en tenant compte de la demi-vie. A l'extrême on aura recours à une forme d'administration
continue (perfusions continues).
A l'extrême limite la demi-vie peut être de quelques minutes : la dobutamine est administrée en continu à l'aide d'un per-
fuseur électrique.
Si T ½ > 24 heures :
On administre quotidiennement une seule dose qui doit correspondre à la quantité de médicament éliminée en 24 heures.
Ainsi pour un médicament dont la T ½ = 36 heures, la quantité de médicament éliminée au bout de 24 heures est égale aux
deux tiers de celle éliminée au bout d'une demi-vie.
Si pour ce médicament la dose d'entretien est évaluée à 10 mg par exemple, quand on tient compte de la demi-vie, on
pourra choisir un rythme d'administration quotidienne unique à condition de ne donner que la dose qui sera éliminée sur
24 h. Dans l'exemple cité, ce sera donc une administration unique de 6,66 mg/j.
b. Apprécier la vitesse d'élimination d'un médicament du plasma.
Etant liée à la clairance totale (cf. § 1.3.), elle varie chez l'insuffisant hépatique ou chez l'insuffisant rénal. Sa détermination
dans de pareils états pathologiques permet d'adapter la posologie afin d'éviter l'accumulation du médicament et l'appari-
tion de phénomènes de surdosage.
1.2. CONSTANTE D’ELIMINATION Ke :
Elle est inversement proportionnelle à la demi-vie.
Elle est obtenue graphiquement à partir de la droite d'évolution du logarithme de la concentration plasmatique (Cp) en
fonction du temps.

Figure 2 : constante d’élimination

1.3. CLAIRANCE (Cl) :
La clairance totale (ClT) se définit comme le volume du plasma épuré en principe actif par unité de temps :
ClT = Ke x Vd
On distingue :
La clairance rénale(ClR) qui est le volume épuré par unité de temps par excrétion urinaire du produit métabolisé ou non.
La clairance non-rénale ou métabolique (ClM) qui témoigne de l'importance des biotransformations.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 161

La somme des deux constitue la clairance plasmatique totale :
ClT = ClR + ClM
Intérêt : adapter la posologie s'il y a une insuffisance rénale (I.R.) ou une insuffisance hépatique (I.H.).
Si ClR=ClT, le médicament est peu métabolisé et risque de s’accumuler en cas d’I.R.
Si ClR<<ClT, le médicament est très métabolisé et il faut adapter la posologie en cas d’I.H.

2. AUTRES PARAMÈTRES :
2.1. VOLUME APPARENT DE DISTRIBUTION (VD) :
C'est un concept théorique mais très important en pharmacocinétique.
Il représente l'espace théorique dans lequel le médicament se distribuerait de façon homogène à la même concentration
que dans le plasma.
Vd = Q/C°
Q : quantité de principe actif résorbé.
C° : concentration plasmatique.
Un grand Vd signifie une large diffusion ou une fixation importante sur un tissu ou sur les protéines plasmatiques. Si le Vd
est supérieur au volume corporel ceci signifie que la concentration tissulaire est très supérieure à la concentration plas-
matique.
Un Vd faible signifie une diffusion et une fixation très limitée du médicament qui est retenu dans le sang sous forme libre.
Exemples :
1. « Le volume de distribution apparent du propranolol (Avlocardyl®) est de:
- 1,06 litre pour un rat de 200 g,
- 253,4 litres pour un homme de 70 kg. »
Ce n'est pas une erreur de frappe, le volume de distribution est bien une valeur théorique!
2. Certains anticancéreux (ex. : doxorubicine) ont des Vd se chiffrant en milliers de litres traduisant la grande fixation de ces
médicaments par les cellules cancéreuses.
2.2. ÉTAT D’EQUILIBRE OU STEADY STATE (S.S.) :
C'est le moment à partir duquel les doses résorbées (entrées) sont compensées par les quantités éliminées (sorties) dans
l'intervalle de temps séparant 2 administrations (cf. figure 1.).
Quand on administre régulièrement un médicament, les concentrations plasmatiques augmentent puis se stabilisent à un
niveau d'équilibre appelé "Steady State".
Il dépend de la dose administrée, de la biodisponibilité, de la demi-vie et du rythme d'administration.
Lorsqu'un médicament est administré à la même dose à chaque demi-vie, on atteint le steady state après cinq demi-vies.
2.3. NOTION DE COMPARTIMENT :
La notion de Vd implique une répartition homogène du médicament dans un ou plusieurs compartiments. L'organisme est
alors assimilé à un ou plusieurs compartiments dans chacun desquels le médicament présente une répartition homogène
et évolue selon une cinétique propre.
Un compartiment peut représenter le sang, le plasma, un organe, un tissu ou un ensemble de tissus ou même le corps
entier.
Sans réalité anatomique, il n'est qu'un modèle pharmacocinétique qui représente une réalité physiologique simplifiée.
Cette représentation permet d'élaborer des modèles mathématiques servant à prédire le devenir du médicament dans l'or-
ganisme. Le modèle le plus simple est le modèle mono-compartimental. Les schémas qui suivent représentent ce modèle
suite à une administration intraveineuse et à une administration par voie orale.
Exemple: Modèle mono-compartimental. Dans cet exemple le compartiment est
représenté par le plasma
Voie intraveineuse :

Figure 3 : Voie intra-veineuse

162 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

Dans le cas d'une administration par voie intraveineuse, il n'y a pas de phénomène de résorption et la cinétique du mé-
dicament n'est influencée que par le phénomène d'élimination. L'évolution des concentrations plasmatiques (C°) dans ce
cas est décrite par une droite comme c'est illustré ci-dessus. La pente de cette droite permet de calculer Ke, le coefficient
d'élimination et d'en déduire les autres paramètres pharmacocinétiques.
Voie orale :
Dans le cas d'une administration par voie orale il y a au départ un phénomène de ré-
sorption dont l'intensité va en diminuant et qui sera suivi par un phénomène d'élimina-
tion dont l'intensité va en augmentant. Sur la figure ci-dessus la portion ascendante de
la courbe représente le phénomène de résorption. Au sommet de la courbe les phéno-
mènes de résorption et d'élimination sont d'égale intensité. La partie descendante de
la courbe représente le phénomène d'élimination. Ainsi la concentration plasmatique
va augmenter progressivement à la faveur de la résorption, atteindre un maximum
puis commencer à décliner quand la résorption est terminée.

3. FACTEURS DE VARIATION : Figure 4 : Voie orale
3.1. PHYSIOLOGIQUES :
a. âge :
L'âge est une source extrêmement importante de variations qui peuvent s'observer à différents niveaux :
La résorption digestive est moins bonne par suite d'une achlorhydrie relative pendant les premières semaines de vie.
La liaison aux protéines plasmatiques est souvent perturbée. Soit que l'albumine fœtale ait une affinité plus faible pour les
médicaments que l'albumine adulte, soit que cette affinité décroisse avec l'âge.
De même la répartition de l'eau totale est très différente chez le nouveau-né, l'adulte ou la personne âgée.
Les substances sont métabolisées à des vitesses différentes chez le nouveau-né ou le prématuré (faible activité de conju-
gaison et d'hydroxylation), chez l'adulte ou chez les personnes âgées (baisse de l'activité enzymatique, diminution du flux
sanguin hépatique et de la masse hépatique).
L'élimination est-elle aussi variable. Immaturité de la fonction tubulaire chez le nouveau-né et glomérulaire chez le préma-
turé. Réduction des processus de filtration glomérulaire, réabsorption et sécrétion tubulaire chez la personne âgée.
Exemple : La théophylline a une demi-vie de 6 à 8 h chez l'adulte.
Chez le prématuré cette demi-vie est de 50 h.

b. Grossesse :
C'est une deuxième circonstance physiologique au cours de laquelle les paramètres pharmacocinétiques vont être modi-
fiés.
- Le pH gastrique est plus élevé pendant les 2 premiers trimestres.
- Augmentation de 40 à 50% du volume plasmatique avec un maximum entre la 30ème et la 34ème semaine, entraî-
nant une hypoalbuminémie de dilution.
- Le débit sanguin rénal augmente d'environ 50%.
- L'activité métabolique hépatique est augmentée pendant la grossesse.
- La filtration glomérulaire est augmentée alors que la réabsorption tubulaire n'est pas modifiée.
Toutes ces variations physiologiques induisent des modifications des paramètres pharmacocinétiques dont il faut tenir
compte.

3.2. PATHOLOGIQUES :
a. Insuffisance cardiaque :
Lors de l'insuffisance cardiaque la baisse du débit cardiaque entraîne une stimulation du système nerveux sympathique
qui provoque une redistribution du débit sanguin. Ainsi la distribution des médicaments au niveau du rein et des organes
splanchniques est retardée et réduite car le sang est réparti préférentiellement au cœur et au cerveau.
Par conséquent les concentrations plasmatiques toxiques sont très vite atteintes.
Il est donc recommandé de diminuer les doses orales et de faire, si l'insuffisance cardiaque est aiguë, des perfusions lentes
pour éviter des accidents cardiaques et cérébraux.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 163

b. Insuffisance rénale :
Liaison protéique :
L'insuffisance rénale altère la liaison protéique de certains médicaments. Ceci est dû à l'hypoalbuminémie et à la diminu-
tion de l'affinité de l'albumine.
Volume de distribution :
Chez l'Insuffisant Rénal le Vd peut être augmenté ou diminué, ou demeurer inchangé. L'altération de la liaison protéique
explique l'augmentation du Vd pour les médicaments fortement liés.
Les médicaments faiblement liés ont généralement des Vd inchangés.
Élimination :
L'impact de l'atteinte rénale sur l’élimination des médicaments dépend du pourcentage de médicament non métabolisé
éliminé par le rein et du degré d'insuffisance rénale.
Modifications pratiques :
Modifier l'intervalle d'administration en fonction de l'augmentation de la T½.
Diminuer la posologie en fonction des concentrations plasmatiques et du degré de l'insuffisance rénale évaluée par la clai-
rance de la créatinine. On peut avoir recours aux abaques (comme celle de Dettli) ou au dosage sanguin des médicaments
pour déterminer les doses de médicament nécessaires et suffisantes.
On peut combiner les 2 méthodes.
c. Insuffisance hépatique : L'insuffisance hépatique entraîne les perturbations suivantes :
- réduction du débit sanguin hépatique,
- dysfonctionnement hépatocytaire,
- modifications quantitatives et qualitatives des protéines sériques,
- variations du débit biliaire.
Mais le retentissement de l'insuffisance hépatique sur la cinétique des médicaments est souvent difficile à évaluer vu qu'il
est difficile de quantifier le degré et le type de dysfonctionnement hépatique d'une manière très précise comme on peut
le faire pour l'insuffisance rénale.
Cette difficulté empêche de proposer des règles précises pour adapter la posologie en cas d'insuffisance hépatique.
Cette adaptation se fera en fonction du type de médicament, de son lieu de métabolisme et de son coefficient d'extraction
hépatique.

BIODISPONIBILITÉ

1. GÉNÉRALITÉS :
Depuis 1945, Oser avait déjà signalé pour certains produits (aspirine, tétracyclines...) des variations de l'action en fonction
des lots du médicament et on pouvait déjà parler d'inéquivalence thérapeutique entre les différents lots.
Vers les années 70, il y eut des accidents thérapeutiques avec la digoxine aux U.S.A. à la suite du changement de l'excipient.
Stewart (1972) a dosé les quantités de principe actif dans les 2 présentations et a trouvé que les malades prenaient tou-
jours la même dose de principe actif (0,25 mg/24h). Pourtant les concentrations plasmatiques n'étaient plus les mêmes :
0,25 ng/ml avec l'ancien excipient et 2,03 ng/ml pour le nouveau, soit 8 fois plus. Il y a donc une inéquivalence biologique
qui entraîne donc une inéquivalence thérapeutique.

2. DÉFINITION :
C'est ainsi que la F.D.A. (Food and Drug Administration) et l'O.M.S. (Organisation Mondiale de la Santé) ont défini la Bio-
disponibilité (B.D.) comme étant "la FRACTION du principe actif administré qui passe dans la circulation générale et la
VITESSE à laquelle elle y arrive".
On voit l'importance des 2 facteurs : quantité et vitesse.
La biodisponibilité est différente de la quantité absorbée car il y a le phénomène de 1er passage hépatique qui en élimine
une certaine quantité.

164 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

3. ÉTAPES CONDITIONNANT LA BIODISPONIBILITÉ :

Figure 5 : Etapes conditionnant la biodisponibilité

Voir schéma ci-dessus pour les étapes.

Il faut noter qu'il y a une corrélation directe entre la vitesse de dissolution du produit et sa résorption (figure 6 et 7).

 
Figure 6 : Corrélation entre dissolution in Figure 7 : Concentrations plasmatiques de trois médicaments ayant les
vitro et vitesse d’absorption. mêmes aires sous la courbe mais des vitesses de dissolution différents.

4. FACTEURS INFLUENÇANT LA BIODISPONIBILITÉ :

4.1. CARACTÉRISTIQUES PHYSICO-CHIMIQUES DES MOLÉCULES :
a. Taille des particules (granulométrie) : voir exemple sur la figure 8 : granulométrie de l'aspirine. Quand la taille des mo-
lécules est de 60 à 170 microns, la résorption est rapide avec atteinte de taux thérapeutique en 15 minutes. Par contre, il
faut 55 min pour atteindre ce taux quand les molécules ont 800 à 1000 microns car le passage est plus lent. On retrouve le
même phénomène avec les différentes tailles de particules de Phénacétine (figure 9).

Figure 8 Figure 9
ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 165
b. Ionisation : médicament tamponné. C'est
l'exemple de l'aspirine tamponnée.
c. Solubilité : pour la solubilité interviennent
plusieurs facteurs : le polymorphisme, l'état
d'hydratation et la salification. Le médica-
ment peut se présenter sous une forme
amorphe ou présenter plusieurs formes cris-
tallines : on parle de polymorphisme. C'est
le cas de la cortisone, des barbituriques et
surtout du chloramphénicol. Pour ce dernier
on voit sur la figure 10 que la présence en
% important de la forme B fait augmenter la
B.D. du produit de façon nette.
Par ailleurs l’état d’hydratation intervient
énormément pour l’ampicilline, de même
que la salification pour la pénicilline V.
Figure 10
4.2. FORMULATION GALÉNIQUE :
a. Formes pharmaceutiques (voir chapitre "Voies et Formes d'Administration des Médicaments").
b. Véhicules ou excipients l'excipient principal intervient pour tous les produits. Exemple de la digoxine (cf. §1.). Un autre
exemple classique est celui de la phénytoïne où le remplacement du lactose par du Ca SO4 fait baisser la biodisponibilité
à 25% de son niveau antérieur (Figure 11).

Figure 11 : Modification de la biodisponibilité en fonction de l’excipient

On peut rajouter d'autres véhicules secondaires comme des désintégrants, des lubrifiants (figure 11), des délitants comme
le tween qui est un agent tensioactif. Dans l'exemple de la phénacétine (figure 9) on augmente la B.D. en jouant sur la taille
des particules et en rajoutant du tween.
c. Conditions de fabrication :
Les machines (mode de compression) l'emballage (verre, plastique) doivent rester toujours les mêmes. Sinon pour chaque
changement, même minime, il faut refaire les études de B.D.
d. Conservation :
C'est un facteur important. Pour certains produits, il faut les garder à l'abri de la chaleur, de l'humidité et de la lumière.
C'est ainsi que la B.D. du produit peut varier si la température de conservation n'est pas bonne.

166 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 A B
Figure n°12 : A : Profil de libération de la prednisolone en fonction du temps à partir d'une crème conservée à 37 °C (Kaito et col
1980). B : Modification de la biodisponibilité en fonction de la température
4.3. MODIFICATIONS PHYSIOLOGIQUES ET PATHOLOGIQUES :
Age.
Etat circulatoire (choc, insuffisance cardiaque, position couchée, activité physique...)
Tube digestif : pH gastro-intestinal (achlorhydrie...) ; motilité ; vidange gastrique ; flore intestinale perturbée ; présence ou
non d'aliments...
Grossesse.
Migraine.
4.4. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES :
Voir mini-module "Devenir du médicament dans l'organisme".
INTÉRÊT DU DOSAGE DES MÉDICAMENTS

Le dosage des médicaments, dans le sang ou le plasma, vise trois objectifs :

1. Vérifier la prise ou non du médicament.
2. Déterminer si la concentration plasmatique du médicament est dans la zone d'efficacité thérapeutique ou dans la zone
toxique.
3. Déterminer si le malade a atteint son plateau thérapeutique d'équilibre.
Pour des raisons techniques et financières les dosages des médicaments ne doivent pas être considérés comme des
examens de routine. Il existe cependant plusieurs situations où le dosage médicamenteux se justifie pleinement. A titre
d'exemple :
- chez l'insuffisant rénal et/ou hépatique,
- lors de certaines associations médicamenteuses,
- lors d'inefficacité du traitement malgré une posologie adaptée,
- chez le nouveau-né en raison de l'immaturité des fonctions de l'organisme,
- au démarrage d'un traitement à l'isoniazide chez un tuberculeux afin de connaître le caractère lent ou rapide
de l'acétylation.
Les prélèvements de sang doivent être pratiqués au plateau thérapeutique d'équilibre (« steady state »), ce plateau est
atteint à des délais plus ou moins variables selon le médicament considéré.
Les taux plasmatiques "efficaces" sont exprimés par un intervalle de concentrations. Ces chiffres sont déterminés statisti-
quement et peuvent varier avec la technique de dosage.
Il est ainsi raisonnable de dire qu'un sujet asthmatique dont la théophyllinémie est comprise dans la fourchette "théra-
peutique" (8 à 20 mg/L) ne doit pas présenter de crise d'asthme. Si le malade en fait une alors que la théophyllinémie est
"efficace", on doit envisager l'adjonction d'un autre bronchodilatateur.
Pour certains médicaments les dosages se font plus couramment que pour d'autres. En particulier ceux dont le coefficient
chimiothérapique est bas (risque de toxicité) et pour lesquels existe une variabilité individuelle importante.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 167

 ANNEXES

Tableau n°1: Concentrations sanguines ou plasmatiques thérapeutiques de quelques médicaments couramment dosés
Phénytoine 10-20 mg/L
Phénobarbital 15-30 mg/L
Carbamazépine 6-12 mg/L
1. Antiépileptiques :
Lamotrigine 3-14 mg/L
Valproate de sodium 50-100 mg/L
Lévétiracétam 10-40 mg/L
Ciclosporine 150-300 ng/mL
2. Immunosuppresseurs :
Tacrolimus 5-15 ng/mL
3. Cardiotoniques : Digoxine 0.8-2 ng/mL
Amikacine Cmax=20-30 mg/L
4. Antibiotiques : Gentamicine Cmax 5-8 mg/L
Vancomycine 10-12 mg/L
Isoniazide 1-2 mg/L
5. Autres :
Théophylline 8-20 mg/L
Les dosages se font au service de Pharmacologie Clinique du Centre National « Chalbi Belkahia » de Pharmacovigilance.
Principales techniques de dosage : techniques immunoenzymatiques et techniques chromatographiques.

