ROYAUME DU MAROC

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE
ET DE PHARMACIE
RABAT

Année : 2023 Thèse N° : 20

LE SYSTÈME QUALITÉ ET LA GESTION DES

MODIFICATIONS DANS L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE
« Change Control »

Thèse
Présentée et soutenue publiquement le :
Par :
Madame Diae EL AZHARI
Née le 04/09/1990 à Meknès
Pour l’Obtention du Diplôme de
Docteur en Pharmacie
Mots clés : Change Control, Gestion des modifications, ICH Q10, Assurance Qualité, Industrie
pharmaceutique.

Membres du jury :
Monsieur Yassir BOUSLIMAN Président
Professeur de Toxicologie
Monsieur Jamal LAMSAOURI Rapporteur
Professeur de Chimie Thérapeutique
Monsieur Jaouad EL HARTI Juge
Professeur de Chimie Thérapeutique
Monsieur Sidi-Yassir ELALAOUI Juge
Professeur de Pharmacie-Galénique
Monsieur Adnane BENMOUSSA Juge
Professeur agrégé de Chimie Thérapeutique

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 DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969: Professeur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974: Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981: Professeur Bachir LAZRAK
1981 – 1989: Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997: Professeur Mohamed Tahar ALAOUI
1997 – 2003: Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 - 2013: Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ORGANISATION DÉCANALE :

Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Younes RAHALI

Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA

SERVICES ADMINISTRATIFS :

Chef du Service des Affaires Administratives

Mr. Abdellah KHALED

Chef du Service des Affaires Estudiantines, Statistiques et Suivi des Lauréats

Mr. Azzeddine BOULAAJOUL

Chef du Service de la Recherche, Coopération, Partenariat et des Stages

Mr. Najib MOUNIR

Chef du service des Finances

Mr. Rachid BENNIS

*Enseignant militaire

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1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MÉDECINS ET PHARMACIENS
PROFESSEURS DE L’ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR :

Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Janvier et Novembre 1990

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Mé[Link] [Link]
Rabat
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen FMPT
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BENRAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies MétaboliquesDoyen FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Dir. du CHIS Rabat
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Inspecteur du SSM
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

*Enseignant militaire

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Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur HMI MohammedV Rabat

Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Dir. Hô[Link]-razi Salé
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis Rabat
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie
Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie-Dir. Hô[Link] Zaid Rabat
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
*Enseignant militaire

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Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Dir. Hôp. Des Enfants Rabat
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Dir. Hôpital Ibn Sina Rabat
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique
Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique V-D. Aff Acad. Est.
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Dir. HMI Moulaya Ismail-Meknès
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale Dir. de l’ ERPPLM

Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

*Enseignant militaire

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Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique
Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Dir. Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif* Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – [Link]. Hôp. Ibn Sina
Marr.
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique
Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
*Enseignant militaire

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Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation
Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie
Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire
Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne
Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale
Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Dir. Hôp. Spécialités Rabat
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale
Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

*Enseignant militaire

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Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie

Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie-Chimie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique

Décembre 2010
Pr. ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique
Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation
Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie
Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale
Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie Doyen FP de l’UM6SS
[Link] EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr. AMOR Mourad Anesthésie-Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie-Réanimation
Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie-Réanimation
Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation
Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI NIZARE Neuro-chirurgie
Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

*Enseignant militaire

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Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr. EL JAOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryem Radiologie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed * Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Directrice du Méd. Phar.
Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique
Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Vice-Doyen à la Pharmacie
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie
Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

AVRIL 2013
Pr. EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MAI 2013
Pr. BOUSLIMAN Yassir* Toxicologie

MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique
Pr. BENCHAKROUN Mohammed* Traumatologie- Orthopédie
Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique
Pr. EL KABBAJ Driss* Néphrologie
Pr. FILALI Karim* Anesthésie-Réanimation Dir. ERSSM
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira* Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique
Pr. HASSANI Amale* Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JEAIDI Anass* Hématologie Biologique
Pr. KOUACH Jaouad* Gynécologie-Obstétrique
Pr. MAKRAM Sanaa* Pharmacologie
Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne
Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique
*Enseignant militaire

10
DECEMBRE 2014
Pr. ABILKACEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale
Pr. BEKKALI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie
Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique
Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation
Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOÛT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie
Pr. TAHIRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale
Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie
Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie
Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAITI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale
Pr. HAFIDI Jawad Anatomie
Pr. MAJBAR Mohammed Anas Chirurgie Générale
Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. SOUADKA Amine Chirurgie Générale
Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

PROFESSEURS AGREGES :

JANVIER 2005
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

MAI 2018
Pr. AMMOURI Wafa Médecine interne
Pr. BENTALHA Aziza Anesthésie-Réanimation
Pr. EL AHMADI Brahim Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HARRECH Youness* Urologie
Pr. EL KACEMI Hanan Radiothérapie
Pr. EL MAJJAOUI Sanaa Radiothérapie
Pr. FATIHI Jamal* Médecine interne
Pr. GHANNAM Abdel-Ilah Anesthésie-Réanimation
Pr. JROUNDI Imane Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. MOATASSIM BILLAH Nabil Radiologie
Pr. TADILI Sidi Jawad Anesthésie-Réanimation
Pr. TANZ Rachid* Oncologie Médicale
*Enseignant militaire

11
NOVEMBRE 2018
Pr. AMELLAL Mina Anatomie
Pr. SOULY Karim Microbiologie
Pr. TAHRI Rajae Histologie-Embryologie-Cytogénétique

NOVEMBRE 2019
Pr. AATIF Taoufiq* Néphrologie
Pr. ACHBOUK Abdelhafid * Chirurgie réparatrice et plastique
Pr. ANDALOUSSI SAGHIR Khalid Radiothérapie
Pr. BABA HABIB Moulay Abdellah* Gynécologie-Obstétrique
Pr. BASSIR RIDA Allah Anatomie
Pr. BOUATTAR Tarik Néphrologie
Pr. BOUFETTAL Monsef Anatomie
Pr. BOUCHENTOUF Sidi Mohammed * Chirurgie-Générale
Pr. BOUZELMAT HICHAM* Cardiologie
Pr. BOUKHRIS Jalal* Traumatologie-Orthopédie
Pr. CHAFRY Bouchaib* Traumatologie-Orthopédie
Pr. CHAHDI Hafsa* Anatomie pathologique
Pr. CHERIF EL ASRI ABAD* Neuro-chirurgie
Pr. DAMIRI Amal* Anatomie Pathologique
Pr. DOGHMI Nawfal* Anesthésie-Réanimation
Pr. ELALAOUI Sidi-Yassir Pharmacie-Galénique
Pr. EL ANNAZ Hicham* Virologie
Pr. EL HASSANI Moulay El Mehdi* Gynécologie-Obstétrique
Pr. EL HJOUJI Abderrahman* Chirurgie Générale
Pr. EL KAOUI Hakim* Chirurgie Générale
Pr. EL WALI Abderrahman* Anesthésie-Réanimation
Pr. EN-NAFAA Issam* Radiologie
Pr. HAMAMA Jalal* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. HEMMAOUI Bouchaib* O.R.L
Pr. HJIRA Naouafal* Dermatologie
Pr. JIRA Mohamed* Médecine interne
Pr. JNIENE Asmaa Physiologie
Pr. LARAQUI Hicham* Chirurgie-Générale
Pr. MAHFOUD Tarik* Oncologie Médicale
Pr. MEZIANE Mohammed* Anesthésie-Réanimation
Pr. MOUTAKI ALLAH Younes* Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. MOUZARI Yassine* Ophtalmologie
Pr. NAOUI Hafida* Parasitologie-Mycologie
Pr. OBTEL MAJDOULINE Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. OURRAI ABDELHAKIM* Pédiatrie
Pr. SAOUAB RACHIDA* Radiologie
Pr. SBITTI YASSIR* Oncologie Médicale
Pr. ZADDOUG OMAR* Traumatologie-Orthopédie
Pr. ZIDOUH SAAD* Anesthésie-Réanimation

SEPTEMBRE 2021
Pr. ABABOU Karim* Chirurgie réparatrice et plastique
Pr. ALAOUI SLIMANI Khaoula* Oncologie Médicale
Pr. ATOUF OUAFA Immunologie
Pr. BAKALI Youness Chirurgie Générale
Pr. BAMOUS Mehdi* CCV
Pr BELBACHIR Siham Psychiatrie
Pr. BELKOUCH Ahmed* Médecine des Urgences et des Catastrophes
Pr. BENNIS Azzelarab* Traumatologie-Orthopédie
Pr. CHAFAI ELALAOUI Siham Génétique
Pr. DOUMIRI Mouhssine Anesthésie-Réanimation

*Enseignant militaire

12
Pr. EDDERAI Meryem* Radiologie
Pr. EL KTAIBI Abderrahim* Anatomie Pathologique
Pr. EL MAAROUFI Hicham* Hématologie Clinique
Pr. EL OMRI Noual* Médecine interne
Pr. ELQATNI Mohamed* Médecine interne
Pr. FAHRY Aicha* Pharmacie Galénique
Pr. IBRAHIM RAGAB MOUNTASSER Dina* Néphrologie
Pr. IKEN Maryem Parasitologie
Pr. JAAFARI Abdelhamid* Anesthésie-Réanimation
Pr. KHALFI Lahcen* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. KHEYI Jamal* Cardiologie
Pr. KHIBRI Hajar Médecine interne
Pr. LAAMRANI Fatima Zahrae Radiologie
Pr. LABOUDI Fouad Psychiatrie
Pr. LAHKIM Mohamed* Radiologie
Pr. MEKAOUI Nour Pédiatrie
Pr. MOJEMMI Brahim Chimie Analytique
Pr. OUDRHIRI Mohammed Yassaad Neurochirurgie
Pr. SATTE AMAL* Neurologie
Pr. SOUHI Hicham* Pneumo-phtisiologie
Pr. TADLAOUI Yasmina* Pharmacie Clinique
Pr. TAGAJDID Mohamed Rida* Virologie
Pr. ZAHID Hafid* Hématologie
Pr. ZAJJARI Yassir* Néphrologie
Pr. ZAKARYA Imane* Pharmacognosie

*Enseignant militaire

13
 2 -ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS DE L’ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR :

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-Chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie Vice-Doyen chargé de la Rech. et de la
Coop.
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. RIDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

PROFESSEURS HABILITES :
Pr. AANNIZ Tarik Microbiologie et Biologie moléculaire
Pr. BENZEID Hanane Chimie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-Chimie
Pr. CHERGUI Abdelhak Botanique, Biologie et physiologie végétales
Pr. DOUKKALI Anass Chimie Analytique
Pr. EL BAKKALI Mustapha Physiologie
Pr. EL JASTIMI Jamila Chimie
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Histologie-Embryologie
Pr. LAZRAK Fatima Chimie
Pr. LYAHYAI Jaber Génétique
Pr. OUADGHIRI Mouna Microbiologie et Biologie
Pr. RAMLI Youssef Chimie Organique Pharmaco-Chimie
Pr. SERRAGUI Samira Pharmacologie
Pr. TAZI Ahnini Génétique
Pr. YAGOUBI Maamar Eau, Environnement

Mise à jour le 21/02/2022

KHALED Abdellah
Chef du Service des Affaires Administratives
FMPR

*Enseignant militaire

14
Dédicaces

15
 A Allah

Tout puissant

Qui m'a inspiré

Qui m'a guidé dans le bon chemin

Je vous dois ce que je suis devenu

Louanges et remerciements

Pour votre clémence et

miséricorde

16
 A ma très chère mère Wafae

Ce travail représente le si peu avec lequel je pourrai vous remercier.

Aucun mot, aucune dédicace ne saurait exprimer à sa juste valeur,

l’ampleur de l’affection et de l’admiration que j’éprouve pour vous.

Mon diplôme vous appartient. Que Dieu vous garde et vous accorde

longue vie afin que je puisse à mon tour vous combler.

A mon très cher père Mohammed

En témoignage de tant d'années de sacrifices, d'encouragement et de

prières. A toi qui ne pourras jamais lire ce travail, tu me manques

énormément. Puisse Dieu le tout-puissant t'accorder sa grâce, sa

miséricorde et t'accueillir dans son vaste et éternel paradis.

A mes très chers frères et sœurs

Kaoutar, Niâma, Ridallah, Mourad, Wijdane, Adham et Hiba pour

toute l’ambiance dont vous m’avez entouré et pour les moments passés

ensemble durant toutes ces années. Je vous exprime à travers ce travail

mes sentiments d’amour et je vous remercie chaleureusement pour toute

l’aide que vous m’avez procuré pendant mon parcours professionnel. Je

vous souhaite un avenir plein de joie, de bonheur et de réussite.

17
 A mon cher mari Boubacar

Pour tout l’encouragement, le respect et l’amour que tu m’as offert, Je

te dédis ce travail, qui n’aurait pas pu être achevé sans ton éternel

soutien et optimisme. Tu es un modèle d’honnêteté, de loyauté et de force

de caractère.

A mes amies et sœurs Meriem et Nissrine

Je ne saurai traduire sur du papier l’affection que j’ai pour vous, je

n’oublierai jamais ces merveilleux moments passés ensemble, j’implore

Allah de vous réserver un avenir meilleur.

A ceux que j’ai omis de citer par mégarde

Je remercie toutes les personnes qui ont contribué à l’accomplissement

de ce travail de près ou de loin.

18
Remerciements

19
 A notre maître et Président de jury
Monsieur Yassir BOUSLIMAN
Professeur de Toxicologie

Nous vous remercions de l’honneur que vous nous avez fait

en acceptant de présider notre jury.

Nous vous remercions de votre enseignement et nous vous

sommes très reconnaissants de bien vouloir porter intérêt à

ce travail. Nous avons bénéficié, au cours de nos études, de

votre enseignement clair et précis.

Votre gentillesse, vos qualités humaines, votre modestie n’ont

rien d’égal que votre compétence. Veuillez trouver ici,

professeur, l’expression de nos sincères remerciements.

20
 A notre maître et rapporteur de thèse
Monsieur Jamal LAMSAOURI
Professeur de Chimie Thérapeutique

Vous nous avez fait un grand honneur en acceptant de me

confier ce travail. Je vous remercie de votre patience, votre

disponibilité, de vos encouragements et de vos précieux

conseils dans la réalisation de cette thèse.

Votre compétence, votre dynamisme et votre rigueur ont

suscité une grande admiration et un profond respect. Vos

qualités professionnelles et humaines me servent d’exemple.

Veuillez croire à l’expression de ma profonde reconnaissance

et de mon grand respect

21
 A notre maître et juge de thèse
Monsieur Jaouad EL HARTI
Professeur de Chimie Thérapeutique

Votre présence au sein de notre jury constitue pour moi un

grand honneur. Par votre modestie, vous m’avez montré la

signification morale de notre profession. Nous vous

remercions de votre enseignement et gentillesse. Qu’il me soit

permis de vous présenter à travers ce travail le témoignage

de mon grand respect et l’expression de ma profonde

reconnaissance.

22
 A notre maître et juge de thèse
Monsieur Sidi-Yassir ELALAOUI
Professeur de Pharmacie-Galénique

Nous vous remercions de nous avoir honorés par votre

présence. Nous vous remercions de votre enseignement et

nous vous sommes très reconnaissants de bien vouloir porter

intérêt à ce travail.

Vous avez accepté aimablement de juger cette thèse. Cet

honneur nous touche infiniment et nous tenons à vous

exprimer notre profonde reconnaissance. Veuillez accepter,

cher maître, dans ce travail l’assurance de notre estime et

notre profond respect

23
 A notre maître et juge de thèse
Monsieur Adnane BENMOUSSA
Professeur agrégé de Chimie
Thérapeutique

Malgré les nombreuses occupations qui sont les vôtres, vous

avez généreusement accepté de juger notre travail et de lui

apporter votre regard bienveillant et éclairé.

Nous vous remercions infiniment de nous avoir accordé cet

honneur et vous prions de croire en l'expression de notre

grande admiration pour votre compétence et humanité

24
Liste des abréviations

25
 Abréviations

AC : Articles de conditionnement
AFNOR : L'Association française de normalisation
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
APR : Analyse préliminaire des risques
AQ : Assurance Qualité
BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication
BPR : Batch Packaging Record
CAPA : Actions correctives et préventives
CC : Change Control
CCP : Points critique contrôle
CEI : Commission électrotechnique internationale
CMA : Critical material attributes
CPP : Critical process parameters
CQ : Contrôle Qualité
CQA : Critical quality attributes
CTD : Common Technical Document
DMP : Direction des médicaments et de la Pharmacie
DoE : Design of experiments
FDA : Food and Drug Administration
GE : General Electric
GMP : Good Manufacturing Practices
HAS : Haute Autorité de Santé
HPLC : High Performance Liquid Chromatography
HSES : Hygiène Sécurité Environnement
HVAC : Heating, Ventilation and Air-Conditioning
IBM : International Business Machines
ICH : International Council for Harmonisation
ISO : Organisation internationale de normalisation
IT : Information Technology
KPI : Key Performance Indicator

26
MBR : Master Batch Record
MF : Master Formula
MI : Material Identification
MP : Manufacturing process
MPR : Master Production Records
MRQ : Management du risque qualité
OMS : Organisation mondiale de la Santé
OOS : Out of specification
OOT : Out of Trend
PDL : Process Development Department
PI : Packaging Instruction
PO : Packaging Order
PQS : Pharmaceutical Quality System
QbD : Quality by design
QbT : Quality by test
QC : Qualification de la Conception
QI : Qualification de l'Installation
QO : Qualification Opérationnelle
QP : Qualifications des Performances
QRM : Quality risk management
QTPP : Quality target product profile
RCP : Résumé des caractéristiques du produit
RM : Raw Material
RQ : Ré-qualification
SGG : Secrétariat Général du Gouvernement
SME : Système de Management Environnemental
SMQ : Système de Management Qualité
SOP : Standard Operating Procedure
STP : Standard Test Procedure
VMP : Validation Master Plan

27
Liste des illustrations

28
 Liste des figures

Figure 1 : Les 3 critères clés de l’AMM.

