Cours de Virologie 1ère Année Biologie

GENERALITES SUR LES VIRUS

1. Historique
Les maladies virales étaient connues depuis des millénaires.
Les étapes de la découverte
- 19ème Siècle : définition sur des caractères négatifs : agents infectieux invisibles en
microscopie, non cultivable (différents des bactéries) et non arrêtés par les filtres (différents
des bactéries).
- 1898 : notion de virus filtrants « principe filtrant » : sève de tabac malade : Découverte du
virus de la mosaïque du tabac (VMT)
Premiers virus :
- animal : virus de la fièvre aphteuse
- humain : virus de la fièvre jaune
- bactérien : bactériophage
- Années 1930 : de l’invisible au moléculaire
- apport de la biochimie : notion de « cristal protéique infectieux »
- puis Virus de la Mosaïque du Tabac (VTM) riboprotéique
- apport de la cristallographie : VMT en bâtonnet
- apport de la microscopie électronique : le virus visible
- le phage du colibacille contient de l’ADN
- Années 1950 : les cultures cellulaires
- culture des virus
- premiers vaccins
- coloration négative en microscopie électronique :
- capsides à symétrie hélicoïdale ou cubique
- Définition de Lwoff en 1957 : compréhension de l’interaction entre virus et cellules

2. Définition des virus

Les virus sont des éléments réplicatifs beaucoup plus petits que les bactéries et les plus grands
sont à peine visibles au microscope optique. Leur génome peut être composé soit d’ARN, soit
d’ADN. Les virus sont fortement dépendants du métabolisme cellulaire. Dans la cellule qu’ils
infectent ils répliquent séparément leur génome et leurs composants protéiques ; ceux-ci seront
ensuite assemblés, donnant des milliers de particules en une génération.

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• Les virus reconnaitront spécifiquement un ou quelques types de cellules et sont à cause de

cela assez spécifiques d’organismes hôtes.
3. Caractères généraux des virus
3.1Les virus sont de taille très petite
La caractéristique principale des virus, et à laquelle on doit leur découverte, est leur capacité à
traverser des filtres imperméables aux bactéries.
Les virus sont des microorganismes de très petite taille, 20 à 300 nanomètres, 100 fois plus
petit qu’une bactérie, non visibles en microscopie optique.

3.2 . Les virus ont un seul type d’Acide Nucléique ARN ou ADN
Les virus sont essentiellement constitués d’une molécule portant l’information génétique. Celle-
ci peut être présente sous forme soit d’ADN soit d’ARN dans les particules virales. Les deux
molécules ne coexistent pas dans la particule virale, ce qui oppose les virus aux autres formes
vivantes connues jusqu'à ce jour. On séparera ainsi les virus en fonction de leur composition ADN
ou ARN.

3.3 Les virus se répliquent

Le virus se reproduit par la cellule hôte uniquement à partir de son matériel génétique par
réplication de son génome.
Durant l’infection, on observe d’abord une phase au cours de laquelle aucun virus infectieux ne
peut être récupéré de la cellule infectée: en effet, lors de l’infection, le génome a été libéré de la
capside (décapsidation). Il n’y a donc plus de virion complet, infectieux. Cette phase est appelée
“phase d’éclipse”.
Ensuite, le génome viral est transcrit et fournit les protéines codées par le virus. Le génome est
également répliqué pour donner lieu à de nouvelles copies du génome viral. Ces génomes qui ont
été répliqués s’associent avec les protéines structurales du virus (assemblage) pour former de
nouveaux virions infectieux.
Au cours de cette phase, appelée phase de maturation, de nouvelles particules virales
infectieuses sont donc assemblées dans la cellule, à partir de leurs composants.

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Il n'existe pas de scissiparité comme chez les bactéries et il n'y a pas de mitose comme dans
les cellules eucaryotes.
3.4 Les virus sont doués d'un parasitisme intracellulaire obligatoire
Les virus sont strictement dépendants du métabolisme d’une cellule. Ils ne peuvent se
reproduire qu'au sein d'une cellule hôte vivante, du fait qu’ils ne possèdent aucun système
enzymatique ou énergétique lui permettant d'assurer leur propre auto-réplication. Il est donc amené
à détourner et à utiliser pour sa propre biosynthèse l'ensemble des macromolécules de la cellule
qu'il parasite (ribosome, ARNt, activité enzymatique, système de régulation).
3.5 Les virus présentent une structure particulaire
Le virion présente une structure particulaire qui l'oppose aux être vivants à structure cellulaire
procaryote (les bactéries) ou eucaryote.
Toute particule virale est constituée d'au moins deux éléments constants et obligatoires:
1- le génome, de nature nucléotidique et composé d'acide nucléique (ADN ou ARN)
2- la capside, est une coque de nature protéique qui entoure le génome et est capable
d'assurer sa protection et sa survie dans le milieu extérieur.