168 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 EVALUATION FORMATIVE
Pour les questions suivantes indiquer dans l'espace réponse la (ou les) lettre(s) correspondant à la (ou aux) proposition(s)
correcte(s):
Question n° 1 : On injecte un médicament par voie intraveineuse à la dose de 2 grammes, à un adulte de 70 kg. La concen-
tration plasmatique extrapolée au temps t = 0 est de 5 mg/l. On peut déduire que le volume de distribution est de :
A. 400 litres
B. 140 litres
C. 10 litres
D. 350 litres
E. 200 litres

Question n° 2 : La détermination de la demi-vie plasmatique du médicament permet :

A. d'apprécier la vitesse d'élimination du médicament.
B. d'évaluer le degré de liaison aux protéines plasmatiques.
C. d'estimer le degré de résorption digestive du médicament.
D. de fixer le rythme d'administration de médicament.
E. d’apprécier le degré d’affinité du médicament à son récepteur

Question n° 3 : Une dose habituellement efficace et bien tolérée chez un adulte jeune peut conduire à une concentration
plasmatique du médicament anormalement élevée chez le sujet âgé. Cela peut s'expliquer par :
A. une réduction de l'activité microsomiale hépatique.
B. une amélioration de la résorption digestive.
C. une augmentation du volume du compartiment extracellulaire.
D. une réduction de la fonction rénale.
E. une interaction médicamenteuse

Question n° 4 : La biodisponibilité peut-être définie par :

A. "le pourcentage du principe actif qui est résorbé par voie orale".
B. "la quantité pondérale de médicament qui est résorbée jusqu'à l'apparition de la concentration plasmatique maximale".
C. "la fraction du principe actif administré qui passe dans la circulation générale et la vitesse à laquelle elle y arrive".
D. "le pourcentage de principe actif qui subit une biotransformation lors du premier passage hépatique".
E. "le pourcentage du principe actif éliminé par voie rénale"

Question n° 5 : La détermination de l'efficacité thérapeutique du taux plasmatique d'un médicament est le plus souvent
déterminée :
A. dès la première prise du médicament.
B. le 3ème jour d'administration du médicament.
C. au bout de la 3ème administration du médicament.
D. au bout de cinq demi-vies plasmatiques du médicament.
E. à la dernière prise du médicament

Question n° 5 :Réponse : D
Question n° 4 :Réponse : C
Question n° 3 : Réponse : ADE
Question n° 2 : Réponse : AD
Question n° 1 : Réponse : A
Réponses

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 169

 NOTIONS DE PHARMACODYNAMIE

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1. Décrire les principaux types de mécanismes d’action des médicaments en les illustrant par des
exemples.
2. Définir le concept de récepteur.
3. Décrire les caractéristiques de la liaison récepteur-médicament.
4. Décrire deux exemples de réactions métaboliques et/ou fonctionnelles consécutives à la stimula-
tion des récepteurs membranaires par des médicaments.
5. Indiquer les conséquences à l’intérieur de la cellule de la liaison des médicaments aux récepteurs
intracytoplasmiques.
6. Définir les concepts suivants :
- constante d’affinité d’un médicament pour son récepteur,
- antagoniste irréversible,
- antagoniste compétitif.

INTRODUCTION

La pharmacodynamie s’intéresse à l’étude des aspects qualitatif et quantitatif de l’action des drogues sur les divers sys-
tèmes de l’organisme.
L’objet de la pharmacodynamie est aussi d’analyser le mécanisme d’action des médicaments. La connaissance du méca-
nisme d’action permet de comprendre les conditions d’efficacité du médicament et certains types d’interaction médica-
menteuse.

1. LES DIFFERENT MECANISME D’ACTION DES MEDICAMENTS :

Après diffusion dans l’organisme, les médicaments peuvent agir au niveau des sites d’action par plusieurs mécanismes :

MÉCANISMES EXEMPLES
Antiacides.
1. Modification physico-chimique du milieu : pH, pressions.
Diurétiques. Dextran.
Agents chélateurs.
2. Liaison de molécules.
Neutralisation de l’héparine par la protamine
3. Réaction chimique. Acétylation de la cyclo-oxygénase par l’aspirine.
4. Intégration aux membranes. Anesthésiques locaux.
5. Interférence avec le métabolisme des acides nucléiques. Sulfamides.
6. Interaction avec des récepteurs. β-stimulants (isoprénaline). β-bloquants (propranolol).

1.1. MODIFICATION DES PROPRIÉTÉS PHYSICO-CHIMIQUES DES LIQUIDES INTRA

OU EXTRA CELLULAIRES :
Modification du pH ou des pressions osmotique et oncotique :
Les antiacides neutralisent ou diminuent l’acidité gastrique.
Les diurétiques augmentent l’élimination urinaire d’eau et de sodium.
Le dextran est une macromolécule. Perfusé, il modifie la pression oncotique.

170 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

1.2. PARTICIPATION DU MÉDICAMENT A LA LIAISON AVEC DES MOLÉCULES PRÉSENTES DANS
L’ORGANISME :
Agents chélateurs : la cholestyramine (Questran®) fixe les molécules de cholestérol qui ne sont plus résorbées.
Neutralisation de l’héparine qui est un acide par la protamine basique. L’héparine n’est plus active dans ces conditions.

1.3. RÉACTION CHIMIQUE AVEC LES COMPOSÉS INTRA OU EXTRA CELLULAIRES :

Acétylation de la cyclo-oxygènase par l’aspirine d’où une inhibition de la synthèse des prostaglandines.

1.4. INTÉGRATION AUX MEMBRANES :

Les anesthésiques locaux en se fixant aux membranes cellulaires, modifient les échanges ioniques et perturbent la genèse
de l’influx nociceptif, d’où la disparition de la sensation douloureuse au niveau du site d’injection de l’anesthésique.

1.5. INTERFÉRENCE AVEC LE MÉTABOLISME DES ACIDES NUCLÉIQUES :

L’acide para-aminobenzoïque (P.A.B.) est vital pour la multiplication bactérienne, car il
conduit à la synthèse des acides nucléiques :
PAB ----------> Acide Folique ----------> Acides Nucléiques.
Les sulfamides, présentant une analogie structurale avec le P.A.B. (cf. schéma), prennent sa
place selon un mode compétitif pour donner l’acide folinique qui se transforme en acides
nucléiques anormaux empêchant ainsi la multiplication bactérienne.

1.6. INTERACTION AVEC DES RÉCEPTEURS :

Le récepteur correspond à un site macromoléculaire spécifique avec lequel le médicament réagit pour déclencher ou blo-
quer une réponse caractéristique de la cellule.
Exemples :
a. Les récepteurs adrénergiques sont stimulés par l’Adrénaline et la Noradrénaline.
- Les substances qui stimulent ces récepteurs, sont appelées : agonistes adrénergiques (isoprénaline).
- Les substances qui les bloquent sont appelées antagonistes adrénergiques (alphabloquants et bêtabloquants).
b. Les récepteurs cholinergiques:
- Agoniste : Acétylcholine.
- Antagoniste : Atropine.
c. Les récepteurs histaminiques.
- Agoniste : Histamine.
- Antagonistes : Polaramine, cimétidine.

2. LES RÉCEPTEURS:

2.1. DEFINITION :
Le récepteur est une macromolécule protéique située :
- soit dans la membrane cytoplasmique,
- soit dans le cytoplasme (mitochondries, réticulum sarcoplasmique),
- soit dans le noyau.
Il est capable de fixer spécifiquement des molécules endogènes (neurotransmetteurs, hormones) ou exogènes (médica-
ments) appelées ligands.

2.2. LA LIAISON RECEPTEUR-LIGAND :

Cette liaison a les caractéristiques suivantes :
- elle est régie par la loi d’action de masse :

M = Médicament. R = Récepteur. MR = complexe Médicament-Récepteur.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 171

- elle est spécifique,
- elle est de haute affinité,
- elle est réversible,
- elle est de type « ionique » ou de type Van der Waals.
−ionique
− : charges électriques opposées.
−Van
− der Waals : le noyau d’un atome (charge positive) est attiré par le nuage électronique (charge négative) d’une
molécule voisine.
2.3. MÉCANISME DE L’ACTIVITÉ DES MÉDICAMENTS :
Une fois le médicament fixé sur son récepteur, des réactions intra-membranaires et intracytoplasmiques sont déclenchées
en cascade et aboutissent à l’effet observé, par exemple : contraction d’une fibre musculaire, accélération de la fréquence
cardiaque, hyperglycémie… etc.
a. Médicaments dont les récepteurs sont membranaires :
C’est le cas des agonistes adrénergiques qui stimulent les récepteurs adrénergiques membranaires.
Nous allons prendre l’exemple d’un agoniste bêta. C’est-à-dire un stimulant des récepteurs adrénergiques bêta (isopréna-
line : Isuprel®).
La fixation de l’agoniste bêta-adrénergique sur son récepteur active une protéine intermédiaire. Cette dernière active à son
tour l’adényl-cyclase.
L’adényl-cyclase activée va permettre la transformation de l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate
cyclique (AMPc).
Mécanisme d’activation des récepteurs bêta-adrénergiques membranaires.

L’AMPc est le second messager (le premier étant l’agoniste bêta) intracytoplasmique qui va déclencher une série de réac-
tions responsables de l’effet observé.
L’augmentation intracytoplasmique de la concentration en AMPc stimule l’activité des protéines kinases. Ce sont des en-
zymes qui permettent la phosphorylation d’autres enzymes cellulaires. Cette phosphorylation peut aboutir soit à une
activation soit à une inhibition des enzymes cellulaires. L’activation ou l’inhibition des enzymes cellulaires déclenche à son
tour une cascade de réactions métaboliques aboutissant à l’effet observé.

Ainsi les bêta-stimulants (isoprénaline) :

- activent les enzymes de la glycogénolyse d’où production de glucose -1-phosphate et inhibent (toujours par phosphoryla-
tion) la glycogène synthétase. L’effet de ces deux actions est hyperglycémiant.
- activent par phosphorylation la triglycéride lipase : d’où augmentation de la concentration plasmatique en acides gras
non estérifiés et en glycérol.

172 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

- par l’activation de la protéine kinase entraînent une phosphorylation des protéines membranaires des fibres myocar-
diques qui à leur tour entraînent une augmentation de l’entrée d’ions Ca++ qui sont indispensables au couplage excita-
tion-contraction. Il en résulte une augmentation de la force contractile du myocarde : effet inotrope positif.
b. Activité liée aux mouvements ioniques transmembranaires :
L’ion calcium joue le rôle de deuxième messager intracellulaire. La liaison du médicament avec son récepteur provoque
une augmentation du calcium intracellulaire. Le calcium à son tour va activer le système contractile (actine-myosine).
Exemple : la liaison de la digitaline avec son récepteur sur les fibres myocardiques entraîne une inhibition de l’ATPase
membranaire Na-K dépendante. La pompe à sodium jusque-là prédominante dans les conditions normales sur la pompe
calcico-sodique va diminuer d’activité. Les échanges sodium-calcium sont alors favorisés induisant une augmentation du
calcium intracellulaire qui conditionnera alors la force de contraction des fibres myocardiques.
c. Activité liée aux récepteurs intracytoplasmiques :
C’est le cas des hormones stéroïdes et thyroïdiennes.
Schématiquement l’hormone traverse la membrane cellulaire et se fixe sur le récepteur intracytoplasmique, le complexe
hormone-récepteur traverse la membrane nucléaire et se fixe sur la chromatine nucléaire. Il en résulte une augmentation
de la synthèse de certains ARN messagers qui vont à leur tour passer dans le cytoplasme où ils vont induire la synthèse de
protéines spécifiques à l’origine de leurs effets.

3. ASPECTS QUANTITATIFS DES INTERACTIONS AVEC LES RÉCEPTEURS :

3.1. COURBES DOSE-EFFET :

a. Représentation de l’effet en fonction de la concentration en médicament :
On obtient une hyperbole : l’intensité de l’effet croît rapidement avec la concentration, mais à partir d’une certaine concen-
tration représentant l’occupation de tous les récepteurs, on obtient un plateau.

b. Représentation de l’effet en fonction du logarithme de la concentration (représentation semi-logarithmique). On ob-

tient une sigmoïde.

3.2. CONSTANTE DE DISSOCIATION :

Lorsque 50% des récepteurs sont occupés :
[R] = [MR]
KD = [M50%]

La constante de dissociation correspond à la concentration du médicament pour laquelle 50% des récepteurs sont occupés
c’est à dire pour laquelle on obtient 50% de l’effet maximal.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 173

3.3. CONSTANTE D’AFFINITÉ D’UN MÉDICAMENT POUR SON RÉCEPTEUR :
L’affinité d’un médicament pour son récepteur est inversement proportionnelle à la constante de dissociation du complexe
médicament-récepteur :

Exemple : Soit 2 médicaments A et B produisant le même effet et caractérisés par les constantes suivantes :
pour A : KD=10-7 -------> KA=107
pour B : KD =10-6 -------> KA =106
L’affinité du médicament A pour le récepteur est plus importante que celle du médicament B.

4. LES TYPES D’ANTAGONISTES:

4.1. LES ANTAGONISTES IRRÉVERSIBLES:

Ce sont des substances qui se fixent de manière irréversible sur les récepteurs et les bloquent définitivement.
Exemple : la phénoxybenzamine sur les récepteurs alpha-adrénergiques.

4.2. LES ANTAGONISTES COMPETITIFS:

Ce sont des substances qui se fixent de façon réversible aux récepteurs. Elles peuvent être déplacées de leurs sites de
fixation par augmentation les doses d’agoniste.
Exemple : récepteurs adrénergiques de type bêta.
Agoniste = isoprénaline.
Antagoniste = propranolol (bêta-bloquant).

Ainsi pour obtenir le même effet pharmacologique, en présence de l’antagoniste (propranolol), on est obligé d’augmenter
les doses d’agoniste (isoprénaline). Cette augmentation est d’autant plus importante que la quantité d’antagonistes est plus
élevée. Graphiquement cela se traduit par un déplacement des courbes effet-dose vers la droite.

174 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 EVALUATION FORMATIVE
Pour les questions suivantes, indiquer dans l’espace réponse la (ou les) lettre(s) correspondant à la (ou aux) proposition(s)
correcte(s) :

Question n° 1 : Les sulfamides empêchent la multiplication bactérienne en :

A. stimulant des récepteurs.
B. s’intègrent aux membranes cellulaires.
C. entrant en compétition avec l’acide para-amino benzoïque.
D. modifiant la pression osmotique de la bactérie.
E. modifiant les échanges ioniques.

Question n° 2 : Un médicament agoniste est une substance qui :

A. inhibe de façon spécifique un récepteur.
B. modifie le pH du milieu intérieur.
C. provoque la neutralisation de molécules actives.
D. se fixe de façon réversible à un récepteur.
E. entraine l’apparition d’un second messager

Question n° 3 : Certaines substances intracytoplasmiques voient leur taux cytoplasmique augmenter après stimulation de
récepteurs membranaires. Ce qui entraîne des modifications métaboliques ou fonctionnelles. C’est le cas :
A. de l’[Link].
B. de l’A.T.P.
C. de l’A.D.P.
D. de l’ion calcium.
E. de l’ion potassium.

Question n° 4 : Pour un récepteur X :

- un médicament A1 a une constante de dissociation KD1 = 10-8.
-un médicamentA2 a une constante de dissociation KD2 = 10-6.
On peut conclure que pour le récepteur X :
A. l’affinité de A1 est inférieure à celle de A2.
B. l’affinité de A1 est 2 fois supérieure à celle de A2.
C. l’affinité de A1 est 100 fois supérieure à celle de A2.
D. l’affinité de A2 est 10 fois supérieure à celle de A1.
E. l'affinité de A2 est 1000 fois supérieure à celle de A1.

Question n° 5 : La liaison entre les récepteurs membranaires et un médicament agoniste est caractérisée par :
A. son absence de spécificité.
B. sa haute affinité.
C. son absence de réversibilité.
D. son type qui peut être ionique.
E. son coefficient de partage

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 175

 LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1. Expliquer les concepts de :
- synergie,
- potentialisation,
- antagonisme.
2. Classer les interactions médicamenteuses selon leurs mécanismes (physico-chimiques, pharma-
cocinétiques, pharmacodynamiques).
3. Illustrer les interactions physico-chimiques par des exemples d’antagonisme.
4. Illustrer les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques par des exemples de sy-
nergie, de potentialisation et d’antagonisme.
5. Décrire les conséquences pratiques des interactions médicamenteuses en les illustrant par des
exemples.

INTRODUCTION

Lorsqu’on traite un patient, il est souhaitable de lui prescrire le moins de médicaments possible afin de ne pas augmenter
le risque de survenue d’effets indésirables. Cependant, dans un nombre élevé de cas on doit avoir recours à plus d’un mé-
dicament. Dans ces cas-là, il est important que le praticien identifie la possibilité d’interaction entre les médicaments pris
simultanément et les conséquences bénéfiques ou néfastes que cela peut engendrer.

