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Reproduction humaine, Vol.32, No.12 pp. 2515-2521, 2017 Publication en accès

avancé le 13 octobre 2017 est ce que je:10.1093/humrep/dex308

ARTICLE ORIGINALEndocrinologie de la reproduction

Résistance à l'insuline dans une large cohorte de

femmes atteintes du syndrome des ovaires
polykystiques : comparaison entre le clamp
euglycémique-hyperinsulinémique et les indices

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de substitution
Flavia Tosi, Enzo Bonora et Paolo Moghetti*
Endocrinologie, diabète et métabolisme, Université de Vérone et Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Vérone, P.le
Stefani 1, I-37126 Vérone, Italie

* Adresse de correspondance. Section d'endocrinologie, diabète et métabolisme, Département de médecine, Université de Vérone,
P.le Stefani 1, I-37126 Vérone, Italie. Tél : +39-045-812-3110 ; Télécopie : +39-045-802-7314 ; Courriel : [email protected]

Soumis le 29 mai 2017 ; soumis à nouveau le 11 août 2017 ; accepté le 4 octobre 2017

QUESTION D'ÉTUDE:Des indices de substitution pourraient-ils identifier les individus insulinorésistants parmi les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) ?

RÉPONSE RÉSUMÉ:Les indices de substitution peuvent être en mesure d’exclure, mais pas d’exclure, la résistance à l’insuline chez les femmes atteintes du SOPK.

CE QUI EST DÉJÀ CONNU:La résistance à l'insuline est une constatation typique chez les femmes atteintes du SOPK et la plupart des informations cliniques sur ce problème sont basées sur des

indices de substitution de résistance à l'insuline. Cependant, les données sur les performances de ces indices chez les femmes atteintes du SOPK sont très limitées.

TAILLE DU CONCEPTION DE L'ÉTUDE,DURÉE:Une analyse rétrospective de 406 femmes référées à notre clinique externe pour hyperandrogénie et/ou
dysfonctionnement menstruel et soumises à un clamp euglycémique hyperinsulinémique entre 1998 et 2015.

PARTICIPANTS/MATÉRIAUX,PARAMÈTRE,MÉTHODES:Au total, 375 de ces femmes souffraient du SOPK selon les critères de Rotterdam et ont été incluses dans l'étude.
Six indices de substitution de sensibilité à l'insuline ont été calculés à partir des taux de glucose et d'insuline, soit à jeun (évaluation du modèle d'homéostasie
(HOMA), rapport glucose/insuline (G/I) et indice quantitatif de contrôle de la sensibilité à l'insuline (QUICKI)) ou après une charge de glucose par voie orale ( Gutt,
Stumvoll0 à 120et Matsuda).

PRINCIPAUX RÉSULTATS ET LE RÔLE DU HASARD:Dans l’ensemble, une résistance à l’insuline, identifiée par la valeur M-clamp, a été constatée chez 74,9 % de ces femmes. Le

pourcentage était de 59,3 % chez les sujets de poids normal contre 77,5 % chez les sujets en surpoids et 93,9 % chez les sujets obèses. Tous les indices de substitution étaient
fortement corrélés aux valeurs de la pince M. Cependant, leur capacité à identifier les individus insulinorésistants était limitée, en termes de sensibilité et notamment chez les
sujets de poids normal. L'analyse ROC a montré des performances similaires de ces indices (valeurs d'AUC de 0,782 à 0,817).

LIMITES RAISONS DE PRUDENCE:Un biais de référence potentiel des patients atteints du SOPK pourrait avoir entraîné une surestimation de la prévalence de la
résistance à l'insuline chez ces femmes.

IMPLICATIONS PLUS LARGES DES RÉSULTATS:En utilisant des indices de substitution, de nombreux sujets atteints du SOPK peuvent être diagnostiqués à tort comme sensibles à

l'insuline, en particulier chez les femmes de poids normal. Ces indices peuvent être utilisés pour exclure, mais pas pour exclure, la résistance à l'insuline dans le SOPK.

FINANCEMENT DES ÉTUDES/INTÉRÊTS CONCURRENTS(S) :Bourses académiques à P. Moghetti de l'Université de Vérone. Tous les auteurs ne déclarent aucun

conflit d’intérêt.

NUMÉRO D'ENREGISTREMENT DE L'ESSAI:N / A.

Mots clés:clamp euglycémique-hyperinsulinémique / résistance à l'insuline / HOMA-IR / SOPK / phénotypes SOPK

© The Author 2017. Publié par Oxford University Press au nom de la Société européenne de reproduction humaine et d'embryologie. Tous droits réservés. Pour les autorisations,
veuillez envoyer un e-mail à : [email protected]
2516 Tosiet coll.