L'ensemble acide nucléique et capside constitue une unité fonctionnelle que l'on appelle la
nucléocapside.

L'agencement des principaux constituants de la particule permet de reconnaître aux virions un type
de symétrie caractéristique (par exemple, symétrie hélicoïdale ou symétrie cubique).

Les virus limités à leur nucléocapside sont dits des virus nus. Dans certaines familles virales, la
nucléocapside est entourée d'une structure périphérique facultative appelée l'enveloppe.

3.6 Les virus sont spécifiques de cellules et d’organismes

Tous les organismes vivants sont susceptibles d’être infectés par des virus, mais ce ne sont
pas les mêmes virus qui infectent les différents organismes.
A l’intérieur d’un organisme, les virus seront sélectifs de certains types de cellules. Cette spécificité
est due en grande partie aux récepteurs spécifiques de surface des cellules qui permettent la
fixation et l’entrée des virus. Ainsi les virus du SIDA reconnaissent certaines cellules du système
immunitaire, portant à leur surface la molécule CD4.

4 . STRUCTURE DES VIRUS

D’une manière systématique, le virus est composé de deux éléments constants : le génome et la
capside qui est une coque qui entoure l’acide nucléique viral.

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Cette capside est constituée par l’assemblage de sous-unités protéiques répétitives parfois
appelées capsomères. L’ensemble formé par la capside et l’acide nucléique viral est appelé
nucléocapside.
La microscopie électronique a permis la mise en évidence de deux grands types de structures
capsidiales : des particules allongées et des particules sphériques.
Outre la capside et l’acide nucléique viral, certains virus sont entourés d’une enveloppe de nature
lipidique, parfois appelée peplos (manteau) : on parle alors de virus « enveloppés». Par contre,
en l’absence d’enveloppe, on évoque des virus «nus».

4-1 le génome viral

La totalité de l'information génétique du virion est portée par l'acide nucléique qui constitue
son génome. Les acides nucléiques constituant les génomes viraux sont d'une grande variété. Les
principaux paramètres à étudier dans chaque famille virale sont les suivants :
- la nature de l'acide nucléique : ARN ou ADN
- La structure : qui est soit monocaténaire, bicaténaire, ou bien avec des fragments
subgénomiques.
- La topologie, elle peut être linéaire ou circulaire.
- La polarité elle peut être positive ou négative.
- Segments: il peut être constitué soit d’1 ou plusieurs segments d’Acide nucléique.
- La taille de l'acide nucléique, longueur de la chaîne polynucléotidique en nanomètre, la
masse moléculaire en million de dalton, le nombre de paires de base).
- la composition en bases, notamment le %GC.

4-1-a les génomes à ADN

Les ADN des virus animaux, le plus souvent bicaténaires et linéaires, présentent pour la
plupart une structure tridimensionnelle classique appelée en double hélice (double chaîne
désoxyribonucléotidique, complémentaire et anti-parallèle).

Des exceptions doivent cependant être notées :

- le génome bicaténaire du virus de l'hépatite B est circulaire.
- le génome de certains bactériophages, comme le phage X174, un phage filamenteux,
est à la fois monocaténaire et circulaire.

4-1-b les génomes à ARN

La variabilité des ARN viraux est sensiblement moins grande que celle des ADN. Les ARN
viraux, généralement monocaténaires et linéaires.
Certains génomes sont bicaténaires (reovirus). Le génome des reovirus et des myxovirus se
présente sous forme de fragments subgénomiques (7 à 8 pour les virus grippaux et 10 pour les
reovirus).
Le génome des rétroviridae est lui constitué de deux molécules d'ARN monocaténaires,
linéaires, identiques.