1. DEFINITION :

Une interaction médicamenteuse est la modification des effets d’une substance médicamenteuse due à l’administration
simultanée d’une autre substance médicamenteuse.
La recherche d’interaction médicamenteuse doit être systématisée, car l’existence de celle-ci peut se traduire en pratique
par 3 conséquences possibles :
- l’inefficacité,
- l’apparition ou la majoration des effets indésirables,
- un intérêt pratique.
Ces interactions peuvent concerner la disponibilité du médicament sous sa forme active, elles intéressent alors les diverses
étapes de la pharmacocinétique du médicament. L’augmentation ou la réduction de la quantité de médicaments dans
l’organisme se traduira ainsi par des effets pharmacodynamiques majorés ou diminués.
Les interactions peuvent également se situer au niveau des effets pharmacodynamiques des médicaments en présence,
que leurs effets aillent dans le même sens ou bien dans un sens opposé.

2. TYPES D’INTERACTION :

2.1. SYNERGIE :
On parle de synergie lorsque l’association de deux médicaments ayant la même activité pharmacodynamique (exemple :
deux antibiotiques) engendre un effet dont l’intensité est au moins supérieure à l’intensité de l’effet du médicament le plus
puissant.

176 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

L’intensité de cette synergie peut être de type :
- additive complète : c = a + a’
- additive partielle : a < c < a + a’
- potentialisatrice : c > a + a’

2.2. POTENTIALISATION :
Elle intéresse les médicaments qui ont une activité qualitativement différente. Un médicament A potentialise un médica-
ment B, lorsque l’effet du médicament B est plus important que lorsque B est administré tout seul.
Ainsi les anti-inflammatoires non-stéroïdiens peuvent potentialiser les antivitamines-K (cf.§3.2./c.).

2.3. ANTAGONISME :
Il peut concerner des substances médicamenteuses ayant des effets pharmacodynamiques qualitativement les mêmes ou
différents. L’effet résultant est inférieur à celui engendré par les substances prises isolément. Quand il s’agit du même effet
pharmacodynamique, l’effet résultant est inférieur à celui engendré par la substance la plus puissante.

Médicaments administrés Effets

A a
B b
A+B c
Il y a antagonisme quand c<a (sachant que a > b). L’antagonisme est :
- partiel quand 0<c<a
- total quand c=0
L’antagonisme peut intéresser :
- un effet pharmacologique principal : le travail cardiaque. Exemple : antagonisme β bloquants - β stimulants.
- un effet pharmacologique secondaire qui peut être un effet indésirable : modification de la kaliémie. Exemple : diurétique
de l’anse de Henlé + diurétique antialdostérone. Le premier entraîne un risque d’hypokaliémie, le deuxième un risque
d’hyperkaliémie, leur association diminue ces deux risques.

3. NIVEAUX D’INTERACTION :

3.1. INTERACTIONS PHYSICO-CHIMIQUES :

Il y a là inactivation de la substance par formation d’un précipité ou de tout autre complexe insoluble ou inactif. Ce pro-
blème se pose lors des mélanges extemporanés réalisés au lit du malade et administrés en perfusion intraveineuse. Il ne
faut pas utiliser tout mélange ayant présenté la formation de précipité, d’opalescence ou de virage de couleur.
Exemples d’incompatibilité physico-chimiques :
- Précipitation de l’héparine ou de la vitamine C qui sont des acides en présence d’une solution alcaline .
- Inactivation de la pénicilline G en milieu acide. Pénicilline G a un maximum de stabilité entre pH 6 et 6,5. Elle est inactivée
rapidement pour les pH <5 et > 7,5. Or le sérum glucosé isotonique a un pH compris entre 4 et 5.
- L’amoxicilline en solution est incompatible avec le succinate d’hydrocortisone

3.2. INTERACTIONS PHARMACOCINÉTIQUES :

A. RÉSORPTION DIGESTIVE :
Nombreux sont les médicaments qui modifient les facteurs intervenant dans la résorption digestive :
- modification du pH gastrique : augmentation de la résorption des benzodiazépines par la ranitidine. En effet la ranitidine
diminue les sécrétions gastriques acides.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 177

- modification du transit intestinal : les parasympatholytiques augmentent la durée de contact avec la muqueuse digestive
des médicaments qui seraient pris en même temps. L’inverse s’observe avec les laxatifs.
- modification chimique : les molécules de tétracyclines peuvent être complexées par divers ions notamment par le Ca++,
dans le tube digestif. Elles précipitent alors et cela réduit leur résorption. Il faut donc éviter d’absorber le lait ou ses déri-
vés en même temps que les tétracyclines.
B. RÉSORPTION SOUS-CUTANÉE :
En ajoutant une substance vasoconstrictrice telle que la noradrénaline à une substance injectée par voie sous-cutanée
telle que la procaïne, on retarde la résorption de la procaïne et on prolonge ainsi son effet local qui est l’anesthésie locale.
Il y a là une potentialisation thérapeutique.
C. FIXATION PROTÉIQUE :
Ce mécanisme joue par l’intermédiaire de l’affinité des médicaments. Les antivitamines-K et les sulfamides hypoglycé-
miants sont défixés par les anti-inflammatoires non-stéroïdiens. Cela augmente la fraction libre de ces médicaments et par
conséquent le risque toxique : risque hémorragique pour les premiers, hypoglycémie pour les seconds.
D. BIOTRANSFORMATIONS :
On peut voir une synergie par phénomène de compétition pour le même système enzymatique. L’acide valproïque est
biotransformé préférentiellement à la lamotrigine qui voit alors ses effets augmentés.
On peut également aboutir à un antagonisme par induction enzymatique d’un processus d’inactivation. C’est le cas des
associations :
- d’un inducteur enzymatique comme le phénobarbital ou la rifampicine et
- de produits inactivés par les microsomes hépatiques comme les antivitamines-K ou les œstro-progestatifs (que l’on utilise
dans la pilule contraceptive).
À l’inverse, on obtient une potentialisation, par induction enzymatique d’un processus d’activation. L’imipramine donne
la desméthylimipramine métabolite plus actif que l’imipramine. Cette transformation est activée par les inducteurs tels que
le gardénal ou la rifampicine.
Inhibition enzymatique : le chloramphénicol et la cimétidine sont des inhibiteurs enzymatiques. Ils réduisent l’inactivation
hépatique des antivitamines-K.
E. ÉLIMINATION :
On peut obtenir un antagonisme en accélérant l’élimination rénale d’un médicament par l’adjonction d’une deuxième
substance médicamenteuse. Cas du phénobarbital (Gardénal®) et du sérum bicarbonaté.
On peut obtenir une potentialisation par réduction de cette élimination rénale. Cas du méthotrexate dont la sécrétion
tubulaire est inhibée par les pénicillines.

3.3. INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES :

A. SYNERGIE :
Additive complète : lorsque l’action a lieu au niveau de récepteurs différents, pour donner le même effet.
Exemple des diurétiques : le furosémide (Lasilix®) agit sur l’anse de Henlé alors que la spironoloactone (Aldactone®) agit sur
le tube contourné distal, les deux médicaments augmentant l’élimination urinaire du sodium.
Additive partielle : on obtient cela lorsque les deux médicaments agissent sur le même point d’impact. Cas de :
- deux bêtastimulants,
- deux antibiotiques bactériostatiques.
Potentialisatrice : l’effet résultant est obtenu par action à 2 niveaux différents. Cas de l’association d’antibiotiques, l’un ap-
partenant à la famille des bêtalactamines et l’autre à celle des aminosides. En effet les bêtalactamines agissent sur la paroi
des bactéries et facilitent la pénétration des aminosides qui agissent quant à eux à l’intérieur des bactéries.
B. POTENTIALISATION :
La chlorpromazine (Largactil®) potentialise les anesthésiques généraux et les analgésiques morphiniques.
La potentialisation peut intéresser un effet indésirable : l’association d’un digitalique avec un médicament qui entraîne une
hypokaliémie (exemple de certains diurétiques), expose davantage au risque de trouble du rythme.
C. ANTAGONISME :
Compétitif :
Il s’agit d’un antagonisme direct de deux médicaments pour le même récepteur :
* bêtabloquants - bêtastimulants.

178 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

* acétylcholine - atropine.
Cet antagonisme est réversible.
Non compétitif :
L’action des substances se fait sur des récepteurs différents. Cet antagonisme est de type fonctionnel, cas des choliner-
giques et des adrénergiques.
Pour ces antagonismes le risque est théoriquement nul dans la mesure où on n’administre pas, en pratique clinique, si-
multanément des substances qui se neutralisent du point de vue pharmacodynamique, sauf dans le cas où on veut lutter
contre une intoxication due à l’un des produits (exemple de l’intoxication au parathion traitée par l’atropine).

4. CONSÉQUENCES PRATIQUES :

La connaissance des interactions médicamenteuses permet donc :

4.1. D’EXPLIQUER OU D’ÉVITER LA RÉDUCTION DE L’ACTIVITÉ D’UNE SUBSTANCE :

- éloigner la prise d’un pansement gastrique, de celle d’autres médicaments (le pansement sera administré au moins 2
heures après).
- tenir compte de l’utilisation d’inducteur enzymatique pour ajuster les doses d’antivitamines-K ou pour prescrire une autre
méthode contraceptive que la pilule.

4.2. D’EXPLIQUER LA MAJORATION DES EFFETS INDÉSIRABLES :

- par défixation protéique et augmentation de la forme libre active. Ceci aboutit à des accidents hémorragiques avec les
antivitamines-K et des accidents hypoglycémiques avec les sulfamides hypoglycémiants.
- par inhibition enzymatique. Le chloramphénicol inhibe l’inactivation des antivitamines-K et des sulfamides hypoglycé-
miants.
- par induction enzymatique de métabolite réactif.
- par synergie d’effets toxiques. Comme pour les médicaments toxiques pour la moelle osseuse : amidopyrine, chloramphé-
nicol, phénytoïne ou des médicaments déprimant la contractilité du myocarde : vérapamil et bêtabloquants.
- par réduction de l’élimination : les thiazidiques augmentent la réabsorption du lithium à cause de la fuite du sodium qu’ils
entraînent.

4.3. DE NEUTRALISER LES EFFETS INDÉSIRABLES D’UN MÉDICAMENT PAR UN AUTRE :

- neuroleptique et antiparkinsonien anticholinergique, car les premiers entraînent des troubles nerveux de type choliner-
gique.
- diurétique thiazidique et diurétique épargneur de potassium. Ainsi certaines spécialités médicamenteuses contiennent
d’emblée les deux types de diurétiques pour éviter la dyskaliémie.

4.4. DE RECHERCHER UNE SYNERGIE OU UNE POTENTIALISATION SANS AUGMENTATION DE LA

TOXICITÉ :
Ceci permet d’obtenir un effet thérapeutique optimum pour des doses de médicament minimales permettant, ainsi de
diminuer le risque d’apparition des effets indésirables relatifs à chaque médicament.
- bêtabloquant et diurétiques comme traitement antihypertenseur.
- diurétique + digitalique + vasodilatateur comme traitement de l’insuffisance cardiaque.
- association des antituberculeux.

4.5. DE RÉDUIRE LA TOXICITÉ DES MÉDICAMENTS SURDOSES :

- augmentation de l’élimination rénale du phénobarbital en cas de coma, par administration de sérum bicarbonaté.
- neutralisation de l’effet des antivitamines-K par le P.P.S.B., de la morphine par la nalorphine, de l’héparine par la prota-
mine.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 179

 EVALUATION FORMATIVE

Pour les questions suivantes, écrire votre réponse dans l’espace prévu à cet effet.

Question N° 1 : À la suite d’une phlébite du post-partum, une femme de 30 ans est traitée par de la Coumadine® (anti-
coagulant, antivitamines-K) à raison d’1 cp/j avec un taux de prothrombine (T.P.) satisfaisant stabilisé à 30%. La survenue
ultérieure de convulsions a nécessité son hospitalisation et sa mise sous phénobarbital = (Gardénal®). Le contrôle du T.P. au
bout d’une semaine montre une réduction de l’hypocoagulabilité induite par la coumadine puisque le T.P. est passé à 50%.
Comment peut-on expliquer cette modification ?

Question N° 2 : Une femme de 38 ans prend un contraceptif oral depuis 5 ans. À la suite du diagnostic d’une tuberculose
pulmonaire, son médecin lui prescrit un traitement antituberculeux à base de : isoniazide, rifampicine, streptomycine et
pyrazinamide. Au bout de 3 mois de ce traitement, alors qu’elle prend encore la pilule régulièrement, elle a un retard des
règles et les analyses montrent qu’elle est enceinte. Comment expliquer l’inefficacité de la contraception dans ce cas ?

Question N° 3 : Un malade anémique est en cours de traitement par du FUMAFER® (pour compenser le déficit en fer)
depuis 2 mois. Il présente une pneumopathie fébrile pour laquelle on lui a prescrit de la VIBRAMYCINE® (antibiotique de
la famille des tétracyclines) par voie orale. Cependant on ne note aucune amélioration de l’état pulmonaire après 4 jours
de traitement malgré une prise régulière et une sensibilité du germe à cet antibiotique. À quoi peut être due cette ineffi-
cacité ?

Question N° 4 : Un diabétique est bien équilibré par 2 comprimés/j de glibenclamide (sulfamide hypoglycémiant). À la suite
d’une entorse, il a reçu de l'indométacine (anti-inflammatoire non stéroïdien). Après la 3ème prise de l'indométacine, il
a présenté un malaise avec sueurs, tachycardie. Son médecin traitant a évoqué un malaise hypoglycémique. Quelle peut
être l’origine de cette perturbation ?

Question N° 5 : Un patient, insuffisant cardiaque est traité et équilibré par de la digoxine à raison d’un comprimé un jour
sur deux. À la suite d’un trouble du rythme auriculaire, son médecin lui prescrit en plus de la quinidine à la dose d’un com-
primé, 4 fois par jour.
Deux jours après, le malade se présente aux urgences avec des vomissements et des vertiges. L’interne de garde évoque
une intoxication digitalique. Comment en expliquez-vous le mécanisme ?

180 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 LES EFFETS INDÉSIRABLES DES MÉDICAMENTS
ET PHARMACOVIGILANCE

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1. Définir le concept d’effet indésirable dû au médicament.
2. Expliquer l’intérêt et les limites de l’étude de la fréquence des effets indésirables des médica-
ments.
3. Expliquer le rôle des facteurs favorisant la survenue des effets indésirables des médicaments.
4. Indiquer les mécanismes qui sous-tendent l’apparition des effets indésirables des médicaments.
5. Citer des exemples d’effets indésirables.
6. Définir le concept de pharmacovigilance.
7. Énumérer les objectifs de la pharmacovigilance.
8. Décrire les étapes d’une enquête d’imputabilité d’un événement indésirable à l’administration
d’un médicament.

INTRODUCTION

L’utilisation des médicaments a pour but de soulager ou de guérir le malade. Cependant ces substances introduites dans
l’organisme peuvent être à l’origine de manifestations morbides qui peuvent être expliquées par la variabilité des carac-
téristiques physiologiques d’un individu à l’autre. En effet, bien que des études sont faites avant la commercialisation des
médicaments pour déterminer les conditions de leur utilisation en toute efficacité et sécurité, il est quasi impossible d’as-
surer que ces médicaments n’entraînent jamais d’événements fâcheux qu’on appelle effets indésirables : chaque individu
réagit aux médicaments selon les particularités propres à son organisme.
Le praticien doit avoir une bonne connaissance de ces effets indésirables et de leur mécanisme afin de contribuer à les
prévenir en modulant les prescriptions en fonction des caractéristiques physiologiques ou pathologiques du patient, carac-
téristiques qui peuvent parfois augmenter le risque de leur survenue.

1. GÉNÉRALITÉS :

Il n’existe pas de médicaments parfaitement inoffensifs, et chacun peut entrainer en même temps que le résultat thérapeu-
tique recherché, un certain nombre d’effets indésirables.
Lorsqu’on traite un patient par un médicament, il faut mettre en balance d’un côté les effets bénéfiques recherchés et de
l’autre le risque d’apparition d’effets indésirables liés à ce médicament.
Il faut toujours :
« Peser le pour et le contre »
- Pour chaque médicament,
- Pour chaque malade (âge, sexe, état général, autres pathologies associées... etc.),
- À chaque prescription (à un temps donné).

2. DÉFINITIONS :

L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a défini en 1972 un effet indésirable comme « toute réaction nuisible se pro-
duisant fortuitement aux doses utilisées chez l’homme à des fins prophylactiques, diagnostiques ou thérapeutiques ».
Cette définition a été actualisée en l'an 2000 avec inclusion de toute réaction résultant d’un mésusage, usage abusif, syn-
drome de sevrage, erreur médicamenteuse, inefficacité thérapeutique, effet sur le produit de conception, produit défec-
tueux ou de mauvaise qualité.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 181

Selon l'OMS, un effet indésirable est jugé grave lorsqu'il:
-est létal
-met en jeu le pronostic vital,
-entraine ou prolonge une hospitalisation
-entraine une invalidité ou une incapacité importantes ou durables,
-entraine une malformation congénitale
-s'agit d'un évènement médicalement significatif : convulsion bronchospasme...
3. FACTEURS FAVORISANTS LA SURVENUE DES EFFETS INDÉSIRABLES :

La survenue d’un effet indésirable dépend de plusieurs facteurs.

3.1. LA POLYTHERAPIE :
Le risque de survenue d’effets indésirables croit de manière exponentielle avec le nombre de principes actifs ingérés.
En dehors des pathologies très complexes, il faut prescrire le minimum de médicaments simultanément.

3.2. L’AGE DU PATIENT :

Le foie et le rein sont les principaux organes d’épuration de l’organisme.
Chez le nouveau-né : l’absence de nombreuses enzymes microsomiales au niveau du foie diminue l’inactivation de nom-
breux médicaments et augmente ainsi leur toxicité. Ce risque de toxicité est majoré par l’immaturité de la fonction rénale
qui élimine de l’organisme de nombreux médicaments.
Chez le sujet âgé : les fonctions hépatique et rénale ont tendance à se détériorer avec l’âge. Ainsi des posologies adéquates
pour un adulte de 50 ans peuvent entraîner un surdosage important chez un vieillard de 80 ans.

