ANTICOAGULANT CIRCULANT - ANTICOAGULANT LUPIQUE

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Critères 1. Thrombose vasculaire :
ANTICOAGULANT CIRCULANT cliniques Au moins un épisode clinique de thrombose
artérielle, veineuse ou des petits vaisseaux dans
n’importe quel territoire.
ANTICOAGULANT LUPIQUE La thrombose doit être confirmée par imagerie,
écho-doppler ou histologie à l’exception des
thromboses veineuses superficielles. En cas de
DÉFINITION confirmation histologique, la thrombose doit être
présente en l’absence de signes significatifs
d’inflammation de la paroi vasculaire
Les anticoagulants circulants (ACC) sont des inhibi-
2. Pathologie obstétricale :
teurs acquis de la coagulation. Ils peuvent être divisés (a) Au moins une mort fœtale inexpliquée d’un
en deux groupes d’expression clinique distincte : fœtus morphologiquement normal à partir de la
e
10 semaine de grossesse (la morphologie
– Les anticorps dirigés spécifiquement contre un fac- normale du fœtus doit être confirmée à
teur de la coagulation (anticorps anti-facteur) expo- l’échographie ou par examen direct du fœtus) ou
(b) Au moins une naissance prématurée d’un
sent à des accidents hémorragiques (voir fiche nouveau-né morphologiquement normal à ou
correspondante). avant 34 semaines de grossesse en raison d’une
pré-éclampsie sévère ou d’une éclampsie ou
– Les ACC non spécifiques, dirigés contre une phase d’une insuffisance placentaire sévère ou
(c) Au moins trois fausses-couches spontanées
de la coagulation. Les plus fréquents sont les anti- avant la 10e semaine de grossesse sans anomalie
coagulants lupiques (dénommés ainsi car découverts anatomique ou hormonale maternelle et sans
initialement chez des patients atteints de lupus éry- anomalie chromosomique maternelle ou
paternelle.
thémateux systémique) ; ils n’exposent pas à un
risque hémorragique mais à un risque thrombotique. Critères 1. Présence d’anticorps anti-cardiolipine ou anti-β2
biologiques glycoprotéine I d’isotype IgG et/ou IgM à titre
Ces anticorps, de nature immunoglobulinique, appar- modéré ou élevé sur au moins deux prélèvements
tiennent à la grande famille des anticorps antiphos- effectués à au moins 12 semaines d’intervalle,
mesurés par une technique ELISA standardisée
pholipides (APL). Les anticorps pathogènes sont mettant en évidence les anticorps anti-cardiolipine
persistants : ils sont mis en évidence dans le plasma β2-GPI dépendants
des patients pendant plus de trois mois. Par ailleurs, 2. Présence d’un anticoagulant circulant de type
il existe des ACC non spécifiques, transitoires, parfois lupique retrouvé sur au moins deux prélèvements
retrouvés dans le plasma de patients de tous âges, effectués à au moins six mois d’intervalle dans les
conditions définies par la Société Internationale
porteurs d’une infection intercurrente. Ces ACC ne d’Hémostase et Thrombose (cf. infra)
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sont associés à aucun risque, ni thrombotique, ni