Introduction alopécie; L'hyperandrogénie biochimique était définie par une augmentation des taux
d'au moins un androgène sérique (testostérone totale ou libre, androstènedione ou
La résistance à l'insuline est une constatation courante chez les femmes atteintes du sulfate de déhydroépiandrostérone (DHEAS)). L'oligoanovulation a été définie comme <8

syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Cependant, ce n’est pas universel dans ces cycles menstruels par an ou comme un taux de progestérone sérique <12 nmol/L dans la

matières. Le clamp euglycémique hyperinsulinémique est unanimement considéré phase lutéale de deux règles ultérieures. Les causes secondaires du SOPK ont été
exclues par les antécédents médicaux et les dosages systématiques de la 17-
comme le gold standard pour évaluer la sensibilité à l'insulinein vivo (Ferrannini et Mari,
hydroxyprogestérone, de la prolactine et de la thyréostimuline (TSH).
1988). Malheureusement, cette opération est complexe, prend du temps et nécessite des
Aucun patient ne souffrait d’une autre maladie ou ne prenait de médicaments
opérateurs qualifiés. Alternativement, un certain nombre d'indices de substitution,
susceptibles d’interférer avec l’étude. En particulier, aucun sujet n'avait reçu de
dérivés des taux plasmatiques de glucose et d'insuline à jeun ou après une charge de
contraceptifs oraux, d'agents sensibilisants à l'insuline, d'autres médicaments
glucose orale, ont été proposés pour estimer l'action de l'insuline et sont largement
antidiabétiques, d'antiandrogènes ou de glucocorticoïdes au cours des 6 mois précédant
utilisés dans la recherche clinique. l'évaluation.
Une méta-analyse des études clamp a conclu que l'altération de l'action de Un échantillon de 41 femmes sans poils, de poids normal, en bonne santé, avec des
l'insuline est intrinsèque au SOPK et indépendante de l'IMC, bien que l'obésité règles régulières et une morphologie ovarienne normale, recrutées par le biais

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exacerbe la résistance à l'insuline avec un effet disproportionnellement plus d'annonces à l'université locale, à l'école d'infirmières et à l'hôpital municipal de Vérone,

important chez ces femmes que chez les témoins (Cassar et coll., 2016). Il a été ont servi à définir les valeurs seuils des indices de substitution de résistance à l'insuline.

suggéré d'élargir les critères de diagnostic du SOPK à partir du phénotype original Ces seuils ont été définis par la moyenne plus ou moins, selon le cas, 2 SD des valeurs
chez les sujets sains. La valeur seuil pour les données de clamp a été déterminée à partir
du NIH (Zawadzki et Dunaïf, 1992) aux phénotypes de Rotterdam plus inclusifs (
de données historiques de sujets sains présentant des caractéristiques similaires,
Rotterdam ESHRE/ASRM, 2004) peuvent avoir un impact limité sur les estimations
comme décrit précédemment (Moghettiet coll.,2013).
de la résistance à l'insuline. Cependant, cette conclusion était faussée par le large
chevauchement entre les femmes diagnostiquées avec ces différents critères.
Une lacune importante dans les connaissances réside dans le manque d’informations Approbation éthique
sur les performances des indices de substitution de résistance à l’insuline chez ces Tous les sujets ont donné leur consentement éclairé écrit avant l'inclusion dans la base

femmes. En effet, très peu d’études, toutes basées sur des données à jeun, ont réalisé de données. L'étude a été approuvée par notre comité d'éthique institutionnel.

ces analyses chez des femmes atteintes du SOPK, avec des résultats contradictoires (
Legroet coll., 1998;Ducluzeauet coll.,2003;Diamanti-Kandarakiset coll.,2004;Kim et coll., Protocole
2006).
Tous les sujets avaient subi un examen médical complet. Des échantillons de sang
Par conséquent, le but de cette étude était d'évaluer les performances de plusieurs destinés à mesurer les paramètres métaboliques (glycémie et insuline à jeun, cholestérol
marqueurs de substitution de la résistance à l'insuline dans l'identification des sujets total et lipoprotéines de haute densité (HDL) et triglycérides) et les androgènes ont été
individuels atteints du SOPK présentant une sensibilité à l'insuline altérée, telle que prélevés à 8 heures du matin, après une nuit de jeûne.
définie par le clamp euglycémique. L'objectif secondaire était d'évaluer la fréquence de Le clamp euglycémique hyperinsulinémique a été réalisé comme décrit précédemment (

la résistance à l'insuline dans une large cohorte monocentrique de patients, en Moghettiet coll.,1996), à un débit de perfusion d'insuline de 80 mU/m2min. Parce que le muscle
est responsable de la majeure partie du métabolisme du glucose induit par l'insuline (DeFronzo,
distinguant les sujets selon les catégories d'IMC et les phénotypes du SOPK.
1988), les données d'élimination du glucose ont été exprimées par masse sans graisse (mg/kg
FFM min).