3.3. LE SEXE :
Il a été noté une plus grande fréquence des E.I. chez les femmes. Les raisons ne sont pas bien établies.

3.4. FACTEURS GÉNÉTIQUES :

Pour être inactivés ou éliminés, les médicaments subissent en général une biotransformation. La vitesse de biotransforma-
tion varie selon l’équipement enzymatique qui est déterminé génétiquement :
• Les cholinestérases responsables de la dégradation de l’acétylcholine inactivent un médicament curarisant la succinyl-
choline (Suxaméthonium®) dont l’effet est une relaxation musculaire généralisée intéressant en particulier les muscles
respiratoires. Chez certains sujets, leurs cholinestérases réalisent plus lentement cette inactivation. D’où un relâchement
musculaire prolongé et un risque de problème respiratoire au réveil de l’anesthésie.
• L’acétylation de l’isoniazide qui est un antituberculeux est génétiquement déterminée : une posologie standard donne
des taux efficaces chez certains sujets et peut donner des taux toxiques chez d’autres. La conséquence peut être une
atteinte hépatique ou une atteinte neurologique.

3.5 L’ALIMENTATION DU PATIENT :

Il y a augmentation par l’alcool des effets sédatif et/ou hypnotique des médicaments psychotropes (qui agissent sur le sys-
tème nerveux central) comme le phénobarbital1 (Gardénal®) et le diazépam2 (Valium®).

3.6. L’AUTOMÉDICATION :
Le recours individuel aux médicaments expose à certains risques comme :
- le phénomène de dépendance aux médicaments tranquillisants (ex. : diazépam),
- la sélection de germes résistants aux antibiotiques,
- la tératogénicité et la toxicité pour l’embryon et le fœtus, des médicaments qui traversent le placenta durant la grossesse
et qui peut se traduire à la naissance par des malformations plus ou moins graves.

1 Médicament utilisé pour traiter les convulsions.

2 Médicament dit tranquillisant utilisé pour traiter les anxiétés.

182 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

L’automédication est dangereuse en particulier à cause des erreurs d’indication et de posologie ainsi que de l’ignorance des
contre-indications et des précautions d’emploi.

3.7. LES MODIFICATIONS DES FONCTIONS RENALE ET/ OU HEPATIQUE :

Le foie et le rein sont les principaux organes d’inactivation et d’élimination des médicaments.
En cas d’insuffisance rénale et/ou hépatique, la réduction de ces fonctions d’épuration a pour conséquence une augmenta-
tion des taux sanguins des substances actives. Ceci expose à un plus grand risque de voir apparaître les effets indésirables.

3.8. LE CONTACT ANTÉRIEUR AVEC LE MÉDICAMENT :

Il peut être considéré comme facteur de sécurité ou comme facteur de risque, selon le type d’effet indésirable considéré ;
en effet si un sujet a bien toléré un traitement dans le passé, on peut penser qu’il ne présente pas d’anomalie métabolique
constitutionnelle (ex. : déficit enzymatique) et qu’il ne risque pas de surdosage.
Par contre, en ce qui concerne les effets indésirables de type immunoallergique, un contact antérieur peut avoir été sensi-
bilisant et favoriser la survenue de la réaction allergique lors d’une nouvelle administration de la même substance.
La notion de prise antérieure peut sembler négative, cependant on peut évoquer : une sensibilisation in utéro, une inges-
tion du médicament par l'intermédiaire du lait maternel, le rôle des additifs alimentaires ou l'absorption de substances
médicamenteuses de même famille chimique au même potentiel allergisant.
Cependant sur le plan médico-légal, il est indispensable d’interroger le patient sur ces antécédents : l’existence d’un évé-
nement indésirable antérieur pendant la prise d’un médicament peut vous amener à ne pas prescrire ce médicament
(notamment s’il s’agissait d’un événement allergique) ou à en modifier la posologie.

4. MÉCANISMES :

4.1. MÉCANISME TOXIQUE :

Le médicament est :
- soit accumulé dans certains organes. On parle de Thésaurismoses. Ex. : accumulation de l’Amiodarone (Cordarone®) dans
la cornée et dans le foie.
- soit transformé en un métabolite toxique. Ex. : le dérivé acétylé de l' isoniazide peut conduire à un métabolite toxique
pour le foie.

4.2. MECANISME IMMUNOALLERGIQUE:

Deux possibilités :
- le médicament se comporte comme un Antigène. Il s'agit de quelques médicaments de nature protéique comme les
hormones telles que l'insuline.
- Le plus souvent le médicament ou son métabolite se comporte comme un Haptène qui en se fixant par des liaisons de
covalence sur certaines protéines plasmatiques on tissulaires les dénaturent et les transforment en substances antigé-
niques. Ainsi, pour la pénicilline G, c'est son métabolite l'acide pénicilloïque qui va jouer le rôle d'haptène.
Ce mécanisme a pour caractéristique d’entraîner un effet indésirable totalement imprévisible. On distingue selon la classi-
fication de Gell et Coombs :
Type I : anaphylaxie liée à la production d’anticorps IgE (ex. : Pénicillines). La réaction antigène-anticorps provoque la libé-
ration d’histamine qui est un puissant vasodilatateur et un agent responsable des phénomènes inflammatoires. D’où des
manifestations morbides comme l’état de choc anaphylactique, l’urticaire, l’œdème de Quincke.

Type II : cytolyse directe. L’anticorps étant fixé sur les cellules sanguines, la réaction antigène-anticorps peut provoquer une
lyse cellulaire avec diverses manifestations :
−− Purpura Thrombopénique (ex. : Sulfamides).
−− Anémie hémolytique (ex. : Alphaméthyldopa).
−− Leucopénie (ex. : Sulfamides).
Type III : la maladie sérique qui résulte du dépôt de complexes médicament-anticorps sur les surfaces endothéliales (com-
plexes immuns). Une réponse, inflammatoire apparaît là où les complexes se sont déposés (arthralgies, adénopathies,
glomérulonéphrite...). L’allergie à la pénicilline est une cause possible de la maladie sérique.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 183

Type IV : allergie tissulaire : eczéma. Allergie de contact (ex. : Streptomycine).
Signalons que certains effets indésirables sont en rapport avec un mécanisme auto-immun : c’est la production d’autoan-
ticorps par l’organisme, due à l’administration répétée du médicament. Exemple : apparition d’un syndrome lupique dû à
la Procaïnamide.

4.3. MODIFICATION DE L’INTENSITE DE L’ACTION DU MEDICAMENT :

Il peut s’agir d’une :
a. Une exagération de l’effet attendu du médicament malgré une posologie standard. Ceci serait dû le plus souvent à une
plus grande sensibilité des récepteurs au médicament chez le patient.
Exemple : hypotension orthostatique (c’est-à-dire chute de la pression artérielle lors du passage à la station debout) à
la suite d’utilisation d’un médicament antihypertenseur.
b. Du phénomène de tolérance qui est l’épuisement de l’effet d’un médicament administré de façon répétée à la même dose
(ex. morphine utilisée à visée antalgique). D’où la nécessité d’augmenter la posologie pour obtenir le même effet recher-
ché. Mais cette augmentation des doses s’accompagne d’un plus grand risque d’apparition des effets indésirables.

5. PHARMACODÉPENDANCE OU TOXICOMANIE :

Il s’agit d’un effet indésirable particulier. Elle est constamment observée avec les stupéfiants. Il s’agit de substance dont
l’utilisation n’est autorisée que pour un usage médical de traitement de la douleur.
La toxicomanie implique trois notions :
La tolérance (cf. ci-dessus).
La dépendance physique : qui se manifeste à l’arrêt d’administration du stupéfiant par un syndrome de sevrage qui dans
le cas des morphiniques comporte : grande angoisse, mydriase, diarrhée, contractures musculaires et douleur abdominale.
La dépendance psychique : il s’agit d’un désir irrésistible de répéter les prises du produit. Elle se traduit par la recherche
impérative de la drogue parfois au moyen d’actes délictueux (vol, violence...).

6. EFFETS INDÉSIRABLES SYSTÉMATIQUES :

Certains médicaments provoquent systématiquement des effets indésirables dus à un effet pharmacologique accessoire.
Exemples :
- Insuffisance surrénale après administration prolongée de glucocorticoïdes (Cortancyl®, Unidex®) qui bloquent par un
rétrocontrôle négatif la sécrétion des glandes surrénales.
- Vomissements avec les anticancéreux.
- Virilisation par les anabolisants (ou dérivés des hormones androgènes).
- Constipation avec les morphiniques.
- Diminution de la vigilance avec les antihistaminiques (Phénergan®, Polaramine®).

7. PHARMACOVIGILANCE :

7.1. DÉFINITIONS :
L’OMS a défini en 2002, la pharmacovigilance comme étant la science et les activités relatives à la détection, à l’évaluation,
à la compréhension et à la prévention des effets indésirables ou de tout autre problème liés aux médicaments.
La pharmacovigilance est donc une pratique scientifique puisqu’elle apparaît comme « systématique ». Elle doit s’appuyer
sur une méthodologie stricte et rationnelle afin de conduire à des résultats fiables et reproductibles. Son terrain est la
rencontre entre l’homme et le médicament, son sujet est les « réactions adverses » (cette terminologie vient de l’anglais :
adverse reaction) appelées effets indésirables.

7.2. OBJECTIFS :
La pharmacovigilance, organisée sur un plan local, national et mondial, tend à mieux connaître au niveau individuel et
collectif la nature et la fréquence des effets indésirables des médicaments et à essayer de comprendre leur mécanisme de
survenue. Elle a, d’après les directives de l’OMS, pour objectifs de :
a. Déceler, aussi précocement que possible, les effets indésirables graves et inattendus dus aux médicaments nouvelle-

184 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 ment introduits en thérapeutique.
b. Établir la fréquence et la gravité des effets indésirables connus ou nouvellement découverts. Établir ainsi les éléments
rationnels qui entrent dans l’évaluation par les cliniciens du risque thérapeutique.
c. Informer le corps médical sur les effets indésirables des médicaments en vue d’une prescription rationnelle.

7.3. INTÉRÊT DE L’ACTIVITÉ DE PHARMACOVIGILANCE :

7.3.1. DÉTECTION DES EFFETS INDÉSIRABLES ET INTÉRÊT DE LA NOTIFICATION :
Les effets indésirables les plus fréquents sont détectés dès les essais cliniques3. Cependant, les effets indésirables très rares
peuvent ne pas être observés lors de ces essais durant lesquels le médicament est testé uniquement sur un nombre limité
de patients (la probabilité de voir apparaître les effets indésirables très rares est donc faible à ce stade). La fréquence des
effets indésirables se précise ainsi après la commercialisation des médicaments qui sont alors utilisés chez un nombre élevé
de malades (jusqu’à plusieurs millions).
Ainsi il est important de notifier les événements indésirables observés chez les patients qui prennent des médicaments
et d’essayer d’établir la relation de cause à effet entre la prise de médicament et la survenue de l’événement indésirable.
Le rôle des agents de santé et notamment celui du médecin est fondamental pour assurer un recueil systématique des
données relatives aux événements indésirables4.
Tout nouveau cas suspect doit être notifié au Centre National Chalbi BELKAHIA de Pharmacovigilance (Tél.:
71260699/71260636. Fax : 71260714. Adresse : 9, avenue Dr Zouheïr Essafi. Tunis 1006).

7.3.2. RELATION DE CAUSE A EFFET :

Il peut être difficile d’établir avec exactitude la relation de cause à effet entre la prise d’un médicament et l’apparition d’un
phénomène pathologique. On est souvent amené à se poser plusieurs questions :
Le phénomène pathologique en question n’est-il pas une évolution naturelle de la maladie pour laquelle le sujet a été trai-
té (ex. : développement d’une insuffisance hépatique chez un cirrhotique) ou l’expression d’une tare naturelle (ex. : sujet
connu allergique à la laine et qui présente une éruption cutanée après l’utilisation d’un médicament, alors qu’il a manipulé
de la laine durant la même période) ?
Le phénomène pathologique, est-il dû au médicament suspecté ou à un autre médicament lorsque le sujet est soumis à
une polythérapie ?

7.3.3. FRÉQUENCE ET GRAVITÉ DES EFFETS INDÉSIRABLES :

La fréquence des E.I. n’est pas le seul paramètre important. On doit tenir compte de la gravité de l’E.I. Plusieurs cas de
figure peuvent être envisagés :
Effet indésirable très fréquent, mais bénin. On poursuit l’utilisation du produit. Cependant on doit en tenir compte pour
veiller au confort du malade ou à sa sécurité (ex. : informer un conducteur de voiture que le médicament qui lui a été pres-
crit entraîne une somnolence) et éviter à long terme l’apparition d’une complication (ex. : ne pas oublier de boire de l’eau
pour le patient qui prend des diurétiques surtout s’il s’agit d’une personne âgée).
Effet indésirable peu fréquent, mais qui peut mettre en jeu la vie du
malade alors qu’il existe une alternative thérapeutique à ce médica-
ment. Cela peut conduire à arrêter la commercialisation d’un mé-
dicament. Exemple du Tandéril®, anti-inflammatoire utilisé comme
antirhumatismal et qui a donné quelques aplasies médullaires (des-
truction des lignées sanguines) mortelles. Il a été supprimé du com-
merce.
Effet indésirable grave, mais la maladie pour laquelle le médicament
est utilisé, met elle-même en jeu la vie du malade. C’est le cas sou-
vent des médicaments anticancéreux qui comportent beaucoup de
risques, mais qui par ailleurs soulagent le malade au moins partielle-
ment, voire le guérissent.

7.4. CONDUITE A TENIR DEVANT UN E.I. :

A. ALERTE :
Tout personnel de Santé doit notifier au Centre National de Pharmacovigilance ou au Service régional de Pharmacovigi-
lance le cas constaté.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 185

B. IDENTIFICATION ET IMPUTABILITÉ :
Ensuite se fait au niveau de l’unité de Pharmacovigilance une étude clinique permettant d’identifier l’effet indésirable et
d’établir la relation de cause à effet (ou imputabilité) entre cet effet et la prise du médicament. Cette relation doit être faite
suivant des critères stricts qu’on classe, en :
• Critères intrinsèques portant sur l’étude du cas concerné, qui évaluent l’imputabilité intrinsèque (imputabilité propre au
cas étudié).
• Critères extrinsèques portant sur la recherche bibliographique et les cas déjà notifiés, qui évaluent l’imputabilité extrin-
sèque. Cette imputabilité extrinsèque dépend de la fréquence des cas observés. L’étude des cas similaires publiés permet
de comparer les caractéristiques de l’événement à ceux des cas déjà publiés dans la littérature.
L’imputabilité intrinsèque dépend elle-même de :
Critères chronologiques portant sur
• le délai d’apparition : l’événement indésirable est apparu combien d’heures, de jours après la première prise ? Est-il ap-
paru après l’arrêt du traitement et après combien de temps ?
• l’évolution à l’arrêt du médicament : l’événement indésirable a-t-il disparu après l’arrêt du traitement ou malgré la pour-
suite du traitement.
• éventuellement à sa réintroduction. La réintroduction volontaire du médicament ne peut être faite que dans des condi-
tions particulières et en milieu spécialisé. Parfois la réintroduction est accidentelle et en cas de récidive de l’événement,
elle confirme alors la relation de cause à effet.
Critères sémiologiques : ce sont tous les examens cliniques et paracliniques qui tendent à prouver l’origine médicamen-
teuse de l’effet indésirable. Les signes cliniques et paracliniques ne sont pathognomoniques de l’origine médicamenteuse
sauf le cas de l’érythème pigmenté fixe (éruption cutanée qui est très prurigineuse et qui a tendance à brunir). L’étude
sémiologique a pour but de voir dans quelle mesure l’origine non-médicamenteuse peut être évoquée.

9. CONCLUSION :

Chaque fois où vous devez prescrire, il faut avoir à l’esprit « la balance » des avantages et des inconvénients et le fait qu’au-
cun médicament n’est anodin chez les sujets à risque. Il faut donc y penser quand vous vous trouverez en présence d’un
nouveau-né, d’un nourrisson, d’un sujet âgé ou ayant une tare quelconque (Insuffisance Rénale, Insuffisance Hépatique)
ainsi qu’en présence d’une femme enceinte ou allaitante.
Il faut, par ailleurs, combattre « l’automédication sauvage et non éclairée » et la polychimiothérapie.

Pour les questions suivantes, indiquez votre réponse dans l’espace prévu à cet effet.

Question N° 1 : Citez un exemple d’effet indésirable de médicament par :

- mécanisme toxique.
- mécanisme immunoallergique.

186 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 EVALUATION FORMATIVE

Question N° 2 : L’administration de tout médicament entraîne :

A. toujours un effet indésirable.
B. aux doses toxiques, un effet indésirable.
C. parfois aux doses thérapeutiques un effet indésirable.
D. plus souvent un effet indésirable chez le vieillard que chez l’adulte.
E. moins souvent d’effet indésirable chez le nouveau-né que chez l’adulte.

Question N° 3 : La prévalence des effets indésirables est moindre :

A. avec la monothérapie.
B. avec l’âge avancé.
C. avec l’altération de la fonction hépatique.
D. avec l’automédication.
E. avec l’altération de la fonction rénale.

Question N° 4 : La pharmacovigilance :
A. est l’étude de la toxicité des médicaments.
B. est une activité de contrôle des médicaments après leur commercialisation.
C. permet d’évaluer la prévalence des effets indésirables.
D. étudie l’effet thérapeutique des médicaments.
E. ne concerne pas le corps médical.

Question N° 5 : L’imputabilité extrinsèque repose sur l’étude des :

A. critères chronologiques.
B. critères sémiologiques.
C. critères bibliographiques.
D. cas précédemment notifiés.
E. le délai d’apparition de l’événement indésirable.

