Réanimation (2014) 23:666-675

DOI 10.1007/s13546-014-0925-6

MISE AU POINT / UPDATE DOSSIER

Maladies métaboliques de l’adulte, ce que le réanimateur doit savoir

Metabolic diseases in adults, what should critical care physician know?

A. Servais · J.-B. Arnoux · L. Dupic · A. Brassier · V. Valayannopoulos · C. Legendre · P. de Lonlay

Reçu le 3 mai 2014 ; accepté le 12 septembre 2014
© SRLF et Lavoisier SAS 2014

Résumé Les décompensations de maladies héréditaires du lance multiviscérale. Les signes biologiques suspects sont
métabolisme (MHM) par intoxication ou par déficit énergé- une cytolyse hépatique, une hypoglycémie, une acidose
tique constituent des situations d’urgence diagnostique et métabolique, un taux de prothrombine bas, une hyperammo-
thérapeutique, compte tenu du risque élevé de mortalité niémie qui peut être isolée dans les déficits du cycle de
immédiate ou de séquelles irréversibles. Elles peuvent se l’urée. En cas de coma, plusieurs maladies par intoxication
révéler par un tableau neurologique (coma, somnolence, endogène doivent être évoquées : un déficit du cycle de
confusion souvent fébrile), une défaillance aiguë d’un l’urée, une acidurie organique ou une leucinose. Est évoca-
organe (cœur, foie, rein) ou d’un tissu (hématologique, mus- trice la mise en évidence d’un facteur déclenchant tel un
culaire avec rhabdomyolyse), un état de choc ou une défail- jeûne prolongé ou une situation de catabolisme (infection,
chirurgie) ou un apport protéique alimentaire plus important
qu’habituellement. En urgence, la complication majeure est
A. Servais (*) · C. Legendre l’œdème cérébral. Le pronostic est corrélé à la durée du
Service de néphrologie et transplantation adulte, coma et le cas échéant au pic d’ammoniémie. Le traitement
centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme sera débuté avant la confirmation diagnostique. Une défail-
de l’enfant et de l’adulte, APHP, hôpital Necker-Enfants Malades,
lance cardiovasculaire ou multiviscérale est le témoin d’un
149 rue de Sèvres, F-75015 Paris, France
e-mail : [email protected] déficit énergétique massif. Il doit faire suspecter un déficit
énergétique lié à un déficit de la ß-oxydation des acides gras,
J.-B. Arnoux · A. Brassier · V. Valayannopoulos · P. de Lonlay surtout si les symptômes sont apparus dans un contexte de
Service de métabolisme pédiatrique,
catabolisme et/ou de jeûne prolongé.
centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme
de l’enfant et de l’adulte, APHP, hôpital Necker-Enfants Malades,
149 rue de Sèvres, F-75015 Paris, France Mots clés Déficit du cycle de l’urée · Ornithine
transcarbamylase · Leucinose · Acidurie organique · Déficit
L. Dupic
Service de réanimation et surveillance continue
de la ß-oxydation des acides gras
médicochirurgicale pédiatrique,
APHP, hôpital Necker-enfants malades, 149 rue de Sèvres, Abstract Destabilization of inborn metabolic diseases by
F-75015 Paris, France intoxication or energy deficiency represents one diagnostic
and therapeutic emergency due to the high risk of mortality
AA = acide aminé and irreversible sequelae. Diagnosis is assessed in the pre-
AG = acide gras sence of neurological symptoms including coma, somnolence
AIV = acidémie isovalérique
and confusion, especially with fever; shock and multisystem
AMM = acidémie méthylmalonique
AP = acidémie propionique organ failure; acute organ (heart, liver, or kidney) and tissue
AS = arginase failure (hematologic, muscle). Biological signs including liver
ASL = arginino-succinate lyase cytolysis, hypoglycemia, metabolic acidosis, prolonged pro-
ASS = arginino-succinate synthétase
thrombin time, and increased serum ammonium support the
ß OAG = béta-oxydation des acides gras
CAApl = chromatographie des acides aminés plasmatiques clinical hypothesis; however, normal biological tests do not
CAOu = chromatographie des acides organiques urinaires definitively exclude any metabolic disease such as urea cycle
CPS = carbamylphosphate synthétase I disorders in which serum ammonium may be solely increa-