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4-2 les capsides virales

La capside est une structure protéique qui a comme rôle essentiel : la protection de l'acide
nucléique viral et possède en plus, chez les virus sans enveloppe, un rôle dans la reconnaissance
de la cellule hôte.
Les protéines de capside sont des protéines remarquables! elles sont capables de
polymériser par auto-assemblage pour former ces structures complexes que sont les capsides
virales.
Il ne peut exister que deux systèmes permettant l'assemblage des sous-unités protéiques et
de l'acide nucléique pour constituer les nucléocapsides virales :
- le système à symétrie hélicoïdale (virus à nucléocapside hélicoïdale)
- le système à symétrie cubique (virus à nucléocapside cubique ou icosaédrique)
a- les virus à symétrie hélicoïdale
La caractéristique des capsides à symétrie hélicoïdale est que les sous-unités protéiques
constituent à elles seules des unités morphologiques.

a) les virus végétaux à symétrie hélicoïdale l'exemple le plus classique est celui du virus de la
mosaïque du tabac : Le virus à la morphologie de bâtonnets allongés rigides. Il s'agit en fait d'un
cylindre creux. L'acide nucléique est un ARN linéaire monocaténaire qui s'enroule dans l'espace
selon une spirale de 8 nm de diamètre. La capside est constituée de 2200 unités de structure
protéiques toutes identiques.

o b) les virus animaux à symétrie hélicoïdale

La nucléocapside des virus animaux à symétrie hélicoïdale ne présente pas la rigidité en bâtonnets
du virus de la mosaïque du tabac. Elle est flexueuse, repliée ou spiralée, et toujours entourée
d'une enveloppe.

b- les virus à symétrie cubique

La caractéristique essentielle des virus à symétrie cubique est que les unités de structure
protéique ou capsomères se regroupent par 5 ou par 6 aboutissants en unités morphologiques
pentamères ou hexamères. Ces derniers sont eux même regroupés pour former une structure

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géométrique régulière appelée l’icosaèdre présentant des faces et des sommets. Il constitue une
structure sphérique qui contient l’acide nucléique.

4-2-d les virus à symétrie complexe

Par exemple les poxvirus ont une morphologie parallélépipédique. La nucléocapside occupe
une position centrale dans le virion et présente une forme en "lentille biconcave", les concavités
étant occupées par des structures denses appelées corps latéraux. Les bactériophages de la série
T paire présentent une symétrie binaire ou mixte : Ces virus nus possèdent une capside en deux
parties : une tête à symétrie cubique et une queue à symétrie hélicoïdale.

4-3 L’enveloppe virale

Certaines familles virales possèdent, autour de la nucléocapside, une structure ou un ensemble

de structures périphériques facultatives que l'on appelle enveloppe. Les virus qui possèdent une
enveloppe sont dits enveloppés, les autres sont dits nus.
Elle est constitutive de certain virus et dérive par bourgeonnement du virus à partir de la cellule
hôte
- soit à partir de la membrane cytoplasmique : cas du VIH et du virus de la grippe
- soit à partir de la membrane nucléaire : cas des virus Herpès (aux étapes précoces)
- également à partir des membranes intracytoplasmiques (RE, Golgi, Vacuoles) :
Rubéole

Elle est composée de : bicouche lipidique cellulaire, glycoprotéines virales (codées par le
génome viral) sous forme de spicules.
La face interne de l’enveloppe virale peut être dans certains cas associée à une protéine virale
= Matrice.
Elle a un rôle important dans la reconnaissance et l’attachement du virus sur la cellule cible via
ses glycoprotéines membranaires spécifiques des récepteurs cellulaires et un rôle dans le
processus de bourgeonnement du nouveau virus.

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La structure lipido-protéique rend les enveloppes très sensibles aux actions physico-chimiques,
à l'action des solvants des lipides et en particulier à l'éther, aux détergents, aux sels biliaires, aux
variations de pH.
Tous les virus animaux ARN à nucléocapsides à symétrie hélicoïdale sont enveloppés :
orthomyxovirus, paramyxovirus, rhabdovirus. Quelques virus icosaèdriques à ARN (togavirus) et
des virus à ADN (herpesvirus, poxvirus) possèdent également une enveloppe.

5– CLASSIFICATION DES VIRUS

La classification des virus peut reposer sur différents critères, par exemple la nature de l'hôte, le
tropisme tissulaire, le pouvoir pathogène, le mode de transmission
Le comité international de la nomenclature des virus a depuis 1976 classé les virus selon les
critères suivants :
- Le type d'acide nucléique (ADN ou ARN) (+ ou -).
- La symétrie de la capside (icosaédrique ou hélicoïdale).
- La présence ou l'absence d'enveloppes (péplos).
- Le nombre des capsomères.
Ces critères ont permis de classer des virus en familles (VIR- IDAE), sous-familles VIR-INAE) et
en genres (VIRUS).