Figure 2 : La présentation des 5 modules d’un dossier CTD
Figure 3 : Relation Client interne/Client externe-Entreprise
Figure 4 : Diagramme du modèle de système de qualité pharmaceutique ICH Q10
Figure 5 : Principe d’une démarche de gestion totale de la qualité.
Figure 6 : Analyse de l'environnement de l’entreprise
Figure 7 : ICH Guidelines
Figure 8 : Comparaison entre Quality by Test (a) et Quality by Design (b)
Figure 9 : Processus management du risque qualité
Figure 10 : Vue d'ensemble d'un processus typique de gestion du risque qualité
Figure 11 : Quand appliquer la gestion des risques qualité ?
Figure 12 : Les piliers du MRQ
Figure 13 : Niveau de connaissance du MRQ
: Niveau d'intégration des principes et pratiques MRQ dans le système
Figure 14 qualité
Figure 15 : Niveau de maturité actuel de l'industrie pour la gouvernance SMR
Figure 16 : Les 5M du Diagramme d’Ishikawa
Figure 17 : Structure de l'arbre de défaillance
Figure 18 : Domaines de changement dans une industrie
Figure 19 : Organigramme du système de gestion du changement
: Les différentes étapes relatives aux demandes de variation d'AMM de la
Figure 20 soumission à l'implémentation
Figure 21 : Nature des informations présentes dans les demandes de modification

29
 Liste des tableaux

Tableau 1 : Application du système de surveillance de la performance des processus

et de la qualité des produits tout au long du cycle de vie du produit
Tableau 2 : Application d'un système d'action corrective et d'action préventive tout au
long du cycle de vie du produit
Tableau 3 : Application du système de gestion du changement tout au long du cycle
de vie du produit
Tableau 4 : Application de la revue de direction de la performance des processus et de
la qualité du produit tout au long du cycle de vie du produit
Tableau 5 : Matrice des éléments du système qualité où la MRQ est appliquée de
manière cohérente par plus de 50 % des répondants, par région
Tableau 6 : La méthode QQOQCCP
Tableau 7 : Récapitulatif des méthodes d’analyses
Tableau 8 : Répartition du module 3 en documentation opposable et documentation
support
Tableau 9 : Les indicateurs clés de performance (KPIs)

30
Sommaire

31
Introduction 35
Chapitre I : 37
Le système qualité dans l’industrie pharmaceutique 37
1. L’industrie pharmaceutique au Maroc 38
1.1. Présentation générale 38
1.2. Autorisation d’ouverture d’une industrie pharmaceutique 39
1.3. Autorisation de mise sur le marché 39
1.4. Bonnes pratiques de Fabrication (BPF) 41
2. La qualité dans l’industrie pharmaceutique 42
2.1. Qu’est-ce qu’un client ? 43
a- Client externe à l’entreprise : 43
b- Client interne à l’entreprise : 43
2.2. Le système qualité 44
3. Les enjeux de la qualité 47
3.1. Enjeux stratégiques 47
3.2. Enjeux économiques 48
4. Le système Qualité Pharmaceutique : les ICH Q8-Q9-Q10 49
4.1. Organisation Internationale de Normalisation (ISO) 49
4.2. Conférence Internationale d’Harmonisation (ICH) 49
4.3. ICH Q8 « Pharmaceutical Development » 50
5. ICH Q9 : La gestion du risque qualité [28, 30] 52
5.1. Définitions 52
5.1.1. Le risque 52
5.1.2. L’analyse de risque 52
5.2. Les référentiels 53
5.2.1. Norme ISO 31000 : 2018 « Management du risque – Principes et lignes directrices » [31,
60]
53
5.2.2. ICH Q9 « Quality Risk Management »[30, 59] 54
5.3. Les outils qualité permettant d’optimiser l’analyse de risque 61
5.3.1. Brainstorming [42] 61
5.3.2. QQOQCP [43, 44] 61
5.3.3. Méthode 5M – Le Diagramme d’Ishikawa [45] 62

32
 5.3.4. Le diagramme de Pareto[46] 62
5.4. Les outils de management du risque Qualité 63
5.4.1. L’Analyse Préliminaire des Risques : APR[47] 63
5.4.2. AMDEC Analyse des Modes de Défaillance 63
5.4.3. Analyse des risques et de l’exploitabilité (HAZOP) [53, 54] 63
5.4.4. Analyse des dangers et points critiques pour leur maîtrise (HACCP)[55, 56] 64
5.4.5. L’arbre de défaillance (FTA=Fault Tree Analysis)[58] 64
Chapitre II : 68
La maîtrise des changements ou Change Control 68
1. Définitions : 69
2. Historique de la gestion des changements 69
3. Domaines d’application du Change Control 70
3.1. Classification des modifications 70
3.1.1. Selon l’impact [8, 105] : 70
3.1.2. Selon les 5M[105] : 71
3.2. Les causes des modifications : 71
3.2.1. Exigences réglementaires [105, 99] : 71
3.2.2. Exigences économiques et organisationnelles : 72
3.2.3. Progrès de la science et l’évolution technique : 72
4. Les étapes d’une demande de changement 74
4.1. Création 74
4.2. Évaluation et approbation de la demande de changement 75
4.3. Vérification de la mise en place du CC 76
4.4. Évaluation après mise en place du Change Control 76
4.5. Clôture et Documentation 77
4.6. Analyse des tendances des changements 77
5. Les acteurs et leur rôle dans la demande de changement 78
5.1. L’initiateur 78
5.2. Le comité d’évaluation [80] 78
5.3. Rôle des experts du comité d’évaluation 79
5.3.1. L’expert Assurance Qualité [61] 79
5.3.2. L’expert Validation/Qualification 79
5.3.3. L’expert HSES (Hygiène Sécurité Environnement Sûreté) [66] 79
5.3.4. L’expert réglementaire [102] 79

33
 [74]
6.1. Les modifications des fournisseurs dans l’industrie pharmaceutique 80
6.2. Les modifications de l’autorisation d’ouverture de l’industrie pharmaceutique 80
6.3. Les impacts sur l’autorisation de mise sur le marché (AMM) 81
6.4. Les impacts sur la qualification et la validation 85
7. Indicateurs du système ou de performance [65] 86
8. Améliorations à apporter au système de gestion des changements 87
8.1. Introduction 87
8.2. Identification des points faibles d’un système de Change Control 88
8.2.1. Difficultés à identifier et à ouvrir un Change Control des informations collectées dans
la demande 88
8.2.2. Les défis pour développer un plan d’action adéquat au changement du point de vue
actions et délais 89
8.2.3. Absence de moyens adéquats au suivi des changements 90
8.3. Amélioration des points faibles 91
8.3.1. Amélioration des documents nécessaires à utiliser dans la gestion des modifications 91
8.3.2. Analyse de la demande et détermination du plan d’action 91
8.3.3. Le suivi des modifications 93
9. Système informatisé du CC 93
Conclusion 95
Résumés 97
Annexes 101
Références bibliographiques 115

34
Introduction

35
L’industrie pharmaceutique est de nos jours une industrie florissante et importante tant du point
de vue de l’innovation que du business, l'enjeu au niveau de la santé publique que représente la
fabrication des médicaments est la présence de nombreuses réglementations strictes et
contraignantes qui ont pour préoccupations premières d’assurer la qualité, la sûreté et
l'efficacité des médicaments et la satisfaction des patients. C’est pourquoi les industriels n’ont
cessé d’améliorer la qualité de leurs activités au fil des temps.
Dans le fonctionnement normal d'un établissement pharmaceutique, il arrive que des
changements et des déviations par rapport aux référentiels surviennent à tout moment du cycle
de vie d’un produit. Ces changements peuvent avoir un impact direct ou indirect sur la qualité,
mais ils sont inévitables pour faire face aux progrès techniques, scientifiques et réglementaires,
mais aussi pour faire face à des raisons d’économie et de productivité. Il est donc nécessaire de
maîtriser tous les changements effectués et d'en faire l'évaluation à priori quelle que soit leur
nature.
Comment y faire face ? Les gestionnaires, les responsables doivent être conscients du
changement et doivent non seulement comprendre leurs causes profondes, mais également leurs
effets potentiels en aval, en particulier dans la planification et la prévision des projets.
Étant donné que des variations sont normalement attendues, la littérature recommande que les
chefs de projet confrontent, adoptent, adaptent et utilisent les variations à leur avantage, quand
et où cela est possible. Ce type de gestion ne cherche pas à éliminer tous les changements;
l'objectif est plutôt de minimiser leur impacts négatifs et d'éviter ceux qui sont inutiles.
L’objectif de ce travail sera donc en première partie de définir la notion de qualité, ses enjeux
ainsi qu’une présentation des directives adaptée aux industries pharmaceutiques, notamment à
travers les ICH Q8, Q9 et Q10.
La deuxième partie sera consacrée au système de gestion des changements, son objectif, son
domaine d’application dans l’industrie pharmaceutique, ses outils de gestion ainsi que les
différentes étapes et les acteurs participant au processus.
Nous verrons dans ce travail aussi les améliorations à apporter à un système de Change Control
existant ainsi que l’intérêt d’un système informatisé dans ce domaine.

36
 Chapitre I :
Le système qualité dans l’industrie
pharmaceutique

37
 1. L’industrie pharmaceutique au Maroc

1.1. Présentation générale

Les activités dans l’industrie pharmaceutique marocaine telles que la fabrication, l'importation,
l'exportation et la distribution des médicaments ne peuvent avoir lieu que dans des sites
pharmaceutiques conformes à des réglementations et des lignes directrices strictes et
rigoureuses.
L'industrie pharmaceutique marocaine est née de la volonté du gouvernement (Dahir de février
1960) afin d'assurer l'autosuffisance et de remplacer l’importation par la fabrication locale. Le
ministère n'autorisera l'importation que de produits consommés en petites quantités ou
nécessitant une technologie sophistiquée et coûteuse.
L'industrie pharmaceutique marocaine occupe actuellement une place importante sur le
continent africain en termes de taille et de chiffre d'affaires. Elle joue aussi un rôle socio-
économique important et est à l’origine de plus de 40 000 emplois directs et indirects.[88]
Le Maroc ne comptait que huit unités industrielles en 1965, mais dans les années 1980, il y en
avait plus de 25. Toutes les grandes entreprises internationales adhèrent à cette politique, soit
en s'implantant, soit en travaillant avec des partenaires locaux. [1]
En 2018, L’industrie pharmaceutique marocaine constitue la deuxième activité chimique du
Maroc. Le secteur occupe la deuxième place à l’échelle du continent africain juste après
l’Afrique du Sud. La fabrication locale permet de couvrir 65 % des besoins nationaux, 10 % de
[1]
la production sont exportés vers les pays européens, asiatiques, arabes et africains .
Actuellement avec un chiffre d'affaires de plus de 15 milliards de DH, l’industrie
pharmaceutique est l’un des secteurs les plus fort du pays avec des investissements permanents
dans l’innovation technologique, la qualité, la formation et, récemment, dans l’écologie [2].
La consommation annuelle par habitant représente environ 497 MAD. Au regard du pouvoir
d’achat local, les génériques sont tout à fait appropriés et plus accessibles. En 2019, ils ont
représenté 40.5% de la part du marché marocain en valeur. Ils sont essentiellement présents au
niveau des antibiotiques, des médicaments de l’appareil digestif et du métabolisme, des
médicaments cardio-vasculaires, des médicaments de l’appareil locomoteur, des médicaments
du système nerveux, et des médicaments de l’appareil respiratoire. Une expansion de la
couverture sanitaire à 90% de la population était prévue en 2021 [2].

38
1.2. Autorisation d’ouverture d’une industrie pharmaceutique
La création d’un établissement pharmaceutique industriel et son entrée en fonctionnement sont
subordonnées à l’octroi d’une autorisation d’approbation préalable et une autorisation définitive
d’ouverture, délivrées par le Secrétariat Général du Gouvernement (SGG) après avis conforme
du ministre de la santé et du conseil national de l’ordre des pharmaciens. [3]
Selon les nouvelles dispositions de la loi n°17-04 [4] prévues à la section 3 du chapitre 1er du
titre II et celles du décret n°2-07-1064 chapitre 4[5], relatif aux établissements pharmaceutiques,
le dépôt des dossiers de demande d’autorisation de création d’un établissement pharmaceutique,
fabricant ou grossiste répartiteur, se fera directement auprès des services du secrétariat général
du gouvernement accompagnées de trois exemplaires des pièces mentionnées aux articles 45 à
48 du décret n° 2-07-1064 précité.
Les services de ce secrétariat général du gouvernement tiendront informés les autorités locales
concernées, ainsi que l’ordre national des pharmaciens des décisions prises au sujet des
demandes d’autorisation qui leur seront soumises [6].

1.3. Autorisation de mise sur le marché

Pour être commercialisé, tout médicament doit faire l’objet d’une Autorisation de Mise sur le
Marché.
L’AMM est la garantie que le médicament possède un profil de qualité, sécurité et d’efficacité
satisfaisant et qu’il peut être mis à disposition dans des conditions d’utilisation précises.

Figure 1 : Les 3 critères clés de l’AMM.

Les données scientifiques issues des phases de recherches et de développements sont compilées
par le laboratoire pharmaceutique dans un dossier d’AMM déposé auprès de la Direction du
Médicament et de la Pharmacie (DMP) au Maroc.

39
Il existe une assise juridique qui met en valeur l’intérêt de ces trois critères pour l’octroi de
l’AMM, il s’agit de l’article 8 de la loi 17-04 qui stipule :
« L’AMM ne peut être délivrée que si le médicament a satisfait au préalable à une
expérimentation appropriée visant à :
Ø Mettre en évidence l’efficacité du médicament ;
Ø Garantir son innocuité dans des conditions normales d’emploi ;
Ø Démontrer son intérêt thérapeutique ;
Ø Établir la bioéquivalence lorsqu’il s’agit d’un médicament générique. [4]
L'accord de rassembler toutes les informations Qualité, Sécurité et Efficacité dans un format
commun (appelé CTD - Document Technique Commun) a révolutionné les processus d'examen
réglementaire, conduit à une soumission électronique harmonisée qui, à son tour, a permis la
mise en œuvre de bonnes pratiques d'examen.
Le CTD est organisé en cinq modules. Le module 1 est spécifique à la région et les modules 2,
3, 4 et 5 sont destinés à être communs à toutes les régions. En juillet 2003, le CTD est devenu
le format obligatoire pour les demandes de nouveaux médicaments dans l'UE et au Japon, et le
format de choix fortement recommandé pour les NDA soumis à la FDA, aux États-Unis. [7, 8]

Figure 2 : La présentation des 5 modules d’un dossier CTD

40
1.4. Bonnes pratiques de Fabrication (BPF)
L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) définit les Bonnes Pratiques de Fabrication comme
« un des éléments de l’assurance de la qualité, elles garantissent que les produits sont fabriqués
et contrôlés de façon uniforme selon les normes de qualité adaptées à leur utilisation et
spécifiées dans l’autorisation de mise sur le marché » [9].
Au Maroc, la DMP impose aux industriels l’application des BPF pour la réalisation de leurs
activités pharmaceutiques, et définit les exigences fondamentales comme étant :
Ø Tous les procédés de fabrication sont clairement définis, systématiquement revus à la
lumière de l’expérience et montrent qu’ils sont capables de produire de façon répétée
des médicaments de la qualité requise et conformes à leurs spécifications.
Ø Les étapes critiques de la fabrication et toutes les modifications importantes sont
validées ;
Ø Tous les moyens nécessaires à la mise en œuvre des BPF sont fournis y compris ;
○ Un personnel qualifié et formé de façon appropriée ;
○ Des locaux convenables et suffisamment spacieux ;
○ Du matériel et des services adéquats ;
○ Des produits, récipients et des étiquettes corrects ;
○ Des procédures et instructions approuvées, conforme au système qualité
pharmaceutique ;
○ Un stockage et des moyens de transport approprié [10] ;
Ø Les instructions et les procédures sont rédigés dans un style approprié et utilisent un
vocabulaire clair et sans ambigüité, particulièrement adapté aux installations ;
Ø Les procédures sont mises en œuvre correctement et les opérateurs sont formés dans ce
sens ;
Ø Des relevés sont établis manuellement et/ou avec des appareils d’enregistrement,
pendant la fabrication ; ils prouvent que toutes les étapes requises par les procédures ont
effectivement été suivies et que, qualitativement et quantitativement, le produit obtenu
est conforme à ses spécifications ;
Ø Toutes les déviations significatives sont enregistrées de façon détaillées et examinées,
dans le but d’en déterminer la cause et de mettre en œuvre des actions correctives et
préventives appropriées ;
Ø Des dossiers de fabrication et notamment de distribution sont établis en vue de retracer
l’historique complet d’un lot ; ils sont rédigés de façon claire et restent facilement
accessibles ;

41
 Ø La distribution des médicaments comporte le minimum de risques pour leur qualité et
tient compte des bonnes pratiques de distribution ;
Ø Un système de rappel est organisé pour le cas où il s’avérerait nécessaire de rappeler un
lot de produit ;
Ø Les réclamations concernant les produits sont examinées, les causes des défauts de
fabrication recherchées et les mesures appropriées prises, non seulement en ce qui
concerne les produits défectueux mais également en vue de prévenir le renouvellement
de ces défauts.
Le contrôle de la qualité fait partie des bonnes pratiques de fabrication ; il concerne
l’échantillonnage, les spécifications et le contrôle, ainsi que les procédures d’organisation, de
documentation et de libération qui garantissent que les analyses nécessaires et appropriées sont
réellement effectuées et que les matières premières, les articles de conditionnements et les
produits finis ne sont pas libérés pour l’utilisation, pour la vente ou pour l’approvisionnement,
sans que leur qualité n’ait été jugée satisfaisante [11, 89].
2. La qualité dans l’industrie pharmaceutique
L'initiative Qualité pharmaceutique pour le 21e siècle de la Food and Drug Administration
(FDA) des États-Unis vise à promouvoir un secteur de fabrication pharmaceutique extrêmement
efficace, agile et flexible qui produit de manière fiable des médicaments de haute qualité sans
surveillance réglementaire approfondie (FDA, 2004a). Au fil des ans, des progrès substantiels
ont été réalisés vers cette vision, y compris la technologie d'analyse des processus (FDA,
2004b), les Bonnes Pratiques de Fabrication actuelles (CGMP), la qualité par conception (QbD)
et les initiatives sur les technologies émergentes (FDA, 2015a). La compréhension globale des
produits/processus et la qualité de fabrication se sont améliorées dans l'ensemble de l'industrie.
[12, 36]

On peut définir la qualité externe par la satisfaction des clients ayant consommé un produit ou
un service. Assurer la qualité externe est vital, cela permet de fidéliser les clients, de rivaliser
avec les concurrents et de dominer les marchés sur lesquels l'entreprise opère.
Dans le cadre du contrôle qualité interne, le fabricant contrôle la qualité de manière continue
en observant les propriétés du médicament à différentes étapes de la production. Les
bénéficiaires en sont l’industrie en premier lieu et puis les patients.
L'assurance qualité externe est donc le processus visant à garantir que les activités d'évaluation
et d'assurance qualité interne ont été menées de manière cohérente, sûre et équitable. [13, 34].