MHM = maladie héréditaire du métabolisme
sed. In case of coma, intoxications in relation to urea cycle
MSUD = maple syrup urine disease = leucinose
NAGS = N-acétyl glutamate synthase disorder, organic aciduria or maple syrup urine disease should
OTC = ornithine transcarbamylase be considered. Prolonged fasting, hypercatabolic situation
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(infection, surgery) or increased protein intake are triggering logiques suspects peuvent être une cytolyse hépatique, une
factor. The major resulting acute complication is brain edema. hypoglycémie, une acidose métabolique, un taux de pro-
Prognosis is correlated to the duration of coma and to the level thrombine bas, mais un bilan biologique en apparence nor-
of serum ammonium. Treatment should be started before mal ne doit pas faire exclure une maladie métabolique : c’est
diagnosis confirmation. Cardiovascular or a multisystem le cas des déficits du cycle de l’urée où seule l’ammoniémie
organ failure may be in relation to energetic deficiency. Fatty peut être élevée.
acid β-oxidation defect should be hypothesized, especially in
case of catabolism or prolonged fasting.
Examens biologiques simples à réaliser
Keywords Urea cycle disorder · Ornithine en urgence devant une suspicion de MHM
transcarbamylase · Maple syrup urine disease · Organic
aciduria · Fatty acid ß-oxidation defect
Ils permettent, dans l’urgence, de dépister de manière simple
la plupart des décompensations aiguës des MHM traitables.
Un avis spécialisé à la réception de ces résultats peut
Introduction être nécessaire. Il s’agit d’une ammoniémie (le résultat doit
être obtenu dans l’heure), d’une glycémie, d’une lactatémie,
Les maladies héréditaires du métabolisme (MHM) corres- d’un ionogramme sanguin, d’une calcémie, du pH artériel,
pondent à plus de 500 affections, toutes rares mais qui, prises d’une cétonurie (bandelette urinaire), des transaminases, des
collectivement, représentent un grand nombre de patients. gamma-glutamyltransférases, des créatine-phosphokinases
Elles ont en commun le déficit de fonctionnement d’une (CPK), du taux de ptrothrombine et du facteur V. Il est néces-
(ou plusieurs) enzyme(s), par mutation d’un (ou plusieurs) saire de réaliser en urgence une chromatographie des acides
gène(s), résultant en une accumulation de substrat(s) en aminés plasmatiques (CAApl), un profil des acylcarnitines
amont et/ou une carence en aval de produit(s). plasmatiques et une chromatographie des acides organiques
D’un point de vue physiopathologique, les MHM peuvent urinaires (CAOu), mais les résultats ne seront pas obtenus
schématiquement être classées en trois groupes. Un groupe immédiatement. Les traitements auront néanmoins été initiés
correspond à l’ensemble des maladies avec déficit de syn- avant la confirmation diagnostique.
thèse ou de catabolisme de molécules complexes. Ces mala- Le ionogramme sanguin permet de calculer le trou anio-
dies incluent les pathologies lysosomales, peroxysomales et nique : (Na++K+) – (Cl-+HCO3-). S’il est >20 mmol, il s’agit
les défauts de glycosylation des protéines. Les deux autres d’une acidose métabolique (la bicarbonatémie est habituel-
groupes incluent les maladies par intoxication endogène du lement basse). Le composant acide qui s’accumule dans le
fait de l’accumulation de substances toxiques en amont du plasma du patient est alors le lactate, un corps cétonique ou
déficit enzymatique et les maladies avec déficit énergétique un acide organique. Un bilan biologique normal n’exclut pas
par défaut de production de substrat(s) énergétique(s) en une MHM.
aval du déficit enzymatique.
Les maladies héréditaires du métabolisme (MHM) par
intoxication endogène et par déficit énergétique regroupent
l’essentiel des situations d’urgences métaboliques, urgences Coma par intoxication endogène
à la fois diagnostiques et thérapeutiques compte tenu de la
mortalité et des séquelles possibles en cas de retard à la prise Un coma par intoxication engage le pronostic vital, tout délai