hémorragique. Consensus international de classification du SAPL d’après Wilson et al,
(Arthritis Rheum 1999 ; 42 : 1309-1311) révisé par Miyakis et al, (J.
Synonymes : anticoagulant circulant (ACC) de type Thromb. Haemost. 2006 ; 295-306.
lupique (ou de type lupus), lupus anticoagulant (LA),
L’identification des APL est une étape essentielle du
anticorps anti-prothrombinase (ancienne dénomina-
diagnostic de SAPL et repose sur trois tests différents :
tion).
- un test de coagulation phospholipides-dépendant,
BIOPATHOLOGIE permettant d'identifier les anticoagulants lupiques
ou LA,
La famille des APL comprend un ensemble d’auto-an-
ticorps (Ac) hétérogènes regroupant les LA, détectés - un test ELISA, identifiant les ACL,
sur un allongement des tests de coagulation dépen- - un test ELISA mettant en évidence les Ac anti-β2GPI.
dant des phospholipides, et d’autres Ac, principale-
ment les anticardiolipines ou ACL et les Ac anti-β2 Ces tests sont différents mais non-indépendants et ils
glycoprotéine I (anti- β2GPI), mis en évidence par n'ont pas la même signification clinique. Les ACL
technique immunologique (de type ELISA). Ils ont ini- reconnaissent essentiellement la β2GPI et les LA
tialement été dénommés « anticorps antiphospho- regroupent des Ac anti-β2GPI et des Ac anti-
lipides » (APL) car leurs cibles avaient été identifiées prothrombine. Au plan clinique, de nombreux argu-
comme étant différents antigènes de nature phos- ments plaident en faveur du caractère pathologique
pholipidique chargés négativement : cardio-lipine, des anti-β2GPI et plusieurs études ont bien montré
phosphatidylsérine… En réalité, ces anticorps sont di- que le test de coagulation identifiant les LA est le test
rigés contre des protéines ayant une affinité pour les de choix pour identifier les APL cliniquement signifi-
phospholipides anioniques, c'est-à-dire la β2GPI, la catifs, en particulier le dRVVT. Ainsi, les patients LA+
prothrombine, l'annexine V. De nombreuses observa- et anti-β2GPI+ sont plus à risque de récidive de
tions cliniques ainsi que des modèles animaux plai- thrombose que ceux LA+ ou anti-β2GPI+.
dent en faveur d’une pathogénicité des APL. Outre le SAPL, les anticoagulants lupiques peuvent
Le SAPL est une maladie auto-immune caractérisée être détectés dans diverses circonstances cliniques :
par la présence d’APL dans le plasma de patients syndromes lymphoprolifératifs, cancers, maladies in-
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ayant des thromboses vasculaires et/ou des compli- fectieuses (syphilis, VIH, viroses aiguës), prises médi-
cations obstétricales récurrentes. Les critères diagnos- camenteuses, voire chez des individus en dehors de
tiques de patients ayant un SAPL ont été formulés par tout contexte pathologique (notamment les sujets
consensus international à Sapporo en 1999 (Wilson âgés et les jeunes enfants).
WA, 1999), puis révisés à Sydney en 2005 (Miyakis S, Leur présence peut être transitoire, en particulier au
2006). Le SAPL est défini par l’association d’au moins cours de syndromes infectieux (notamment chez l’en-
un critère clinique et au moins un critère biolo- fant) et ils ne sont alors pas thrombogènes, ou per-
gique parmi les suivants :

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manente et ils sont alors significativement associés à Le prélèvement n’est pas obligatoirement réalisé à
un risque augmenté de thromboses et/ou de compli- jeun : une collation légère sans matière grasse est au-
cations obstétricales. torisée.

INDICATIONS DE LA RECHERCHE QUESTIONS À POSER AU PATIENT

La recherche de LA doit être pertinente i.e. se limiter Contexte clinique : antécédents de thrombose vei-
aux patients ayant une probabilité significative neuse et/ou artérielle ou de pertes fœtales répétées ?
d'avoir un SAPL : Prenez-vous un des médicaments suivants ?
- faible : thrombose veineuse (TV) ou artérielle (TA) – Héparine non fractionnée (Calciparine®, Héparine®
du sujet âgé, Choay), héparines de bas poids moléculaire (Fraxipa-
- modérée : découverte fortuite d'un allongement du rine® Fraxodi®, Fragmine®, Lovenox®, Innohep®, Cliva-
TCA chez un sujet asymptomatique, thrombose vei- rine®), hirudine et ses dérivés (Revasc®, Refludan®),
neuse provoquée du sujet jeune, fausses couches dabigatran (Pradaxa®), rivaroxaban (Xarelto®) (cf para-
spontanées précoces < 10 semaines de grossesse, graphe « Interprétation »).
- forte : TV ou TA inexpliquée du sujet jeune (< 50 ans), – Phénotiazines (Largactil®, Melleril®, Tercian®…), cer-
thrombose de localisation inhabituelle, perte fœtale tains antibiotiques, interféron alpha (Introna® Pega-
tardive (> 10 semaines de grossesse), toute throm- sys®, Roféron-A®, Viraféron®, ViraféronPeg®) : la
bose ou complication obstétricale survenant dans un présence d’anticoagulant lupique a été décrite chez
contexte de pathologie auto-immune. des sujets prenant ces traitements.
En effet, en cas d'APL positifs, il existe un risque élevé CONSERVATION ET TRANSPORT
de récidive thrombotique ou obstétricale avec,
comme conséquence, un traitement par antivita- Délai maximum avant le test : 2 à 4 heures, à la tem-
mines K (AVK) au long cours et donc une exposition pérature du laboratoire (ne pas conserver à + 4 °C,
à un risque hémorragique. Il faut donc faire attention risque d’activation du facteur VII). Si le test est différé,
aux diagnostics par excès. décanter le plasma pauvre en plaquettes ; conserva-
tion à – 20 °C pendant 3 semaines, ou à – 70 °C au delà.
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RECOMMANDATIONS PRÉANALYTIQUES Transport : PPP, congelé à – 20 °C dans les 2 heures