Matériels et méthodes Un test d'hyperglycémie provoquée par voie orale à 75 g a également été réalisé chez 349 de
ces patients : chez 278 d'entre eux, le glucose et l'insuline ont été mesurés avant et après 30, 60,

Sujets 90 et 120 minutes après l'ingestion du glucose ; chez 51 autres femmes, le glucose et l'insuline
ont été mesurés avant et après 120 minutes seulement.
Au total, 406 femmes référées entre 1998 et 2015 à la clinique externe de notre A partir de ces données, plusieurs marqueurs de substitution de la résistance à
unité, un centre de soins tertiaires d'endocrinologie et de métabolisme pour l'insuline ont été calculés (Tableauje). En particulier, l'évaluation du modèle
hyperandrogénie et/ou dysfonctionnement menstruel, soumises à un clamp d'homéostasie (HOMA), le rapport glucose/insuline (G/I) et l'indice de contrôle quantitatif
euglycémique hyperinsulinémique et à un dosage homogène de l'insuline de la sensibilité à l'insuline (QUICKI), basés sur les concentrations de glucose à jeun et
sérique, ont été incluses. . Depuis mars 2010, la pince à glucose fait partie d'un d'insuline, étaient disponibles chez toutes les femmes ; tandis que Gutt, Stumvoll0 à 120et
phénotypage systématique des femmes atteintes du SOPK référées à notre unité les indices Matsuda, basés sur les valeurs enregistrées lors de la charge orale de
et recrutées dans l'étude Vérone 3 P (Moghettiet coll.,2013). Avant cette date, le glucose, étaient disponibles chez 329, 329 et 278 sujets, respectivement.
clampage était réalisé chez des patients participant à des protocoles spécifiques. Le diagnostic du syndrome métabolique a été réalisé à l'aide des critères conjoints de
2009 de la Fédération internationale du diabète (FID) et d'autres sociétés (Albertiet coll.,
Au total, 307 de ces femmes souffraient du SOPK selon les critères originaux du NIH
2009). Tous les éléments nécessaires au diagnostic étaient disponibles chez 348 femmes,
de 1990 (SOPK classique) (Zawadzki et Dunaïf, 1992), c'est-à-dire qu'ils présentaient un
le cholestérol HDL n'étant pas enregistré chez 27 patientes.
hyperandrogénie clinique et/ou biochimique associé à une oligoanovulation, après
exclusion des causes secondaires. Parmi les 99 femmes restantes, 63 présentaient une
hyperandrogénie et 36 une oligoanovulation. Parmi ces 99 sujets, 68 présentaient des
Essais
signes échographiques d'une morphologie ovarienne micropolykystique, telle que Le glucose plasmatique a été mesuré à l'aide d'un analyseur de glucose (YSI-2300
définie par les critères de Rotterdam (Rotterdam ESHRE/ASRM, 2004) et ont été classées StatPlus; YSI Inc, Yellow Springs, OH). L'insuline a été dosée par une méthode
comme femmes atteintes d'une maladie normoandrogène. (n =29) ou ovulatoire (n =39) immunoradiométrique (Biosource, Fleurus, Belgique), la réactivité croisée avec la
phénotypes du SOPK. Ainsi, selon les critères de Rotterdam, 375 femmes, soit 92,4 % de proinsuline étant <5%.
l’ensemble de la cohorte, souffraient du SOPK et ont été incluses dans les analyses. Les lipides sériques ont été déterminés par des procédures de laboratoire
automatisées (Dimension Vista 1500, Siemens, Erlangen, Allemagne).
L'hyperandrogénie clinique était définie par la présence d'un hirsutisme (score Chez 232 femmes étudiées entre 2010 et 2015, la testostérone totale et
de Ferriman-Gallwey modifié).≥8) (Trappeet coll.,1981) et/ou acné et/ou l'androstènedione ont été mesurées par tandem de chromatographie liquide.
Résistance à l'insuline dans le SOPK 2517

Tableau IIndices de substitution de résistance à l'insuline évalués dans l'étude.

Indice Référence Calcul

.............................................................................................................................................................................................

