Système respiratoire:

3. Toux

Paul M. Tulkens, Dr Med. Lic. Sc. Biomed., Agr. Ens. Sup.

Faculté de pharmacie et sciences biomédicales

Faculté de médecine et de médecine dentaire
Université catholique de Louvain
Bruxelles, Belgique

Université d'Abomey-Calavi
Cotonou, Bénin

Ces diapositives sont reprises des cours donnés à l’Université catholique de Louvain par
les Prof. F. Van Bambeke et P. Tulkens
Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 1
 Médicaments de la toux

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 2

 La toux, un symptôme fréquent

Médecin !

Pharmacien !

Thorax 2006;61(Suppl I):i1–i24

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 3
 Physiopathologie : réflexe de la toux

Récepteurs * situés
• nez et pharynx
• larynx
• bronches souches et bronchioles
• poumon
• diaphragme
• estomac

Centre de la toux
(mal défini)

Voies effectrices
• muscles intercostaux
• diaphragme
(activité coordonnée)

* pourraient être désensibilisés par la fumée de cigarette

Dicpinigaitis PV. Cough reflex sensitivity in cigarette smokers.
Adapted from Irwin RS, MJ Rosen, SS Braman. Arch Intern Med. 137: 1186-1191, 1977. Chest. 2003 Mar;123(3):685-8.
Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 4
 Causes de la toux d'origine respiratoire
Stimulation mécanique des récepteurs

• Écoulement rhinopharyngéal vers le larynx

• Asthme
• infection respiratoire haute aiguë
(pharyngite / trachéite)
• coqueluche
• Bronchite aiguë et chronique
• infection pulmonaire subaiguë ou chronique
Échelle • obstruction pulmonaire
de gravité

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 5

 Attention !! Toux = "signal" de pathologies
parfois graves ...
• Décompensation cardiaque
(oedème, dyspnée, fatigabilité)
• Toux sifflante
(asthme..., bronchite chronique obstructive)
• Cancer
(primitif et/ou métastases)
• Corps étranger
• Embolie
(y compris les patients sous anti-coagulants mal équilibrés)
• Tuberculose
(fièvre, douleur, affaiblissement)
• Reflux gastro-oesophagien
• Allergie
• Pathologies autoimmunes, sarcoïdose, silicose,...

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 6

 Quand le pharmacien doit-il renvoyer au médecin ?

• enfant de < 6 ans

• signes d'asthme
• toux purrulente (vert, bunâtre…) ou sanglante
• toux associée à des douleurs thoraciques, à de la fièvre ou
à de la dyspnée
• corps étranger
• suspicion d'un processus tumoral
(changement de voix, toux fluctuante, infections à
répétition…)

• toux persistant plus d'une semaine

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 7

 Médicaments pouvant causer de la toux

• inhibiteurs de l'enzyme de conversion

 inhibition de la dégradation de la bradykinine
• réaction asthmatiforme ~ bêta-bloquants ou AINS/aspirine
 bronchonconstriction
 stimulation de la libération de leucotriènes
• contraceptifs chez les patientes fumeuses de plus de 35
ans

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 8

 Toux sèche versus toux grasse

• Toux sèche :
– Inutile et épuisante
 rechercher la cause (particules, toxines, …)
 intérêt évident à la calmer si
– cause identifiée et/ou probablement banale
– gêne significative pour le patient

Traitement symptomatique pour un temps limité

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 9

 Toux sèche versus toux grasse

• Toux productive :
– Mécanisme de défense de l’organisme
– Drainage des voies aériennes

• Causes possibles
– bronchite chronique
– bronchectasies

ne pas supprimer sans discernement

 aggravation de la stase des sécrétions

utiliser des fluidifiants et des expectorants

 faciliter l'élimination des sécrétions

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 10

 Médicaments de la toux sèche

 Produits à action centrale

sans activité analgésique avec activité analgésique

et non-narcotiques et narcotiques
• dextrométhorphane • codéine
• noscapine • éthylmorphine
• dihydrocodéine
• butamirate
• pholcodine

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 11

 Codéine et dérivés
morphine codéine éthylmorphine
N N N
H H H
H H H

O O
O O O
HO H OH H OH H OH

dihydrocodéine pholcodéine

N N
H H
H H

N
O O
O O
H OH H OH

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 Action de la codéine

FARM2115 - E. Hermans
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 Métabolisme de la codéine

• Métabolisateurs lents vs métabolisateurs rapides !

• Interactions médicamenteuses !

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 14

 Métabolisme de la codéine

Plus d’effets ‘morphiniques’

Risque de toxicité chez les métabolisateurs rapides!