Classification des virus par type de génome (classification de Baltimore)

Virus à ADN
Groupe I - Virus à ADN à double brin
Groupe II - Virus à ADN à simple brin
Virus à ARN
groupe III - virus à ARN à double brin
groupe IV - virus à ARN simple brin à polarité positive (Virus (+)ssARN ou de type ARN
messager)
groupe V - virus à ARN simple brin à polarité négative
Virus à ADN ou à ARN à transcription inverse
groupe VI - rétrovirus à ARN simple brin
groupe VII - rétrovirus à ADN double brin

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6– CYCLE VIRAL
Ce sont toutes les étapes que doit subir un virus pour aboutir à la production de nouvelles
particules virales (virions).
le cycle d’infection d’une cellule décomposé en 3 grandes étapes
6.1 ATTACHEMENT, PENETRATION ET DECAPSIDATION
6. 1.1 – Attachement
C’est l’interaction entre le virus et la cellule hôte permettant la fixation du virus à la surface
cellulaire. Elle fait intervenir des molécules à la surface des deux contingents.
- A la surface des virus : + protéines de la capside (virus nus)
+ glycoprotéines d’enveloppe (virus enveloppés)
- A la surface de la cellule cible: + Récepteurs cellulaire
+ glycoprotéines ; protéines ; oligosaccharides

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6.1.2 – Pénétration
Le mécanisme par lequel le virus entre dans la cellule dépend de la structure de la particule
virale. Le virus utilise différents mécanismes pour franchir la membrane plasmique.
- Modalités d’entrée des virus nus (non-enveloppés).
Les protéines de la capside virale interagissent avec le récepteur de la cellule cible. Pour
certains virus (1), cela déclenche un phénomène “d’altération” de la capside qui “injecte” le génome
à travers la membrane plasmique.
Pour d’autres (2 et 3), l’altération se produit après endocytose du complexe virus-récepteur.
L’altération de la capside conduit soit à l’injection du génome du virus à travers la membrane de
l’endosome (2), soit à une perméabilisation de la capside virale et de l’endosome (3) (les Rhinovirus
semblent utiliser ces 2 dernières stratégies).

- Modalités d’entrée des virus enveloppés.

L’entrée des virus enveloppés fait intervenir une étape de fusion entre l’enveloppe du virus et
une membrane cellulaire.
Chez les premiers (1), comme le virus du sida ou les paramyxovirus, l’étape de fusion survient
directement au niveau de la membrane plasmique de la cellule.
Les autres virus (2) utilisent la voie de l’endocytose, via les vésicules type de vésicules
d’endocytose, ou via la voie des cavéosomes. En général, la baisse de pH des endosomes
engendre une modification de la conformation de la glycoprotéine virale qui déclenche alors la
fusion de la membrane du virus (enveloppe) et de celle de la vésicule d’endocytose. Suite à la
fusion des membranes, la nucléocapside se retrouve libérée dans le cytoplasme de la cellule.

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6. 1.3 – Décapsidation
Cette étape aboutit à le destruction de la capside pour libérer le matériel génétique du virus
dans la cellule.
Elle peut se faire :
- immédiatement après attachement : picornavirus
- dans l’endosome : influenzavirus
- dans le cytoplasme : retrovirus
Dans la majorité des cas la décapsidation a lieu dans le cytoplasme même pour les virus qui se
répliquent dans le noyau

6.2 EXPRESSION DES GENES VIRALES ET REPLICATION

Au sein de la cellule, le génome viral joue deux rôles distincts.
- D’une part, il est utilisé pour assurer l’expression des protéines virales, nécessaires à
la réplication du virus et ensuite à la formation de nouvelles particules virales.
- D’autre part, il est multiplié (“réplication”) avant d’être encapsidé pour former de
nouvelles particules virales.
La nature du génome viral détermine en bonne partie la stratégie qui sera suivie par chaque
virus pour exploiter au mieux la machinerie cellulaire, en vue d’assurer l’expression des gènes
viraux et la réplication du génome.
Réplication des virus à ADN :
Une première transcription conduit à la synthèse de protéines dites précoces, enzymes ou
facteurs qui interviennent dans la réplication du génome viral.