en charge. En cas de suspicion de MHM, un traitement méta- de prise en charge spécialisée est une perte de chance. Les
bolique doit être initié avant même d’avoir la confirmation critères cliniques évocateurs d’une maladie d’intoxication
biologique. sont la mise en évidence d’un facteur déclenchant tel un
Une MHM doit être suspectée devant de nombreux jeûne prolongé ou une situation de catabolisme (infection,
tableaux cliniques, à tout âge, lorsqu’aucune cause évidente chirurgie) ou un apport protéique alimentaire plus important
n’est retrouvée et/ou si l’évolution d’une situation connue tel qu’habituellement. Il s’y associe éventuellement des mouve-
un sepsis ou un réveil d’anesthésie est étrangement défavo- ments anormaux et parfois une odeur particulière (« pieds en
rable (coma, défaillance multiviscérale). Les signes cliniques sueur » pour l’acidurie isovalérique, « sirop d’érable » pour
initiaux peuvent être des troubles neurologiques tels un la leucinose). Finalement tous les troubles de la conscience
coma, une somnolence, une confusion, surtout en contexte sans cause évidente doivent faire évoquer une MHM
fébrile ; un état de choc ou une défaillance multiviscérale ; par intoxication. Plusieurs maladies doivent être évoquées :
une défaillance aiguë d’un organe (cœur, foie, rein) ou un déficit du cycle de l’urée, une acidurie organique ou une
d’un tissu (hématologique, rhabdomyolyse). Les signes bio- leucinose.
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Les déficits du cycle de l’urée Les patients se présentent avec une hyperammoniémie et
le diagnostic peut être fait à n’importe quel âge. En cas de
délai diagnostique, il existe un risque majeur de décès ou
Les déficits du cycle de l’urée sont des erreurs innées de la de séquelles neurologiques. La présentation clinique est
détoxication de l’ammonium ou de la synthèse de l’arginine variable (Tableau 1), aiguë ou chronique, la plupart des
en raison d’un déficit du cycle de l’urée (Fig. 1). L’incidence symptômes étant neurologiques hépatiques ou gastro-
estimée est de 1 sur 8000. L’élimination de l’azote ammo- intestinaux, mais peu spécifiques. Les crises hyperammonié-
niacal nécessite le fonctionnement de six enzymes qui miques sont favorisées par un événement catabolique, une
composent le cycle de l’urée : trois enzymes mitochondria- surcharge protidique inhabituelle ou l’administration de
les : N-acétyl glutamate synthase (NAGS), carbamylphos- certains médicaments (corticoïdes, valproate de sodium,
phate synthétase I (CPS) et ornithine transcarbamylase
(OTC) ; et trois enzymes cytosoliques : arginino-succinate
synthétase (ASS), arginino-succinate lyase (ASL) et argi-
nase (AS). Seul le foie possède tous ces enzymes du cycle Tableau 1 Signes cliniques associés à une décompensation
de l’urée. De ce fait, il est seul capable d’assurer la fonction d’un déficit du cycle de l’urée
d’épuration azotée. Les déficits héréditaires du cycle de
Présentation aiguë Présentation chronique
l’urée sont liés au déficit de l’une des six enzymes. Ces défi-
cits enzymatiques sont responsables d’une diminution de la Troubles de la conscience : Confusion, léthargie
production d’urée urinaire ; l’ammoniaque n’étant plus éli- de la somnolence au coma
miné sous forme d’urée s’accumule dans le sang, entraînant Encéphalopathie aiguë Céphalées, ataxie, dysarthrie,
une hyperammoniémie. tremblements
Convulsions Retard mental
Toutes ces affections sont de transmission autosomique
Vomissements, anorexie Aversion pour les protéines,
récessive en dehors du déficit en OTC de transmission liée
régime végétarien
à l’X. La variabilité d’expression phénotypique du déficit en
Défaillance multiviscérale Douleurs abdominales,
OTC est liée au phénomène d’inactivation de l’un des chro-
vomissements
mosomes X chez les filles et au caractère plus ou moins
Troubles psychiatriques Hépatomégalie, cytolyse
partiel du déficit enzymatique lié à la nature de la mutation.