42
2.1. Qu’est-ce qu’un client ?
Un client est une personne ou un organisme qui est susceptible de recevoir ou qui reçoit un
produit ou un service destiné à, ou demandé par, cette personne ou cet organisme. Le client peut
être interne ou externe à l’organisme.
a- Client externe à l’entreprise :
Un client externe est une personne ou organisme qui n’est pas directement liée à l’entreprise
autrement qu’en achetant le produit ou le service. En pratique nous allons avoir les relations
Client/Organisme et la relation Organisme/Fournisseur où le premier joue le rôle du client [14,
15].

b- Client interne à l’entreprise :

Dans l'industrie pharmaceutique, les interactions sont diverses et complexes. Par conséquent,
les activités visant à améliorer la communication doivent être regroupées en sous-domaines
facilement contrôlables. Ces subdivisions sont appelées "processus" et représentent un
ensemble d'activités et de ressources connexes qui transforment un élément entrant en un
élément sortant. Le cycle de vie des médicaments dans l'industrie pharmaceutique est défini
comme une série de processus qui fusionnent. La maîtrise de cette approche processus nous
permet de répondre aux besoins des patients [16]
Afin d’assurer la pérennité de la qualité, il est important de mettre en place un système qualité
et rechercher en permanence à s’améliorer. « C’est réfléchir pour ne plus subir. C’est
anticiper ». [17, 35]

Figure 3 : Client interne/Client externe-Entreprise

43
2.2. Le système qualité
" Un système qualité pharmaceutique (PQS) est un système de management pour diriger et
contrôler une entreprise pharmaceutique en matière de qualité."
Cette définition de l’ICH Q10 est basée sur la définition de la famille des normes ISO 9000,
avec pour premier objectif de garantir la qualité, l’efficacité du médicament, et la sécurité des
patients, tout en améliorant le niveau de qualité global et la performance de l’entreprise. Le
système de management repose sur l’établissement préalable, sur tout le cycle de vie du produit
pharmaceutique, d’une stratégie qualité pour atteindre ces objectifs.
La prise de risque est un élément important dans l’activité des entrepreneurs et de leur
entreprise, en particulier pour leur profitabilité. Dans l’industrie pharmaceutique, la prise de
risque est limitée par un principe de précaution, celui de la sécurité du patient. Cette industrie
est également fortement réglementée, avec au premier plan les bonnes pratiques de fabrication
qui organisent les exigences. Un système qualité pharmaceutique s’appuie sur ces
considérations mêlant innovation et réglementation pour élaborer d’une façon robuste et
performante les moyens de réduire le risque qualité et donc d’améliorer la qualité du produit
pharmaceutique. [18, 35]

Figure 4 : Diagramme du modèle de système de qualité pharmaceutique ICH Q10

44
Concrètement le PQS est constitué selon l’ICH Q10 de 4 éléments qu’il est utile d’appliquer de
façon cohérente et proportionnée au cycle de vie d’un produit [18, 81] :
Un système de surveillance de la performance du procédé et de la qualité du produit ;
Destiné à en démontrer la maîtrise et à identifier les points pouvant être sources
d’améliorations ;

Développement Transfert de Fabrication Arrêt du produit

pharmaceutique technologie commerciale

La connaissance des La surveillance pendant Un système bien défini Une fois la fabrication
processus et des produits les activités de mise à pour la performance des arrêtée, la surveillance
générée et la surveillance l'échelle peut fournir une processus et la telle que les tests de
des processus et des indication préliminaire de surveillance de la qualité stabilité doit se
produits effectués tout au la performance du du produit doit être poursuivre jusqu'à la fin
long du développement processus et de appliqué pour assurer la des études. Une action
peuvent être utilisées l'intégration réussie dans performance dans un état appropriée sur le produit
pour établir une stratégie la fabrication. Les de contrôle et pour commercialisé doit
de contrôle pour la connaissances acquises identifier les domaines continuer à être exécutée
fabrication. au cours des activités de d'amélioration. conformément aux
transfert et de mise à réglementations
l'échelle peuvent être régionales.
utiles pour développer
davantage la stratégie de
contrôle.

Tableau 1 : Application du système de surveillance de la performance des processus et

de la qualité des produits tout au long du cycle de vie du produit.[18]
Un système d’actions préventives et correctrices (CAPA) ; Déclenché par la multitude
d’indicateurs qualité et la surveillance des tendances afin de déterminer les causes
racines ;

Développement Transfert de Fabrication Arrêt du produit

pharmaceutique technologie commerciale

La variabilité du produit CAPA peut-être utiliser CAPA doit être utiliser et CAPA devrait continuer
ou du processus est comme un système l'efficacité des actions après l'arrêt du produit.
explorée. La efficace de rétroaction, doit être évaluée. L'impact sur le produit
méthodologie CAPA est d'anticipation et restant sur le marché doit
utile lorsque des actions d'amélioration continue. être pris en compte ainsi
correctives et des actions que d'autres produits qui
préventives sont pourraient être impactés.
incorporées dans le

45
processus itératif de
conception et de
développement.

Tableau 2 : Application d'un système d'action corrective et d'action préventive tout au

long du cycle de vie du produit.[18]
Un système de gestion des changements ; Les modifications quelles qu’en soient leurs
origines sont le moteur de l’innovation. L’établissement de la qualité par la conception
est un facteur de flexibilité réglementaire vis à vis des changements ;

Développement Transfert de Fabrication Arrêt du produit

pharmaceutique technologie commerciale

Le changement fait partie Le système de gestion du Un système formel de Tout changement après
intégrante du processus changement doit fournir gestion du changement l'arrêt du produit doit
de développement et doit une gestion et une doit être mis en place passer par un système de
être documenté ; la documentation des pour la fabrication gestion des changements
formalité du processus de ajustements apportés au commerciale. La approprié.
gestion du changement processus au cours des surveillance par l'unité de
doit être cohérente avec activités de transfert de qualité devrait fournir
le stade de technologie. l'assurance d'évaluations
développement scientifiques et fondées
pharmaceutique. sur les risques
appropriées.

Tableau 3 : Application du système de gestion du changement tout au long du cycle de

vie du produit.[18]
Une revue de direction sur la performance du procédé et la qualité du produit ; La
surveillance et les processus supports sont des outils d’évaluation de la pertinence du
système et de son efficacité.

Développement Transfert de Fabrication Arrêt du produit

pharmaceutique technologie commerciale

Le changement fait partie Le système de gestion du Un système formel de Tout changement après
intégrante du processus changement doit fournir gestion du changement l'arrêt du produit doit
de développement et doit une gestion et une doit être mis en place passer par un système de
être documenté ; la documentation des pour la fabrication gestion des changements
formalité du processus de ajustements apportés au commerciale. La approprié.
gestion du changement processus au cours des surveillance par l'unité de
doit être cohérente avec activités de transfert de qualité devrait fournir
le stade de technologie. l'assurance d'évaluations

46
 développement scientifiques et fondées
pharmaceutique. sur les risques
appropriées.

Tableau 4 : Application de la revue de direction de la performance des processus et de la

qualité du produit tout au long du cycle de vie du produit.[18]
Ces éléments permettent de gérer le PQS et sont sources de l’amélioration continue du produit
et des services.[18]
3. Les enjeux de la qualité
Dans un monde globalisé où interviennent différents partenaires internationaux, l’industrie
pharmaceutique est aujourd’hui confrontée à la complexité croissante des processus, renforcée
par l’arrivée de thérapies innovantes et des biotechnologies. Elle doit aussi faire face aux
ruptures d’approvisionnement. L’objectif est alors d’être conforme aux spécifications et aux
exigences réglementaires/ pharmaceutiques.

Figure 5 : Principe d’une démarche de gestion totale de la qualité.[19]

3.1. Enjeux stratégiques

Toute démarche qualité repose sur cinq principes fondamentaux :
Ø Le premier consiste à placer le patient au centre de la démarche qualité. L’objectif est
de lui fournir un médicament, un produit ou un service du meilleur niveau de qualité qui
soit.
Ø Le deuxième est fondé sur la satisfaction des besoins explicites et implicites du patient.
Celui-ci exprime clairement des besoins. En revanche, il n’en formule pas certains, car,
pour lui, ils sont évidents. La non prise en compte des besoins implicites génère le plus
souvent de l’insatisfaction.
Ø La recherche de la conformité médicament, du produit ou du service constitue le
troisième point essentiel des démarches qualité.

47
 Ø Toute démarche qualité doit comporter la mise en place d’indicateurs permettant de
mesurer la qualité des produits ou des services, et les performances de l’organisation.
Ø Dernier principe primordial : l’amélioration continue. Elle est une nécessité pour qu’un
organisme conserve ses niveaux de performance, s’adapte à toute variation de contexte
et se crée de nouvelles opportunités.
Par conséquent, une meilleure qualité de conception conduit à une meilleure qualité perçue,
augmentant ainsi la part de marché.[19]

Figure 6 : Analyse de l'environnement de l’entreprise.[19]

3.2. Enjeux économiques

La non-qualité a également des incidences au niveau de chaque organisation et dont les
conséquences peuvent être particulièrement importantes. Un sondage réalisé en Mars 2017 par
l’Association française de normalisation (Afnor) sur les coûts de non-qualité (échantillon de
816 entreprises) montre que, si la non-qualité est difficile à évaluer, son coût représenterait plus
de 5% du chiffre d’affaires. Les sources de surcoût sont, par ordre d’importance :
Ø La non-conformité des produits ;
Ø La mauvaise gestion des stocks ;

48
 Ø La surconsommation d’énergie ;
Ø Les coûts administratifs ;
Ø Le coût de non-qualité des fournisseurs. [20, 32]

4. Le système Qualité Pharmaceutique : les ICH Q8-Q9-Q10

4.1. Organisation Internationale de Normalisation (ISO)
L’ISO est une organisation internationale non gouvernementale indépendante, dont les 167
membres sont les organismes nationaux de normalisation.
Par ses membres, l’Organisation réunit des experts qui mettent en commun leurs connaissances
afin d’élaborer des Normes internationales d’application volontaire, fondées sur le consensus,
pertinentes pour le marché, soutenant l’innovation et apportant des solutions aux enjeux
mondiaux.
ISO 9001 définit les critères applicables à un système de management de la qualité – Exigences,
et est la seule norme à pouvoir être utilisée à des fins de certification. Elle énonce les
caractéristiques essentielles d'un système de management de la qualité efficace. Elle aide les
entreprises et organismes à gagner en efficacité et à accroître la satisfaction de leurs clients. [21,
22]

L’édition 2015 remplace celle de 2008. Le document ayant été révisé pour répondre aux besoins
actuels du monde des affaires, présente de nombreux avantages :
Ø Accorde plus d’importance à l’implication de la Direction ;
Ø Aide à traiter les risques et opportunités de façon structurée ;
Ø Utilise un langage simplifié, ainsi qu’une structure et des termes communs aux autres
normes de systèmes de management (environnement, santé et sécurité, ou continuité
opérationnelle) ;
Ø Traite le management de la chaîne d’approvisionnement plus efficacement ;
Ø Il est plus facile d’utilisation pour les organismes de services ou les organismes relevant
de l’économie du savoir.[23]

4.2. Conférence Internationale d’Harmonisation (ICH)

La Conférence Internationale sur l'Harmonisation des critères d'homologation des produits
pharmaceutiques à l'usage de l'homme (ICH) a été créée en 1990 par les autorités de
réglementation pharmaceutique et les laboratoires pharmaceutiques de l'Union Européenne, du
Japon et des Etats-Unis dans le but de définir les normes à appliquer pour la mise au point des
nouveaux médicaments. L'ICH est une initiative tripartite regroupant 17 pays à revenus élevés.

49
La mission de l’ICH est de faire des recommandations en vue d'une plus grande harmonisation
dans l'interprétation et l'application des directives techniques et des exigences pour
l'enregistrement des produits pharmaceutiques et le maintien de ces enregistrements. Le but
principal est ainsi la protection de la santé publique dans l'intérêt des patients dans une
perspective internationale.[24]
Pour atteindre cet objectif, l’ICH est divisé en quatre thèmes principaux :
Exigences de Qualité (Quality Guidelines) ;
Exigences de Sécurité (Safety Guidelines) ;
Exigences d’Efficacité (Efficacy Guidelines) ;
Exigences Multidisciplinaires (Multidisciplinary Guidelines).

Figure 7 : ICH Guidelines

Cela a abouti aux normes ICH Q8, Q9 et Q10. Celles-ci tendent aujourd'hui à remplacer les
Bonnes Pratiques de Fabrication par un système qualité plus sophistiqué et beaucoup plus
réfléchi. [25]

4.3. ICH Q8 « Développement pharmaceutique »

L'ICH Q8 est une ligne directrice visant à fournir des orientations sur le contenu de la section
3.2.P.2 (Développement pharmaceutique) pour les produits pharmaceutiques tels que définis
dans le cadre du module 3 (ligne directrice ICH M4).

50
Elle définit la qualité comme « l’adéquation d'une substance médicamenteuse ou d'un produit
médicamenteux à son utilisation prévue. Ce terme comprend des attributs tels que l'identité, la
force et la pureté. » [84]
Le concept de QbD stipule que «la qualité ne peut pas être testée dans les produits, c'est-à-dire
que la qualité doit être intégrée par conception ». C’est une approche systématique, scientifique,
fondée sur les risques, holistique et proactive du développement pharmaceutique qui commence
par des objectifs prédéfinis et met l'accent sur la compréhension des produits et des processus
et le contrôle des processus. [38, 39]
Cela signifie concevoir et développer des formulations et des processus de fabrication pour
garantir des objectifs prédéfinis sur la qualité des produits. QbD identifie les caractéristiques
essentielles à la qualité du point de vue des patients, les traduit en attributs que le produit
médicamenteux devrait posséder et établit comment les paramètres critiques de processus
peuvent être modifiés pour produire de façon cohérente un produit médicamenteux avec les
caractéristiques souhaitées. [26, 32]

Figure 8: Comparaison entre Quality by Test (a) et Quality by Design (b)[27].

51
5. ICH Q9 : La management du risque qualité [28, 30]
Le management du risque qualité est un processus d’identification, d’évaluation, de contrôle,
de communication et de revue des risques atteignant la qualité des médicaments tout au long de
leur cycle de vie. Il est régi par deux principes essentiels :
L’évaluation du risque qualité doit être basée sur des connaissances scientifiques et doit
avoir pour finalité la protection du patient.
Le niveau d’effort, de formalisation et de documentation du processus de management
du risque qualité doit être proportionnel au niveau du risque [28].

5.1. Définitions

5.1.1. Le risque
Qu'est-ce que le « risque » ? Le risque est défini par le Conseil international pour
l'harmonisation des exigences techniques pour les produits pharmaceutiques à usage humain
(ICH) comme la combinaison de la probabilité d'occurrence un effet dommageable et le degré
de gravité de ce dernier. Cependant, parvenir à une compréhension commune de l'application
de la gestion des risques parmi les diverses parties prenantes est difficile car chacune peut
percevoir des risques potentiels différents, attribuer une probabilité et une gravité différentes à
chaque effet. En ce qui concerne les produits pharmaceutiques, bien qu'il existe une variété de
parties prenantes, y compris les patients et les médecins ainsi que le gouvernement et l'industrie,
la protection du patient en gérant le risque pour la qualité doit être considérée comme
primordiale.[28]
Le document de la FDA « Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century-A risk based approach
» et la directive ICH Q9 sur la gestion du risque qualité clarifient ce concept, outre l’importance
d’adopter des stratégies de gestion des risques pour garantir la qualité des processus
pharmaceutiques.[29]

5.1.2. L’analyse de risque

L’analyse du risque est un processus mis en œuvre pour comprendre la nature d’un risque et
pour en déterminer le niveau (Guide ISO/CEI 73). Dans l’industrie pharmaceutique, les
méthodes d’analyse et de gestion du risque ont bien été décrites et codifiées dans les travaux de
l’ICH : ICH Q9 (travaux utilement complétés par l’ICH Q8 et ICH Q10).[33]

52
5.2. Les référentiels

5.2.1. Norme ISO 31000 : 2018 « Management du risque – Principes et lignes

directrices » [31, 60]
Ce référentiel fournit des lignes directrices concernant le management du risque auquel sont
confrontés les organismes. L’application de ces lignes directrices peut être adaptée à tout
organisme et à son contexte. Un management du risque efficace nécessite les éléments
suivants et peut être expliqué plus en détail comme suit :
a) Intégré : Le management du risque est intégré à toutes les activités de l’organisme.
b) Structuré et global : Une approche structurée et globale du management du risque
contribue à la cohérence de résultats qui peuvent être comparés.
c) Adapté : Le cadre organisationnel et le processus de management du risque sont adaptés
et proportionnés au contexte externe et interne de l’organisme aussi bien qu’à ses
objectifs.
d) Inclusif : L’implication appropriée et au moment opportun des parties prenantes permet
de prendre en compte leurs connaissances, leurs opinions et leur perception. Ceci
conduit à un management du risque mieux éclairé et plus pertinent.
e) Dynamique : Des risques peuvent surgir, être modifiés ou disparaître lorsque le contexte
externe et interne d’un organisme change. Le management du risque anticipe, détecte,
reconnaît et réagit à ces changements et événements en temps voulu et de manière
appropriée.
f) Meilleure information disponible : Les données d’entrée du management du risque sont
fondées sur des informations historiques et actuelles ainsi que sur les futures attentes.
Le management du risque tient compte explicitement de toutes les limites et incertitudes
associées à ces informations et attentes. Il convient que les informations soient
disponibles à temps, claires et accessibles aux parties prenantes pertinentes.
g) Facteurs humains et culturels : Le comportement humain et la culture influent de
manière significative sur tous les aspects du management du risque à chaque niveau et
à chaque étape.
h) Amélioration continue : Le management du risque est amélioré en continu par
l’apprentissage et l’expérience.