Question N° 5 : - C, D.
Question N° 4 : - B, C.
Question N° 3 : - A.
Question N° 2 : - C, D.
- Mécanisme immunoallergique : urticaire due à la pénicilline.
- mécanisme toxique : atteinte hépatique liée au dérivé toxique de l’INH.
Question N° 1 :
Réponses :

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 187

 MODIFICATIONS LIÉES AU MALADE

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :

1. Expliquer, par des exemples, les modifications du devenir du médicament dans l’organisme selon
l’âge du sujet.
2. Expliquer, par des exemples, les modifications de la cinétique des médicaments, engendrées par
les facteurs suivants : morphotype, constitution génétique et alimentation.
3. Expliquer, par des exemples, la répercussion de l’état pathologique sur la diminution ou la majo-
ration des effets des médicaments.
4. Définir la chronopharmacologie.
5. Indiquer l’intérêt de l’étude de la chronopharmacologie.

INTRODUCTION

Il est exceptionnel qu’une thérapeutique utilisée dans les mêmes conditions chez tous les patients entraîne des résultats
identiques sur le plan de la guérison ou des effets indésirables. Ces différences d’efficacité ou de nocivité peuvent s’expli-
quer par des paramètres liés au patient.

FACTEURS PHYSIOLOGIQUES ET PATHOLOGIQUES

L’effet d’un même médicament varie chez plusieurs sujets en fonction de nombreux facteurs : physiologiques (âge, sexe,
morphotype, génétique, grossesse, allaitement), pathologiques (insuffisances rénale ou hépatique, allergie...) ou liés à
l’environnement (essentiellement chronopharmacologie).

1. AGE :
La pharmacocinétique d’un médicament varie selon l’âge. Par rapport à l’adulte, la cinétique du médicament est différente
chez le nouveau-né, l’enfant et le vieillard.

1.1. LA RÉSORPTION :
a. chez le nouveau-né :
La résorption gastro-intestinale est augmentée pour certains antibiotiques (aminosides). Elle se normalise vers l’âge d’un
an : elle devient alors pratiquement nulle comme chez l’enfant et l’adulte.
La résorption cutanée est très importante.
b. chez le sujet âgé :
Augmentation du pH gastrique, diminution du péristaltisme.

1.2. LA DIFFUSION :
a. chez le nouveau-né :
La liaison aux protéines est diminuée, devenant normale vers l’âge d’un an.
La barrière hématoencéphalique est plus perméable que celle de l’adulte à de nombreuses substances (barbituriques,
morphine).

188 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

b. chez le sujet âgé:
La diminution de la fixation protéique explique l’augmentation de la toxicité des médicaments acides faibles.
Le taux d’albumine diminue.
1.3. LES BIOTRANSFORMATIONS :
a. chez le nouveau-né :
Les systèmes enzymatiques des microsomes hépatiques sont immatures. Par exemple : le chloramphénicol non métabo-
lisé, risque de s’accumuler sous sa forme active, ce qui explique les intoxications aiguës par ce produit (en particulier s’il
s’agit de prématurés) et sa contre-indication à cet âge de la vie.
Les barbituriques ont un effet prolongé chez le nouveau-né, par insuffisance des systèmes enzymatiques qui en assurent
normalement l’oxydation.
b. chez le sujet âgé:
On note également une diminution des biotransformations puisque la capacité fonctionnelle hépatique est systématique-
ment diminuée après l’âge de 70 ans.
1.4. L’ÉLIMINATION :
a. chez le nouveau-né :
La fonction rénale est immature, nécessitant de réduire la posologie des médicaments dont l'élimination est essentielle-
ment rénale.
b. chez le sujet âgé:
Il peut exister un certain degré d’insuffisance rénale : les médicaments à élimination essentiellement rénale et peu méta-
bolisés sont dans ce cas plus lentement éliminés, augmentant le risque d’accumulation.

2. SEXE :
Peu de différences ont été établies dans l’activité des médicaments selon le sexe, dans l’espèce humaine. Néanmoins il y a
quelques exemples : les barbituriques et la morphine sont plus actifs chez la femme.

3. MORPHOTYPE:
Les drogues liposolubles se fixent en forte proportion sur les lipoprotéines du tissu adipeux (anesthésiques généraux, L.S.D.
= lysergamide qui est un réactif utilisé en pharmacologie expérimentale, mais c’est aussi un stupéfiant).
L’anesthésie générale, chez les obèses, nécessite des posologies plus élevées que celles nécessaires pour endormir les su-
jets de poids normal. Ceci s’explique par l’importance de la fixation sur les lipoprotéines (la forme liée aux protéines n’est
pas active). Par ailleurs l’anesthésique se libère progressivement au fur et à mesure que le taux plasmatique diminue : le
réveil de l’anesthésie est ainsi plus tardif chez l’obèse.
On peut citer également l’exemple des obèses drogués au L.S.D.. En cas d’amaigrissement important, on note un état d’eu-
phorie intense même en cas d’arrêt de la drogue. La fonte de la masse graisseuse entraîne une importante libération de
L.S.D. de ses sites de fixation.

4. CONSTITUTION GÉNÉTIQUE :
L'isoniazide est acétylé plus ou moins rapidement selon que le sujet est un acétyleur rapide ou lent. Ce phénomène doit
conditionner la posologie. Il s’agit d’un caractère génétiquement déterminé (autosomique dominant).
L’anémie hémolytique provoquée chez certaines personnes par la primaquine et les sulfamides, est due à un déficit spéci-
fique en glucose-6-phosphate déshydrogénase érythrocytaire. Cette anomalie est génétique liée au sexe (chromosome X).
Le suxaméthonium (Célocurine® qui est un curarisant) est hydrolysé plus ou moins rapidement selon que le sujet est por-
teur d’une cholinestérase atypique ou non (caractère autosomique semi-dominant). Ainsi l’effet anormalement prolongé
du suxaméthomium chez certains sujets s’explique par la présence dans leur plasma d’une cholinestérase atypique, hy-
drolysant beaucoup plus lentement ce produit que la cholinestérase normale.
Il existe des médicaments qui sont méthémoglobinisants (sulfamides, dérivés nitrés) chez les sujets déficients en méthé-
moglobine réductase.

5. ALIMENTATION :
Le jeûne favorise l’absorption digestive de certains médicaments : ampicilline, isoniazide, rifampicine, furosémide, tétracy-
clines. Ces produits doivent être administrés loin des repas.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 189

Par contre d’autres médicaments voient leur absorption digestive améliorée lorsque des aliments sont présents dans la
lumière digestive : propranolol, griséofulvine (cette dernière avec les graisses).

6. ÉTAT PATHOLOGIQUE :
Les médicaments sont destinés aux malades et non aux personnes bien portantes. Or l’état pathologique lui-même peut
modifier les effets des médicaments soit en les majorant soit en les diminuant.
6.1. DIMINUTION DES EFFETS :
a. Par réduction de la résorption digestive :
- l'obstruction des voies biliaires , empêche la résorption de la vitamine-K par absence de bile.
- l’absence de facteur intrinsèque chez le Biermérien empêche l’absorption de la vitamine B12.
- l’achlorhydrie diminue la résorption de l’aspirine.
- l’accélération du péristaltisme intestinal (diarrhée) diminue la résorption des médicaments.
b. Par réduction de la résorption parentérale :
Au cours de l’état de choc (diminution du débit cardiaque) la diminution du débit sanguin périphérique réduit significa-
tivement la résorption de la morphine injectée par voie sous-cutanée. Ceci est valable aussi pour d’autres médicaments,
d’autres voies (I.M.) et pour toute diminution importante des débits périphériques (insuffisance cardiaque).
c. Par accélération de l’élimination rénale :
L’alcalose accroît l’élimination de l’aspirine (pKa = 3) et des barbituriques.
L’acidose accélère l’élimination de l’amphétamine (pKa = 9,8).
6.2. MAJORATION DES EFFETS :
a. Augmentation de la résorption :
La présence de lésions cutanées favorise la résorption de médicaments appliqués sur la peau (pommades renfermant des
corticoides).
b. Facilitation de la diffusion :
Le passage de la Pénicilline G dans le liquide céphalo-rachidien est augmenté au cours de la méningite.
c. Ralentissement de l’inactivation hépatique :
L’insuffisance hépato-cellulaire réduit l’inactivation de certains médicaments. Il en résulte une exaltation de leurs effets
(digitaline, antivitamines-K.).
d. Insuffisance rénale :
L’insuffisance rénale allonge la demi-vie des médicaments à élimination rénale. L’adaptation de la posologie médicamen-
teuse est indispensable, en particulier pour les produits à faible coefficient chimiothérapeutique (streptomycine, kanamy-
cine, digoxine...).

CHRONOPHARMACOLOGIE

1. GENERALITES ET DEFINITIONS :
Alain Reinberg : « L’activité rythmique est une propriété fondamentale de la matière vivante ».
Comme il est dit dans cette citation, le phénomène existe depuis la création du monde.
De nombreux auteurs (Virey en 1814, Claude Bernard : notion du temps en physiologie...) ont parlé de « rythmes » dès le
19ème siècle. Néanmoins il faut attendre 1960, Reinberg et Halberg en particulier, pour que la notion de « rythmes biolo-
giques » (ou « horloges biologiques ») soit précisée et mise en évidence de façon scientifique.
Ainsi est née une science rigoureuse et stricte : la Chronobiologie.
Dans la vie courante, de nombreux phénomènes rythmés sont connus :
- le pouls, la température, le cycle veille-sommeil et le cortisol qui sont rythmés par 24 h (« cycle circadien »),
- le cycle menstruel (28 j),
- et la poussée des dents
L’existence des rythmes relève d’une programmation génétique permettant la réalisation de nombreuses activités méta-
boliques, endocrines, nerveuses, intellectuelles...
L’organisation temporelle de tous ces rythmes semble être la résultante d’un ajustement à un mode de vie diurne au cours
de l’évolution. Ainsi le cycle du cortisol donne un taux élevé diurne chez l’homme (cf. fig. 1.), et nocturne chez le rat à ac-
tivité nocturne.

190 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

Par ailleurs le cycle de l’A.C.T.H. précède celui du cortisol qui lui-même se situe avant le pic des activités musculaires, ner-
veuses... etc.
Cette notion d’organisation temporelle a un intérêt pratique important. En effet il a été montré que l’activité physique et
intellectuelle est minimale à 3 h du matin, ce qui explique que la majorité des accidents dus à une erreur humaine se situe
dans cette tranche horaire.
En plus de ce concept de chronobiologie sont nés d’autres concepts. C’est ainsi que l’on parle de :
- Chronoesthésie ou Chronopathologie : variation cyclique de la réactivité des organes cibles (voir asthme et infarctus du
myocarde).
- Chronothérapeutique et de chronoefficacité (ou chronoergie) : variation cyclique de l’action d’une même dose d’un
médicament en fonction du moment de la prise.
- Chronopharmacologie et en particulier chronopharmacocinétique ou variations circadiennes du devenir du médica-
ment dans l’organisme, en fonction du moment de la prise médicamenteuse.
Le meilleur traitement sera obtenu quand la chronocinétique et la chronoesthésie sont en phase : Réceptivité maximale
des récepteurs des organes cibles concordant avec la concentration plasmatique ou tissulaire de médicament le plus effi-
cace.

2. CARACTÉRISTIQUES D’UN RYTHME BIOLOGIQUE : Figure 1

L’étude d’un rythme commence en premier lieu par la période. Ainsi on
parlera de rythmes :
- circadien : pour une période de 24 h plus ou moins 4 h (cf. fig. 1.),
- infradien : pour une période supérieure à 28 h (exemple : cycle mens-
truel),
- supradien : pour une période inférieure à 20 h.
On définit aussi un cycle biologique par son amplitude, son mésor, son
acrophase.
(cf. figure 2 et 3).
Figure 2 Figure 3

3. DÉTERMINISME DES RYTHMES BIOLOGIQUES :

L’activité rythmique des processus biologiques peut avoir un caractère héréditaire (rythmes endogènes) ou dépendre de
l’environnement (rythmes exogènes).
La plupart des rythmes ont un déterminisme génétique et sont donc endogènes. Ils peuvent ne pas apparaître à la nais-
sance sous leur aspect définitif. C’est ainsi que le rythme du pouls s’acquiert à la 6ème semaine, celui de la température à
l’âge de 2 à 5 ans et le cycle menstruel à la puberté.
De façon exceptionnelle, certains rythmes, naissent sous l’action de facteurs environnants : par exemple l’activité de l’hy-
droxy-indol-oxyméthyltransfèrase (H.I.O.M.T.), permettant la transformation de la sérotonine en mélatonine, est induite
chez le rat par la présence de lumière (photopériode).
Par ailleurs interviennent sur les rythmes endogènes, des facteurs du milieu ambiant : les « synchroniseurs ». Ceux-ci ne
créent pas de rythmes, mais influencent ou modulent des rythmes déjà existants. Les synchroniseurs les plus connus sont :
- l’alternance lumière-obscurité et la distribution dans le temps de l’alimentation, deux phénomènes importants chez les
animaux et en particulier les rongeurs.
- l’alternance bruit-silence : importants chez les animaux, mais aussi chez les non-voyants,
- l’alternance repos-activité, très importante chez l’homme, elle conditionne de nombreux rythmes circadiens. En leur
absence les rythmes changent leur périodicité (expériences de M. Siffre en spéléologie et des décalages horaires lors des
vols en avion).
Il existe, d’autre part, une relation entre les différentes horloges biologiques faisant parler de « structure temporelle » pour
leur ensemble. Celle-ci peut, bien entendu, subir un grand nombre d’influences ou d’altérations parmi lesquelles on peut
citer :

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 191

- variations sociologiques : travail de nuit, vol long-courrier...
- variations dues à la maladie : avec modifications d’un rythme existant ou création d’un nouveau rythme (chronopatholo-
gie). Voir figures 4 et 5.
- variations dues aux médicaments et toxiques (chronopharmacologie et chronotoxicité).
Figure 4 Figure 5

4. EXEMPLES :
A. CHRONOERGIE OU CHRONOPATHOLOGIE :
D’après ces deux figures, on comprend qu’un effort de prévention et de traitement doit être particulièrement porté sur :
- la tranche horaire de fin de nuit pour l’infarctus du myocarde,
- la tranche horaire de début de nuit pour l’asthme puisque la baisse du V.E.M.S. est la plus importante à cette période.
B. CHRONOTOXICITÉ EXPÉRIMENTALE:
Exemple de l’Ouabaïne.
Figure 6

Cela démontre que les études comparatives de toxicité doivent donc être faites aux mêmes horaires.
C. CHRONOPHARMACOCINÉTIQUE :
Les variations cycliques touchent toutes les étapes du sort du médicament dans l’organisme et on retrouve des études
montrant des différences lors de la résorption, la liaison aux protéines, le métabolisme et l’élimination.
En conséquence la cinétique globale variera également.
Exemples de la théophylline, de l’aspirine et d’un digitalique (figures 7, 8 et 9).
Figure 7 Figure 8

192 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

Figure 9

5. CONCLUSION :
Il faut tenir compte de ce facteur temps et des horloges biologiques en particulier lors de l’interprétation des résultats des
examens biologiques et de l’instauration d’un traitement. Dans le doute et lors de comparaison, il faudra s’assurer que les
examens ou les traitements ont été faits aux mêmes heures dans la journée.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 193

 EVALUATION FORMATIVE

Pour les questions suivantes, écrire votre réponse dans l’espace prévu à cet effet.

Question N° 1 : Lorsqu’on administre du chloramphénicol chez un nouveau-né même à une posologie normale, on observe
le plus souvent une intoxication aiguë. Quel est le mécanisme pharmacocinétique qui explique cet accident ?

Question N° 2 : Comment la constitution génétique peut-elle favoriser les accidents hémolytiques par les sulfamides ?

Question N° 3 : Expliquer comment l’achlorhydrie diminue la résorption gastrique de l’aspirine?

Question N° 4 : Citer 2 circonstances non-thérapeutiques qui peuvent conduire à la sensibilisation aux médicaments.

Question N° 5 : Est-ce que le test intradermique à la Pénicilline G ne donne jamais de choc anaphylactique ? Pourquoi ?

Question N° 6 : Pourquoi, lorsqu’on utilise de la théophylline (médicament antiasthmatique) en prise quotidienne unique,
il est préférable de l’administrer plutôt à 20 heures qu’à 8 heures.

194 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 MÉTHODOLOGIE DES ESSAIS THÉRAPEUTIQUES

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1. Justifier l’intérêt des essais thérapeutiques.
2. Décrire les objectifs et le protocole des Phases I à III des essais thérapeutiques.
3. Indiquer les différentes informations sur le médicament, recueillies à la Phase IV des essais théra-
peutiques.
4. Expliquer l’intérêt du « groupe témoin » et du « placebo » dans l’essai thérapeutique.
5. Différencier le jugement de signification du jugement de causalité dans l’analyse des résultats
d’un essai thérapeutique.