Fig. 1 L’élimination de l’azote ammoniacal nécessite le fonctionnement de six enzymes qui composent le cycle de l’urée : 1) N-acétyl
glutamate synthase (NAGS) ; 2) carbamylphosphate synthétase I (CPS) ; 3) ornithine transcarbamylase (OTC) (trois enzymes mitochon-
driales) ; 4) arginino-succinate synthétase (ASS) ; 5) arginino-succinate lyase (ASL) ; et 6) arginase (AS) (trois enzymes cytosoliques).
Seul le foie possède la totalité des six enzymes du cycle de l’urée. De ce fait, seul le foie est capable d’assurer la fonction d’épuration
azotée. En cas de déficit en l’une de ces enzymes, il existe un risque d’hyperammoniémie
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L-asparaginase/pegaspargase). La période du post-partum suffisante (en apportant de l’arginine ou de la citrulline en

est une période à risque chez les femmes. fonction du déficit enzymatique) pour assurer les besoins de
Le diagnostic est évoqué sur des examens biologiques la synthèse protidique ; (iv) d’instituer et maintenir un apport
simples : hyperammoniémie (valeur normale <50 µmol/l calorique suffisant à bloquer le catabolisme protéique par
chez l’adulte), alcalose respiratoire (ou absence d’acidose), perfusion de glucosé à 10 %.
insuffisance hépatique avec cytolyse (inconstante), parfois En phase aiguë, il faut bien entendu mettre rapidement en
cétose. La CAApl et le dosage de l’acide orotique urinaire route le traitement symptomatique adapté, notamment réhy-
permettent ensuite le plus souvent de préciser le diagnostic dratation et correction des troubles hydroélectrolytiques. Si
étiologique. Une augmentation de la glutamine et de l’ala- l’ammoniémie est très élevée, supérieure à 150-200 µmol/L
nine sur la CAApl est évocatrice d’un déficit du cycle de chez l’adulte, il faut considérer l’épuration de l’ammoniaque
l’urée primaire. On regarde ensuite la citrulline, l’arginine, par hémodiafiltration ou dialyse, avant même le transfert vers
l’acide argino-succinique et l’ornithine et le dosage urinaire une unité spécialisée. Le traitement médicamenteux repose
de l’acide orotique pour s’orienter vers un déficit précis. Le sur l’administration d’épurateurs : benzoate de sodium, ou
diagnostic sera confirmé par un dosage enzymatique sur phénylbutyrate de Na (Ammonaps®). Le Tableau 2 synthétise
fibroblastes (citrullinémie, acidémie argino-succinique), sur ces éléments thérapeutiques. Si l’ammoniémie est supérieure
globules rouges (arginase) ou sur foie (OTC, CPS) selon les à 1000 µmol/l et ce de façon prolongée, le pronostic est som-
enzymes. Dans ces dernier cas, on préfèrera l’étude molécu- bre et la décision de poursuivre la réanimation doit faire l’ob-
laire à partir d’une simple prise de sang (acide désoxyribo- jet d’une décision collégiale avec avis spécialisé.
nucléique [ADN] génomique ou ADNc à partir de fibroblas-
tes ou leucocytes). Le rare déficit en NAGS bénéficie d’un L’efficacité du traitement est évaluée sur l’ammoniémie qui
test diagnostique et thérapeutique au carbamylglutamate doit être dosée toutes les quatre heures et sur la surveillance de
(Carbaglu®). Si l’administration de cet analogue pharmaco- la CAApl, en particulier de la glutamine. Il faut faire attention
logique du N-acétylglutamate entraîne la normalisation des au surdosage en épurateur au cas où l’hémodiafiltration n’est
ammoniémies, le diagnostic de déficit en NAGS est très pro-
bable et sera confirmé par l’étude moléculaire. Le traitement
est alors très simple et repose sur l’administration pluriquo- Tableau 2 Traitement d’urgence des décompensations de défi-
tidienne et définitive de carbamylglutamate. Un régime très cits enzymatiques du cycle de l’urée
modérément hypoprotidique sera proposé par sécurité.
• Mesures symptomatiques de réanimation (ventilation
En urgence, la complication majeure qu’il faut craindre en
mécanique si coma, réhydratation) dont notamment mesures
présence d’une hyperammoniémie est l’œdème cérébral. En
de lutte contre l’œdème cérébral ;
effet, le mécanisme d’élimination de l’ammonium passe par
• épuration extrarénale prolongée (10-15 heures) si
sa transformation en glutamine. Les neurones métabolisent
ammoniémie > 150-200 micromol/L et jusqu’à