suivant le prélèvement.
Elles ont été précisément définies et leur respect strict
conditionne le résultat de la recherche.
RECHERCHE ET IDENTIFICATION DE LUPUS
PRÉLÈVEMENT ANTICOAGULANTS
Prélever si possible en l'absence de traitement anti- Critères du SSC/ISTH : recommandations de 2009
coagulant, du plasma frais recueilli sur tube citraté (Pengo V, Thromb Haemost)
(0,109 M ou 0,129 M). Le sang peut également être
1- Tests de dépistage
recueilli sur tube CTAD (citrate, théophylline, adénine,
dipyridamole) qui permet une meilleure conservation Il est recommandé d'utiliser deux tests (pas moins,
du prélèvement (à privilégier lorsque le délai pas plus), fondés sur des principes différents.
d’acheminement du tube est supérieur à 2 heures et - Test au venin de vipère Russell (dRVVT) en 1e inten-
inférieur à 3-4 heures). Tout autre anticoagulant doit tion, pour sa spécificité vis-à-vis des LA β2GP1-dépen-
être proscrit. dants. Par activation directe du FX, il court-circuite le
Les tests sur plasmas congelés-décongelés sont au- FVII, les facteurs de la phase contact, le FVIII et le FIX ;
torisés si une double centrifugation préalable est - TCA sensible, utilisant de la silice comme activateur
effectuée, afin d'obtenir un plasma pauvre en pla- et une faible concentration en phospholipides.
quettes (PPP < 10 G/l plaquettes) c’est-à-dire après
avoir effectué une 1e centrifugation du tube primaire Ne sont pas (ou plus) conseillés les tests suivants : TCA
15 min à 2000 g à température ambiante, puis une 2e avec comme activateur le kaolin ou l'acide ellagique
centrifugation du plasma décanté (partie supérieure (peu sensibles), le temps de thromboplastine dilué
du plasma prélevée loin de la couche leucocytopla- (variabilité entre thromboplastines), les tests utilisant
quettaire) 10 min à plus de 2500 g, à température des venins de serpents comme l'écarine ou la textra-
ambiante ; puis avoir congelé rapidement à une rine (absence de test commercial bien standardisé),
température ≤ à – 70 °C et décongelé au bain-marie le KCT (mauvaise reproductibilité).
à 37 °C pendant 5 min maximum. 2- Test de mélange
Il n'est pas conseillé de filtrer le plasma (filtres de L'objectif est de montrer l'absence de correction du
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0,22 µm) car cela peut entraîner une altération d'au- temps de coagulation si l'allongement est dû à un
tres protéines de la coagulation (FVIII) et un allon- inhibiteur, mais il faut rester prudent en cas de LA fai-
gement artificiel du TCA, ni de procéder à une ble (faux négatifs par dilution).
ultracentrifugation, risquant de provoquer une
fragmentation des plaquettes et l'exposition des PL Le test de mélange utilise un pool de plasmas nor-
neutralisant l'APL. maux dont la préparation a été spécifiquement vali-
dée pour la recherche de LA : soit préparé au
laboratoire (après double centrifugation), soit com-

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mercial, congelé ou lyophilisé. Dans ce dernier cas, il réalisés en phase aiguë d'un épisode thrombotique (in-
convient de vérifier les spécifications du fournisseur fluence de la CRP, risquant d'entraîner de faux positifs).
(taux normal des facteurs, exempt de plaquettes). Le
Sensibilité aux traitements anti-coagulants
mélange se fait volume à volume, sans pré-incuba-
tion. - Recherche de LA sous héparine non fractionnée :
certains réactifs commerciaux pour le dRVVT ou le
3- Test de confirmation TCA contiennent un inhibiteur de l'héparine (poly-
Il est effectué en augmentant la concentration en PL brène ou héparinase) jusque 0,6 à 0,8 U/ml (vérifier la
du test de dépistage anormal, ou en utilisant des PL normalité du temps de thrombine).
en phase hexagonale.
- Sous héparine de bas poids moléculaire (HBPM) : la
Place des tests « intégrés » en TCA ou en dRVVT recherche de LA est préconisée au moins 12 h après
Ils comprennent la réalisation en parallèle d'un test la dernière administration (l'interférence dépend du
de dépistage (faible concentration en PL) et d'un test ratio anti-IIa/anti-Xa de l'HBPM).
de confirmation (forte concentration en PL) et ne né- - Sous AVK, la recherche sera effectuée idéalement 1
cessitent pas, en principe, de test de mélange. Ils sont à 2 semaines après l'arrêt des AVK. Elle n'est recom-
de plus en plus souvent proposés par les industriels, mandée que si l'INR est < 1,5. Pour un INR compris
mais leur utilisation reste débattue. entre 1,5 et 3, la recherche de LA est acceptée, à
Le test de mélange a-t-il encore un intérêt ? condition de faire un test de mélange.
Cette question est posée devant la possibilité d'utili- - Sous anti-IIa (dabigatran), il n'y a pas actuellement de
ser des tests intégrés et devant le risque de non- réponse. Sous rivaroxaban, un article récent (Merriman
dépistage de LA faibles. Le test de mélange reste in- 2011) montre que la recherche de LA chez un patient
téressant quand le test de confirmation ne corrige traité conduit à de nombreux faux positifs. La recherche
pas le test de dépistage anormal, en particulier chez de LA n’est donc pas recommandée sous rivaroxaban.
les patients sous AVK ou ayant un déficit en facteur
Interférences
ou un Ac anti-facteur ou bien, dans des cas particu-
liers de LA très puissants, non neutralisés par les La présence d'anti-facteurs (anti-FVIII, anti-FV) peut
phospholipides du test de confirmation. entraîner un LA faussement positif (mais le contexte
clinique est différent). Par ailleurs, un LA peut interfé-
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INTERPRÉTATION rer dans les dosages par méthode chronométrique