53
 Figure 9 : Processus management du risque qualité [28]
Le processus de management du risque implique l’application systématique de politiques, de
procédures et de pratiques aux activités de communication et de consultation, d’établissement
du contexte et d’appréciation, de traitement, de suivi, de revue, d’enregistrement et de compte
rendu du risque.
Bien que le processus de management du risque soit souvent présenté comme un processus
séquentiel, dans la pratique, il est itératif.[31]

5.2.2. ICH Q9 « Quality Risk Management »[30, 59]

Ce référentiel fournit spécifiquement des conseils sur les principes et certains des outils de
gestion des risques de qualité qui peuvent apporter des décisions plus efficaces et cohérentes
basées sur les risques, à la fois par les régulateurs et l'industrie.
Un modèle de gestion des risques liés à la qualité est présenté dans le diagramme ci-dessous.
D'autres modèles pourraient être utilisés. L'accent mis sur chaque composante du cadre peut
différer d'un cas à l'autre, mais un processus robuste intégrera la prise en compte de tous les
éléments à un niveau de détail proportionné au risque spécifique.

54
 Figure 10 : Vue d'ensemble d'un processus typique de gestion du risque qualité [30]
Les étapes possibles utilisées pour lancer et planifier un processus de gestion des risques liés à
la qualité peuvent comprendre les étapes suivantes :
a- Initiation de la démarche :
Ø Définir le problème et / ou la question de risque, y compris les hypothèses
pertinentes identifiant le potentiel de risque ;
Ø Rassembler des informations de base et / ou des données sur les dangers
potentiels, ou l'impact sur la santé humaine pertinents pour l'évaluation des
risques ;
Ø Identifier un leader et les ressources nécessaires ;
Ø Préciser un calendrier, des livrables et un niveau approprié de prise de décision
pour le processus de gestion des risques.
b- Évaluation des risques : L'évaluation des risques consiste à identifier les dangers et à
analyser et évaluer les risques associés à l'exposition à ces dangers. trois questions
fondamentales sont souvent utiles :
Ø Qu'est-ce qui pourrait mal tourner ?
Ø Quelle est la probabilité que cela se passe mal ?

55
 Ø Quelles sont les conséquences (gravité) ?
c- Contrôle du risque : Le contrôle des risques comprend la prise de décision pour réduire
et / ou accepter les risques. Le but du contrôle des risques est de le réduire à un niveau
acceptable. La quantité d'effort utilisée pour le contrôle des risques doit être
proportionnelle à l'importance du risque. Les décideurs peuvent utiliser différents
processus, y compris une analyse coûts-avantages, pour comprendre le niveau optimal
de contrôle des risques.
Le contrôle des risques pourrait se concentrer sur les questions suivantes :
Ø Le risque est-il supérieur à un niveau acceptable ?
Ø Que peut-on faire pour réduire ou éliminer les risques ?
Ø Quel est l'équilibre approprié entre les avantages, les risques et les ressources ?
Ø De nouveaux risques sont-ils introduits suite à la maîtrise des risques identifiés ?
d- Communication du risque : La communication sur les risques est le partage
d'informations sur les risques et la gestion des risques entre les décideurs et les autres.
Les parties peuvent communiquer à n'importe quelle étape du processus de gestion des
risques. Les réalisations / résultats du processus de gestion des risques liés à la qualité
doivent être correctement communiqués et documentés.
e- Revue périodique du risque évalué : Les réalisations / résultats du processus de
gestion des risques devraient être examinés pour tenir compte des nouvelles
connaissances et expériences. Une fois qu'un processus de gestion des risques qualité a
été lancé, ce processus doit continuer à être utilisé pour les événements susceptibles
d'avoir une incidence sur la décision initiale de gestion des risques qualité, que ces
événements soient planifiés (par exemple, inspections, contrôle des modifications) ou
non planifiés (par exemple, rappel). La fréquence de tout examen doit être basée sur le
niveau de risque. L'examen des risques peut comprendre un réexamen des décisions
d'acceptation des risques.[30]

56
 Figure 11 : Quand appliquer la gestion des risques qualité ?

Une enquête exhaustive auprès des praticiens de 230 industries pharmaceutiques et

biopharmaceutiques situées en Union européenne (UE), aux États-Unis (US) et au Japon, a été
réalisée en 2015 et 2016 dans le but de comparer le niveau de maturité en ce qui concerne
l'application du Système de Management du Risque. Les résultats de l'enquête et l'analyse
ultérieure ont révélé que ces industries ont fait des progrès significatifs dans la gestion des
risques qualité au cours des dix dernières années, et qu'elles sont à peu près à mi-chemin vers
la pleine maturité.
L'enquête visait à explorer trois piliers qui composent les programmes du système qualité.
Ø Les « personnes », cette ligne d'enquête s'est concentrée sur la compréhension des
motivations, des comportements et des attitudes envers la gestion des risques du
personnel qui soutient et exécute les activités MRQ ;
Ø Les « processus » ont été étudiés afin de mesurer où et comment la MRQ est appliquée,
en utilisant l'annexe II de l'ICH Q9 ;
Ø La « gouvernance », telles que le soutien du leadership, l'appropriation et la
responsabilité, ont été incluses.[40]

57
 Figure 12 : Les piliers du MRQ [40, 70]
Les personnes : le premier pilier du MRQ :
Les employés ont rempli une série de questions concernant les comportements, les attitudes et
les opinions. La première question cherchait à explorer le niveau général de sensibilisation au
MRQ dans les entreprises des répondants à travers la question : « Quel pourcentage de vos
collègues n'a aucune connaissance des principes ou des pratiques du MRQ ? » Cela représentait
une opinion négative, de sorte que les résultats ont été représentés graphiquement pour montrer
que moins il y avait de personnes manquant de connaissances, plus l'entreprise pouvait être
mature. Comme le montre la figure 13, la majorité de l'industrie se classe au niveau de maturité
4 en ce qui concerne la sensibilisation au MRQ [40, 41].

Figure 13 : Niveau de connaissance du MRQ [40]

Le processus : le deuxième pilier du MRQ :

L'enquête s'est ensuite étendue sur le niveau de maturité de l'industrie du point de vue du
processus MRQ visant à explorer dans quelle mesure l'industrie l’a intégré dans le cycle de vie

58
du produit et le système qualité. La majorité des éléments du système de qualité inclus dans
cette catégorie ont été tirés directement de l'annexe II de l'ICH Q9 ; par conséquent, cette
question a fourni un aperçu de l'étendue de la conformité et des écarts potentiels entre l'état
actuel de l'industrie et les attentes ICH Q9.
Actuellement, la majorité des industries appliquent le MRQ de manière cohérente dans dix des
17 éléments : écarts (avec 66,7% des industries appliquant le MRQ de manière cohérente dans
ce domaine), actions correctives et protectrices (CAPA) (64,4%), contrôle des changements
(63,8%), réclamations et défauts de qualité (60,0 %), caractérisation des produits et processus
(54,6 %), développement de produits et processus (52,1 %), gestion du cycle de vie des
systèmes (51,5 %), surveillance environnementale (50,9 %), audit interne (50,6 %) et gestion
des fournisseurs (50,6 %), avec trois éléments supplémentaires du système qualité presque
intégrés de manière cohérente dans la majeure partie de l'industrie (validation de processus à
49,7 %, transfert de technologie à 49,4 % et nettoyage à 48,8 %).

Figure 14 : Niveau d'intégration des principes et pratiques MRQ dans le système

qualité.[40]

La gouvernance : le troisième pilier du MRQ :

Les éléments d'appropriation, de responsabilité, d'objectif et de complaisance qui composent le
pilier de gouvernance du MRQ impliquent des concepts similaires qui peuvent être combinés
en cinq niveaux de maturité :

59
 Ø Pas de gouvernance en place, où le leadership n'a pas établi un comportement approprié
pour l'application du MRQ.
Ø Structure de gouvernance mal placée, qui manque d'un soutien significatif de la
direction.
Ø En silo, où le succès peut être attribué à des poches de personnel ou à des groupes
fonctionnels particuliers au sein de l'entreprise.
Ø Un engagement plus large, où le personnel de nombreux groupes fonctionnels applique
le MRQ à leurs propres domaines et est tenu responsable de la connaissance et de la
réduction des risques.
Ø Structure de gouvernance entièrement intégrée, où les risques sont gérés et sont visibles
à tous les niveaux de gestion. [40]
Sur la base des réponses reçues dans le cadre de l'enquête d'analyse comparative, l'industrie est
actuellement au niveau 3, un état dans lequel le MRQ n'a pas complètement pénétré le tissu de
l'entreprise et est cloisonné dans son application.
Gouvernance :
Etat actuel de
l’industrie

Pas de Structure mal Cloisonné Engagement Complétement

Gouvernance placée (lâche), plus large intégré
manque du
soutien de la
direction

Moins de maturité Plus de maturité

Figure 15 : Niveau de maturité actuel de l'industrie pour la gouvernance MRQ.

Les résultats de l'enquête indiquent que les industries pharmaceutiques et biopharmaceutiques

sont à peu près à mi-chemin vers la pleine maturité MRQ. Compte tenu de la longue durée de
l'ICH Q9 et de l'attention considérable portée au sujet de la MRQ par les régulateurs et
l'industrie, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les raisons pour
lesquelles un état plus mature n'a pas été atteint. Des questions clés demeurent :
Ø Quels obstacles et défis empêchent la réalisation d'un état plus mature ?
Ø Quelles capacités et accélérateurs peuvent être encouragés pour permettre à l'industrie
d'atteindre plus rapidement l'actualisation MRQ ?

60
 Ø Comment tous les acteurs des industries pharmaceutiques et biopharmaceutiques
deviendront-ils des penseurs, des champions et des praticiens experts basés sur les
risques d'un système MRQ robuste ?[40]

5.3. Les outils qualité permettant d’optimiser l’analyse de risque

Les outils de gestion des risques qualité permettent à l'industrie pharmaceutique et aux
organismes de réglementation d'évaluer les risques et de prendre de meilleures décisions quant
à la capacité à gérer les risques potentiels.
La sélection de la bonne méthode est l'action clé dans l’analyse des risques. Notons cependant
que pour réussir, le responsable assurance qualité est souvent obligé d'en utiliser quelques-uns
afin de justifier la ferme conviction que son hypothèse est correcte et justifiée.
Les méthodes les plus courantes comprennent :

5.3.1. Brainstorming [42]

Le brainstorming est une technique de résolution créative de problème qui a pour but de
produire un maximum d'idées pour comprendre où résoudre un problème. Le maximum d'idées
devra être exprimé et noté sur un tableau (paper-board) visible à tous.

5.3.2. QQOQCP [43, 44]

Il est important d'isoler le problème et de comprendre les détails, l’outil QQOQCP (Qui ? Quoi
? Où ? Quand ? comment ? Pourquoi ?) aide à acquérir une compréhension claire et à prendre
des mesures collectives pour le résoudre.
QQOQCP Description Questions à se poser Cibles
Quoi Description de la De quoi s’agit-il ? Que s’est-il Objet, action, machine
problématique, de l’activité passé
Qui Description des personnes et Qui a détecté le problème ? Personnel, client,
parties concernées Qui est concerné ? fournisseur
Où Description des lieux Où cela se passe-t-il ? Lieux
Quand Description du moment, de la Quel moment ? Mois, jour, heure,
durée, de la fréquence Depuis quand ? fréquence
Comment Description des méthodes, De quelle manière ? Dans Budget, nombre de
des modes opératoires quelles circonstances ? ressource, pertes
Pourquoi Description des raisons, des Dans quel but ? Actions correctives et
objectifs, des causes préventives, atteindre les
objectifs
Tableau 6 : La méthode QQOQCCP

61
 5.3.3. Méthode 5M – Le Diagramme d’Ishikawa [45]
Le diagramme d'Ishikawa est une technique basée sur des diagrammes pour réfléchir à toutes
les causes possibles d'un problème. Cela aide à effectuer une analyse approfondie de la
situation. L'utilisation de l'outil comporte quatre étapes :
1. Identification du problème.
2. Détermination des principaux facteurs impliqués.
3. Identification des causes possibles.
4. Analyse du diagramme.
Les causes sont généralement regroupées en grandes catégories pour identifier ces sources de
variation. Les catégories comprennent généralement :
• Personnes : toute personne impliquée dans le processus ;
• Méthodes : comment le processus est exécuté et les exigences spécifiques pour le faire,
telles que les politiques, les procédures, les règles, les réglementations et les lois ;
• Machines : Tout équipement, ordinateurs, outils, etc. requis pour accomplir le travail ;
• Matériaux : matières premières, articles de conditionnement, etc. utilisés pour fabriquer
le produit final ;
• Mesures : données générées par le processus qui sont utilisées pour évaluer sa qualité ;
Environnement : Les conditions, telles que le lieu, l'heure, la température et la culture dans
lesquelles le processus fonctionne.

Figure 16 : Les 5M du Diagramme d’Ishikawa

5.3.4. Le diagramme de Pareto [46]

Issu des analyses de l’économiste Vifredo Pareto, cet outil est une représentation graphique de
l’ensemble des causes liées à une même déviation afin de faire apparaître les causes les plus
importantes. Il s’appuie sur la loi empirique des 80/20 : environ 20% des causes expliquent
80% du problème.
Son objectif est de hiérarchiser et de visualiser l’importance relative des différentes causes liées
à une déviation pour les classer par ordre décroissant d’importance.

62
Il permet de faire un choix de priorités sur l’action à entreprendre pour résoudre le problème
apparu sur un produit ou un procédé.

5.4. Les outils de management du risque Qualité

5.4.1. L’Analyse Préliminaire des Risques : APR
Cette méthode est basée sur le processus accidentel ontologique, elle permet de canaliser les
mécanismes de capitalisation et d’exploitation des connaissances relatives aux scénarios
d’accident (causalité, entités, situations, événements, etc.) [47]. L’APR se déroule en plusieurs
phases allant du découpage systémique du système global en des entités élémentaires jusqu’à
l’identification inductive des scénarios d’accident en passant par une phase déductive
d’identification des associations accidentogènes entre sources et cibles de danger, en se basant
essentiellement sur le retour d’expérience et les bases de données d’expertise.
Cependant, la démarche MPR peut aussi et même doit être complétée par des analyses de
risques fonctionnelles telles que l’AMDEC ou l’Arbre de Défaillances [49].

5.4.2. AMDEC Analyse des Modes de Défaillance

L’analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticité (AMDEC) est une
méthode d’analyse systématique et proactive des risques permettant de déterminer les
défaillances majeures de processus complexes. L’AMDEC est également un des outils de
l’amélioration continue [52].
Deux notions étroitement liées l’AMDEC peut apporter à une organisation :
• Une structuration d’une démarche préventive ;
• Une dynamique performante pour des équipes de travail.
La méthode qui s’impose aujourd’hui en matière de prévention est l’AMDEC, sous ses
différentes formes. [50, 51]

5.4.3. Analyse des risques et de l’exploitabilité (HAZOP) [53, 54]

L’HAZOP suit une procédure assez semblable à celle proposée par l’AMDEC, bien qu’elle ne
considère plus des modes de défaillances mais les dérives potentielles (ou déviations) des
principaux paramètres liés à l’exploitation de l’installation.
Fondamentalement, cette méthode décrit d'abord le comportement normal du processus en
détail, le décompose en une série de processus planifiés, puis considère les écarts possibles par
rapport à ce processus par mots-clés. Le groupe de travail doit alors s’attacher à déterminer les
causes et les conséquences potentielles de chacune de ces dérives et à identifier les moyens
existants permettant de détecter cette dérive, d’en prévenir l’occurrence ou d’en limiter les

63
effets. Le cas échéant, le groupe de travail pourra proposer des mesures correctives à engager
en vue de tendre vers plus de sécurité.
Dans l’industrie pharmaceutique, la méthode d’HAZOP peut être appliquée aux procédés de
fabrication, principalement pour évaluer les dangers des procédés en termes de sécurité.