• sédation
• dépression respiratoire
• constipation

Science & Sports (2005) 20: 218-221

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 15
 Attention aux différences entre molécules …

T ½ ~ 50 h.
T ½ ~ 3 h.

Br J Clin Pharmacol. 1986 , 22(1):61-71

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 16
 Codéine et interactions médicamenteuses

Augmentation des effets Diminution des effets

morphiniques morphiniques
• dépresseurs du SNC, médicaments à • inhibiteurs du CYP2D6 (SSRI,
effets sédatif et alcool fluoxetine, haloperidol, amiodarone,
• inducteurs du CYP2D6 (rifampicine): methadone, métoclopramide,
 conversion en morphine cimetidine, ritonavir, ..):
 conversion en morphine
• lopéramide (risque de constipation
accru) • antagonistes aux opiacés

• boissons carbonatées : accélèrent la • boissons riches en tanins (thé):

résorption  résorption

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 17

 Delivrance des antitussifs

[Link]
Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 18
 Dextrométhorphane
N
H
codéine H
dextrométhorphane N
H
H

O
O O
H OH

Pas de propriétés morphiniques !

CYP2D6 H
N

dextrorphan
(métabolite actif)
HO

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 19

 Dextromethorphane: mode d’action et
précautions d’usage
Mode d’action mal défini …
• principal
inhibition du passage du stimulus tussigène au niveau
des neurones de la medulla oblongata (centre de la toux)
• secondaire
- action dose-dépendante sur le centre respiratoire
(stimule aux doses thérapeutiques et déprime à fortes doses)
- action analgésique faible
- activité antagoniste sur le récepteur glutamatergique NMDA
- inhibition de la recapture de sérotonine

 risque de syndrôme sérotoninergique

et CI chez les patients prenant des ISRS

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 20

 Noscapine et butamirate

O
O

O O N
O
O
O
H H
O
N

• Agoniste récepteur 
• action sur le centre de la toux
• Inhibiteur non compétitif
• action périphérique
de la bradykinine

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 21

 Doses et usage des antitussifs à action centrale
Produit Dose pr Dose pr enfant Tmin / Remarques
adult. 6-12 ans Durée
Dextro- 10 à 20 mg 5 à 10 mg jusqu’ à 1-2 h / Pas dans l’asthme ou la
méthorphane ttes les 3-4 6x/jour 3- 6 h BPCO (effet dépresseur)
heures ou 15 mg 3x/jour Peut être donné pendant la
grossesse et la lactation

Codéine * 15-30 mg 7,5 - 15 mg 30 min/ Pas dans la toux

3 à 4x/jour 3 à 4 x / jour 4h asthmatique et l ’insuffisant
respiratoire;
Pas pendant la grossesse ni
la lactation
Noscapine 15-30 mg 7,5-15 mg 2h/ Attention dans l’asthme et la
3 à 4x/jour 2 à 4x/jour BPCO
4h
Peut être donné pendant la
grossesse et la lactation
Butamirate 6 mg 4 mg 3 à 4x/jour 1-2 h/ Pas pendant les 3 premiers
3 à 5x/jour mois de la grossesse ni
(< 15 ans !!) 3-4 h pendant la lactation
( > 15 ans !!)

* 10 % de transformation en morphine
Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 22
 Médicaments de la toux sèche
 Produits à action périphérique

pure mixte (centr. & périph.)

• dropoprizine • clopérastine
(voies afférentes) (act. anti-hist. et anti-spasm.)

• pentoxyvérine

Combinaisons atropine/décongestionants ??
• Diminuent les sécrétions
• provoquent une vasoconstriction diminuant l'oedème

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 23

 Antitussif à action périphérique
Dose pr Dose pr enfant Tmin /
Produit Remarques
adult. 6-12 ans Durée
Dropropizine 15 mg 7,5 mg 30 min./ • pas pendant les 3 premiers
mois de la grossesse ni
6 à 8 x/jour ! 4 à 6x/jour 2-3 h pendant la lactation
• effets anticholinergiques à
forte dose

Antitussifs à action mixte

Cloperastine 20-30 mg 10-20 mg 30 min./ • pas pendant les 3
premiers mois de la
3 à 4x/jour 3 à 4x/jour 2-3 h grossesse ni pendant la
lactation
• effets anticholinergiques et
antihistaminiques
(sédation !!)