HOMA Matthieuet coll. (1985) Glycémie à jeun, mmol/L×insuline à jeun, mU/L/22,5

Rapport G/I Legroet coll. (1998) Katz Glycémie à jeun, mg/dL/insuline à jeun, mU/L

RAPIDEMENT et coll. (2000) Guttet coll. 1/Log (insuline à jeun, mU/L) + log (glycémie à jeun, mg/dL)
Indice intestinal (2000) {[75 000 + (glycémie à jeun, mg/dL – glucose120')×0,19×poids corporel, kg/120]/
[(glycémie à jeun + glucose120')/2]}/log[(insuline à jeun, mU/L, + insuline120')/2]

Stumvoll0 à 120 Stumvollet coll. (2001) Matsuda 0,156 à 0,0000459×insuline120', pmol/L − 0,000321×insuline à jeun − 0,00541×glucose120', mmol/L
Matsuda et DeFronzo (1999) 10 000/[(Glucose à jeun, mg/dL×insuline à jeun, mU/L)× (glucose30'+glucose60'+glucose90'+
glucose120')/4× (insuline30'+insuline60'+insuline90'+insuline120')/4]0,5

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HOMA, évaluation du modèle d'homéostasie ; G/I, glucose/insuline ; QUICKI, indice quantitatif de contrôle de la sensibilité à l'insuline.

spectrométrie de masse et la fraction de testostérone libre a été évaluée par dialyse à

l'équilibre, comme décrit précédemment (Tosiet coll.,2016). Dans ce sous-groupe de Tableau IIPrincipales caractéristiques des sujets.
femmes, l'hyperandrogénémie était définie comme suit : taux de testostérone total
> 41 ng/dL, androstènedione >240 ng/dL, testostérone libre >0,49 ng/dL. Chez les Signifier±Dakota du Sud Référence
intervalle
143 femmes restantes, étudiées entre 1998 et 2009, la testostérone totale et
........................................................................................
l'androstènedione ont été mesurées par des méthodes de dosage radio-
Âge (o) 23.1±5.3 –
immunologique directes (Diagnostic Systems Laboratories, Webster, Texas). Chez
Caucasien (%) 97.1 –
ces patients, les seuils permettant de définir l'hyperandrogénémie étaient les
suivants : testostérone totale > 86,3 ng/dL, androstènedione > 430 ng/dL. IMC (kg/m2) 27.6±7.1 18,5-24,9
La DHEAS a été évaluée chez tous les sujets par une méthode chimioluminescente Tour de taille (cm) Masse grasse par 88,2±17.4 <80
automatisée (Immulite 2000, Siemens, Erlangen, allemand), en utilisant une valeur seuil bioimpédance (kg) Masse maigre par 26,7±13.4 –
> 400 ug/dL. bioimpédance (kg) Score de Ferriman- 47.3±8.0 –
Gallwey 9.3±6.3 <8
Calculs Hirsutisme (%) 60,4 –
Le taux d'élimination du glucose pendant la période d'équilibre de la pince (pince
Pression artérielle systolique (mmHg) 121±13 <130
M) a été calculé à l'aide de la formule standard (DeFronzoet coll.,1979).
Pression artérielle diastolique (mmHg) 76±dix <85
Les indices de substitution de sensibilité à l'insuline ont été calculés comme détaillé dans le
tableauje.
Glycémie à jeun (mg/dL) 85.1±dix 70-99
La spécificité et la sensibilité des indices de substitution et leurs valeurs prédictives positives Insuline à jeun (mU/L) 15.7±11.8 <9
(PPV) et négatives (NPV) pour l'identification des individus insulinorésistants, telles que définies Glucose 2h-OGTT (mg/dL) 101±31 <140
par les valeurs de la pince M inférieures à la limite de référence (11,76 mg/kg FFM min), ont été
Insuline 2h-OGTT (mU/L) 112±124 –
calculées.
HOMA 3.4±2,79 <3,0
Rapport G/I 8,67±6.18 ≥7.0
Statistiques
RAPIDEMENT 0,34±0,04 ≥0,32
Les variables continues ont été décrites comme moyennes±SD, alors que les variables
Indice intestinal 4.49±1,63 ≥3,75
catégorielles étaient résumées en pourcentages.
Des comparaisons de variables continues entre sous-groupes de patients ont été Stumvoll0 à 120 0,052±0,069 ≥0,080
effectuées par ANOVA. Plusieurs comparaisons post-hoc ont été effectuées à l'aide de la Matsuda 3.43±2.28 ≥3.5
correction de Bonferroni. Les variables non normalement distribuées ont été Pince M (mg/KgFFM min)un 9.66±3.23 > 11h76
transformées en log ou en racine carrée avant l'analyse. La glycémie à jeun et les
Cholestérol total (mg/dL) 169±34 <200
triglycérides sériques n'ont pas pu être normalisés et ont été analysés par le test de
Cholestérol HDL (mg/dL)b 51,7±13.8 ≥50
Mann Whitney. Le test du Chi carré a été utilisé pour analyser les variables catégorielles.
La performance des indices de substitution dans l'identification des sujets
Cholestérol LDL (mg/dL)b 99,4±28,9 <130
insulinorésistants a été évaluée par analyse ROC. Triglycérides (mg/dL) 88,0±59,7 <150
P.les valeurs <0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. Les analyses
unPince M : sensibilité à l'insuline évaluée par la pince euglycémique hyperinsulinémique.
ont été effectuées à l'aide de STATA version 10.1 (Stata-Corp, College Station, TX).
bDisponible en 348 femmes. OGTT, test oral de tolérance au glucose ; HOMA, évaluation du
modèle d'homéostasie ; G/I, rapport glucose/insuline ; QUICKI, insulinosensibilité quantitative

Résultats
index de contrôle de ville.