du FVIII (non parallélisme des droites malade et té-
1- Calcul des seuils de positivité (cut-off) moin) et donc sur le titrage en unités Bethesda. Dans
Ils doivent être définis à partir des résultats obtenus ce cas, le recours à un dosage chromogénique du
sur une population de sujets sains (au moins 40 sujets FVIII est préférable.
de moins de 50 ans), localement pour un couple réac- Transmission des résultats
tif-automate (ne pas utiliser de seuils prédéfinis).
Il convient de rendre un rapport de résultats quanti-
Ce seuil correspond au calcul du 99e percentile (c'est- tatifs avec leur interprétation. Il n'est pas conseillé de
à-dire que 1 % de la population « normale » aura un rendre un résultat « douteux » ou « limite » ; il est préfé-
résultat supérieur au cut-off ), plutôt que d'utiliser la rable de demander un contrôle.
moyenne ± 2 écarts-types (2,5 % de la population
Le risque de thrombose veineuse associé à la pré-
normale auront des résultats > au cut-off), pour cha-
sence d’un anticoagulant lupique (persistant au
cun des tests utilisés.
moins 2 mois) est multiplié par un facteur variant de
Pour le test de dépistage, il convient d’établir ce seuil 6 à 12 par rapport à la population générale, selon la
sur le temps de coagulation du malade (M) ou sur le situation clinique considérée. Seule la persistance
ratio M+T/T ; pour le test de mélange, sur le temps de d’un anticoagulant lupique, contrôlée 12 semaines
coagulation M+T ou le ratio M+T/T ou calculer un plus tard, permet de confirmer le diagnostic de SAPL.
index de correction (différent de l'index de Rosner) : Il existe actuellement un consensus pour traiter les
[((T+M)- T)/M] x 100. patients ayant un SAPL par une antivitamine K en ci-
blant un INR à 2,5 (intervalle toléré 2 à 3).
Concernant les tests de confirmation et les tests inté-
grés, il convient de calculer la moyenne des pourcen-
tages de correction individuels calculée ainsi :
POUR EN SAVOIR PLUS
a- [(temps de dépistage – temps de confirmation) Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International
/temps de dépistage] x 100 consensus statement on an update of the classification
b- Ratio temps de dépistage/temps de confirmation criteria for definite anti-phospholipid syndrome (APS). J.
Thromb. Haemost. 2006 ; 4 : 295-306.
c- Ratio normalisé (réduit la variabilité intersérie =
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Pengo V, Tripodi A, Reber G, Rand JH, Ortel TL, Galli M,

(temps dépistage M/temps dépistage plasma normal
De Groot PG ; Subcommittee on Lupus
(PN)) / (temps de confirmation M / temps de confir-
Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the
mation PN).
Scientific and Standardisation Committee of the
Tout résultat positif doit être confirmé au moins 12 International Society on Thrombosis and
semaines après le premier test et interprété au regard Haemostasis. Update of the guidelines for lupus
du profil APL complet du patient (patients à risque anticoagulant detection. J Thromb Haemost. 2009
élevé de SAPL si association LA et autre APL). Attention Oct ; 7(10) : 1737-40.
aux traitements anticoagulants en cours et aux bilans

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Merriman E, Kaplan Z, Butler J, Malan E, Gan E, Tran H.
Rivaroxaban and false positive lupus anticoagulant
testing. Thromb Haemost 2011 ; 105(2) : 385-6.
Visseaux B, Masliah-Planchon J, Fischer AM, Darnige
L. Diagnostic du syndrome des antiphospholipides :
Actualités. Ann Biol Clin 2011 ; 69 (4) : 411-8.
Samama MM, Guinet C, Le Flem L. Deux nouveaux
anticoagulants disponibles en 2011 : Dabigatran et
Rivaroxaban. Leur impact sur les examens de
coagulation. Biotribune 2011 ; 38 : 16-21.

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