la glutamine en glutamate qui est un neurotransmetteur.
une concentration < 80 micromol/L ;
L’augmentation intracérébrale neuronale et astrocytaire
• augmentation de l’excrétion d’azote par administration
d’ammonium génère une augmentation intracérébrale de la
d’épurateurs :
glutamine ce qui majore l’osmolarité intracellulaire et est
1) en 1ère intention benzoate de sodium 250 mg/kg IV
responsable de l’œdème cérébral.
en 120 minutes, puis 250-500 mg/kg/j, sans dépasser 12 g/j ;
Le pronostic est corrélé à la durée du coma et au pic d’am-
2) en cas de persistance ou d’aggravation
moniémie. Le traitement vise à normaliser la concentration
de l’hyperammoniémie, phénylbutyrate de sodium
d’ammonium et à mettre en œuvre un traitement symptoma-
3) Ammonaps®) cp à 500 mg, 250 mg/kg en 120 minutes puis
tique de l’œdème cérébral pour éviter une décompensation
250 mg/kg/j en quatre prises, sans dépasser 12 g/j ;
de l’hypertension intracrânienne secondaire à cet œdème.
4) en cas de forme d’emblée sévère, association
Les principes de prise en charge qui visent à optimiser la
des deux médicaments ;
pression de perfusion cérébrale sont transposés de la trauma-
• arrêt des apports azotés ;
tologie crânienne et restent vrais dans ce contexte. L’osmo-
• institution d’une nutrition glucido-lipidique pour bloquer
thérapie et l’optimisation de l’hémodynamique systémique
le catabolisme protidique ;
seront associées à l’épuration exogène et endogène de l’am-
• supplémentation en arginine pour assurer les besoins
monium. Il est nécessaire d’obtenir un équilibre azoté chez
de la synthèse protidique : chlorhydrate d’arginine 250 mg/kg
ces patients, ce qui suppose : (i) de diminuer les sources
en 2 h puis 250 mg/kg/j ;
d’azote exogène (arrêt des apports protidiques) ; (ii) de réta-
• si déficit connu en NAGS ou si déficit enzymatique non encore
blir une excrétion de l’azote excédentaire grâce à des chéla-
identifié : administration de carbamylglutamate (Carbaglu®)
teurs d’azote médicamenteux permettant une excrétion (hors
100 mg/kg puis 25-62,5 mg/kg toutes les 6 h (cp à 200 mg).
urée) d’azote ; (iii) de maintenir une disponibilité en arginine
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pas prévue, ainsi qu’à la surcharge en sodium, car la perfusion Le diagnostic est le plus souvent fait dans la petite
et les épurateurs (benzoate et phénylbutyrate de Na) en enfance mais le réanimateur adulte pourra être amené à pren-
contiennent une quantité importante (risque d’œdème cérébral dre en charge un patient chez lequel la pathologie est connue.
majoré par la surcharge sodée). À long terme, le traitement Il existe cependant des formes plus modérées, en particulier
repose sur l’association de médicaments épurateurs de l’ammo- d’AMM, dont le diagnostic est plus tardif.
niaque (benzoate de sodium, phénylbutyrate de sodium), En cas d’AMM ou d’AP, l’accumulation dans l’orga-
d’acides aminés participant au cycle de l’urée (citrulline nisme des métabolites situés en amont du bloc enzyma-
et/ou arginine en fonction du déficit enzymatique) et surtout tique réalise un tableau d’intoxication endogène. Non seu-
d’un régime hypoprotidique dont la sévérité doit être adaptée à lement la toxicité s’exerce sur de nombreux organes
la tolérance individuelle, variable d’un sujet à l’autre. (cerveau, foie, rein, cœur, peau, système hématopoïétique),
mais elle entraîne aussi un dysfonctionnement profond du
Les aciduries organiques métabolisme mitochondrial. Il existe des formes d’AMM
sensibles à la vitamine B12 et des formes d’AP sensibles à
L’acidémie isovalérique (AIV) provient d’un bloc enzymatique la biotine (vitamine B8) dont le traitement est simple et
sur la voie de dégradation de la leucine. L’acidémie méthylma- repose exclusivement, une fois le diagnostic établi, sur la
lonique (AMM) et l’acidémie propionique (AP) résultent d’un vitaminothérapie à dose pharmacologique. Ces formes sont
bloc enzymatique sur la voie de dégradation de quatre acides cependant rares.
aminés essentiels : valine, isoleucine, méthionine, thréonine Les formes typiques se révèlent habituellement en période
(Fig. 2). Il s’agit de maladies autosomiques récessives. néonatale par un coma progressif avec acidocétose, trou