TableauIIrésume les principales caractéristiques des femmes. Un hyperandrogénie

clinique a été enregistré chez 74,4 % des sujets et un hyperandrogénie biochimique chez obèse (IMC > 30 kg/m2). Vingt-six femmes (6,9 %) présentaient une glycémie à
63,3 % des sujets. Une oligoanovulation a été retrouvée chez 84,5 % des patients. jeun (IFG) altérée. Parmi les 349 femmes soumises au test oral de tolérance au
Un excès de poids corporel a été observé chez 54,1 % des femmes. En particulier, glucose (OGTT), 34 (9,7 %) présentaient une altération de la tolérance au glucose
18,9 % des patients étaient en surpoids (IMC 25–29,9 kg/m2), et 35,2% (IGT) et 3 souffraient de diabète de type 2. Au total, 50 femmes ont montré
2518 Tosiet coll.

altérations du métabolisme du glucose (IFG et/ou IGT et/ou diabète). Un statistiquement hautement significatif (R.valeurs 0,526 à 0,665). Cependant, la variance
syndrome métabolique a été retrouvé chez 99 (28,4 %) des 348 patients expliquée des données du clamp était comprise entre 28 et 44 %, indiquant une
évaluables de ce point de vue. mauvaise performance de tous les marqueurs.

La pince M moyenne était de 9,66±3,23 mg/kg FFM min, nettement inférieure à la limite de L’imprécision de ces marqueurs a été mise en évidence lorsqu’ils ont été utilisés
référence de notre Laboratoire (11,76 mg/kg FFM min). En particulier, 281 femmes (74,9 %) ont pour classer les sujets individuels atteints du SOPK comme résistants à l’insuline
été identifiées comme résistantes à l'insuline grâce à la pince à glucose. Le pourcentage de ou sensibles à l’insuline. Alors que 74,9 % des femmes présentaient une action
sujets insulinorésistants était de 59,3 % chez les patients de poids normal, de 77,5 % chez les altérée de l'insuline par la pince à glucose, le pourcentage identifié par les indices
patients en surpoids et de 93,9 % chez les patients obèses. de substitution était nettement inférieur (HOMA 41,1 %, rapport G/I 48,3 %,
Le clamp M, ajusté en fonction des différences d'IMC, était progressivement plus QUICKI 46,7 %, Gutt 35,6 %, Stumvoll0 à 12055,3 %, Matsuda 59,4 % ; tous P <0,001
faible chez les femmes présentant les phénotypes normoandrogènes, ovulatoires ou par rapport à la pince M).
classiques du SOPK (12,2±3.6, 10.8±3.3 et 9.3±3,1 mg/kg FFM min, respectivement,P < TableauIIIrapporte la sensibilité et la spécificité, ainsi que la VPP et la VPN de ces
0,001). Le pourcentage de sujets insulinorésistants était respectivement de 37,9, 64,1 et marqueurs dans la reconnaissance des individus insulinorésistants. En général, la
79,8 % dans ces sous-groupes (P <0,001). Parmi les femmes atteintes d'un SOPK spécificité des marqueurs de substitution était passable (76 à 94 %), mais la sensibilité

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classique ayant eu une évaluation de la morphologie ovarienne conforme aux était faible (45 à 71 %). En conséquence, la VPP des indices de substitution était bonne
recommandations de Rotterdam, le M-clamp était légèrement plus élevé chez les sujets (90 à 96 %), mais la VAN était faible (36 à 45 %). En d’autres termes, en utilisant l’un de
présentant (n =209) que chez ceux sans (n = ces marqueurs de substitution, il y avait quelques individus faussement positifs mais de

32) Morphologie du PCO (9,56±3,2 contre 8,38±2,8 mg/kg FFM min, nombreux individus faussement négatifs résistants à l’insuline. En combinant ces
respectivement,P =0,031). indices, la sensibilité n'a été que légèrement améliorée. La meilleure combinaison était
QUICKI + Matsuda (sensibilité 75,5 %, spécificité 73,9 %).