5.4.4. Analyse des dangers et points critiques pour leur maîtrise (HACCP) [55, 56]
Le HACCP est une méthode systématique d'identification, d'évaluation et de contrôle des
dangers pour la sécurité. Les dangers sont classés en tant qu'agents ou opérations biologiques,
chimiques ou physiques susceptibles de provoquer des maladies ou des blessures s'ils ne sont
pas maîtrisés. Dans la fabrication de produits pharmaceutiques, cela comprend la fabrication de
certains antibiotiques, hormones, substances cytotoxiques ou autres produits pharmaceutiques
hautement actifs.
Associée à des opérations telles que le séchage en lit fluidisé, la granulation est un exemple
d'opérations d'unités dangereuses. L'utilisation de solvants inflammables (solutions) et certaines
opérations de laboratoire peuvent également présenter des risques.
Le système HACCP est basé sur sept principes (annexe 7; WHO TRS No. 908, 2003)[57]:
● Effectuez une analyse des dangers,
● Déterminez les points de contrôle critiques (CCP),
● Établir des niveaux cibles et des limites critiques,
● Mettre en place un système de suivi des CCP,
● Établir les mesures correctives à prendre lorsque la surveillance indique qu'un CCP
particulier n'est pas sous contrôle,
● Établir des procédures pour vérifier que le système HACCP fonctionne efficacement,
● Établir une documentation concernant toutes les procédures et tenir des registres
appropriés à ces principes et à leur application,

5.4.5. L’arbre de défaillance (FTA=Fault Tree Analysis)[58]

Un arbre de défaillances (FT) est un diagramme logique descendant qui affiche les interrelations
entre un événement système critique et ses causes.
Les principaux éléments d'un arbre de défaillances sont :
Ø TOP event, qui est la description de l'événement système critique,
Ø Evénements de base, le niveau le plus bas des causes identifiées,
Ø Les portes logiques, telles que les portes OU ou ET, qui donnent la relation logique entre
l'événement TOP et les événements de base,

64
L'analyse par arbre de défaillances est une analyse qualitative et quantitative qui peut être
effectuée sur la base en cinq étapes :
1. Définition du problème, du système et des conditions aux limites de l'analyse
2. Construction de l'arbre de défaillances
3. Identification des ensembles de coupes minimales
4. Analyse qualitative de l'arbre de défaillance
5. Analyse quantitative de l'arbre de défaillance
Le rapport technique publié par l'OMS en 2013 recommande l'application de La FTA pour
l'analyse et la gestion des risques dans les sites pharmaceutiques. L'application de La FTA peut
être associée à l'enquête sur les réclamations de produits, car la méthode est destinée à identifier
les multiples causes profondes d'un problème. Néanmoins, le rapport technique ne mentionne
pas l'utilisation de La FTA comme outil quantitatif pour l'analyse des risques. [58]

Figure 17 : Structure de l'arbre de défaillance

65
 Outil de gestion des risques Description/attributs Applications potentielles
Outils de base
Ø Analyse de diagramme Ø Des techniques simples Ø Compilation d'observations,
Ø Organigrammes couramment utilisées pour de tendances ou d'autres
Ø Fiches de contrôle collecter et organiser les informations empiriques à
Ø Cartographie des processus données, structurer les l'appui d'une variété d'écarts,
Ø Diagrammes cause/effet processus de gestion des risques de plaintes, de défauts ou
et faciliter la prise de décision, d'autres circonstances moins
complexes,
Ø Classement et filtrage des Ø Méthode pour comparer et Ø Prioriser les zones
risques hiérarchiser les risques, d'exploitation ou les sites pour
Ø Implique généralement l'audit /l'évaluation,
l'évaluation de plusieurs Ø Utile dans les situations où les
facteurs quantitatifs et risques et les conséquences
qualitatifs pour chaque risque, sous-jacentes sont divers et
ainsi que des facteurs de difficiles à comparer à l'aide
pondération et des scores de d'un seul outil,
risque,
Outils avancés
Ø L’arbre de défaillance Ø Méthode utilisée pour identifier Ø Enquêter sur les réclamations
(FTA=Fault Tree Analysis) toutes les causes profondes concernant les produits,
d'une défaillance ou d'un Ø Évaluer les écarts,
problème présumé,
Ø Utilisé pour évaluer les
défaillances d'un système ou
d'un sous-système à la fois,
mais peut combiner plusieurs
causes de défaillance en
identifiant les chaînes causales,
Ø S'appuie fortement sur la
compréhension complète du
processus pour identifier les
facteurs de causalité,
Ø Analyse des risques et de Ø L'outil suppose que les Ø Accéder aux processus de
l’exploitabilité (HAZOP) événements à risque sont causés fabrication, aux installations et
par des écarts par rapport à la aux équipements,
conception et aux intentions Ø Couramment utilisé pour
d'exploitation, évaluer les risques liés à la
Ø Utilise une technique sécurité des procédés,
systématique pour aider à
identifier les écarts potentiels
par rapport à l'utilisation
normale ou aux intentions de
conception,
Ø Analyse des dangers et Ø Identifier et mettre en œuvre Ø Mieux pour les applications
points critiques pour leur des contrôles de processus qui préventives que réactives,
maîtrise (HACCP) empêchent de manière Ø Excellent précurseur ou
cohérente et efficace les complément à la validation de
conditions dangereuses de se processus,
produire, Ø Évaluation de l'efficacité des
Ø Approche ascendante qui CPP et de la capacité à les
considère comment empêcher

66
 les dangers de se produire et/ou exécuter de manière cohérente
de se propager, pour tout processus,
Ø Met l'accent sur la force des
contrôles préventifs plutôt que
sur la capacité à détecter,
Ø Permet d’avoir une
compréhension complète du
processus et que les paramètres
critiques du processus (CPP)
ont été définis avant de lancer
l'évaluation. L'outil garantit que
les CPP seront respectés,
Ø Analyse des effets des Ø Évalue les modes de défaillance Ø Évaluer l'équipement et les
modes de défaillance potentiels des processus et installations ; analyser un
(FMEA) l'effet probable sur les résultats processus de fabrication pour
et/ou les performances du identifier les étapes à haut
produit, risque et/ou les paramètres
Ø Une fois les modes de critiques.
défaillance connus, des actions
de réduction des risques
peuvent être appliquées pour
éliminer, réduire ou contrôler
les défaillances potentielles,
Ø Dépend fortement d'une solide
compréhension du produit, du
processus et/ou de l'installation
en cours d'évaluation,
Ø La sortie est un « score de
risque » relatif pour chaque
mode de défaillance.

Tableau 7 : Récapitulatif des méthodes d’analyses [99]

67
 Chapitre II :
Le contrôle des changements ou
Change Control

68
1. Définitions :
Les contrôle des changements est considéré comme un élément essentiel du système
d'assurance qualité pharmaceutique. L'annexe 15 des lignes directrices de l'UE sur les BPF
définit le « contrôle du changement » comme suit :
« Un système formel par lequel des représentants qualifiés des disciplines appropriées
examinent les changements proposés ou réels qui pourraient affecter l'état validé des
installations, des systèmes, de l'équipement ou des processus. L'objectif est de déterminer la
nécessité d'une action qui garantirait et documenterait le maintien du système dans un état validé
».[98]
Le contrôle du changement est une activité stratégique pour apporter des changements dans le
document / processus / méthode. De cette manière, il surveille tous les types de changements
qui peuvent influencer la fiabilité du processus ou la qualité du produit, les évalue en référence
aux exigences pertinentes établies et détermine les mesures nécessaires pour mettre en œuvre
le changement ou décide qu'un changement ne doit pas être mis en œuvre. Le contrôle du
changement garantit ainsi qu'un système reste dans son état approprié.
l’ICH Q10 étende la qualité au-delà des processus GMP afin d’assurer l’amélioration continue
[59,71]
grâce aux quatre éléments PQS . Parmi ces quatre éléments, on retrouve le système de
maîtrise des changements défini comme " L’innovation, l’amélioration continue, les résultats
obtenus par la surveillance de la performance du procédé et la qualité du produit et les CAPA
conduisent aux changements”. Afin d’évaluer, améliorer et mettre en place correctement ces
changements, une entreprise doit bénéficier d’un système efficace de maîtrise des
changements.[99,67]

2. Historique de la gestion des changements

La gestion du changement est une discipline qui a vu le jour dans les années 80. Les premiers
adoptants, comme GE, Ford et AT&T, étaient de très grandes entreprises qui pouvaient réaliser
d'importantes économies grâce à l'application plus compétente de nouveaux packages et étaient
habitués à des rôles de pointe en matière de gestion de la pensée. Ces travaux ont débouché sur
les premiers modèles de gestion du changement tels que le processus d'accélération du
changement (CAP) de GE et le processus en huit étapes de John Kotter pour mener le
changement. À l'heure actuelle, les offres de gestion du changement étaient généralement
accessibles via des services de conseil, avec un nombre limité de livres et de manuels
disponibles [101, 92].

69
Au cours des années 90, les industries qui ont subi des changements importants et rapides dans
des domaines tels que les technologies de l'information et les ressources humaines ont
commencé à mettre en évidence les avantages des programmes de gestion du changement à
plus grande échelle. Les pratiques, les conséquences et les prix de l'application du changement
sans méthode organisée ont aidé le personnel et les entreprises à adopter des outils de gestion
du changement. Bien que l'utilisation de la gestion du changement soit encore incomplète,
principalement pour les grandes entreprises habituées à recourir régulièrement à des sociétés de
conseil spécialisées, elle devient de plus en plus perceptible et fiable.
Les années 2000 ont marqué une large acceptation de la gestion du changement en tant que
compétence commerciale pour mener le changement. Cette modification a amélioré la fiabilité
de la gestion du changement dans le monde commercial et avec les équipes de projet. Les
données de benchmarking sur « l’utilisation d'une méthodologie » montrent une augmentation
notable de 34% en 2003 à 72% en 2011. La valeur de la gestion du changement a été encore
validée par des recherches supplémentaires sur l'impact de la gestion du changement sur le
succès commercial de Prosci, IBM et McKinsey. Le marché des outils et de la formation en
gestion du changement a connu une croissance rapide au cours de cette période, avec jusqu'à
320 entreprises reconnues comme offrant des installations de gestion du changement en 2011.
Certaines ont été reconnues pour leurs propres procédures tandis que d'autres, qui auparavant
offraient uniquement des services de conseil, fournissent un exercice et un certain niveau
d'offres de produits également [83, 92].

3. Application du Change Control

3.1. Classification des changements

3.1.1. Selon l’impact [8, 105] :

Ø Changements d’importance mineure de type IA
Un changement mineur est un changement qui a peu ou pas d'impact sur la qualité, l'innocuité
ou l'efficacité du médicament en question. De telles changements ne requièrent pas
d’autorisation préalable mais doivent être notifiées auprès du Ministère de la Santé avant leur
mise en œuvre [8].
Ø Changements d’importance mineure type IB
Ces modifications nécessitent une évaluation et des questions peuvent être posées au
demandeur, nécessitent aussi une autorisation préalable du ministère de la santé

70
Exemples : un changement de nom du médicament, un changement de la dénomination de la
substance active, resserrement des limites des spécifications, etc[8].
Ø Changements d’importance majeure de type II (analytiques ou cliniques)
Sont considérées comme majeures, les modifications qui sont susceptibles d’avoir des
répercussions significatives sur la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament concerné.
Ces modifications requièrent une autorisation préalable établie par le ministère de la Santé avant
leur mise en œuvre [8].

3.1.2. Selon les 5M[105] :

CATÉGORIE CHANGEMENT
Matériel Installations
Equipements
Milieu Locaux
Infrastructures
Température, éclairage, ambiance
Méthode Référentiels internes/système
Main d’œuvre Formation
Habilitation
Matière Matières premières
Fluides
Articles de conditionnement

3.2. Les causes des changements :

Ils sont regroupés en 3 grandes catégories :

3.2.1. Exigences réglementaires [105, 99] :

Les changements sont à l’origine de la publication de nouvelles lignes directrices ou bien à la
mise à jour des réglementations déjà existantes.
Prenons comme exemple la mise à jour des monographies de la Pharmacopée Européenne qui
est un ouvrage réglementaire de référence destiné au contrôle qualité des substances actives.
Les monographies définissent les critères de pureté des matières premières ainsi que les
méthodes d’analyses utilisées pour en assurer leur contrôle, ils sont régulièrement mis à jour et
les fabricants doivent rester conformes.

71
 3.2.2. Exigences économiques et organisationnelles :
Au niveau de l'établissement pharmaceutique : l’entreprise peut mener une politique de
diversification des sources d’approvisionnement pour une meilleure sécurisation industrielle.
Un autre type de changement peut porter sur un changement des équipements de production
mais également sur un changement organisationnel (exemple : agrandissement des locaux,
optimisation de la taille d’un lot, produire un produit sur une autre ligne du site, investissement
dans une nouvelle ligne de conditionnement,,,) [82, 107].
Au niveau des fournisseurs de l’industrie pharmaceutique : L'évaluation et la mise en œuvre
des stratégies de gestion des risques dans la chaîne d'approvisionnement pharmaceutique par
les fournisseurs sont essentielles dans les systèmes de qualité. Son importance devient de plus
en plus vitale car le médicament est un produit hautement réglementé.
De tels changements peuvent avoir lieu dans les processus ou les équipements de fabrication
qui entraînent des changements dans les spécifications. Dans tous les cas, les fournisseurs ont
l’obligation de notifier tout changement à leurs partenaires pharmaceutiques, et leur fournir la
documentation essentielle pour un dépôt au niveau de la DMP. [90]

3.2.3. Progrès de la science et l’évolution technique :

À partir du début des années 1970, l'industrie a commencé à bénéficier plus directement de
l'explosion du financement public de la recherche liée à la santé. Les progrès de la
pharmacologie, de la physiologie, de l'enzymologie et de la biologie ont conduit à une
connaissance plus approfondie de la compréhension des mécanismes d'action des médicaments
ainsi que des maladies. À leur tour, ces avancées ont ouvert la voie à de nouvelles techniques
de recherche, appelées « recherche guidée » et « conception rationnelle de médicaments », qui
ont permis aux chercheurs de cribler et de concevoir des composés ayant des effets
thérapeutiques spécifiques. Cette révolution a changé, assez radicalement, la compétitivité des
entreprises individuelles et des industries nationales.
Le progrès scientifique et l'évolution technologique sont principalement considérés à deux
niveaux :
- Actualisation des méthodes de contrôle : A titre d’exemple, Si le service de
production décide de mettre à niveau un équipement existant en raison de problèmes de
capacité, ou de changer le récipient en verre d'un produit pharmaceutique spécifique du
type I au type II, etc. Le service initiera le changement à l’aide d’un processus de Change
Control. [73, 76].

72
 - Informatisation du système : Les systèmes informatiques sont utilisés de diverses
manières dans un établissement pharmaceutique, telles que la maintenance des systèmes
de quarantaine pour les composants médicamenteux, le contrôle des étapes importantes
de la fabrication, le contrôle des fonctions de laboratoire, la gestion des activités
d'entreposage et de distribution. La qualité des produits n'est pas compromise lorsque
les systèmes informatisés remplacent les processus manuels. Les systèmes informatisés
doivent être validés. [75]
Le système de gestion des changements s’applique aussi aux changements suivants, mais sans
limiter à :
● De nouvelles installations et utilités, y compris l’expansion ou changements des plans,
● Nouveaux équipements/ modification ou remplacement des équipements existants,
● Nouveaux articles de conditionnement et AC existants, matières premières et
fournisseurs,
● Les principaux documents nouveaux et existants, y compris le Drug Master File,
Instructions de fabrication (dossiers de lot), Instructions de conditionnement (dossier de
conditionnement) et dossier de contrôle,
● Changements des procédés,
● Changement du site de fabrication,
● Introduction d’un nouveau produit dans les locaux existants,
● Variation de la durée de validité du produit / date de re-test / période de stockage
(Holding time),
● Les changements des logiciels liés à l’équipement (s) et à l’instrument (s) utilisés dans
les processus pharmaceutiques des bonnes pratiques de fabrication (BPF),[85]
● Changement dans le système informatique,
● Changements apportés aux matières premières,
● Changements apportés aux protocoles approuvés,
● Changement des fournisseurs des matières premières. [63,64]

73
 Figure 18 : Domaines de changement dans une industrie[72]

4. Les étapes d’une demande de changement

4.1. Création
Une fois les changements proposées acceptées, l’initiateur devra initier l’enregistrement du
Change Control et doit fournir des informations le cas échéant. Un numéro du changement est
alors attribué. La numérotation du Change Control peut être différente d’une entreprise à une
autre, il peut être présenté selon le modèle suivant :
CC-YYY-XXXAA
CC : Change Control
YYY : Initiales de l’entreprise
XXX : Numéro d’incrémentation
AA : Année du Change Control
La demande d’initiation doit comporter les éléments ci-dessous :
Ø Proposition de changement,
Ø Justification de changement,
Ø Département initiateur,
Ø Nom du produit,
Ø Code produit,

74
 Ø Catégorie du changement,
Ø Marché concerné impacté par le changement,
Ø Activités à mettre en place suite au changement,
Ø Lot impacté,
Ø Commentaires,
Ø Visa de l’initiateur et de l’approbateur.
L’initiateur doit présenter le CC au responsable du département pour revue et commentaires,
ce dernier fournit les commentaires et peut demander des informations supplémentaires /
modifications, si nécessaires. Il organise des groupes de discussion, contacte divers
intervenants, effectue des analyses de risques et rassemble toute la documentation pour justifier
le changement.
Le responsable du département doit examiner et approuver le Change Control et soumettre le
rapport à l’AQ pour examen et évaluation. Le rapport doit contenir l’évaluation du risque du
changement.

4.2. Évaluation et approbation de la demande de changement

La demande déclenche la question de l'impact du changement sur la qualité / sécurité du produit.
Il devrait y avoir des règles claires pour la décision, que l'impact du changement sur la qualité
du produit et / ou sur l'étude soit majeur ou mineur : qui décide et pourquoi la décision est prise.
Pour la gestion des changements, une décision rapide est requise quant aux personnes à
impliquer. La décision devrait être prise par le responsable du processus, qui a normalement la
meilleure connaissance de l'impact de ce changement.
Le démarrage d'un système de contrôle des changements des équipements techniques doit être
établi après l'achèvement de la qualification. Cela garantira le maintien du statut qualifié.
Le contrôle des changements avant la fin de la qualification ne doit pas nécessairement avoir le
même degré de formalité car il peut être plus facile à réglementer et peut se poursuivre sans
l'implication formelle et immédiate de l'unité qualité. Les activités requises dans ce cas sont une
documentation adéquate des changements et une adaptation périodique de la documentation.
Les demandes de changement pour les changements d'urgence peuvent être formalisées après
le remplacement. Les cas d'urgence doivent être définis par chaque entreprise de manière
appropriée.

75
 4.3. Vérification de la mise en place du CC
Le suivi du plan d’action est de la responsabilité d’initiateur, mais chaque personne est
responsable de son action. L’initiateur doit renseigner les éléments relatifs à la vérification de
la mise en place du changement.
L’Assurance Qualité examine le CC et évalue les différents points proposés suite à l’étude du
changement qui peut affecter le statut validé des installations, systèmes, équipements ou
procédés et peut prendre des décisions tels que :
Ø Demander des renseignements supplémentaires et renvoyer à l’initiateur,
Ø Identifier des actions supplémentaires à mettre en place,
Ø Annuler des actions proposées suite à l’étude du CC, avec un résumé de la justification,
Ø Rejeter la proposition du CC puis clôturer.
L’AQ doit consulter le Pharmacien Responsable pour des suggestions/ recommandations avant
de donner l’avis final avec approbation ou rejet du changement.
Si tout autre département est identifié par l’assurance qualité (Production, Ingénierie,
Technique, Maintenance,,,), ce dernier doit renseigner le rapport de CC en complétant la partie
autre département et en mentionnant quel est l’impact du changement.