INTRODUCTION

La pharmacologie clinique est l’étude, chez l’homme sain ou malade, du métabolisme des médicaments, de leurs effets
pharmacodynamiques, de leurs effets indésirables et de l’incidence d’éventuelles associations.
Comme le montre cette définition, la pharmacologie clinique est une discipline qui est à la base de toute thérapeutique
sérieuse. Pourtant il a fallu longtemps pour qu’elle soit bien implantée et qu’elle devienne rigoureuse et scientifique. Elle
étudie la cinétique et surtout les effets thérapeutiques des médicaments en pathologie humaine laissant à l’expérimen-
tation animale l’étude des mécanismes d’action.
La nécessité d’une expérimentation chez l’homme est due à la difficulté, voire à l’impossibilité, d’extrapoler de façon com-
plète à l’homme les résultats de l’expérimentation animale. En effet il existe des différences importantes entre l’animal et
l’homme, les exemples suivants illustrant bien ces différences :
- différence dans le devenir : le Tromexane® (ancien anticoagulant oral) est métabolisé beaucoup plus vite chez l’homme
que chez le chien.
- différence dans l’activité : l’histamine, vasoconstrictrice chez le rat, est vasodilatatrice chez l’homme.
- différence dans les effets indésirables : certains effets indésirables ont été observés pour la première fois chez l’homme :
lésions oculaires de la Cordarone®, tératogénèse de la thalidomide...
Par ailleurs il est difficile d’étudier certaines maladies difficilement reproductibles comme modèle expérimental chez l’ani-
mal : maladie de Parkinson, hypertension artérielle essentielle. Il en est de même pour l’étude des sensations subjectives :
douleurs, céphalées, euphorie...
Pour toutes ces raisons, les essais chez l’homme sont nécessaires pour confirmer, infirmer ou modifier ce qui a été trouvé
chez l’animal. Le professeur J. Bernard disait bien : « Les essais cliniques sont moralement nécessaires, mais nécessaire-
ment immoraux ».
Les essais thérapeutiques sont organisés en phases (ou période d’étude) classiquement classées de I à IV par la Food and
Drug Administration (USA). Elles se réalisent chronologiquement de I à IV, néanmoins il existe souvent un certain chevau-
chement d’une phase sur l’autre.

1. PHASE I :

Pendant cette phase se réalise le premier contact entre l’homme et la nouvelle substance médicamenteuse.

1.1. OBJECTIFS :
Les objectifs de la phase I ne sont pas la mise en évidence d’un effet thérapeutique. Il s’agit de s’assurer que ce premier
contact de l’homme avec un produit dont on ne connaît pas encore les effets sur l’espèce humaine se fera sans danger.
C’est pourquoi il faut mener ces essais de phase I avec toute l’objectivité et la rigueur scientifique nécessaires. On peut
schématiquement dire que les renseignements fournis à ce niveau seront : voie d’administration, volume de distribution,
demi-vie, voies métaboliques, voies d’élimination… etc., donc essentiellement les paramètres pharmacocinétiques.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 195

Pour la sécurité de cette phase, on utilise la dose minimale active qui sera recherchée très graduellement et avec précau-
tion : on commence par des doses faibles qu’on augmente progressivement.
On recueillera également les éventuels effets indésirables ou toxiques.

1.2. PROTOCOLE :
A. LA PREMIÈRE DOSE :
La détermination de cette première dose est faite à partir du dossier expérimental chez l’animal en confrontant les doses
efficaces et les doses toxiques. Habituellement elle est fixée à un taux allant du 1/10 au 1/100 de la Dose Minimale Active
(D.M.A. en mg/kg de poids) retrouvée chez l’animal.
B. LES SUJETS :
Il s’agit essentiellement de volontaires sains, en nombre restreint, quelques dizaines en général.
À la fin de cet essai, on a une idée globale sur le comportement de ce produit chez l’homme, mais il ne s’agit pas encore
d’un médicament.

2. PHASE II :

2.1. OBJECTIFS :
L’objectif essentiel est la mise en évidence de propriétés thérapeutiques chez l’homme avec détermination d’une poso-
logie adéquate par l’étude de la relation dose-effet. Ceci se fait de façon très rigoureuse, en milieu hospitalier approprié,
généralement chez peu de sujets sachant que l’extrapolation de ces études se fera ensuite en phase III chez des groupes
entiers de malades.

2.2. PROTOCOLE :
Il s’agit essentiellement de malades volontaires ayant donné leur consentement éclairé ou parfois aussi, au début des
essais, de volontaires sains. Leur nombre est restreint.
On utilise ici des épreuves physiologiques ou des tests biologiques pour évaluer l’efficacité du produit. Cette étude est faite
par rapport à un placebo ou un médicament de référence. On commence souvent prudemment avec des posologies basses
sur les premiers sujets et on augmente progressivement pour les sujets suivants avec un contrôle des concentrations plas-
matiques du produit testé et une surveillance stricte et rigoureuse du point de vue clinique et biologique, de l’éventuelle
apparition d’effets indésirables.
La confrontation des effets thérapeutiques observés, des doses données et des concentrations plasmatiques, permet la
détermination de la posologie efficace et de la relation dose/activité.
À la fin de cette phase, on ne peut encore considérer le produit comme un médicament bien que l’on connaisse déjà ses
vertus thérapeutiques essentielles. Il faut vérifier ces dernières sur une large population.

3. PHASE III :

3.1. OBJECTIFS :
C’est la grande phase des expertises cliniques pendant laquelle se déroule l’essentiel des essais thérapeutiques chez
l’homme. Cette phase permet l’étude des propriétés thérapeutiques du produit sur des populations importantes, variées
et de façon prolongée. Il s’agit donc d’études extensives dans le temps et dans l’espace, qui ont pour but de démontrer
d’une manière rigoureuse que cette nouvelle substance médicamenteuse est au moins aussi active que les médicaments
existant déjà. Cette démonstration se fait nécessairement chez le malade. Dans certains cas où la nouvelle substance n’est
pas plus active, on cherche à démontrer sa meilleure tolérance ou son utilisation plus pratique du fait de ses caractéris-
tiques pharmacocinétiques (prise unique par jour par exemple).

3.2. PROTOCOLE :
Ces études se font sur des lots importants d’une cinquantaine à une centaine de malades chacun. Pour plus d’efficacité, on
choisit plusieurs centres (essais multicentriques) dans un même pays ou dans des pays différents.
Ces études extensives sont obligatoirement faites :
- sur une population ayant des pathologies variées et surtout dont les tares sont variables : par exemple cinétique chez
l’insuffisant rénal ou hépatique.
- sur une durée longue : permettant une meilleure garantie d’innocuité même si le risque d’effets indésirables ne pourra
être estimé à sa juste valeur que lors de la phase IV (post-commercialisation ou pharmacovigilance).

196 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

À la fin de cette phase, si l’analyse des différents dossiers d’expertise par une commission spécialisée est concluante, l’au-
torisation de mise sur le marché (A.M.M.) est délivrée.

4. PHASE IV :

C’est une phase qui se situe après la commercialisation, ce qui permet une étude à très grande échelle touchant des
dizaines, voire des centaines de milliers ou des millions d’individus. Cela permet :
- d’affiner les indications en les limitant ou en les élargissant,
- de toucher certains types de malades (enfants, vieillards, femmes enceintes ou allaitantes),
- de trouver éventuellement d’autres indications,
- mais surtout de permettre l’étude des interactions médicamenteuses et des effets indésirables éventuels (Pharmaco-
vigilance) qui ne peuvent être faits méthodiquement et rigoureusement qu’à ce niveau. La collecte de ces effets indési-
rables doit être faite à tous les niveaux (régional, national, international) avec mise en commun de ces données pour une
meilleure connaissance de ce médicament.

5. COMMENT MENER UN ESSAI THÉRAPEUTIQUE ?

Quelle que soit la phase de l’expérimentation clinique (II ou III en particulier) l’essai thérapeutique doit répondre à une
méthodologie rigoureuse ! Ainsi il y a plusieurs points qu’il faut préciser pour mettre sur pied cet essai.

5.1. DÉFINITION DE L’ESSAI :

Il faut choisir le médicament (les doses, la voie d’administration...) le type de malades et les critères d’observation des
réponses obtenues. L’ensemble de ces choix (ou définitions) doit être consigné dans le protocole de l’essai qui doit être
clairement rédigé et rigoureusement suivi.
A. LE MÉDICAMENT :
Il peut s’agir d’un médicament nouveau déjà connu ou commercialisé dont on veut vérifier la dose, le mode d’administra-
tion, ou rechercher de nouvelles indications.
Pour un médicament nouveau, l’étape animale réalisée préalablement est très importante. Elle permet d’avoir des indica-
tions sur les doses toxiques.
B. LES MALADES:
Le choix primitif de la maladie est souvent artificiel, car comme le dit Nalshe : « il n’y a pas de maladies, il n’y a que des
malades ». Ainsi il est nécessaire de définir avec précision les critères cliniques et biologiques qui conditionnent la par-
ticipation des sujets à l’essai. En pratique, cela revient à définir dans le protocole de l’essai ce qu’on appelle les critères
d’inclusion et d’exclusion qui permettent le choix précis des sujets.
Par exemple pour l’essai d’un diurétique dans le traitement de l’hypertension artérielle, il faut préciser que l’étude sera
faite chez les sujets ayant une hypertension artérielle essentielle.
Ces critères de choix sont nécessaires pour constituer des lots homogènes ce qui facilitera les études statistiques et les
conclusions.
Tout ceci doit, par ailleurs, être assujetti à la volonté des malades dont le choix doit être libre (de toutes pressions morale
ou matérielle) et éclairé (par le médecin qui doit tout leur expliquer concernant les avantages et les inconvénients connus
de ce nouveau traitement).
On procède ensuite à un tirage au sort qui fera entrer le sujet dans le groupe témoin ou traité, ce qui assurera une meil-
leure objectivité.
C. CRITÈRES D’ÉVALUATION DES EFFETS :
Il est nécessaire de définir un certain nombre de critères cliniques et biologiques permettant de juger l’action d’un mé-
dicament et ses effets indésirables. Ces critères doivent être simples et sans équivoque tout en étant précis, fidèles (avec
résultats reproductibles) et sensibles (permettant de voir les plus petites variations).
Il y a par ailleurs une recherche systématique des effets indésirables sur certains organes. Par exemple le foie, les reins, le
cœur par des examens biologiques simples. Exemple : hémogramme à la recherche d’une anémie ou d’une aplasie médul-
laire. Surveillance clinique pour saisir toute modification fonctionnelle.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 197

5.2. CHOIX DU PROTOCOLE :
Les observations « anecdotiques » ou « incontrôlées » ne correspondent plus actuellement aux besoins de l’objectivité mé-
dicale, ce qui a amené à un protocole de plus en plus strict essayant d’éliminer tout ce qui est jugement subjectif que ce
soit au niveau du malade, du traitement ou du médecin. Il existe plusieurs méthodes :
A. ESSAI « OUVERT » :
Étude du produit pris seul sur un groupe de sujets.
B. COMPARAISON AVEC UN GROUPE TÉMOIN :
Ce type d’essai a paru, pendant longtemps, donner les meilleurs critères de sécurité. Pour des raisons d’éthique, il ne s’agit
généralement pas de comparer des malades traités à des sujets souffrant de la même affection et que l’on priverait de
toute thérapeutique, mais de confronter les résultats obtenus entre un groupe bénéficiant du meilleur traitement connu
et un groupe recevant le médicament à expérimenter.
Une autre modalité est le choix du malade comme son propre témoin. Il reçoit dans ce cas alternativement les deux thé-
rapeutiques, ou bien on compare son état avec traitement avec son état sans traitement. Cette dernière éventualité n’est
évidemment envisageable d’un point de vue éthique que si l’état du malade sans traitement ne se détériore pas.
Il est évidemment impossible de juger de l’effet psychologique du remède et de l’environnement si on ne prend pas cer-
taines précautions. C’est pourquoi on s’intéresse à « l’effet placebo » et on utilise les « méthodes aveugles ».
C. L’ACTIVITÉ « PLACEBO », L’ESSAI EN SIMPLE AVEUGLE :
Le « blind test » des Anglo-saxons consiste à éliminer de façon en principe mathématique, les effets psychologiques et sub-
jectifs venant fausser l’expérience. On déterminera l’effet placebo en administrant au sujet témoin un produit fait d’une
substance inactive (en principe l’excipient seul), les malades ignorant naturellement qu’ils reçoivent un composé inerte.
Malheureusement lorsqu’il s’agit de tester une amélioration fonctionnelle, sur la douleur par exemple, le médecin risque
d’être influencé dans son appréciation des résultats, de là l’idée du « double aveugle » : le médecin et le malade ne savent
pas lequel est le médicament et lequel est le placebo.
D. L’ESSAI EN DOUBLE AVEUGLE :
On en arrive à l’idée de l’essai « complètement anonyme » ou « en double aveugle », dans lequel ni le malade, ni le méde-
cin, ni l’infirmière ne savent le traitement appliqué. Seul le pharmacologue qui coordonne l’essai connaît la clef du code
des produits utilisés pendant le test.

6. ANALYSE DES RÉSULTATS :

Les méthodes statistiques permettent de vérifier si l’hypothèse formulée avant la réalisation de l’expérience est correcte.
L’hypothèse expérimentale peut être du type :
- le médicament expérimenté est efficace,
- le médicament expérimenté est plus efficace qu’un autre médicament connu ou qu’un placebo.
La finalité des études est donc d’infirmer ou de confirmer ces hypothèses de départ.
Dans tous les cas on a à comparer les résultats obtenus dans deux groupes distincts de sujets soumis à l’expérience. Ces
résultats peuvent être :
- des pourcentages de succès. Le succès est défini comme la réalisation de l’événement recherché. Exemple : « disparition
de la céphalée en moins d’une heure ».
- des moyennes. Exemple : « taux de cholestérol moyen après un mois de traitement ».
L’analyse statistique des résultats comporte deux étapes.
LE JUGEMENT DE SIGNIFICATION :
Des tests statistiques appropriés permettent de vérifier si la différence entre les résultats observés dans les deux groupes
est imputable au hasard ou non.
La différence observée est dite significative quand elle n’est pas imputable au hasard.
LE JUGEMENT DE CAUSALITÉ :
Une fois que la différence est jugée significative, on cherche à l’interpréter. À ce stade, on vise à imputer au médicament
expérimenté l’origine de la différence entre les résultats observés.
L’interprétation causale n’est possible que si les deux groupes de sujets sont strictement comparables, c’est-à-dire que rien
ne les différencie mis à part le traitement administré.

198 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 7. INTÉRÊT DE LA RANDOMISATION :

Lors de la constitution des groupes au début de l’expérience, on utilise le tirage au sort appelé aussi « randomisation », car
cela permet de répartir de façon équilibrée les différents sujets recrutés sans que l’expérimentateur ne soit tenté d’inclure
dans le groupe recevant la nouvelle molécule les sujets qui pourraient donner les meilleurs résultats.
Exemple : le cas de l’étude de médicaments réduisant la mortalité après infarctus du myocarde. Si la répartition par tirage
au sort n’est pas faite, on risquerait d’avoir un groupe avec des sujets ayant de nombreuses tares en plus de leur infarctus
et un deuxième groupe avec des sujets ayant uniquement l’infarctus. Dans un cas pareil, si on observait de meilleurs ré-
sultats dans le deuxième groupe (avec une différence significative), cela ne serait pas nécessairement imputé au nouveau
médicament à étudier, car on pourrait évoquer le fait que dans le premier groupe, l’existence de tares associées a contribué
à l’obtention de mauvais résultats dans ce groupe.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 199

 EVALUATION FORMATIVE

Pour les questions suivantes, écrire votre réponse dans l’espace prévu à cet effet.

Question N° 1 : Citer 2 exemples pharmacologiques qui justifient la nécessité de l’expérimentation des médicaments chez
l’homme.

Question N° 2 : Décrire les objectifs des phases I et III des essais thérapeutiques.

Question N° 3 : À quelle phase des essais thérapeutiques, identifie-t-on le mieux les effets indésirables ? Pourquoi ?

Question N° 4 : Définir les concepts de Placebo, « Simple aveugle », « Double aveugle ».

Question N° 5 : Lors d’un essai thérapeutique, si on trouve une différence significative entre deux groupes, quelle condition
doit être vérifiée pour que l’on puisse imputer la différence au nouveau médicament étudié ?

200 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 CONSOMMATION DES MÉDICAMENTS
ET CAUSES DE L’ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1. Expliquer les risques liés à l’automédication.
2. Décrire les facteurs qui conduisent à l’abus de la prescription de médicaments.
3. Citer les causes de l’échec thérapeutique.

INTRODUCTION

La part des médicaments dans les dépenses de santé croît de façon importante. Cette augmentation est liée à plusieurs
facteurs, dont l’amélioration de l’accès aux soins. Cependant elle n’est pas nécessairement synonyme d’amélioration sys-
tématique de la santé. En effet seul l’usage rationnel des médicaments qui doit tenir compte de plusieurs paramètres
(indications, contre-indications, coût), permet d’utiliser au mieux les médicaments et d’éviter les échecs thérapeutiques.

CONSOMMATION DES MÉDICAMENTS

Le médicament est un bien consommable au même titre que l’ensemble des produits mis sur le marché commercial. Ce-
pendant l’évolution croissante des dépenses de santé en matière de médicaments ne peut être analysée selon un schéma
économique classique. En effet plusieurs facteurs interviennent pour expliquer cet accroissement.
La consommation des médicaments dépend au moins de trois acteurs : le malade demandeur de soins, le médecin ordon-
nateur de la prescription et le pharmacien distributeur du médicament.

1. FACTEURS LIES AU MALADE :

Devant la maladie, on peut signaler schématiquement deux types de comportements.
1.1. L’AUTOMÉDICATION :
Le patient sans consulter le médecin, constitue son traitement à partir de schémas thérapeutiques traditionnels ou de
médicaments modernes réputés auprès de la population, comme étant efficaces lors de l’apparition d’un certain type de
symptomatologie.
L’automédication, principal recours thérapeutique pendant les siècles antérieurs, reste une tradition assez répandue de
nos jours.
Dans la littérature la majorité des classes médicamenteuses est concernée. Les chiffres indiquent que le recours individuel
aux antibiotiques et aux tranquillisants est loin d’être négligeable et amène à tirer la sonnette d’alarme. D’autant plus qu’un
tel usage des médicaments peut exposer à de multiples risques dont notamment :
- l’évolution à bas bruit de la maladie (méningite décapitée par des antibiotiques : certains signes cliniques et paracliniques
qui conduisent au diagnostic vont disparaître, mais la maladie continue à évoluer),
- l’apparition de phénomène de tolérance voire de dépendance (utilisation de tranquillisants),
- les modifications physiologiques engendrées par un usage prolongé de médicaments comme les laxatifs (perte d’ions K+
conduisant à une diminution du péristaltisme intestinal, ce qui aggrave la constipation),
- le développement de souches microbiennes résistantes à des antibiotiques jusque-là efficaces,
- les méfaits des médicaments touchant le fœtus durant la grossesse... etc.
Ainsi si l’automédication peut sembler commode pour le traitement d’affections mineures, elle est cependant dangereuse
en particulier du fait des erreurs d’indications et de posologie ainsi que de l’ignorance des contre-indications et des pré-
cautions d’emploi.
1.2. LE PATIENT CONSULTE :
La fréquence de consultations du médecin est très variable. Elle dépend de la sensibilité de l’individu, de la gravité de la
maladie, de son caractère invalidant et surtout des structures socio-économiques qui conditionnent l’accessibilité du ma-

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 201

lade aux soins et par conséquent au médicament.
La majorité des consultations s’accompagne d’une prescription de médicaments, car la plupart des individus attendent une
ordonnance à la fin de la consultation et mettent parfois le médecin dans une position psychologiquement inconfortable
de « devoir prescrire quelque chose ».