Étant donné que la sensibilité et la spécificité, ainsi que les paramètres dérivés, sont
Relations entre la pince M et les affectés par le choix des valeurs seuils, nous avons exploré les effets de l'utilisation de
index de substitution différents seuils. Comme prévu, la spécificité et la VPP ont été améliorées en augmentant

Chiffre1montre les relations entre M-clamp et chacun des marqueurs les seuils, mais la sensibilité et la VPN ont été encore aggravées, sans amélioration

de substitution évalués dans l’étude. Toutes les corrélations étaient substantielle des résultats (données non présentées).

Figure 1Corrélations entre les valeurs de M-clamp et les indices de substitution de sensibilité à l'insuline étudiés dans l'étude (panneaux supérieurs : HOMA, rapport G/I, QUICKI ;
panneaux inférieurs : indice Gutt, Stumvoll0-120, indice Matsuda). Dans chaque panneau, la ligne horizontale indique le seuil de résistance à l'insuline défini par la pince à glucose,
tandis que la ligne verticale pointillée indique le seuil défini par l'indice de substitution. Les zones ombrées indiquent les sujets classés de manière inappropriée par les indices de
substitution comme résistants à l'insuline ou sensibles à l'insuline.
Résistance à l'insuline dans le SOPK 2519

Tableau IIISensibilité, spécificité, valeurs prédictives positives et négatives et performances par analyse ROC des indices de substitution
dans l'identification des sujets insulinorésistants, tels que définis par le clamp euglycémique hyperinsulinémique.

Sensibilité (%) Spécificité (%) Prédictif positif Prédictif négatif R..

. . .Ô..C..un..n.un..je.oui.s.je.s..................
valeur (%) valeur (%)
AUC IC à 95 %
.............................................................................................................................................................................................

HOMA 50,9 88,3 92,9 37,6 0,798 0,751-0,844

Rapport G/I 59,8 86,2 92,8 41,8 0,809 0,763-0,855
RAPIDEMENT 57,7 86,2 92,6 40,5 0,798 0,752-0,845
Indice intestinal 45.2 93,8 95,7 35,8 0,793 0,741-0,845
Stumvoll0 à 120 67,3 81,5 91,8 44,9 0,827 0,779-0,874
Matsuda 70,6 76.1 90,3 45.1 0,825 0,772-0,878

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L'analyse ROC a montré que les performances de tous les indices étaient entre les épreuves. Il est intéressant de noter que les valeurs d'AUC de tous les indices de

similaires (valeurs d'AUC comprises entre 0,793 et 0,827) (TableauIII). Ces chiffres substitution, par rapport à la méthode de référence, étaient similaires, autour de 0,80.

étaient meilleurs que les performances du diagnostic du syndrome métabolique, L'altération de l'action de l'insuline chez les sujets atteints du SOPK est d'une importance

un indicateur clinique de la résistance à l'insuline, qui montrait une valeur d'ASC clinique primordiale pour au moins deux raisons. Premièrement, il s’agit d’un mécanisme sous-

de 0,653 (IC à 95 % : 0,615 à 0,691). jacent fondamental à la fois au diabète de type 2 et au syndrome métabolique (Reusch, 2002),

Comme prévu, la grande majorité des sujets atteints du syndrome métabolique ont qui sont des facteurs de risque reconnus de maladies cardiovasculaires. Deuxièmement, la

été reconnus comme insulinorésistants par la pince à glucose (94,9 %). Même dans ce résistance à l’insuline joue un rôle crucial dans la pathogenèse du SOPK lui-même (Diamanti-

sous-groupe sélectionné de sujets, les indices de substitution ont identifié des Kandarakis et Dunaïf, 2012). Ainsi, déterminer si une femme atteinte du SOPK est résistante à

pourcentages plus faibles d’individus insulinorésistants (Fig.2). Cependant, la fraction de l'insuline serait important non seulement d'un point de vue spéculatif, mais également afin

femmes insulinorésistantes omises par les indices de substitution était plus élevée chez d'établir une surveillance appropriée de son risque métabolique individuel. Une évaluation

les femmes sans syndrome métabolique. De même, l’incapacité des indices de (fiable) de la résistance individuelle à l’insuline pourrait offrir des informations clés de ce point de

substitution à identifier les sujets insulinorésistants était plus élevée chez les patients de vue.

poids normal que chez les patients en surpoids/obèses (Fig.2). Pour surmonter la complexité de la méthodologie du clamp, plusieurs indices de
substitution de résistance à l'insuline ont été proposés. Bien que plusieurs études aient

Discussion signalé de bonnes corrélations entre chacun de ces indices et les valeurs du M-clamp
dans différentes conditions, d'autres ne l'ont pas fait, ce qui suggère que ces indices