Fig. 2 L’acidémie isovalérique (AIV) provient d’un bloc enzymatique sur la voie de dégradation de la leucine. L’acidémie méthylmalo-
nique (AMM) et l’acidémie propionique (AP) résultent d’un bloc enzymatique sur la voie de dégradation de quatre AA essentiels :
valine, isoleucine, méthionine, thréonine. La leucinose est due à un déficit du complexe BCKDH (branched chain alpha-oxoacid deshy-
drogenase)
Réanimation (2014) 23:666-675 671

anionique élevé, hyperammoniémie et pancytopénie. Malgré cine (ILE) (Fig. 2). Il résulte de ce déficit, une accumulation
une prise en charge précoce et adaptée, le suivi pourra être dans les tissus des trois acides aminés précurseurs, des trois
émaillé de décompensations survenant à la faveur d’une céto-acides correspondants, et l’apparition constante d’allo-
infection ou de toute autre situation d’hypercatabolisme, ou isoleucine. L’acide 3-céto-2-méthylvalérique provenant de
lors d’un écart de régime parfois minime. Ces décompensa- l’isoleucine et son dérivé hydroxylé dégagent une odeur très
tions aiguës mettent en jeu le pronostic vital et risquent d’en- caractéristique comparée à celle du sirop d’érable. Il s’agit
traîner des séquelles neurologiques graves. Il existe en outre d’une maladie autosomique récessive.
des complications viscérales fréquentes et graves survenant à Le diagnostic est porté le plus souvent en période néona-
long terme, dont le mécanisme n’est pas encore clairement tale devant un coma mais il existe des formes partielles qui
élucidé mais semble lié à un dysfonctionnement énergétique peuvent être diagnostiquées plus tardivement. Il existe des
mitochondrial : myocardiopathie (AP), troubles psychiatri- formes aiguës intermittentes avec accès de coma ou de
ques (AP), insuffisance rénale (AMM), nécrose aiguë des léthargie avec ataxie, possible hypoglycémie, parfois associé
noyaux gris centraux (AP et AMM), pancréatite... à une hémiplégie, une hémianopsie, un œdème cérébral. Il
Les signes cliniques de décompensation sont une asthénie existe aussi des formes chroniques progressives avec signes
inhabituelle, une déshydratation, des troubles du comporte- digestifs et retard mental.
ment, des signes neurologiques (ataxie, tremblements, hypo- Il n’y a pas de traitement médicamenteux épurateur. Un
tonie), des troubles digestifs, une hyperventilation en cas d’aci- régime hypoprotidique strict et un mélange d’acides aminés
dose, une atteinte cutanée (vésicules, bulles), une pancréatite dépourvu des précurseurs sont prescris dans le but de limiter
aiguë ou chronique, un diabète, une insuffisance rénale, une les apports en leucine et de relancer l’anabolisme pour éviter
myocardiopathie, une myopathie progressive ou une nécrose l’accumulation de leucine.
aiguë des noyaux gris centraux. Le plus souvent, le risque de Les patients même bien suivis risquent d’avoir des
décompensation des AIVest modéré et la présentation clinique décompensations en cas d’écart alimentaire ou de situation
est moins sévère. Dans ce cas, aux signes neurologiques catabolique. Une décompensation peut être diagnostiquée
s’ajoutent presque toujours des troubles digestifs (constipa- sur un dosage de leucine fait dans une situation à risque.
tion, syndrome pseudo-occlusif). En pleine décompensation, Les signes cliniques apparaissent uniquement si les taux sont
il existe en outre une très forte odeur de pieds caractéristique. très élevés : il s’agit d’un tableau d’hypertension intracrâ-
La décompensation entraîne une acidose métabolique avec nienne avec céphalées, vomissements, confusion ou unique-
trou anionique élevé et une cétose, associées éventuellement à ment discrets troubles du comportement. Il convient de se
une hyperammoniémie, une hyperlactacidémie, une pancyto- méfier chez l’adulte de l’existence de tableaux cliniques
pénie et une hyperuricémie. La CAApl, la CAOu et le profil frustres malgré un taux de leucine élevé.
des acylcarnitines aident au diagnostic. Afin d’éviter le cata- Le bilan biologique montre l’absence d’acidose, des lac-
bolisme endogène, une perfusion glucidolipidique sera mise tates normaux et une ammoniémie normale. La CAApl per-
en place dès l’admission, associée à un arrêt complet des met de détecter l’élévation de la concentration de leucine et
apports protidiques. Le traitement comporte de la L-Carnitine des autres AA ramifiés ainsi que la présence d’alloisoleucine
à la dose de 200 mg/kg/jour et en cas d’acidémie isovalérique caractéristique de cette pathologie.
de la L-glycine (100-250 mg/kg). Du N-carbamyl glutamate La prise en charge consiste à mettre en place une nutrition
est administré en cas d’hyperammoniémie > 100 µmol/l (dose entérale continue glucidolipidique, (ou parentérale en cas
de charge de 50 mg/kg puis dose d’entretien de 100 mg/kg/j en d’intolérance digestive), afin de bloquer le catabolisme, puis
quatre prises orales). S’il est indisponible ou en cas d’hype- de transférer en urgence le patient vers un centre hospitalier
rammoniémie plus sévère, du benzoate de sodium est prescrit de référence qui mettra en place le traitement « d’urgence »
à la dose de 250 mg/kg/j ou du phénylbutyrate de Na+ (nécessitant obligatoirement le mélange d’acides aminés
(Ammonaps®) à la dose de 200 mg/kg/jour per os. En cas de sans les précurseurs). Dans le centre hospitalier de référence,
décompensation sévère, une hémodiafiltration peut être mise le traitement d’urgence d’une leucinose nécessite de pou-
en place, en se méfiant du risque d’hypovolémie. Au long voir mesurer les concentrations de leucine plusieurs fois
court, le régime hypoprotidique vise à limiter la production par jour et de débuter une épuration endogène consistant
de propionate à partir des acides aminés précurseurs. en un apport glucidolipidique sans protéine, un mélange
d’acides aminés dépourvu des précurseurs de la maladie,
La leucinose un régime « d’urgence » adapté comportant nutrition enté-
rale ou parentérale continue avec apport énergétique élevé
La leucinose ou MSUD (maple syrup urine disease) est due (Tableau 3). Le traitement médical et diététique est dispo-
à un déficit du bloc enzymatique de la décarboxylation oxy- nible sous forme orale (avec nutrition entérale continue) ou
dative des céto-acides issus de la désamination des trois aci- sous forme parentérale. L’épuration exogène par hémofiltra-
des aminés ramifiés leucine (LEU), valine (VAL) et isoleu- tion ou hémodialyse conventionnelle doit être envisagée
672 Réanimation (2014) 23:666-675