2. FACTEURS LIES AU MÉDECIN :

Le malade et la société peuvent courir des risques du fait d’un abus de prescription, de prescription incorrecte ou insuffi-
sante.
2.1. L’ABUS DE PRESCRIPTION :
L’abus de prescription s’observe lorsque le médecin :
- élabore une stratégie thérapeutique reposant essentiellement sur la notion de traitement symptomatique. Ainsi a-t-on
pu observer, une prescription de 11 médicaments chez un bébé de 1 mois 26 jours qui pesait 3 kg 100 (ceci doit rester
anecdotique ),
- cède à la demande pressante du patient de lui prescrire quelques médicaments,
- se laisse influencer, sans discernement, par la pression commerciale.
Il faut insister ici sur le fait que la multiplication des médicaments consommés simultanément induit des interactions le plus
souvent imprévisibles (modifications des modèles pharmacocinétiques classiquement décrits) et surtout accroît de façon
exponentielle la fréquence d’apparition des effets indésirables.
2.2. LES ERREURS DE PRESCRIPTION :
Elles peuvent être évitées par :
- une connaissance pharmacologique et une information correcte concernant les médicaments commercialisés,
- une utilisation de doses adaptées à chaque cas sans que la crainte de l’apparition des effets indésirables n’amène à pres-
crire des doses trop faibles pour être efficaces,
- une durée de traitement suffisante.
Ainsi quand un antibiotique est prescrit à dose trop faible ou pendant une durée trop courte, il y a un risque de faire ap-
paraître des résistances microbiennes, ce qui est un danger pour l’individu et la collectivité. Cependant il faut reconnaître
que pour des raisons financières, le malade ne peut pas parfois acheter tous les produits. Dans un pareil cas ne serait-il pas
plus judicieux de ne lui prescrire que les médicaments indispensables, mais en quantité suffisante ?

3. FACTEURS LIES AU PHARMACIEN :

Le pharmacien a un rôle important à jouer dans le contrôle de la consommation médicamenteuse. Il doit contribuer à ré-
duire les risques liés à l’automédication. Ainsi est-il fondamental que le pharmacien ne délivre aucun médicament inscrit à
l’un des tableaux, sans ordonnance médicale.

4. CONCLUSION :
Le budget du Ministère de la Santé ne cesse d'augmenter.
L’accroissement de la consommation médicamenteuse est annuellement de l’ordre de 10 à 15%.
Pour pouvoir maîtriser de telles dépenses de santé, il est important d’accorder une place de choix à la prévention dans
toute politique de santé, de veiller à la meilleure formation et information des personnels de santé et surtout d’éduquer
le public.

202 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 CAUSES DE L’ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE

Devant un échec thérapeutique, le praticien doit penser aux causes suivantes :

1. UN MAUVAIS DIAGNOSTIC INITIAL.

2. LE MALADE NE PREND PAS SON MÉDICAMENT :

Une étude britannique portant sur 3000 foyers a montré que les patients ne prenaient pas la moitié des médicaments qui
leur étaient prescrits : ce non-respect des prescriptions médicamenteuses était plus fréquent chez les personnes âgées
vivant seules.
La seule méthode permettant de contrôler, avec certitude, la prise médicamenteuse est la détermination du taux plasma-
tique au plateau thérapeutique d’équilibre. Mais tous les médicaments ne sont pas dosables et la méthode est coûteuse.
L’interrogatoire du patient reste ainsi capital.

3. MODIFICATIONS D’ORDRE PHARMACOCINÉTIQUE :

Exemples :
Les comprimés à libération prolongée: si le malade écrase le comprimé dans sa bouche la résorption se fait rapidement dès
le niveau gastrique, on n’aura plus le même effet retard.
- Les pansements gastriques et les antiacides modifient la résorption d’autres médicaments (anti-inflammatoires non-sté-
roïdiens, Aspirine...)
- La gastrectomie est un facteur limitant de la résorption.
- Les biotransformations de certains médicaments sont variables :
* variations liées à la génétique : acétylation de l’INH.
* modifications pharmacologiques : l’induction et l’inhibition enzymatiques.

4. MEDICAMENT PERIME.

5. POSOLOGIE INADAPTÉE AU POIDS OU À LA SURFACE CORPORELLE DU MALADE.

On peut dire en définitive que trois acteurs peuvent être à l’origine de l’échec thérapeutique.
- Le Médecin,
- Le Malade,
- Le Médicament.
Le rôle du médecin est capital, car c’est le seul partenaire qui peut intervenir efficacement : il doit éviter les ordonnances
chargées et opter dans la mesure du possible, à la recommandation de Razi : Monothérapie, Monodose. On peut ainsi
obtenir une bonne adhérence du patient à son traitement.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 203

 EVALUATION FORMATIVE

Pour les questions suivantes, écrire votre réponse dans l’espace prévu à cet effet.

Question N° 1 : Décrire deux exemples de risques liés à l’automédication.

Question N° 2 : Décrire le rôle du médecin et du pharmacien dans la lutte contre l’abus de consommation de médicaments.

Question N° 3 : Décrire deux causes de l’échec thérapeutique.

204 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 ORDONNANCE MEDICALE

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :

1. Décrire l’intérêt et les qualités d’une ordonnance médicale.

2. Expliquer les effets suivants induits par les produits toxicomanogènes : l’euphorie, la dépendance
et la tolérance.
3. Indiquer les obligations légales qui concernent la prescription des médicaments inscrits aux ta-
bleaux A, B, C et de ceux qui n’y sont pas inscrits.

INTRODUCTION

L’ordonnance est un document important qui sert à indiquer au patient la prescription médicale ordonnée par le médecin.
Ce message adressé au patient, mais aussi aux professionnels habilités à exécuter les prescriptions médicales, doit être
rédigé avec beaucoup de soins afin de permettre une application de ces prescriptions sans erreur.
La rédaction de l’ordonnance doit être faite selon une réglementation qui vise à protéger la sécurité des patients. Le mé-
decin doit savoir que sa responsabilité civile et pénale peut être engagée du fait du non-respect de cette réglementation.

1. DESCRIPTION DE L’ORDONNANCE MEDICALE ET REGLES GENERALES :

1.1. DEFINITION :
L’ordonnance médicale se définit comme étant un message écrit, contenant une prescription ordonnée par le médecin au
destinataire. Ce dernier peut être un malade, un pharmacien, un confrère biologiste ou une Caisse de Sécurité Sociale...
etc. Elle pourra comprendre, soit une prescription médicale, soit une demande d’examens complémentaires, mais aussi
des conseils diététiques et d’hygiène.

1.2. DESTINATAIRES :
Le destinataire peut être
le malade : dans ce cas le médecin devra indiquer par écrit les médicaments à utiliser, leur posologie, leur mode d’admi-
nistration ; parfois il devra rédiger des règles d’hygiène précises ou des conseils diététiques.
un confrère biologiste ou radiologue : quand le médecin aura à demander des examens complémentaires ou une explo-
ration.
le pharmacien pour la délivrance des médicaments et parfois l’infirmier qui serait amené à pratiquer des injections ou des
soins, voire le technicien pour une kinésithérapie...
d’autres destinataires :
• Les Caisses de Sécurité Sociale : C.N.S.S. (Caisse Nationale de Sécurité Sociale), C.N.R.P.S. (Caisse Nationale de Retraite et
de Prévoyance Sociale) et autres mutuelles ou assurances.
• Le représentant de l’autorité légale qui interviendra par un aspect répressif ou un aspect social.
Aspect répressif : le médecin doit appliquer certaines obligations que les autorités administratives et judiciaires sont
chargées de faire respecter.
Aspect social : l’ordonnance ouvre droit aux prestations des Caisses de Sécurité Sociale.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 205

1.3. QUALITÉS D’UNE ORDONNANCE :
Il est indispensable qu’une ordonnance médicale soit :
- présentable : sur un papier propre, non froissé.
- claire et explicite : la rédaction de l’ordonnance doit éviter au malade de faire des confusions sur la posologie et les mo-
dalités d’administration du médicament. Ainsi l’indication « 3 comprimés par jour » est source d’erreur, le patient pouvant
alors s’administrer le médicament dans la journée selon un rythme irrégulier. Ceci peut conduire à une inefficacité du
traitement ou à une survenue d’effets néfastes. Par conséquent il faut que la posologie soit formulée sans ambiguïté et
dans ce cas il vaut mieux écrire « un comprimé matin, un comprimé midi, un comprimé le soir avant (ou après ou pen-
dant) le repas ».
- lisible : le malade doit pouvoir lire sans peine les instructions qui lui sont destinées. Cela permettra également au phar-
macien et à son aide d’éviter les confusions de noms de médicaments tels que :
− Phénergan® (antihistaminique),
− Phénobarbital® (antiépileptique).
Pour éviter ces confusions, il est recommandé d’écrire le nom du médicament en majuscule. Il faut savoir qu’en cas d’inci-
dent résultant d’une telle erreur, il y a une coresponsabilité du médecin et du pharmacien.

1.4. VARIÉTÉS D’ORDONNANCE :

Les médicaments étant des substances comportant un risque de produire des effets indésirables plus ou moins sévères,
certains d’entre eux ont été classés dans des tableaux (A, B et C). Ces tableaux répondent à une réglementation de leur
prescription, de leur détention et de leur délivrance, comportant des contraintes de plus en plus restrictives respective-
ment pour les tableaux C, A et B.
a. Pour les médicaments non-inscrits aux tableaux et ceux des tableaux A et C, on utilise du papier ordinaire, mais la
rédaction de l’ordonnance répondra à des obligations légales différentes d’un groupe de médicaments à l’autre.
b. Pour les médicaments inscrits au tableau B (tableau des substances toxicomanogènes), on rédige la prescription sur
des ordonnances numérotées provenant d’un carnet à souches. Ce carnet est délivré à chaque médecin par le Conseil
de l’Ordre des médecins. Les souches permettent au Conseil de l’Ordre de contrôler de façon rigoureuse l’usage des
médicaments toxicomanogènes. IFICATION

2. CLASSIFICATION DES MÉDICAMENTS :

Les médicaments peuvent être constitués de principes actifs comportant un risque d’effets indésirables d’une certaine
gravité. Ils sont alors classés dans les tableaux des substances dites « vénéneuses ».

2.1. TABLEAU C :
Le tableau C groupe les substances dites « dangereuses » de toxicité généralement relativement faible (ex. : Procaïne ; anti-
biotiques). Les substances nouvelles y sont généralement inscrites, et cela par prudence, même si le caractère de toxicité
n’a pas été démontré avec évidence.

2.2. TABLEAU A :
C’est le groupe des substances dites « toxiques » qui :
- possèdent une toxicité intrinsèque forte (atropine),
- peuvent provoquer des effets indésirables importants (corticoïdes),
- présentent des risques sérieux de potentialisation avec d’autres médications associées (anticoagulants),
- ou dont l’administration nécessite une surveillance médicale suivie (sulfamides hypoglycémiants).
Cependant la classification en tableau C et A peut ne pas être évidente même si on se réfère :
Aux critères de toxicité : les barbituriques peuvent entraîner rapidement la mort par surdosage et ils ne sont classés qu’au
tableau C.
Aux critères de posologie : la dose quotidienne de sulfamides hypoglycémiants (tableau A) est de 1 g, mais la clonidine
(tableau C) se prescrit à une dose inférieure au milligramme dans les traitements de l’HTA.
Aux critères logiques : les sulfamides hypoglycémiants existent au tableau A, alors que l’insuline ne figure à aucun tableau.

206 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

2.3. TABLEAU B :
Il comporte les substances « toxicomanogènes » : ce sont en général des analgésiques centraux comme la morphine,
l’opium, la péthidine...
Ces substances sont appelées « stupéfiants » ou encore « narcotiques ».
Classiquement on considère comme toxicomanogène, une substance entraînant simultanément les 3 effets suivants :
A. L’EUPHORIE :
Correspond à une sensation de bien-être, de satisfaction. Elle est « anormale » lorsqu’elle se produit comme un épanouis-
sement exagéré de la personnalité, et ce, sous l’influence de certains stupéfiants.
B. L’ASSUÉTUDE (OU DÉPENDANCE) :
Elle comporte deux composantes :
- une dépendance physique qui se manifeste à l’arrêt de l’administration du stupéfiant par un syndrome de sevrage, qui
dans le cas des morphiniques, se traduit par : une grande angoisse, une mydriase, une diarrhée, des contractures mus-
culaires et une douleur abdominale ;
- une dépendance psychique. Elle résulte en partie de la peur du syndrome de sevrage et se traduit par un désir irrésistible
de répéter les prises du produit. Elle conduit à la recherche impérative de la drogue parfois au moyen d’actes délictueux
(vol, violence...).
C. UNE ACCOUTUMANCE (OU TOLÉRANCE ACQUISE) :
C’est l’épuisement de l’effet d’un médicament administré de façon répétée à la même dose. Il est alors nécessaire d’aug-
menter la posologie pour obtenir le même effet recherché. Mais cette augmentation des doses s’accompagne d’un plus
grand risque d’apparition des effets indésirables.

[Link] LÉGALES RELATIVES À LA PRESCRIPTION DES MÉDICAMENTS :

3.1. MEDICAMENTS NON-CLASSES AUX TABLEAUX :

La délivrance de tels médicaments par le pharmacien ne nécessite pas, d’un point de vue réglementaire, la présentation
d’une ordonnance. Cependant lorsque le médecin en prescrit, la rédaction de l’ordonnance correspondante comportera
des :
A. MENTIONS OBLIGATOIRES :
La délivrance de tels médicaments par le pharmacien ne nécessite pas, d’un point de vue réglementaire, la présentation
d’une ordonnance. Cependant lorsque le médecin en prescrit, la rédaction de l’ordonnance correspondante comportera
des :
- Date.
- Signature du médecin.
B. MENTIONS FORTEMENT SOUHAITÉES :
- Adresse du médecin et son téléphone.
- Nom et prénom (s) du malade.
- Âge du malade s’il a moins de 15 ans.

3.2. MÉDICAMENTS DU TABLEAU C :

La rédaction de l’ordonnance comportant ces médicaments doit comprendre les indications suivantes :
- Nom, prénom (s) et adresse du médecin.
- Prescription. Dans ce cas il est souhaitable que la posologie soit écrite en toutes lettres.
- Date.
- Signature du médecin.
- Âge du malade s’il a moins de 15 ans.
Après exécution de la prescription, le pharmacien rendra l’ordonnance au malade, revêtue du cachet de l’officine, et y indi-
quera le numéro d’inscription à l’ordonnancier (registre tenu par le pharmacien) et la date de délivrance.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 207

Le renouvellement d’achat est possible avec la même ordonnance sauf s’il y a eu une indication contraire de la part du
médecin.

3.3. MEDICAMENTS DU TABLEAU A :

La rédaction et l’exécution de l’ordonnance comportant ces médicaments répondent aux mêmes obligations que celles du
tableau C.
Cependant ici la posologie sera écrite obligatoirement en toutes lettres et le renouvellement d’achat n’est pas possible
sauf si c’est le médecin qui l’indique explicitement sur l’ordonnance.

3.4. MÉDICAMENTS DU TABLEAU B :

La réglementation du tableau B est encore plus restrictive puisqu’elle vise en outre la nature des substances prescrites, le
document sur lequel la prescription doit être établie et la durée de la prescription.
La morphine ne pourra être prescrite que sous forme de soluté injectable ou de sirop et non à l’état naturel. D’autre part
le médecin devra inscrire sa prescription sur un carnet à souches.
Pour la rédaction, les obligations sont les mêmes que pour le tableau A, mais en plus le médecin devra indiquer le nom, le
prénom et l’adresse du malade (le médecin doit s’assurer de l’identité du patient). Même la date sera inscrite en toutes
lettres. La durée de la prescription ne devra pas dépasser 14 jours pour les formes injectables et 28 jours pour les formes
orales. Il est interdit de formuler, d’exécuter, ou de renouveler une prescription du tableau B au cours d’une période cou-
verte par une prescription antérieure.
Dans le cas où la prescription n’a pas été adéquate, un chevauchement aura lieu, une seule fois, pour « rectifier le tir » ; le
médecin devra indiquer dans ce cas que la deuxième ordonnance complète ou remplace la première dont il faut rappeler
le numéro, car le pharmacien aura à faire le décompte de ce qui a été déjà délivré sans être consommé.
Le renouvellement d’achat avec la même ordonnance est interdit même si le médecin l’indique sur l’ordonnance.

4. ÉTIQUETAGE DES BOÎTES CONTENANT DES SUBSTANCES « VÉNÉNEUSES » :

Toutes les préparations ou spécialités pharmaceutiques inscrites aux tableaux C,A et B portent une étiquette rouge com-
portant, inscrite en noir sur le fond rouge la mention : « Ne pas dépasser la dose prescrite » s’il s’agit de médicaments pour
usage par voie générale (sirops, ampoules, suppositoires… etc.) ; « Ne pas avaler » s’il s’agit de médicament pour usage par
voie locale (pommade, collyres).
On peut identifier à quel tableau appartient le médicament en retrouvant sur la boîte :
- un rectangle vert pour le tableau C.
- un rectangle rouge pour le tableau A.
- deux rectangles rouges pour le tableau B.