Dans cette étude, nous avons mesuré l'action de l'insulinein vivopar le clamp pourraient être utiles dans de grandes études épidémiologiques mais d'une valeur

euglycémique de référence dans une large cohorte de femmes atteintes du SOPK, limitée à des fins cliniques. Comme discuté en profondeur par Buchanamet coll., dans un

et comparé ces résultats avec ceux de plusieurs indices de substitution de éditorial sur cette question, les coefficients de corrélation sont des mesures d'association

résistance à l'insuline, couramment utilisés dans les études épidémiologiques et mais ils n'indiquent pas si deux variables sont quantitativement équivalentes. Un test de

la pratique clinique. Nous avons confirmé que la résistance à l'insuline est une concordance est nécessaire pour établir un accord quantitatif entre les différentes

caractéristique très courante chez ces femmes, conformément aux résultats de la mesures. De plus, les index de substitution doivent être validés dans chaque contexte

plupart des petites études qui ont déjà étudié ce problème en utilisant cette spécifique avant de pouvoir être utilisés de manière appropriée (Buchananet coll.,2010).

méthodologie (Cassaret coll.,2016). Nous avons également confirmé et étendu

nos résultats précédents sur les différences en termes de résistance à l'insuline Contrairement à cette prémisse, très peu d’études ont évalué les performances
entre les phénotypes du SOPK (Moghettiet coll.,2013), montrant qu'il existait une des indices de substitution de résistance à l’insuline en les comparant aux
échelle de risque métabolique chez ces sujets, indépendante de l'IMC. La données de pince glycémique chez les femmes atteintes du SOPK, et ont produit
résistance à l'insuline s'est progressivement aggravée du phénotype des résultats contradictoires. Ducluzeau et al, chez 16 femmes obèses atteintes du
normoandrogène au phénotype ovulatoire et classique. SOPK et 10 témoins, ont rapporté une bonne corrélation entre le clamp M et le
Cependant, la découverte la plus importante de cette étude est la démonstration des rapport G/I (Rho = 0,68) (Ducluzeauet coll.,2003). Kim et al, chez 63 femmes
pièges importants des indices de substitution dans l'identification des individus atteintes du SOPK, ont rapportéR.des valeurs de 0,40 entre la pince M et les
résistants à l'insuline chez les femmes atteintes du SOPK. Collectivement, ces indices ont indices HOMA et QUICKI chez les patients obèses mais des valeurs inférieures et
montré une VPP élevée (90 à 96 %), mais une VAN faible (36 à 45 %). En d’autres termes, non significatives chez les patients maigres (Kimet coll.,2006). Enfin, Diamanti-
de nombreux sujets présentant une résistance à l’insuline n’étaient reconnus par aucun Kandarakiset coll.,chez 59 femmes normoglycémiques atteintes du SOPK, n'a
de ces marqueurs de substitution. La capacité limitée des indices de substitution à trouvé aucune corrélation statistiquement significative entre le M-clamp et les
identifier les sujets insulinorésistants était un peu moins évidente chez les femmes indices HOMA ou QUICKI (Diamanti-Kandarakiset coll.,2004).
souffrant d'obésité et/ou du syndrome métabolique, alors qu'elle était importante chez Certaines études, réalisées dans d'autres conditions cliniques, ont suggéré que
les sujets ne présentant pas ces altérations. les indices de substitution dérivés de l'OGTT pourraient être plus performants que
L'accord incomplet entre ces indices et la mesure directe de l'action ceux obtenus à partir des valeurs à jeun (Matsuda et DeFronzo, 1999;Gutet coll.,
de l'insuline a été confirmé par l'analyse ROC, qui n'est pas affectée par 2000;Stumvollet coll.,2001), même si la quantité d'informations supplémentaires
le biais potentiel associé au choix d'un seuil spécifique. Dans cette peut effectivement être limitée. Aucune donnée n'était auparavant disponible de
analyse, l'AUC est égale à la probabilité de concordance ce point de vue chez les femmes atteintes du SOPK.
2520 Tosiet coll.

Cette étude présente une force et une limite, car elle garantit l’homogénéité de
l’évaluation de la sensibilité à l’insuline, mais suggère en même temps un besoin de
confirmation dans d’autres cohortes.

En conclusion, cette étude, réalisée auprès d'une large cohorte de femmes, démontre
que la résistance à l'insuline, évaluée par la technique du clampage du glucose, est une
caractéristique très fréquente chez les femmes atteintes du SOPK, même chez les sujets
de poids normal. Les indices de substitution de l'action de l'insuline montrent une faible
sensibilité dans l'identification des sujets insulinorésistants, ce qui fait que de nombreux
sujets sont diagnostiqués à tort comme sensibles à l'insuline.