4.4. Évaluation après mise en place du Change Control

Après la mise en place du changement, une évaluation doit être faite pour vérifier si :
Ø Les objectifs du changement ont été réussis,
Ø Il y a un impact défavorable quelconque sur la qualité du produit,
Ø La mise en place du changement est satisfaisante.
Cette évaluation doit être effectuée par le responsable Assurance Qualité et doit être basée sur
les critères fixés par l’initiateur au moment de proposition de changement.
Si le changement a un impact défavorable sur la qualité du produit, l’objectif du changement
n’est pas atteint et/ou la mise en place n’est pas satisfaisante, le Change Control doit être
présenté à nouveau à l’assurance qualité pour réévaluation. Des actions correctives ou actions
préventives appropriées doivent être initiées en se basant sur cette réévaluation.
Si le changement n’a pas d’impact défavorable sur la qualité de produit et si l’objectif(s) est
atteint et la mise en place du changement est satisfaisante, le Change Control doit être clôturé
comme « mise en place du Change Control clôturée ».

76
 4.5. Clôture et Documentation
La personne responsable au sein du département concerné complète toutes les actions
identifiées lors de l’évaluation du CC par les divers intervenants.
L’AQ clôture le CC et vérifie tous les éléments liés au changement et leur application. En cas
de lots impliqués dans le changement, l’AQ autorise leur libération.
La documentation de la procédure de changement doit prouver que le changement a été évalué
(analyse des risques) et que les mesures définies par la suite ont été mises en œuvre comme
prédéterminées.

Figure 19: Organigramme du système de gestion du changement[63]

4.6. Analyse des tendances des changements

L’analyse des tendances des changements doit être réalisée à des fréquences pré-désignés (au
moins une fois par an) par le département Assurance Qualité, soit en tant qu’une partie de revue
annuelle de produit / revue qualité du produit, revue de gestion du site ou comme activité
séparée.

77
L’analyse des tendances doit être effectuée en fonction des paramètres suivants, mais sans y
limiter :
Ø Catégorie du Change Control, classification du Change Control (majeur/ modéré/
mineur), la substance active du produit, le site de production, le marché/région, le statut
du Change Control (ouvert/fermé).
Ø Les tendances défavorables doivent être identifiées et les actions supplémentaires
doivent être proposées.
Ø Les résultats des analyses des tendances doivent être communiqués au site ou au
responsable qualité de l’entreprise mère.
Tous les changements qui ont retardé les actions doivent être examinés pour progrès et clôture,
au moins une fois par mois et doivent être remontés aux tableaux de revue qualité du site, tout
au long des métriques de processus et des actions doivent être initiées, selon le besoin, pour
clôturer les actions retardées [95].

5. Les acteurs et leur rôle dans la demande de changement

5.1. L’initiateur
Le rôle de l’initiateur est l’dentification, initiation et la description du changement.
Les changements nécessitant un contrôle sont généralement documentés sous la forme d'une
demande de changement, dans laquelle le demandeur propose le type et les délais et les mesures
pour effectuer le changement, et demande si le changement est autorisé ou refusé par le comité
de contrôle des changements.
La demande déclenche la question de l'impact du changement sur la qualité/sécurité des
produits. Il peut être nécessaire de définir plusieurs niveaux d'impact mais il doit y avoir au
moins deux catégories ; impact majeur et mineur. Le traitement de ces deux options devrait être
clairement différent.
Il devrait y avoir des règles claires pour la décision, que l'impact du changement sur la qualité
du produit et/ou sur l'étude soit majeur ou mineur : qui décide et pourquoi la décision est prise.[77]

5.2. Le comité d’évaluation [80]

Une fonction importante dans le cadre du programme de contrôle des changements est remplie
par le comité d’évaluation. Ce comité permanent est généralement composé du responsable
assurance qualité, et des responsables de la fabrication, du contrôle qualité, de la chaîne
d'approvisionnement, et des affaires réglementaires.

78
Si nécessaire, d'autres départements (par exemple, recherche/développement, informatique et
ingénierie) sont également impliqués. Le comité a pour tâche d'évaluer les changements, de
déterminer les mesures requises et de donner l'autorisation finale.

5.3. Rôle des experts du comité d’évaluation

5.3.1. L’expert Assurance Qualité [61]

L’expert assurance qualité assure :
L’initiation et la relecture du Change Control / la conformité à la réglementation (cGMP) et
applicabilité à d'autres systèmes ;
Impact réglementaire et stratégie de soumission mondiale ;
Examen et approbation et validation.

5.3.2. L’expert Validation/Qualification

Tous les changements susceptibles d'affecter la qualité du produit ou la reproductibilité du
processus doivent être formellement demandés, documentés et acceptés. L'impact probable du
changement d'installations, de systèmes et d'équipements sur le produit doit être évalué, y
compris l'analyse des risques. L’expert validation/qualification évalue la nécessité et l'étendue
de la requalification et de la revalidation sur le changement effectué. [96]

5.3.3. L’expert HSES (Hygiène Sécurité Environnement Sûreté) [66]

Les spécialistes HSES fournissent un soutien essentiel à tous les départements opérationnels de
l’industrie pharmaceutique. L'équipe fournit un soutien sur la gestion des risques, la gestion du
changement, la sécurité chimique, une culture de sécurité positive, la gestion des sous-traitants
et les initiatives environnementales. Dans le Change Control, l'expert HSES effectue une
analyse complète intègre de la sécurité, la santé au travail et la gestion environnementale.

5.3.4. L’expert affaires réglementaires [102]

Les modifications proposées doivent être évaluées par rapport à l'autorisation de mise sur le
marché et à l’autorisation d’ouverture de l’établissement pharmaceutique, y compris l'espace
de conception, le cas échéant, et/ou la compréhension actuelle du produit et du processus. Il
devrait y avoir une évaluation pour déterminer si une soumission réglementaire du changement
est requise en vertu des exigences régionales.
L’expert AR doit s’assurer que ces variations sont approuvées par les autorités réglementaires.
Dans le cas contraire, cela met en danger le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et/ou
le fabricant.

79
6. Les impacts des changements
Un changement d’un fournisseur d’une matière première, une modification dans le procédé ou
les spécifications de fabrication, ou une augmentation d’une taille de lot sont des opérations qui
ont des impacts sur l’autorisation de mise sur le marché du médicament et par conséquent sur
sa pérennité.
Une bonne gestion des changements est essentielle, elle permet de réduire les incidents relatives
aux non-conformités et de s'assurer que les modifications apportées n'ont pas d'impact négatif
sur la qualité et la sécurité du produit pharmaceutique.

6.1. Impacts des changements au niveau des fournisseurs dans l’industrie

pharmaceutique [74]
Pour rester compétitive et pour anticiper les aléas d’approvisionnement, l’industrie
pharmaceutique doit enregistrer différents fournisseurs pour une même matière première qui
rentre dans la fabrication et le conditionnement de ces produits finis à travers un appel d’offre.
Un ajout ou un changement d’un fournisseur nécessite une approbation préalable par la DMP
après un dépôt d’une variation par le service réglementaire. Ce nouveau fournisseur peut être
objet d’un ou plusieurs audits.
Les fournisseurs et les sous-traitants doivent également s’adapter aux progrès de la même
manière que l’établissement pharmaceutique car ils subissent le même type de contraintes
économiques. Les modifications apportées par le fournisseur sur les procédés de fabrication des
matières premières et des articles de conditionnement, peuvent avoir un impact indirect sur le
produit fabriqué par l’industrie pharmaceutique. Par conséquent, des spécifications et des
contrats clairs sont nécessaires. Notamment la fidélité des fournisseurs, qui sont tenus
d’informer de tout changement.
Une étude de faisabilité sous forme d'essais, d'échantillons, de formulations et d'essais de
machinabilité sera menée pour s'assurer que les changements sont acceptables.

6.2. Impacts des changements sur l’autorisation d’ouverture de l’industrie

pharmaceutique
Conformément aux dispositions de l’article 79 de la loi précitée N° 17-04, tout projet
d’extension ou de modification des locaux, du ou des sites figurant dans l’autorisation définitive
d’ouverture de l’établissement pharmaceutique doit, préalablement à sa réalisation, être déclaré
au secrétariat général du gouvernement.

80
Toute autre changement affectant les éléments du dossier sur la base desquels l’autorisation
définitive a été délivrée doit également être déclarée, préalablement à sa réalisation, au
secrétariat général du gouvernement.
Dans les deux cas précités, la déclaration doit être accompagnée des pièces et documents
justificatifs des modifications projetées. Le secrétaire général du gouvernement notifie son
apparition à l’établissement pharmaceutique concerné dans un délai de 60 jour franc à compter
de la date de réception de la déclaration sur la base de l’avis conforme du ministère de la santé.
Toutefois, ce délai est suspendu lorsqu’il doit être procédé à une inspection de l’établissement
concerné ou lorsqu’il est demandé à ce dernier de compléter les éléments du dossier de
déclaration. Dans ce cas, un nouveau délai de 30 jours court à partir de la date de réception des
éléments demandés.
Le secrétaire général du gouvernement peut, conformément au troisième alinéa de l’article 79
de la loi précitée n° 17-04 et dans le délai prescrit, s’opposer aux changements proposées par
décision motivée, après avis conforme du ministre de la santé. [4,5]

6.3. Impacts des changements sur l’autorisation de mise sur le marché (AMM)
L’AMM octroyée à un titulaire d’AMM pour une spécialité pharmaceutique peut faire l’objet
de modifications. Il s’agit de modifications des informations du dossier déposé lors de la
demande initiale de l’AMM.[86]
Les variations qui touchent les sections du module 3 sont celles qui impactent de manière
complexe les sites industriels.
La première étape est toujours une évaluation de l’impact réglementaire. Il s’agit de déterminer
si les informations enregistrées dans le dossier d’AMM doivent être modifiées ou non relatives
à ce changement. En effet, toutes les informations enregistrées ne donnent pas lieu à une
demande de variation. Il est possible de distinguer deux catégories de sections au sein du
module 3 en fonction des données qu’elles contiennent :
Ø Documentation opposable qui donne lieu à des variations, ils renferment les données
qui définissent précisément et spécifient la substance active et le produit fini.
Ø Documentation support ne donnent pas lieu à des variations, ils présentent des données
permettant de justifier les éléments fournis dans les sections opposables du dossier et
d’en apporter les preuves scientifiques ou techniques.106]

81
 MODULE 3 - QUALITY

Sections Documentation opposable Documentation support ne donnant

donnant lieu à des variations pas lieu à des variations

3.2.S SUBSTANCE ACTIVE

3.2.S.1 Informations générales

3.2.S.1.1 Nomenclature

3.2.S.1.2 Structure

3.2.S.1.3 Propriétés générales

3.2.S.2 Fabrication

3.2.S.2.1 Fabricant(s)

3.2.S.2.2 Description du procédé de

fabrication et des contrôles en
cours

3.2.S.2.3 Contrôle des matières

3.2.S.2.4 Contrôle des étapes critiques et

intermédiaires

3.2.S.2.5 Validation et/ou évaluation du procédé

3.2.S.2.6 Développement du procédé de

fabrication

3.2.S.3 Caractérisation

3.2.S.3.1 Elucidation de la structure et autres

caractéristiques

3.2.S.3.2 Impuretés

3.2.S.4 Contrôle de la substance active

3.2.S.4.1 Spécifications

3.2.S.4.2 Méthode d’analyse

3.2.S.4.3 Validation des méthodes analytiques

3.2.S.4.4 Analyse des lots

82
3.2.S.4.5 Justification des spécifications

3.2.S.5 Etalons ou matières de référence

3.2.S.6 Articles de conditionnement

3.2.S.7 Stabilité

3.2.S.7.1 Résumé et conclusion des

stabilités

3.2.S.7.2 Protocole de stabilité après approbation

et engagement de stabilité

3.2.S.7.3 Données de stabilité

3.2.P PRODUIT FINI

3.2.P.1 Description et composition du

produit fini

3.2.P.2 Développement pharmaceutique

3.2.P.2.1 Constituants du produit fini

3.2.P.2.2 Produit fini

3.2.P.2.3 Développement du procédé de

fabrication

3.2.P.2.4 Contrôles et étapes critiques et

intermédiaires

3.2.P.2.5 Attributs microbiologiques

3.2.P.2.6 Compatibilité

3.2.P.3 Fabrication

3.2.P.3.1 Fabricants

3.2.P.3.2 Formule de lot

3.2.P.3.3 Description du procédé de

fabrication et des contrôles du
procédé

3.2.P.3.4 Contrôle des étapes critiques et

intermédiaires

3.2.P.3.5 Validation et/ou évaluation du procédé

3.2.P.4 Contrôle des excipients

83
3.2.P.4.1 Spécifications

3.2.P.4.2 Méthodes d’analyse

3.2.P.4.3 Validation des méthodes analytiques

3.2.P.4.4 Justification des spécifications

3.2.P.4.5 Excipients d’origine humaine ou

animale

3.2.P.4.6 Nouveaux excipients

3.2.P.5 Contrôle du produit fini

3.2.P.5.1 Spécifications

3.2.P.5.2 Méthodes d’analyse

3.2.P.5.3 Validation des méthodes analytiques

3.2.P.5.4 Analyses des lot

3.2.P.5.5 Caractérisation des impuretés

3.2.P.5.6 Justification des spécifications

3.2.P.6 Etalons ou matières de référence

3.2.P.7 Articles de conditionnement

3.2.P.8 Stabilité

3.2.P.8.1 Résumé et conclusion des

stabilités

3.2.P.8.2 Protocole de stabilité après approbation

et engagement de stabilité

3.2.P.8.3 Données de stabilité

3.2.A ANNEXES

3.2.A.1 Installations et équipement

3.2.A.2 Agent adventices et évaluation de

sécurité

3.2.A.3 Excipients

Tableau 8: Répartition du module 3 en documentation opposable et documentation

support

84
La première phase de la soumission des variations aux autorités est la recevabilité, elle consiste
à vérifier que le dossier est complet et conforme. C’est l’accusé de recevabilité de la demande
qui marque le point de départ des délais réglementaires et le démarrage de la phase d’évaluation.
La durée de l’évaluation dépend ensuite de la classification de la variation et des différentes
réglementations en vigueur.
Une fois la variation acceptée, le demandeur peut mettre en place le changement ayant fait
l’objet de la demande, il s’agit de la phase d’implémentation. Il peut exister une période
transitoire de mise en place du changement appelée grâce période durant laquelle le laboratoire
pharmaceutique est considéré comme conforme au dossier d’AMM même s’il n’implémente
pas le changement.[106]
Le schéma ci‐dessous résume les différentes étapes relatives aux demandes de variation
d’AMM

Figure 20 : Les différentes étapes relatives aux demandes de variation d'AMM de la

soumission à l'implémentation

6.4. Impacts des changements sur la qualification et la validation

Le contrôle des changements est abordé dans la plupart des chapitres des BPF:
Extraits du chapitre Qualification et Validation :
Ø Les changements importants apportés aux installations, équipements et procédés
susceptibles d’influencer la qualité du produit, doivent être validés,
Ø 11. La qualification d’installations (QI) doit être réalisée sur les installations, système,
ou équipements neufs ayant subi des modifications,
Ø 43. Des procédures écrites doivent être établies en vue de décrire les mesures à mettre
en œuvre en cas de modification d’une matière première, du matériel de production, de
l’environnement (ou du site) de fabrication, de la méthode de production ou d’essai, ou

85
 de tout changement susceptible d’influer sur la qualité du produit ou la reproductibilité
du procédé.
Les procédures de maîtrise des changements doivent garantir la production de données
suffisantes en vue de démontrer que le procédé modifié aboutira à un produit de la
qualité souhaitée et conforme aux spécifications approuvées.
Ø 44. Tous les changements susceptibles d’influencer la qualité du produit ou la
reproductibilité du procédé doivent être demandés, documentés, et acceptés de façon
formelle. Il convient d’évaluer l’impact probable de la modification des installations,
système et équipement sur le produit, y compris en réalisant une analyse de risques.
7. Indicateurs du système ou de performance [65]
Les ICH définissent les indicateurs de performance comme des valeurs mesurables utilisées
pour quantifier les objectifs de qualité afin de refléter la performance d'une organisation, d'un
processus ou d'un système, également appelées « mesures de performance ».
Les indicateurs clés de performance (KPIs) du tableau suivant sont utiles pour évaluer un
changement :

Titre Description

% de changements non Pourcentage de changements implémentées non autorisées au

autorisées cours d'une période donnée.

% d'incidents causés par des Pourcentage d'incidents causés par la mise en œuvre d'un
changements changement sur une période donnée.

% de changements d'urgence Pourcentage du nombre total de changements d'urgence fermés au

cours d'une période donnée.

% de changements réussis Pourcentage du nombre total de modifications fermées mises en

œuvre avec succès au cours d'une période donnée.

% de changements annulées Pourcentage du nombre total de changements clôturées pour

lesquelles un plan de correction est activé au cours d'une période
donnée.

% de changements rejetées Pourcentage du nombre total de changements fermées rejetées au

cours d'une période donnée.

Tableau 9 : Les indicateurs clés de performance (KPIs)

86
Une revue de l'efficacité du « Change » peut être conduite sur la base d'indicateurs prédéfinis
adaptés à la nature du changement et aux impacts attendus (et inattendus). Faute d'indicateurs
pertinents, l'évaluation du « Change » s'avère non effective.[65]

8. Améliorations à apporter au système de gestion des changements

8.1. Introduction
Cette partie a pour but d’identifier les points faibles d’un système de Change Control ainsi que
de définir comment :
Ø Optimiser la procédure de la gestion des changements ainsi que les formulaires
accompagnants dans l’entreprise pour garantir une traçabilité efficace des changements,
Ø Avoir un processus clair, impliquant les départements concernés et facile à être
manipulé afin de garantir sa continuité,
Ø Limiter les délais entre les différents acteurs d’un changement depuis l’initiation jusqu’à
sa mise en place,
Ø Sensibiliser les intervenants sur le Change Control faisant partie intégrante du système
d’assurance de la qualité et constitue une exigence réglementaire.[79]
Au-delà des textes réglementaires et des bonnes pratiques, nous avons réalisé une étude
comparative bibliographique donnant un point de départ à notre réflexion concernant les
progrès qui pourraient être apportés à un système de Change Control.
Nous avons défini plusieurs points communs entre les systèmes de gestion des changements
décrits dans les références 92, 98, 99 et 106 dont les deux principales sont :
Ø Le schéma organisationnel est presque le même : Initiation du changement / Création
des actions relatives au changement / Approbation de l’évaluation du changement /
Vérification de la mise en place du changement / Approbation du changement et clôture.
Ø Les modifications et leur suivi sont gérés par un formulaire de demande qui englobe en
gros 3 parties : la demande et raisons du changement / Évaluation, Plan d’action et
Décision du changement par le comité du CC / Approbation finale. Un exemplaire du
formulaire de la demande est présenté en annexe 1 ainsi que l’organigramme en annexe
2.
Le formulaire est un outil facile qui garantit la traçabilité et il peut s’adapter au fonctionnement
de l’entreprise.