5. TABLEAU RÉCAPITULATIF :

208 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

 EVALUATION FORMATIVE

Pour les questions suivantes, indiquer dans l’espace réponse, la (ou les) lettre(s) correspondant à la (ou aux) proposition(s)
correcte(s) :

Question N° 1 : L’ordonnance comportant un médicament du tableau B :

A. nécessite l’utilisation du carnet à souches.
B. est renouvelable si le médecin l’indique.
C. se fait pour une durée de 15 jours au maximum.
D. comporte la posologie en toutes lettres.

Question N° 2 : La délivrance d’un médicament du tableau A :

A. nécessite une ordonnance du carnet à souches.
B. est renouvelable si le médecin l’indique.
C. doit être inscrite à l’ordonnancier.
D. se fait pour une durée de 7 jours au maximum.

Question N° 3 : Une ordonnance pour un médicament du tableau C :

A. doit comporter l’adresse du médecin.
B. peut être renouvelée si le médecin n’indique pas le contraire.
C. doit être tirée du carnet à souches.
D. ne doit pas être inscrite à l’ordonnancier.

Question N° 4 : La prescription de morphine à un patient :

A. peut être faite pour 21 jours avec la même ordonnance.
B. nécessite d’inscrire l’adresse du patient sur l’ordonnance.
C. doit comporter la posologie en toutes lettres.
D. peut faire l’objet uniquement de deux chevauchements.

Question N° 5 : Tous les types d’ordonnance comportent obligatoirement :

A. les titres universitaires et honorifiques du médecin.
B. la durée du traitement.
C. la signature du médecin.
D. le nom du malade.

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 209

 LES « MÉDECINES ALTERNATIVES »

Les objectifs éducationnels

Au terme de ce cours, l’étudiant pourra :
1. Citer les différents types de « médecines alternatives ».
2. Définir ces techniques et pour chacune d’elles, indiquer les bases du traitement et les indications
préférentielles.

INTRODUCTION

La thérapeutique repose sur plusieurs supports comme le médicament, l’acte chirurgical et la radiothérapie dont l’efficacité
est prouvée, mais aussi sur d’autres techniques moins bien validées scientifiquement.
En effet la médecine dite scientifique, malgré sa technicité, connaît ses limites et ne peut proposer de tout guérir. Par ail-
leurs, elle ne s’intéresse malheureusement que modérément aux aspects psychologiques de la souffrance et n’accepte que
ce qui a été prouvé par des méthodes vérifiables et répétables.
Pour toutes ces insuffisances actuelles et d’autres, un espace couvrant tout ce qui est irrationnel est laissé libre pour
d’autres types d’essais et de propositions. C’est dans ce cadre, qu’il faut placer ce qu’on appelle les médecines « douces »,
ou « naturelles », ou « parallèles » et pour lesquelles nous préférons les termes de médecines « alternatives » (à la méde-
cine officielle) ou les « médecines non expérimentales ».
Ces pratiques, très différentes les unes des autres, ont en commun de se définir en réaction plus ou moins affirmée contre
la médecine expérimentale et scientifique. Celle-ci s’adresse essentiellement à la raison et néglige la non-raison. Or l’être
humain, s’il a besoin de certitudes et de croyances, a en lui une part d’irrationnel dont le médecin doit tenir compte pour
trouver la thérapeutique efficace.
À notre avis, le médecin diplômé doit connaître toutes les techniques et c’est à lui, en toute connaissance de cause et en
toute conscience, de choisir celle qui est la plus utile pour son malade. Il n’y a rien d’anormal à ce que des médecins ins-
truits dans la médecine scientifique pratiquent les médecines « alternatives » de leur choix en complément de la médecine
de preuve. Ce qui serait criminel, c’est que des charlatans le fassent à leur place.
Comme nous l’avons dit plus haut, les « médecines alternatives » sont nombreuses. Nous allons les définir toutes et pour,
les mieux codifier entre elles, donner les bases essentielles de leur théorie.

1. ACUPUNCTURE :

Le mot acupuncture est formé de la juxtaposition de deux mots latins : acu (aiguille) et punctura (piqûre). Pour les Chinois,
l’acupuncture est un des quatre claviers thérapeutiques utilisés et qui a pour but de remettre l’homme en harmonie avec
l’univers. L’aiguille est donc un agent de liaison entre deux « rythmes » l’un perturbé (corporel) et l’autre de référence
(cosmique) permettant le contact entre eux grâce à des points de résonance bien déterminés. C’est ainsi qu’il existe des
points externes correspondant aux organes ainsi que des méridiens les reliant entre eux permettant d’agir localement ou
à distance de ces points par des processus de conduction et de résonance.
De nombreuses études ont été faites sur cette technique empirique et efficace dans certaines pathologies, par des scien-
tifiques occidentaux. On a ainsi vu naître une acupuncture « scientifique » qui essaie d’apporter des preuves objectives de
l’existence des points et des méridiens externes qui les relient et de comprendre les mécanismes de leur action.
Indications préférentielles : anesthésie, maladies rhumatismales, maladies psychosomatiques.

2. HOMÉOPATHIE :

Homéo (semblable) en opposition à médicaments allopathiques (médicaments ordinaires).

L’homéopathie, découverte par Samuel Hahmnemann au 19ème siècle, repose essentiellement sur trois principes :

210 ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1

PRINCIPE DE LA SIMILITUDE :
les produits sont capables de produire chez l’homme sain des symptômes analogues à ceux qu’ils sont capables de faire
disparaître.
PRINCIPE DE LA DILUTION :
les produits hautement dilués non seulement conservent leur efficacité, en évitant les effets indésirables, mais voient le
champ de leur action s’étendre et s’approfondir.
PRINCIPE DE LA DYNAMISATION :
Les produits sont malaxés et agités (« dynamisés ») pour qu’ils acquièrent leur efficacité.
Ainsi on peut définir l’homéopathie comme « une méthode thérapeutique, qui utilise à dose non toxique chez un individu
malade, des substances médicamenteuses capables de déclencher à dose toxique ou subtoxique, chez un individu sain, un
ensemble de symptômes semblables à ceux de la maladie observée ».
De nombreuses questions restent posées par rapport à la science contemporaine :
PROBLÈME DE LA DILUTION :
Les dilutions sont faites au 1/100ème. Ainsi entre la 11ème et la 12ème dilution, normalement il n’y aurait plus de principe
actif si on se tient au nombre d’Avogadro (6,02 x 1023 molécules pour une molécule-gramme d’un corps chimique). Et
pourtant les Homéopathes affirment que ces dilutions donnent des résultats cliniques. Est-ce un effet placebo (voir défini-
tion en fin de chapitre) ou la « mémoire de l’eau » (solvant) ?
PROBLÈME DE LA SIMILITUDE :
Pourquoi un produit aurait-il une certaine action à dose normale et l’action inverse à dose homéopathique ? Les homéo-
pathes s’appuient sur de récentes découvertes en biologie ; sur des préparations tissulaires et cellulaires d’une inversion
d’effet en fonction de la dilution (neurotransmetteurs de l’influx nerveux).
Certains chercheurs d’organismes français (CNRS - INSERM) ont essayé de trouver des arguments expérimentaux à l’action
des produits homéopathiques avec plus ou moins de succès. En effet, les travaux sont difficiles à mener en homéopathie,
car les protocoles expérimentaux classiques ne sont pas toujours applicables à elle, par suite des principes mêmes de cette
discipline, le remède devant être choisi en tenant compte de la spécificité du malade.
Laissons le Dr Bernard Poitevin conclure : « Notre objectif est de faire en sorte que le remède homéopathique, dont l’effica-
cité n’a pour l’instant qu’une valeur empirique, devienne peu à peu un médicament à part entière. Il nous faut des preuves
irréfutables, et nous avons bon espoir de les obtenir ».
En Tunisie, ces produits sont commercialisés suite à l’octroi d’une Autorisation de Mise sur le marché par le ministre chargé
de la santé.

3. PHYTOTHÉRAPIE :

Il s’agit d’une méthode ancestrale et millénaire qui fait appel aux plantes médicinales. En 1948, on a découvert des ta-
blettes d’argile gravées de signes cunéiformes, datant de l’époque sumérienne (4000 ans av. J.-C.). Il s’agit des premiers
« recueils » de formules de « plantes médicaments ». On y dénombre près de 250 plantes utilisées déjà en suspension, en
onguent, ou en tisanes.
Hippocrate, 300 ans av. J.-C., traite de la médecine par les plantes (le « Cornus Hippocrate » cite plus de 250 plantes).
Dioscoride (1er siècle de notre ère), écrit le fameux « De Materia Medica » qui traite de 600 plantes et qui resta un ouvrage
de référence pendant plus de 15 siècles. Au siècle suivant, Galien père de la pharmacie galénique, écrit un recueil de re-
cettes à base de plantes.
Ibnou Sina (né en 980) appelé le premier des sages a écrit le « Canon de la Médecine », utilisant les plantes comme théra-
peutique.
Maïmonide né en 1135, a laissé une œuvre monumentale sur les plantes et était considéré comme le meilleur médecin
de son époque.
L’École de Salerne, très réputée, du 11ème au 14ème siècle, a publié en particulier vers 1066 le « régime de santé de Sa-
lerne » qui met l’accent sur les vertus curatives d’un très grand nombre de plantes, en particulier la sauge.
L’essor actuel de la phytothérapie est dû à une prise de conscience d’une partie du corps médical de la nécessité d’utiliser
les molécules de synthèse, efficaces, mais ayant des effets indésirables, dans les cas où c’est vraiment indispensable et de
les remplacer quand cela est possible par la phytothérapie.
La phytothérapie utilise des posologies dites « pondérales » (mg, cg, g). Avant de prescrire, le médecin doit examiner son
malade et poser un diagnostic, ensuite choisir à valeur thérapeutique égale plutôt la phytothérapie qu’une autre variété

ANNÉE UNIVERSITAIRE 2023-2024 / THÈME XVI - PCEM2/TOME 1 211

de médicaments.
Celle-ci occasionnerait moins d'effets indésirables et peut bénéficier des progrès de l'industrie pharmaceutique pour une
meilleure présentation et une facilité d'utilisation. Certains produits pourraient être à l’origine d’interactions médicamen-
teuses. Par exemple, le Gingko a une action anti-plaquettaire et peut induire une hémorragie grave en cas d’association à
l’aspirine (Gardiner P, Phillips R, Shaughnessy AF. Herbal and diatary supplement-Drug interactions in patients with chronic
illnesses. American Family Physician. 2008;77(1):74-8).
Les possibilités de cette thérapeutique sont vastes, mais elle a une place de choix dans certaines indications : l’arthrose,
les affections veineuses, les dystonies neurovégétatives et les troubles du sommeil, le diabète dit gras (comme appoint) les
troubles circulatoires et la prévention de l’athérosclérose.
En Tunisie, il n’existe pas de réglementation spécifique à ces thérapeutiques. Elles sont considérées comme étant des com-
pléments alimentaires et commercialisées suite à l’octroi d’une Autorisation de Mise à la Consommation.

4. THÉRAPEUTIQUE THERMALE :

Dès l’antiquité, on faisait une grande utilisation des eaux minérales, mais plus par voie externe (bains) qu’interne (bois-
sons).
Actuellement on peut distinguer deux thérapeutiques :
- la Crénothérapie : utilisation des eaux aux sources mêmes.
- La Balnéothérapie : utilisation des bains, se divisant en bains liquides classiques, en bains mous (boue), secs (sable) ou
gazeux (vapeur) modulés en fonction de la température du bain et la durée d’immersion.
Actuellement très utilisée en Tunisie pour les maladies rhumatismales (Jebel Ouest et Korbous) et les affections de la
sphère ORL (Hammam Bourguiba près de Aïn Draham).

5. OSTEOTHERAPIE:

Possède de nombreux synonymes : médecine orthopédique, médecine manuelle, chiropraxie, spondylothérapie, verté-
brothérapie, chirosomatothérapie.
Elle consiste en des manœuvres manuelles à des fins thérapeutiques sur le système ostéo-articulaire et plus spécialement
la colonne vertébrale.
Elle comporte essentiellement trois procédés :
- le massage : peau, muscles, ligaments...
- la mobilisation articulaire : passive et/ou active...
- et la manipulation articulaire, surtout sur la région vertébrale, qui grâce à un mouvement brusque et limité donne des
résultats spectaculaires et immédiats.
Cette pratique, exercée par des non-médecins de façon plus ou moins empirique, doit être réservée au corps médical
ayant acquis une compétence et une expérience dans ce domaine, car les contre-indications sont fréquentes et les risques
encourus sont parfois graves.

6. MÉSOTHÉRAPIE : (Dr Pistor : médecin de campagne, vers 1960).

Il s’agit, en fait, d’un mode de traitement, qui consiste en des micro-injections répétées à l’aide d’aiguilles spéciales très
courtes et très fines de médicaments utilisés couramment (Procaïne : anesthésique local, iodogluthional, vitamine B1,
antalgiques, anti-inflammatoires). Le principe semble logique et donne de bons résultats dans les cas limités et précis où
la douleur est locale.

7. DIETOTHERAPIE:

Elle consiste à utiliser une alimentation choisie ou régime pour corriger totalement ou partiellement une maladie dépen-
dant de l’alimentation. Elle élargit donc le concept de régime à celui d’une hygiène de vie : alimentaire, physique et psy-
chique. Elle se base sur l’apport calorique ainsi que la nature et la répartition des aliments. La nutrition dépasse le domaine
de la diététique puisqu’elle s’intéresse en plus aux caractéristiques biochimiques des aliments à leurs transformations ainsi
qu’à leur action sur la santé, sur les plans physique, psychique et épidémiologique. Il s’agit donc d’une discipline médicale
à part entière la plus naturelle qui soit et dont les résultats nécessitent du temps.

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Malheureusement ces objectifs sont souvent détournés par la recherche du « sensationnel ». On voit utiliser ainsi des ré-
gimes fantaisistes, souvent inefficaces et parfois dangereux destinés, soi-disant, à faire perdre rapidement quelques kilos à
des sujets complexés par leur aspect physique.
Les diététiciens sérieux ont par contre une place de choix dans le traitement de l’obésité, du diabète, de l’hypertension ar-
térielle, de l’hypercholestérolémie et de l’hyperuricémie. Ils peuvent aussi aider au traitement de certains troubles digestifs
(ulcère, gastrite, calculs biliaires, constipation...), de la fatigue, de certaines maladies infantiles et même à la prévention de
certains cancers...

8. AURICULOTHÉRAPIE ET IRIDOLOGIE (NÉES VERS 1960).

Ces techniques « fantaisistes » reposent sur l’idée que le pavillon de l’oreille et le conduit auditif d’une part et l’iris de l’autre
peuvent constituer une zone de représentation pour le reste du corps.

9. LES « GUÉRISSEURS »:

Ils utilisent différentes techniques et malgré le peu de résultats, les clients sont souvent « satisfaits », car il y a une adhésion
totale du patient.
C’est ainsi que sont nés les « charlatans du cancer » qui sont consultés par 1/3 des cancéreux n’ayant plus foi que dans ce
qui est irrationnel.
Ceci appelle les médecins à se poser plusieurs questions qui devraient les aider à faire leur autocritique :
- Pourquoi ces charlatans ont-ils tant de « clients » ?
- Le corps médical informe-t-il correctement ses malades sur les techniques utilisées et les résultats escomptés pour obte-
nir leur adhésion complète au traitement ?
- Le médecin fait-il preuve dans tous les cas d’humanisme vis-à-vis de ses malades... ?
Nous devons trouver, au niveau de chacun d’entre nous, mais aussi au niveau de toute la profession, les réponses à ces
questions pour essayer de rendre le traitement le plus efficace et le plus humain possible.

10. CONCLUSION :

Il serait dommage et illusoire d’interdire l’usage des médecines dites alternatives si un médecin diplômé estime qu’elles
peuvent être utiles à son patient. C’est le fait de soigner sans diplôme qui est illégal et non la technique employée qui l’est.
C’est aux médecins et à eux seuls, de juger de la meilleure manière d’être utiles à leurs patients, en sachant « qu’aussi
longtemps que l’homme vivra, jamais la raison ne triomphera complètement de la déraison ».

EFFET PLACEBO

Le placebo (« je plairai ») est un traitement inactif administré à la place d’un traitement actif à un malade ignorant cette
substitution.
Dans une série d’expériences portant sur 1000 sujets, traités par des placebos imitant divers remèdes, 35% environ d’entre
eux ont ainsi été guéris de troubles tels que : douleur postopératoire, douleur angineuse, céphalée, mal de mer, nausée,
anxiété, toux, rhume... Ils peuvent, par ailleurs, entraîner des effets indésirables : palpitations, diarrhées, urticaire, fièvre,
chute de tension artérielle...
Ces effets ne sont pas imaginaires et s’accompagnent parfois de phénomènes objectifs quantifiables. Ils sont d’ordre psy-
chosomatique.
L’effet « placebo » peut être provoqué par un médicament, mais également par une intervention chirurgicale, une radio-
thérapie… etc., ou même résulter des seules relations avec le médecin. Il est actuellement admis que la foi du thérapeute
dans son traitement peut influencer les résultats de celui-ci.
On peut ainsi considérer que l’effet global d’un traitement comporte deux parts : la première spécifique, liée à ses particu-
larités pharmacologiques et la seconde générale, liée à la façon dont est administré le traitement.
De nombreux moyens ont été utilisés pour essayer d’éliminer l’effet « placebo », mais sans résultats. Le seul moyen est
d’égaliser ces effets dans les deux groupes (groupe traité et groupe témoin) par la conduite de l’essai « à l’aveugle » (voir
cours sur les essais thérapeutiques).

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 EVALUATION FORMATIVE
Pour les questions suivantes, écrire votre réponse dans l’espace prévu à cet effet.

Question N° 1 : Expliquez pourquoi les patients sont tentés d’avoir recours aux « médecines alternatives » ?

Question N° 2 : Indiquez les limites des « médecines alternatives ».

Question N° 3 : Définissez le concept de placebo en l’illustrant par un exemple.

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