Remerciements
Nous sommes redevables aux chercheurs suivants, qui ont

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participé aux études clamp : Drs C. Magnani, C. Negri, E. Brun, F.
Perrone, A. Guerriero, E. Solagna, A. Del Prete, E. Menghini. ,
M. Donati, M. Dall'Alda, F. Zambotti, D. DiSarra, R. Moretta, A. Sacco,
D. Livourne, S. Flamigni, F. Zamboni. Nous remercions également les Drs R. Castello,

G. Spiazzi et MG. Zenti pour leur précieuse collaboration dans le recrutement et

l'évaluation clinique des patients, le Pr J.-M. Kaufman et le Dr T. Fiers pour leur
contribution inestimable au dosage des androgènes par chromatographie liquide,
spectrométrie de masse et dialyse à l'équilibre, le professeur EM Zanolin pour ses
suggestions sur l'analyse des données, et Mme F. Moschetta et Mme Zardini pour leur
précieuse assistance technique.

Rôles des auteurs

FT et PM ont analysé et interprété les données et ont rédigé l'article :
Figure 2Pourcentages de sujets atteints du SOPK insulino-résistants identifiés par EB a contribué à la discussion et a révisé/édité l’article.
le clamp euglycémique hyperinsulinémique et par chaque indice de substitution de
résistance à l'insuline (HOMA, rapport G/I, QUICKI ; indice de Gutt, Stumvoll0 à 120et
Matsuda) : panneau supérieur, chez les femmes en surpoids/obèses (barres grises) Financement
ou de poids normal (barres blanches) ; panneau inférieur, chez les femmes avec
(barres grises) ou sans (barres blanches) syndrome métabolique (SEP) (pour toutes Bourses académiques à Paolo Moghetti de l'Université de Vérone.
les comparaisons,P.valeurs <0,001 entre les résultats du clampage du glucose et
les indices de substitution).
Conflit d'intérêt
Les auteurs n'ont rien à dévoiler.
Quels messages à retenir peut-on tirer de ces résultats ? Premièrement, les indices de
substitution ne peuvent pas être considérés comme des alternatives fiables à la pince à
glucose pour évaluer la sensibilité individuelle à l’insuline et sous-estiment la prévalence Les références
de la résistance à l’insuline chez les femmes atteintes du SOPK, en particulier chez les
Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA,
sujets non obèses et ne présentant pas de syndrome métabolique manifeste.
Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC Jr. Harmoniser le syndrome métabolique :
Deuxièmement, bien que le clampage du glucose, en raison de sa complexité, ne puisse une déclaration intérimaire conjointe du groupe de travail de la Fédération
pas être proposé en pratique clinique, il est nécessaire dans les études dans lesquelles internationale du diabète sur l'épidémiologie et la prévention ; Institut national du
une distinction claire entre les sujets insulinorésistants et sensibles à l'insuline est une cœur, des poumons et du sang ; American Heart Association; Fédération mondiale du
question cruciale. cœur ; Société internationale de l'athérosclérose ; et Association internationale pour

Les principaux points forts de cette étude sont la grande cohorte de femmes l'étude de l'obésité.Circulation2009 ;120 :1640-1645. Buchanan TA, Watanabe RM,

étudiées, l'utilisation d'une méthodologie de référence pour évaluerin vivo la Xiang AH. Limites des mesures de substitution

sensibilité à l'insuline, l'évaluation des performances de nombreux indices de cas de résistance à l’insuline.J Clin Endocrinol Métab2010 ;95 :4874-4876. Cassar
S, Misso ML, Hopkins WG, Shaw CS, Teede HJ, Stepto NK. Insuline
substitution différents et la présence d'un groupe témoin bien caractérisé pour
résistance dans le syndrome des ovaires polykystiques : une revue systématique et
définir les limites normales des indices M-clamp et de substitution. Une limite de
une méta-analyse des études de clamp euglycémique-hyperinsulinémique.Hum
l’étude, en ce qui concerne la prévalence de la résistance à l’insuline chez ces
reproduit 2016 ;31 :2619-2631.
femmes, est le biais potentiel de référence des patientes étudiées, ce qui pourrait
DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Technique de pince à glucose : une méthode
avoir entraîné une surestimation de ce chiffre (Ézéet coll., 2013). Une autre limite pour quantifier la sécrétion et la résistance à l'insuline.Am J Physiol1979 ;237 :
concerne les différences dans les méthodes utilisées pour le dosage des E214-E223.
androgènes, bien que la méthodologie de référence ait été utilisée chez la plupart DeFronzo RA. Le triumvirat : cellule bêta, muscle, foie. Une réponse de collusion
des sujets. Finalement, il s’agit d’une étude monocentrique, qui est à la fois compatible avec le NIDDM.Diabète1988 ;37 :667-687.
Résistance à l'insuline dans le SOPK 2521

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