87
 8.2. Identification des points faibles d’un système de Change Control
La FDA considère le contrôle des changements comme un problème de conformité aux BPF
très critique ; par conséquent, il a été l'un des principaux critères utilisés par l'agence pour
déterminer la profondeur et la couverture de son inspection des médicaments, et sa décision
pour les mesures réglementaires de suivi. La stratégie de la FDA en matière d'inspection et de
suivi des médicaments est mise en évidence dans son programme d'inspection des systèmes
introduit en 2002 pour l'inspection des produits pharmaceutiques et en 2006 pour l'inspection
des substances actives.
Les trois points faibles majeurs identifiés sont :

8.2.1. Difficultés à identifier et à ouvrir un Change Control des informations

collectées dans la demande
L'un des points clés d’un Change Control est l’initiation de la demande. Sur la base des
informations fournies, l'impact du changement sera évalué et un plan d'action sera élaboré.
Une étude faite sur 27 actions [87] pour but de relever la présence ou non des éléments essentiels
à l’évaluation de la demande, à savoir :
Ø Les informations à rentrer pour l’initiation du CC,
Ø Les informations utilisées pour évaluer le CC,
Les informations figurantes de chaque demande de Change ont été analysées afin de déterminer
Ø Le nombre de demandes complètes,
Ø Les informations les plus fréquemment données,
Ø Les informations qui sont systématiquement oubliées,
Les neuf critères suivants sont considérés comme essentiels pour évaluer les demandes de
changement :
1. Nom de l’initiateur/département demandeur,
2. Une description de la situation initiale,
3. Le délai souhaité de l’implémentation du changement,
4. Type du changement,
5. Raison ou cause du changement,
6. Situation future,
7. Parties concernées par le changement : produit ou article, fournisseur, équipement, etc.,
8. Codes ou références des articles ou des documents cités dans la demande,
9. Plan d’action.

88
L’analyse des résultats a conclu que sur les 27 demandes examinées, aucune ne contenait les
neuf critères énumérés. Seuls 4 dossiers ont été considérés comme complets (au moins 7 des 9
critères sont listés dans le dossier).
Les informations manquantes dans les demandes des CC sont souvent les mêmes. Deux critères
sont renseignés de manière systématique : le nom de l’initiateur/département demandeur
(100%) et la nature ou le type du changement (96.3%) et quatre critères sont fréquemment cités
: les articles/produits ou équipements concernés (81.5%), la description de la situation actuelle
(66.7%) et la situation future (59.3%). Les autres critères sont manquants dans plus de 40% des
demandes et le délai de réalisation n’est explicite que dans 7.4% des cas, soit 2 demandes sur
27.

Figure 21 : Analyse des informations d’une demande de Change Control

Les critères essentiels à l’initiation du Change Control sont systématiquement non mentionnés
dans la majorité des cas.

8.2.2. Les défis pour développer un plan d’action adéquat au changement du

point de vue actions et délais
L’analyse des données concernant la mise au point des plans d’action part du constat que
l’action est chronophage. L’élaboration d’un plan d’action dans l’industrie pharmaceutiques se
fait après une discussion organisationnelle et logistique qui pourrait présenter des difficultés à
la mise en place de ce plan d’action.

89
Cela présente deux risques :
Ø Le changement ou le problème n’est pas entièrement maîtrisé, par conséquent certaines
actions peuvent ne pas être pris en considération,
Ø Les délais fixés pour mettre en place le plan peuvent ne pas correspondre à la réalité, ce
qui peut rendre le suivi difficile et fausse les indicateurs de suivi basés sur la réalisation
des actions dans les délais.
Le travail d’amélioration doit porter sur ces deux aspects afin d’obtenir des plans d’actions
exhaustifs et adaptés.

8.2.3. Absence de moyens adéquats au suivi des changements

Le système de suivi des Change Control a pour objectif de permettre le suivi des actions en
cours par les responsables des services concernés. Il doit permettre de faire un bilan rapide de
ce qu’il reste à faire pour chaque modification.
Un travail de suivi de 46 Change Control dans une industrie pharmaceutique [87] a permis de
mettre en évidence les difficultés qui existent à suivre l’avancement des modifications :
Ø La mauvaise circulation de l’information au sein des services ou entre services. Dans
certains cas, des mesures ont été prises pour clôturer le CC, mais l'information n'a pas
été signalée au responsable Assurance Qualité. Parfois, au sein d'un service, les
personnes qui ont besoin d'effectuer une action ne sont pas conscientes qu'elles doivent
le faire.
Ø Les difficultés techniques liées à l’utilisation du logiciel de gestion de la qualité (dans
le cas d’un système informatisé du Change Control).
L’ensemble des difficultés susmentionnées empêchent d’avoir un suivi facile des modifications
alors que le CC doit s’inscrire en tant qu’activité de routine dans le système qualité de
l’industrie, faisant en sorte qu’il soit facile pour chaque employé de suggérer un changement
en ayant un formulaire simple et une procédure sur la façon de l’utiliser.
D’autres points faibles à citer :
Ø Le défaut d'évaluer les exigences de dépôt auprès des autorités ; c'est-à-dire s'il faut
déposer une demande d'approbation préalable, ou s'il faut signaler le changement dans
le prochain rapport annuel ;
Ø L'incapacité d'évaluer et/ou de justifier si la requalification de l'équipement/du système
est nécessaire pour supporter un changement d'équipement/de système, et si la
revalidation du procédé, des études de stabilité ou des études d'équivalence sont
nécessaires pour supporter un changement de procédé et/ou de paramètre de traitement ;

90
 Ø L'examen et l'approbation inadéquats du changement par l'unité de contrôle de la
qualité ;
Ø Les autorités s'attendent à ce que le département Contrôle Qualité soit étroitement
impliqué dans le processus d'examen et d'approbation du contrôle des changements, et
tient généralement à ce qu’il soit responsable des lacunes, ce qui peut encore être mis
en évidence dans plusieurs lettres d'avertissement émises au cours des dernières années,
et des rappels de lots par conséquent.

8.3. Amélioration des points faibles

La pertinence du plan d’action ainsi que et le temps consacré à la gestion des modifications sont
les deux critères majeurs dans l’amélioration du SCC. Il devra avoir aussi pour objectif un suivi
rapide des actions en cours par les responsables de service et de leur permettre de faire un bilan
rapide de ce qu’il reste à faire pour chaque modification. [68, 87]

8.3.1. Amélioration des documents nécessaires au Change Control

Une fiche de demande de Change Control doit être créée ou mise à jour dans le but d’obtenir
des demandes de modifications complètes, contenant l’ensemble des informations nécessaires
et faciles à utiliser. La procédure doit clairement définir le champ d'application du changement,
par ex. sur quels systèmes et pendant quelles phases du projet. Pour des raisons de traçabilité,
toutes les demandes doivent être enregistrées.
Dans les projets comportant de nombreuses modifications mineures ou dans les projets
accélérés, même un formulaire de contrôle des changements peut entraîner trop de retard et
obligerait les équipes de projet à contourner le système et à apporter des modifications sans
aucune documentation. Dans de telles conditions, l'utilisation d'un registre de contrôle des
changements peut résoudre ce problème.
Les équipes de projet question du changement doivent être formées à l'utilisation de ce registre,
et doivent organiser des réunions au cours desquelles le QA ou un expert en la matière (SME)
préapprouve les modifications. [87, 104]

8.3.2. Analyse de la demande et détermination du plan d’action

Le plan d’action doit être le plus exhaustif et le plus réaliste possible pour les délais de
réalisation.
Une analyse de risques couplée à une analyse de la conformité réglementaire permet à la
personne qualifiée de prendre une décision relative au mode d’implémentation de manière
éclairée, raisonnée et adaptée en tenant compte des contraintes et des risques spécifiques à

91
chaque changement. Cette analyse de risques permet de justifier le type de mise en place qui a
été choisi (séquentielle ou à date unique) mais également de conserver la traçabilité de la prise
de décision. De plus, en formalisant cette analyse de risques, cela permettra avec le temps et la
répétition de l’exercice d’aller vers une analyse plus exhaustive et voire standardisée en
fonction du changement [100]. L’outil décisionnel d’analyse de risques peut se décomposer en
quatre parties :
1. Informations générales :
Cette partie doit apporter une synthèse des éléments principaux caractérisant le changement :
- Le nom de la substance active, le dosage, et la forme pharmaceutique du
médicament, etc.
- Une description succincte du changement ;
- Le type de variation selon la réglementation adéquate ;
- La référence du Change Control (CC) permettant d’avoir accès à l’ensemble des
détails et des évaluations relatif au changement ainsi que la date d’initiation de
ce dernier ;
- La raison principale du changement intitulée ;
- Le domaine d’application du changement (études de stabilité, production,
matières premières) ;
- Le type changement « Change type » ;
- L’existence ou non d’une méthode alternative dans le cas des modifications
relatives aux méthodes d’analyse ;
- La criticité du changement selon les aspects Qualité et Sécurité
(amélioration significative ou équivalence sur ces aspects) ;
- La faisabilité d’une implémentation séquentielle ou non ;
- La visibilité du changement vis‐à‐vis de l’exportation (douanes et autorités)
pour les changements impactant le RCP, la notice ou l’étiquetage ou les
bulletins d’analyses du produit fini joints généralement aux expéditions ;[91, 103]
2. Conformité réglementaire:
Cette partie correspond au planning de soumission/approbation. Elle résume le statut du dossier
de variation dans le pays où le médicament est enregistré. En d’autres termes, elle
informe sur l’étape du processus dans laquelle se trouve le dossier au moment de l’analyse
décisionnelle. Cette partie synthétise également pour chaque pays le type de variation selon les
différentes réglementations ainsi que les dates associées aux différentes étapes du
processus réglementaire.[93]

92
 3. Risques réglementaires:
Cette partie présente les risques de recevoir des questions ou un refus des autorités de santé
n’ayant pas encore évalué le dossier de variation. Ces risques sont imputables soit au
contenu du dossier de variation, soit au type de changement demandé, soit aux autorités
de santé elles-mêmes (fréquence et type de questions posées).[99]
4. Prise de décision:
La dernière partie de l’outil décisionnel d’analyse de risques est dédiée à la prise de décision.
Elle permet de présenter cette décision, sa date de prise d’effet, le rationnel et le plan
d’action. Il est également possible d’ajouter des commentaires, si nécessaire. Cette décision
doit être datée et signée par le responsable du service réglementaire et par la personne
qualifiée puis elle est archivée dans le Change Control concerné par le changement. Elle peut
ensuite servir en cas d’inspection ou de questions des autorités ou pour informer les filiales et
distributeurs de la décision d’implémentation.[94]

8.3.3. Le suivi des modifications

Dans l’industrie pharmaceutique, le suivi des modifications doit favoriser la remontée des
informations auprès des responsables SME et SMQ, et est la responsabilité d’initiateur.
Un projet est considéré achevé quand toutes les modalités d’action et mesures définies par le
comité d’évaluation ont été réalisées. Pour cela, la gestion du changement doit se faire comme
celle d’un projet et l’anticipation en est le maître mot. Les stratégies réglementaires
(changements alternatifs, procédure de worksharing, Post Approval Change Management
Plans and Protocols), le planning de soumission et le plan d’implémentation sont les outils
clés de la méthodologie. Mais l’objectif ne peut être atteint que par le biais d’une étroite
collaboration entre tous les acteurs concernés (sur le site de production et à l’extérieur) et un
suivi régulier du projet.
Depuis quelque temps, le système du Change Control ainsi que le suivi est d’autant plus facile
grâce à un système informatisé.

9. Système informatisé du CC
L’industrie pharmaceutique a connu un changement de culture radical avec l’arrivée des outils
informatiques et l’automatisation des lignes de fabrication. La traçabilité est un point
fondamental dans la maîtrise de la qualité d’un médicament et est obligatoire. Le système
Assurance Qualité doit être capable de gérer cette exigence. La traçabilité qui autrefois était
générée via des données sur des supports papiers a évolué vers des données sur des supports

93
numériques. Le management de la qualité a dû évoluer pour garantir une maîtrise de la
traçabilité globale des lots de médicaments fabriqués.[78]
Un système informatisé doit assurer trois critères : la qualité du produit, la sécurité du patient
et l’intégrité de la donnée. Une gestion du risque devra être appliquée tout le long du cycle de
vie du système en prenant en compte ces trois critères.
Un système informatisé de Change Control permet aux différents services de de suivre les
modifications plus efficacement, de les évaluer, hiérarchiser et planifier pour une exécution
plus fluide. Il permet aussi de les archiver dans un emplacement pratique afin de les consulter
selon les critères de recherche (mots clés, date, initiateur etc.). Le suivi du plan d’action et le
temps consacré à l’implémentation du changement est facile grâce aux notifications et les
relances automatiques, les signatures électroniques, l’identification rapide des responsabilités
des acteurs, etc. [69, 97]
Le processus d'approbation dans un système informatisé de Change Control est désigné pour
s'assurer que tout le monde est sur la même longueur d'onde. Il permet d’éviter les modifications
inutiles, non autorisées et excessives grâce à une fonction d'approbation standard.
C’est un outil moderne qui permet de profiter d'une plus grande tranquillité d'esprit en sachant
que toutes les demandes de modification ont fait l'objet d'un examen complet pour garantir un
processus de contrôle des modifications rapide et efficace.

94
Conclusion

95
Dans un contexte de mondialisation des échanges, d’innovation et d’améliorations continues,
la gestion de la mise en place des changements est un véritable défi pour les industries
pharmaceutiques. Elles doivent considérer simultanément des problématiques réglementaires,
de Qualité, de Sécurité et des enjeux financiers et commerciaux.
Il est évident que la gestion des modifications post-AMM est une tâche multidimensionnelle et
nécessite de nombreuses actions et stratégies qui doivent être alignées avec les lois nationales
et les pratiques internationales. Les modifications post-approbation au niveau des BPF sont
sérieusement influencées par les besoins du marché.
Différentes formes de changements exigent un traitement, une gestion, une planification, des
stratégies et un engagement des différents intervenants. Chaque industrie devrait donc
développer ses propres politiques de contrôle des changements, son style de gestion et ses
stratégies.
Les facteurs clés de succès d’un système de contrôle des changements sont donc :
- Une compréhension précise du périmètre d'application de la procédure,
- Un contenu explicite de la demande : exposé clair et précis de la demande,
- La qualité de l'évaluation de l'impact de la modification (impact Qualité, Réglementaire,
ou autre),
- L'implication de tous les acteurs. Ils doivent être convaincus de la nécessité d'une bonne
analyse des demandes de changements. Ils devront définir les risques et les impacts d'un
changement au bon moment,
- Une traçabilité nécessaire et indispensable : rationnel des décisions, conditions de mise
en œuvre du changement.
En raison du niveau hautement mondialisé de l'industrie pharmaceutique, la mise en œuvre du
changement de système et/ou de fonctionnement n'est pas aussi simple qu'il y paraît. Avec les
progrès de la science et de la technologie dont nous avons été témoins au fil des décennies, il
est d'avis qu'un équilibre doit être trouvé afin d'utiliser correctement tous les outils disponibles
pour améliorer les conditions de vie et résoudre les problèmes de santé à travers le monde.

96
Résumés

97
 Résumé :

Titre : Le Système Qualité et La Gestion Des Modifications Dans L’industrie Pharmaceutique

« Change Control ».
Auteur : Diae EL AZHARI
Rapporteur : Professeur Jamal LAMSAOURI
Mots clés : Change Control, Gestion des modifications, ICH Q10, Assurance Qualité, Industrie
Pharmaceutique.

L'industrie pharmaceutique mondiale connaît du succès depuis des décennies en

élargissant son marché à la fois dans les pays développés et dans les pays en voie de
développement. Avec les changements axés sur les données et la technologie qui transforment
l'industrie, les entreprises pharmaceutiques, grandes et petites, sont obligées de repenser leurs
stratégies existantes. Les marchés émergents deviennent de plus en plus complexes, rendant
l'atmosphère commerciale impitoyable et plus difficile à maintenir.

ICH Q10 décrit un modèle complet pour un système de qualité pharmaceutique efficace
qui est basé sur les concepts de qualité de l'Organisation internationale de normalisation (ISO),
comprend les réglementations applicables en matière de bonnes pratiques de fabrication (BPF)
et complète ICH Q8 « Développement pharmaceutique » et ICH Q9 « Gestion des risques liés
à la qualité ».

Les divers développements peuvent entraîner des changements dans l'entreprise et affecter
directement ou indirectement la qualité de ses produits. Pour cette raison, toutes les industries
pharmaceutiques doivent mettre en place un système de gestion du changement, communément
appelé Change Control.

98
 Abstract:

Title: The Quality System and Change Management in The Pharmaceutical Industry "Change
Control".
Author: Diae EL AZHARI
Reporter: Professor Jamal LAMSAOURI
Keywords: Change Control, Change Management, ICH Q10, Quality Assurance,
Pharmaceutical Industry.

The global pharmaceutical industry has been successful for decades by increasing its
market expanse in both the developed world and the developing world. With data- and
technology-driven changes transforming the industry, pharmaceutical companies, both big and
small, are being forced to rethink their existing strategies. The emerging markets are becoming
more complex for pharmaceutical companies, making the commercial atmosphere ruthless and
harder for them to sustain.

ICH Q10 describes one comprehensive model for an effective pharmaceutical quality
system that is based on International Standards Organisation (ISO) quality concepts, includes
applicable Good Manufacturing Practice (GMP) regulations and complements ICH Q8
“Pharmaceutical Development” and ICH Q9 “Quality Risk Management”.

The various developments lead to the implementation of changes within the company
which can have a direct or indirect impact on the quality of the product. For this reason, every
pharmaceutical company must implement a change management system commonly known as
Change Control.