Tableau 3 Exemple de protocole thérapeutique en cas de leuci-

pour des taux de leucine supérieurs à 20 mg/100 mL (soit
nose décompensée
1500 µmol/L) ou en cas de troubles neurologiques même en
l’absence de résultat du dosage. L’arbre décisionnel proposé
Perfusions est représenté sur la Figure 3. Une supplémentation en valine
Mélange acides aminés IV pour leucinose et isoleucine, deux acides aminés ramifiés qui s’épurent plus
décompensée (AA 52 g/l ; 200 kCal/L ; 390 mOsm/l) : vite que la leucine, peut être nécessaire avant l’introduction
1,5 à 2 g/kg/24h soit 1500 à 2000 mL/24h selon le poids. de la leucine si les taux sont inférieurs aux valeurs recom-
Clinoleic® ou Intralipide® 20 % (2000 kCal/L ; 270 mOsm/l) mandées. Leur carence peut gêner la baisse du taux de leu-
IV : 500 mL/24h. cine. Ils ne peuvent être apportés que par voie orale.
Glucosé 10 % (400 kCal/L ; 555 mOsm/L) IV : 1500
à 2000 mL/24h, selon poids + 9 g par litre de NaCl, à majorer
Défaillance multiviscérale révélant
en cas de suspicion d’œdème cérébral + KCl
ou compliquant une MHM
selon ionogramme.
Per os
Valine 600 mg/j, à adapter à la CAA Une défaillance cardiovasculaire ou multiviscérale est dans
Isoleucine 900 mg/j, à adapter à la CAA ce contexte le témoin d’un déficit énergétique massif. Il sur-
Régime d’urgence vient brutalement et doit faire suspecter essentiellement :

CAA : chromatographie des acides aminés • un déficit énergétique lié à une « cytopathie mitochon-
driale » (non traitable).

Fig. 3 Arbre décisionnel de prise en charge d’une leucinose décompensée

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• un déficit de la béta-oxydation des acides gras (traitable) triglycérides à chaînes longues et utilisés sous forme d’acides
qui sera suspecté si les symptômes sont apparus dans un gras (AG). La béta-oxydation des acides gras (ß-OAG) per-
contexte de catabolisme et/ou de jeûne prolongé et asso- met la synthèse d’acétyl-CoA dont l’utilisation directe (par la
cient une rhabdomyolyse aiguë et/ou une hypoglycémie néoglucogénèse et le cycle de Krebs) ou indirecte par le biais
sans cétose, une atteinte cardiaque (cardiomyopathie, des corps cétoniques est une source énergétique et permet la
trouble de rythme cardiaque), une hyperammoniémie le synthèse de l’adénosine triphosphate (ATP) mitochondrial. Ce
plus souvent modérée, une hyperlactatémie, une insuffi- dernier est nécessaire au fonctionnement des cellules muscu-
sance hépatique aiguë. laires et cardiaques à l’état de base et pour la majorité des
tissus en cas de situations de catabolisme ou de jeûne.
La Figure 4 représente le métabolisme des acides gras et la L’éviction du jeûne est essentielle dans le traitement. En
cétogénèse. Les lipides ingérés sont stockés sous forme de effet, il existe un risque d’hypoglycémie liée à un défaut de