Pentoxy- 7,5-25 mg 7,5 mg à 6x/jour 1-2 h/ • pas pendant les 3 premiers

vérine mois de la grossesse ni
3 à 4x/jour 3-4 h pendant la lactation
• effets anticholinergiques
• sédation

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 24

 Associations ?

• pas avec un agent anticholinergique

 action antisécrétoire

• association avec les -mimétiques uniquement si congestion

importante
 risque cardiovasculaire (bronchite chronique)

• pas avec un anti-histaminique H1

 action sédative

• pas avec un expectorant

 action contraire … mais associations présentes dans certaines spécialités!
 suppositoires contenant des dérivés terpéniques (eucalyptol, camphre):
risque de convulsions
 contre-indiqués chez
• enfants avec des antécédents d'épilepsie ou de convulsions fébriles
• enfants de moins de 30 mois
 déconseillés avant l'âge de 12 ans

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 25

 Médicaments de la toux productive

 Produits à action toujours périphérique

Mucolytique directs Expectorants

(-SH libre) • Guaifénésine (phénol)
• N-acétyl-cystéine • iodures
• Mesna • ess. de thérébentine
Stimulants mucociliaires
Mucolytiques indirects
• bromhexine
(-SH bloqué)
(également fluidifiant)
• carbocystéine
• ambroxol

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 26

 Dérivés de la cystéine

Mucolytiques directs Mucolytiques indirects

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 27

 Actions de la N-acétyl-cystéine

Ruptures des liens entre chaines protéique

diminution de la viscosité du mucus
Stimulation de récepteurs stomacaux avec réflexe cholinergique
stimulation des sécrétions
Amélioration du transport mucociliaire
meilleure élimination des polluants
meilleure diffusion ds antibiotiques

Les dérivés de la cystéine

agissent sur le mucus
en réduisant les ponts di-sulfures

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 28

 Quelles sont les évidences
en faveur de la N-acétyl-cystéine ?
Chez les patients adultes

• reduit nb
exacerbations
• effet + marqué
si pas de CSI

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 29

 Quelles sont les évidences
en faveur de la N-acétyl-cystéine ?

En pédiatrie

Augmentation de la production de mucus ?

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 30
 Autres propriétés de la N-acétyl cystéine
• Antidote de l'intoxication au paracétamol
[140 mg dose de charge et 70 mg/kg toutes les 4 heures]

N-acetyl cystéine :
précurseur
pour la synthèse de glutathion

• Anti-oxydant: Utilisée en soins intensifs et en pneumologie pour

diminuer les phénomènes oxydatifs
• Prévention de l’insuffisance rénale induite par des produits de
contraste dans des groupes à risque
Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 31
 N-Acétyl-cystéine: en pratique…

Précautions d’usage
• patients asthmatiques: éviter l’usage en aérosol
(rétrécissement des voies respiratoires)
• patients hypertendus: éviter les comprimés effervescents (Na+ !)
• patients phenylcétonuriques: éviter comprimés effervescents et sachets
(aspartam !)
• patients souffrant d’ulcère gastrique: déconseiller l’usage
(effet théorique sur le mucus gastrique)

Interactions médicamenteuses
• chélateur des sels de Calcium, de Fer, d’Or  séparer les prises
• réduction biodisponibilité des céphalosporines  séparer les prises

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 32

 Pharmacothérapie de la toux

QUIDAM

QUI ? Enfant / Adulte / personne âgée ?

Femme enceinte – allaitante ?
Asthmatique / bronchitique / autre comorbidité ?
QUOI ? Facteurs déclanchants ?
Sévérité ?
Impact sur qualité de vie ?
DUREE ? Début des symptômes ?
Durée des symptômes ?
Fréquence des symptômes ?
ACTION ? Médicaments déjà pris ?
MEDICAMENTS ? Susceptibles de causer la toux ?

Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 33

 Pharmacothérapie de la toux
Approche non pharmacologique

• position facilitant le drainage

• éviter l’exposition aux tabac / polluants
• humidifier les voies aériennes
• hydratation adéquate
• miel pour adoucir la gorge
Médicaments de confort; bcp effets secondaires …
Approche pharmacologique
limiter tant que possible l’usage!

• pas d’antitussif si toux productive / asthme / insuffisance respiratoire

• toux sèche modérée: préférer un non-opioïde (dextromethorphane)
• toux sèche sévère: codéine ou dérivé si pas de CI
• toux productive: fluidifiants des sécrétions bronchiques

Suivi ! Renvoi chez le médecin si pas d’amélioration en quelques jours!

La toux chronique demande un traitement spécifique de la cause
Fvévrier 2013 Pharmacologie spéciale: Système respiratoire - Toux 34