99
 ‫ﻣﻠﺨﺺ‪:‬‬

‫اﻟﻌﻨﻮان‪ :‬ﻧﻈﺎم اﻟﺠﻮدة وإدارة اﻟﺘﻌﺪﯾﻼت ﻓﻲ ﺻﻨﺎﻋﺔ اﻷدوﯾﺔ "ﺿﺒﻂ اﻟﺘﻐﯿﯿﺮ"‪.‬‬

‫ا ﻟ ﻜ ﺎ ﺗ ﺐ ‪ :‬ﺿﯿﺎء اﻷزھﺮي‪.‬‬

‫اﻟﻤﺸﺮف‪ :‬اﻷﺳﺘﺎذ ﺟﻤﺎل ﻟﻤﺴﺎوري‬

‫اﻟﻜﻠﻤﺎت اﻷﺳﺎﺳﯿﺔ‪ :‬ﺿﺒﻂ اﻟﺘﻐﯿﯿﺮ‪ ،‬إدارة اﻟﺘﻐﯿﯿﺮ‪ ، ICH Q10 ،‬ﺿﻤﺎن اﻟﺠﻮدة ‪ ،‬ﺻﻨﺎﻋﺔ اﻷدوﯾﺔ‪.‬‬

‫ﻟﻘﺪ ﻧﺠﺤﺖ ﺻﻨﺎﻋﺔ اﻷدوﯾﺔ اﻟﻌﺎﻟﻤﯿﺔ ﻟﻌﻘﻮد ﻣﻦ اﻟﺰﻣﻦ ﻣﻦ ﺧﻼل زﯾﺎدة ﺗﻮﺳﻊ ﺳﻮﻗﮭﺎ ﻓﻲ ﻛﻞ ﻣﻦ اﻟﻌﺎﻟﻢ اﻟﻤﺘﻘﺪم واﻟﻌﺎﻟﻢ اﻟﻨﺎﻣﻲ‪ .‬ﻣﻊ‬
‫اﻟﺘﻐﯿﯿﺮات اﻟﺘﻲ ﺗﻌﺘﻤﺪ ﻋﻠﻰ اﻟﺒﯿﺎﻧﺎت واﻟﺘﻜﻨﻮﻟﻮﺟﯿﺎ واﻟﺘﻲ ﺗﺤﻮل اﻟﺼﻨﺎﻋﺔ‪ ،‬ﺗﻀﻄﺮ ﺷﺮﻛﺎت اﻷدوﯾﺔ‪ ،‬اﻟﻜﺒﯿﺮة واﻟﺼﻐﯿﺮة‪ ،‬إﻟﻰ إﻋﺎدة‬
‫اﻟﺘﻔﻜﯿﺮ ﻓﻲ اﺳﺘﺮاﺗﯿﺠﯿﺎﺗﮭﺎ اﻟﺤﺎﻟﯿﺔ‪ .‬أﺻﺒﺤﺖ اﻷﺳﻮاق اﻟﻨﺎﺷﺌﺔ أﻛﺜﺮ ﺗﻌﻘﯿﺪًا ﺑﺎﻟﻨﺴﺒﺔ ﻟﺸﺮﻛﺎت اﻷدوﯾﺔ‪ ،‬ﻣﻤﺎ ﯾﺠﻌﻞ اﻟﻤﻨﺎخ اﻟﺘﺠﺎري‬
‫ﻗﺎﺳﯿًﺎ وﯾﺼﻌﺐ اﻟﺤﻔﺎظ ﻋﻠﯿﮫ‪.‬‬

‫ﯾﺼﻒ ‪ ICH Q10‬ﻧﻤﻮذًﺟﺎ ﺷﺎﻣﻼً ﻟﻨﻈﺎم ﺟﻮدة دواﺋﯿﺔ ﻓﻌﺎل ﯾﻌﺘﻤﺪ ﻋﻠﻰ ﻣﻔﺎھﯿﻢ اﻟﺠﻮدة ﻟﻤﻨﻈﻤﺔ اﻟﻤﻌﺎﯾﯿﺮ اﻟﺪوﻟﯿﺔ )‪، (ISO‬‬
‫وﯾﺘﻀﻤﻦ ﻟﻮاﺋﺢ ﻣﻤﺎرﺳﺎت اﻟﺘﺼﻨﯿﻊ اﻟﺠﯿﺪة )‪ (GMP‬اﻟﻤﻌﻤﻮل ﺑﮭﺎ وﯾﻜﻤﻞ ‪" ICH Q8‬ﺗﻄﻮﯾﺮ اﻟﻤﺴﺘﺤﻀﺮات اﻟﺼﯿﺪﻻﻧﯿﺔ" و‬
‫‪" ICH Q9‬إدارة ﻣﺨﺎطﺮ اﻟﺠﻮدة" ‪.‬‬

‫ﺗﺆدي اﻟﺘﻄﻮرات اﻟﻤﺨﺘﻠﻔﺔ إﻟﻰ ﺗﻨﻔﯿﺬ ﺗﻐﯿﯿﺮات داﺧﻞ اﻟﺸﺮﻛﺔ ﯾﻤﻜﻦ أن ﯾﻜﻮن ﻟﮭﺎ ﺗﺄﺛﯿﺮ ﻣﺒﺎﺷﺮ أو ﻏﯿﺮ ﻣﺒﺎﺷﺮ ﻋﻠﻰ ﺟﻮدة‬
‫اﻟﻤﻨﺘﺞ‪ .‬ﻟﮭﺬا اﻟﺴﺒﺐ‪ ،‬ﯾﺠﺐ ﻋﻠﻰ ﻛﻞ ﺷﺮﻛﺔ أدوﯾﺔ ﺗﻨﻔﯿﺬ ﻧﻈﺎم إدارة اﻟﺘﻐﯿﯿﺮ اﻟﻤﻌﺮوف ﺑﺎﺳﻢ ﺿﺒﻂ اﻟﺘﻐﯿﯿﺮ‪.‬‬

‫‪100‬‬
Annexes

101
Annexe 1 : FICHE DE GESTION DES MODIFICATIONS

102
103
104
105
106
Annexe 2: PROCÉDURE GÉNÉRALE DE GESTION DES MODIFICATIONS

107
Annexe 3: MATRICE DE SÉLECTION DE DÉPARTEMENT POUR
L'ÉVALUATION DU CONTRÔLE DES CHANGEMENTS:

108
 Annexe 4: LISTE DE CONTRÔLE POUR L'ÉVALUATION DE L'IMPACT DES
CHANGEMENTS:

Catégorie Evaluation à faire Status

A Transfert de site

1 Disponibilité d'équipements identiques

2 VMP / Qualification d'installations / Qualification d'équipements/utilités critiques

3 Si la taille du lot a été modifiée

4 Validation du processus

5 Validation du nettoyage

6 Transfert de méthode analytique/ transfert de technologie de fabrication

7 Etude de stabilité

8 Révision MF/MBR

9 Disponibilité de la licence de fabrication

10 Approbation réglementaire

11 Adéquation des ressources en termes de main-d'œuvre et d'infrastructure

B Nouveau produit / Molécule

1 Disponibilité de l'approbation réglementaire

2 Qualification du fournisseur

3 Inclusion d'un fournisseur dans la liste des fournisseurs approuvés

4 Etude de stabilité

5 Approbation de la formule principale et instruction de fabrication

6 Approbation PO (commande d'emballage) et PI (instruction d'emballage)

7 Validation du processus

8 Disponibilité du rapport sur la mise à l'échelle

9 Disponibilité du rapport de suivi du lot de test/du lot d'exposition

10 Validation du nettoyage
Adéquation des ressources en termes de ressources humaines et de besoins en
11 infrastructures

12 Impact sur les problèmes de contamination / rétention

13 Formulaire d'évaluation d'une nouvelle molécule

14 Vérification / validation du développement de méthodes d'essais analytiques

C Nouvel équipement

1 Équipement identique

2 Qualification de conception

109
 3 Qualification d'installation

4 Utilitaires requis

5 Qualification opérationnelle

6 Qualification de performance

7 SOP de fonctionnement et de nettoyage

8 Validation du nettoyage

9 Validation du processus

10 Révision des MI/PI

11 SOP de maintenance préventive

12 SOP d'étalonnage

13 Études de stabilité

14 Équivalence des équipements

15 L'approbation réglementaire

16 Mise à jour de l'inventaire des équipements / calendrier de requalification

17 Mise à jour dans le calendrier d'étalonnage

18 Mise à jour du calendrier de maintenance préventive

19 Carnet d'équipement

20 SOP de stérilisation

21 Mise à jour des équipements

22 Mise à jour la matrice de validation

23 Microbiologie

24 Formation spécial

25 Ressources spécialisées

26 Révision des schémas d'ingénierie conformes à l'exécution

D Changement de composition

1 Validation du processus

2 Étude de stabilité

3 L'approbation réglementaire

4 Révision de FO/MI

5 Validation du nettoyage

6 Approbation du client

7 Changement de MBR, PBR, PI, MI

E Changement d'installation / Aménagement

1 Y a-t-il un changement de disposition ?

110
 2 Contrôle environnemental selon spécification (HVAC)

3 Qualification de zone / Requalification

4 Problèmes de contamination / contamination croisée

5 Formation spécial

6 Impact sur les ressources disponibles

7 Approbation de l'organisme de réglementation

8 Révision des schémas d'ingénierie conformes à l'exécution

F Changement d'équipement

1 Équivalence des équipements

2 Exigences de l'utilitaire

3 Qualification supplémentaire ou IQ/OQ/PQ

4 Validation du processus

5 Validation du nettoyage

6 Révision des MI/PI

7 Études de stabilité

8 L'approbation réglementaire

9 Mise à jour de l'inventaire des équipements/calendrier RQ

10 Mise à jour dans le calendrier d'étalonnage

11 Mise à jour du calendrier de maintenance préventive

12 Journal d'utilisation de l'équipement / enregistrement de l'historique

13 Révision des schémas d'ingénierie conformes à l'exécution

G Modification des paramètres de processus ou de contrôle

1 Révision de MI/MBR/PI/MPR

2 Approbation du client

3 Validation du nettoyage

4 Validation du processus

5 Révision du cahier des charges

6 Études de stabilité

7 L'approbation réglementaire

8 Impact sur l'instrument de contrôle/surveillance

H Modification de la taille du lot

1 Révision de MF et MI ou PI ou MPR

2 Validation des processus

3 Validation du nettoyage

111
 4 Etude de stabilité

5 Approbation du client

6 L'approbation réglementaire

7 Etat de la conception et de la qualification des équipements

I Changement d'équipement utilitaire

1 Qualification supplémentaire ou IQ/OQ/PQ

2 Révision de la SOP

3 Révision des MI/PI

4 Révision des SOP de maintenance préventive

5 Mise à jour dans l'inventaire des équipements / calendrier RQ

6 Mise à jour dans le calendrier d'étalonnage

7 Mise à jour du calendrier de maintenance préventive

8 Révision des schémas d'ingénierie conformes à l'exécution

J Modification de la méthode d'essai

1 Disponibilité de STP

2 Disponibilité de la spécification

3 Validation de la méthode analytique

4 Qualification aux instruments

5 Transfert de technologie analytique

K Changement de matière première

1 Révision de FO/MI

2 Révision des spécifications Matières premières

3 Révision des spécifications Produit fini

4 Identification des stocks affectés pour HOLD

5 Identification des stocks affectés pour rejet

6 Qualification du fournisseur

7 Validation du processus

8 Etude de stabilité

9 Disponibilité de l'approbation réglementaire

10 Approbation du client

L Changement d'illustration/matériel d'emballage/changement d'étiquetage

1 Révision des PO/PI

2 Révision des Artworks

3 Révision des spécifications d'emballage

112
 4 L'approbation réglementaire

Identification des stocks concernés pour « HOLD » et blocage du code existant

5 pour une commande ultérieure

6 Destruction des négatifs/plaques côté vendeur

7 Agrément de commercialisation

8 Identification des stocks concernés pour le « Rejet »

9 Etudes de stabilité

M Changement de fournisseur

1 Spécifications et STP de la matière première

2 Transfert de méthode, si nécessaire

3 Qualification du fournisseur

4 Inclusion du fournisseur non approuvé, liste des fournisseurs

5 Etude de stabilité

6 Disponibilité de l'Approbation réglementaire

7 Validation du processus

8 Révision de FO/MI ou PO/PI

9 Approbation du client

N Modification de la durée de validité

1 L'approbation réglementaire

2 Etude de stabilité

3 Révision FO/MI, PO/PI

4 Changement de spécification

5 Approbation du client

O Modification de document (Spécification/STP/SOP/Protocole)

1 Révision de documents

2 L'approbation réglementaire

3 Formation

P Agence de réglementation

1 Toute exigence de l'organisme de réglementation

Q Arrêt de produit/équipement existant

1 Mise à jour de la matrice de validation de nettoyage

2 Récupération des copies opérationnelles des FO/MI, PO/PI

3 Récupération des copies opérationnelles des SOP

113
 Mettre à jour le calendrier d'étalonnage, le calendrier PM, le calendrier PM, le
4 calendrier RQ, la liste d'inventaire

R Problèmes personnels et généraux

1 Exigence du client

2 Exigence de commercialisation

S Système informatique GxP

1 Changement de système informatique GxP

2 Modification des composants de l'infrastructure

3 Qualification supplémentaire ou IQ/OQ/PQ

4 Révision de la SOP

T Introduction d'une nouvelle présentation du produit

1 Préparation PO/PI

2 Traitement des Artworks

114
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ANNEE : 2018.

127
128
129
 ‫اﻟﻤ ﻤ ﻠﻜ ﺔ اﻟﻤ ﻐ ﺮ ﺑﯿﺔ‬
‫ﺟ ﺎ ﻣ ﻌ ﺔ ﻣ ﺤ ﻤ ﺪ ا ﻟﺨ ﺎ ﻣ ﺲ ﺑ ﺎ ﻟﺮ ﺑ ﺎط‬
‫ﻛ ﻠ ﯿ ﺔ ا ﻟﻄ ﺐ و ا ﻟ ﺼ ﯿ ﺪ ﻟ ﺔ‬
‫اﻟﺮ ﺑ ﺎط‬

‫أطﺮوﺣﺔ رﻗﻢ‪20 :‬‬ ‫ﺳﻨﺔ‪2023 :‬‬

‫ﻧﻈﺎم اﻟﺠﻮدة وإدارة اﻟﺘﻌﺪﯾﻼت ﻓﻲ ﺻﻨﺎﻋﺔ اﻷدوﯾﺔ‬

‫"ﺿﺒﻂ اﻟﺘﻐﯿﯿﺮ"‬
‫أط ﺮ و ﺣ ﺔ‬
‫ﻗﺪﻣﺖ وﻧﻮﻗﺸﺖ ﻋﻼﻧﯿﺔ ﯾﻮم‪:‬‬
‫ﻣﻦ طﺮف‬
‫اﻟﺴﯿﺪة ﺿﯿﺎء اﻷزھﺮي‬
‫اﻟﻤﺰدادة ﻓﻲ ‪ 04‬ﺷﺘﻨﺒﺮ ‪ 1990‬ﺑﻤﻜﻨﺎس‬
‫ﻟﻨﯿﻞ ﺷﮭﺎدة‬
‫دﻛﺘﻮر ﻓﻲ اﻟﺼﯿﺪﻟﺔ‬
‫اﻟﻜﻠﻤﺎت اﻷﺳﺎﺳﯿﺔ‪ :‬ﺿﺒﻂ اﻟﺘﻐﯿﯿﺮ‪ ،‬إدارة اﻟﺘﻐﯿﯿﺮ‪ ، ICH Q10 ،‬ﺿﻤﺎن اﻟﺠﻮدة ‪ ،‬ﺻﻨﺎﻋﺔ اﻷدوﯾﺔ‪.‬‬

‫أﻋ ﻀ ﺎء ﻟﺠ ﻨﺔ اﻟﺘ ﺤ ﻜ ﯿﻢ‪:‬‬

‫ر ﺋﯿ ﺲ‬ ‫اﻟﺴ ﯿﺪ ﯾﺎﺳﺮ ﺑﻮ ﺳ ﻠﯿﻤ ﺎن‬
‫أﺳ ﺘ ﺎ ذ ﻓ ﻲ ﺗﺨ ﺼ ﺺ ﻋ ﻠ ﻢ ا ﻟ ﺴ ﻤ ﻮ م‬
‫ﻣ ﺸ ﺮف‬ ‫اﻟﺴ ﯿﺪ ﺟ ﻤ ﺎل ﻟﻤ ﺴ ﺎوري‬
‫أﺳ ﺘ ﺎ ذ ﻓ ﻲ ﺗﺨ ﺼ ﺺ ا ﻟ ﻜ ﯿ ﻤ ﯿ ﺎ ء ا ﻟ ﻌ ﻼ ﺟ ﯿ ﺔ‬
‫ﻋﻀﻮ‬ ‫اﻟﺴﯿﺪ ﺟﻮاد اﻟﺤﺎرﺛﻲ‬
‫أﺳ ﺘ ﺎ ذ ﻓ ﻲ ا ﺗﺨ ﺼ ﺺ ا ﻟ ﻜ ﯿ ﻤ ﯿ ﺎ ء ا ﻟ ﻌ ﻼ ﺟ ﯿ ﺔ‬
‫ﻋﻀﻮ‬ ‫ا ﻟ ﺴ ﯿ ﺪ ﺳ ﯿﺪي ﯾ ﺎ ﺳ ﺮ ا ﻟ ﻌ ﻠﻮ ي‬
‫أﺳ ﺘ ﺎ ذ ﻓ ﻲ ﺗﺨ ﺼ ﺺ ا ﻟ ﺼ ﯿ ﺪ ﻟ ﺔ ا ﻟ ﺠ ﺎ ﻟ ﯿ ﻨ ﻮ ﺳ ﯿ ﺔ‬
‫ﻋﻀﻮ‬ ‫ا ﻟ ﺴ ﯿ ﺪ ﻋ ﺪ ﻧ ﺎن ﺑﻦ ﻣ ﻮ ﺳ ﻰ‬
‫أﺳ ﺘ ﺎ ذ ﻓ ﻲ ﺗﺨ ﺼ ﺺ ا ﻟ ﻜ ﯿ ﻤ ﯿ ﺎ ء ا ﻟ ﻌ ﻼ ﺟ ﯿ ﺔ‬

‫‪130‬‬