Fig. 4 Oxydation des acides gras et métabolisme des corps cétoniques

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néoglucogenèse par défaut d’acétyl-CoA, un mauvais Rhabdomyolyse aiguë dans le cadre d’une
fonctionnement du cycle de Krebs par carence d’acétyl- MHM
CoA, et à un défaut d’ATP provenant du cycle de Krebs,
car les enzymes de la néoglucogenèse sont ATP- Les rhabdomyolyses d’origine métabolique sont habituelle-
dépendantes. Ces hypoglycémies sont particulièrement ment déclenchées par une fièvre, un jeûne, une anesthésie ou
sévères car il existe un défaut de synthèse de corps cétoni- un effort physique. À l’état de base, les CPK sont normales
ques (CC) qui sont des substrats énergétiques remplaçant et peuvent l’être encore en début de décompensation, alors
le glucose (particulièrement pour le cerveau). La défail- même que le patient se plaint déjà de douleurs musculaires
lance multiviscérale est liée à un défaut énergétique (mau- intenses. Un traitement doit être introduit d’emblée, puisque
vais fonctionnement du cycle de Krebs et défaut d’ATP). les CPK augmenteront massivement dans les heures qui sui-
Un apport énergétique par des substrats autorisés est donc vent. Les principales causes métaboliques sont :
essentiel au traitement.
Les symptômes peuvent aussi être liés à une toxicité des • un déficit de la ß-OAG ;
AG accumulés en amont du déficit enzymatique. Les déficits • des mutations du gène LPIN1, responsables d’épisodes de
rhabdomyolyses sévères (CPK > 10 000 UI/L) et précoces
de la β-OAG sont souvent diagnostiqués dans les deux pre-
(1er épisode avant l’âge de six ans). Un tiers des patients
mières années de vie, lors des premières gastroentérites.
décède au cours d’un épisode, majoritairement suite à un
Chez les patients plus âgés, il existe des accidents aigus de
arrêt cardiaque précoce au cours de l’accès, liée à une
rhabdomyolyse ou de défaillance cardiaque, de faiblesse
hyperkaliémie mais aussi par probable atteinte myocar-
musculaire généralisée avec hypotonie, et des cardiomyopa-
dique favorisant un trouble du rythme. Une prise en
thies chroniques hypertrophiques ou dilatées.
charge d’emblée en réanimation est conseillée ;
Le diagnostic de déficit de l’OAG est orienté par
l’étude des concentrations sanguines de glucose, lactate,
• la glycogénose de type V (Mac Ardle), pathologie connue
chez l’adulte, susceptible de provoquer une myoglobinu-
pyruvate, ammonium, corps cétoniques, AG libres, mais rie avec insuffisance rénale aiguë après un exercice
surtout par un dosage de carnitine totale et libre complété physique.
par une chromatographie des acides organiques urinaires
et du profil des acylcarnitines plasmatiques. Ces prélève- Le traitement repose sur une hyperhydratation avec une
ments doivent être réalisés en situation aiguë. Le diag- perfusion de glucosé à 10 % avec 4 g/L de NaCl (et des
nostic définitif repose sur l’étude de l’oxydation des bicarbonates en cas de LPIN1, pas de potassium) et de la
AG dans les lymphocytes ou les fibroblastes à partir de L-carnitine (déficit de la ß-OAG).
l’incorporation d’AG à chaînes courte, moyenne et lon-
gue marqués, ou le plus souvent par l’étude moléculaire
d’un gène après orientation du profil des acylcarnitines Conclusion
plasmatiques.
Il faut éviter le jeûne prolongé. Pour les déficits de La prise en charge en urgence des décompensations de
l’oxydation des AG à chaînes longues (TCL), par exemple MHM chez l’adulte est multidisciplinaire et justifie une
les déficits en LCHAD et en VLCAD, il faut limiter les rapide et étroite collaboration entre le réanimateur et le méta-
lipides sous forme d’AG à chaînes longues et les rempla- bolicien. Il s’agit d’urgences à la fois diagnostiques et théra-
cer par des triglycérides à chaîne moyenne. En cas de peutiques compte tenu de la mortalité et des séquelles possi-
décompensation, il faut bloquer la lipolyse par un apport bles en cas de retard à la prise en charge.
glucidique continu. Il convient de supprimer totalement les
lipides tant que le diagnostic n’est pas confirmé. Le traite- Liens d’intérêts : A. Servais, J.-B. Arnoux, L. Dupic,
ment médicamenteux comporte de la L-Carnitine à débuter A. Brassier, V. Valayannopoulos, C. Legendre et P. de Lon-
à 100 mg/kg/j, puis à adapter en fonction des taux de car- lay déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt.
nitine plasmatique.
La surveillance biologique repose sur le dosage des méta-
bolites plasmatiques et urinaires en situation d’équilibre : Références
acylarnitines plasmatiques, chromatographie des acides
organiques urinaires, glycémie, lactates, 3-OH-butyrate, acé- 1. Jouvet P, Touati G (2002) Maladies héréditaires du métabolisme:
toacétate, ammoniémie, CPK et bilan hépatique. ce que le réanimateur d’enfants peut transmettre au réanimateur
d’adultes. Réanimation 11:433–9
En cas de décès inexpliqué, la recherche d’une MHM par 2. Haberle J, Boddaert N, Burlina A, et al (2012) Suggested guideli-
la réalisation d’un bilan métabolique est nécessaire, en parti- nes for the diagnosis and management of urea cycle disorders.
culier dans l’objectif d’un dépistage familial. Orphanet J Rare Dis 7:32
Réanimation (2014) 23:666-675 675

3. de Lonlay P, Dubois S, Valayannopoulos V, et al (2012) Prise en 7. Strauss KA, Wardley B, Robinson D, et al (2010) Classical maple
charge médicale et diététique des maladies héréditaires du métabo- syrup urine disease and brain development: principles of manage-
lisme. Springer Verlag ment and formula design. Mol Genet Metab 99:333–45
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