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Le génome étant répliqué, la transcription de ces répliques conduit à la synthèse de protéines

tardives c'est-à-dire aux protéines de structure : protéines de capside et d’enveloppe, enzymes
emportés par le virion.
Réplication des virus à ADN :
Le processus diffère selon la nature de l’ARN génomique :
- ARN + : c’est un ARN messager et il est immédiatement traduit en protéines.
Parmi ces proteines, une réplicase permettra la synthèse de l’ARN
complémenntaire (ARN-) qui servira de matrice pour la synthèse de nouveaux
génomes. A partir de ces nouveaux génomes, les protéines de structure sont
synthétisées.
- ARN - : il doit être préalablement transcrit en ARN messager par une
transcriptase virale associée au génome.
6.3 ASSEMBLAGE DES CONSTITUANTS VIRALES ET RELARGAGE
Le début des étapes tardives de du cycle virale consiste à assembler spécifiquement une
molécule du génome viral avec les sous unités protéiques de la capside pour former la
nucléocapside.
Pour les virus nu : D’abord il y’a formation d’une procapside qui subit une maturation. Une
molécule du génome viral y est ensuite empaquetée. Plusieurs clivages protéolytiques aboutissent
à la formation de la nucléocapside définitive.
les virions ainsi formés peuvent se trouver :
- soit dans le cytoplasme (Picornavirus)
- soit dans le noyau (Papillomavirus, polyomavirus)
La libération des particules virales néoformées se fait lors de la lyse cellulaire.
Pour les virus enveloppés : + Même si la capside est formée dans ce cas, le virion n’est pas
infectieux tant qu’il n’est pas entouré d’une enveloppe.
L’acquisition de l’enveloppe virale peut se faire par bourgeonnement à différents niveaux :
- Nucléaire interne puis Golgi : Herpès virus
- Golgi : Poxvirus
- Membrane du RE : Flavivirus
- Membrane plasmique externe : Orthomyxovirus

A l’inverse de la libération par lyse cellulaire, la production de virus enveloppés par

bourgeonnement ne s’accompagne pas forcément de la mort de la cellule productrice.

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5- LES VARIATIONS GENETIQUES

Lorsque nous considérons une population de virus, nous avons généralement à faire à un
groupe de virus avec une certaine hétérogénéité. Il s’agit en effet de milliards d’individus qui
peuvent avoir évolué de façon différente. Tous ne seront pas identiques du point de vue génétique,
même à l’intérieur d’un même hôte.
Les mécanismes principaux qui entraînent des modifications génétiques chez les virus sont la
mutation, la recombinaison et une variante de celle-ci, le réassortiment.
Par ailleurs, au cours de leur évolution, des virus peuvent perdre certains éléments génétiques
(délétion) ou au contraire en acquérir, par exemple à partir d’une cellule (insertion).
Des phénomènes d’inversion et de répétition de certains fragments génomiques participent
également à l’évolution des virus.
1- Mutations
= changement d’un ou plusieurs nucléotides d’un génome viral, soit par insertion ou délétion
d’un bout de séquence,
Ce phénomène survient : - chez des virus en phase de réplication.
De façon générale, la survenue de ces mutations est plus fréquente chez les virus à ARN. Les
polymérases auxquelles ils font appel (polymérases ARN dépendantes) n’ont en effet pas de
mécanismes correcteurs (activité exonucléase 3’-5’) à la différence des polymérases ADN-
dépendantes qui doivent assurer la pérennité du code génétique.
2- Les interactions génétiques
1. La recombinaison génétique: survient quand une cellule est infectée par plus d’un virus
et met en jeu un mécanisme de changement de matrice (copy choice) : au cours de la synthèse
du brin ARN, la polymérase virale change de matrice en sautant d’un génome viral à un
autre. Ex: picornaviridae.
2. Les réassortiments génétiques : ils intéressent les virus à génomes segmentés (virus de
la grippe) et surviennent également en cas d’une infection virale mixte d’une cellule par plus
d’un virus. Un exemple historique : la naissance du virus grippal H3N2 qui résulte du
réassortiment du virus H2N2, virulent pour l’homme, avec un virus aviaire H3N8. Un échange
d’hémagglutinine entre ces deux virus a produit la combinaison H3N2, virulente pour l’homme,
ayant causé une pandémie meurtrière de grippe en 1968.

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PHYSIOPATHOLOGIE DES INFECTIONS VIRALES

1. Rappel
Les virus sont des micro-organismes à la fois rudimentaires et complexes. Dotés d’une information
génétique (ADN ou ARN) plus ou moins importante, ils ne possèdent en revanche pas les éléments
cruciaux qui autoriseraient leur multiplication autonome, comme les acides aminés, certaines
enzymes ou les sources d’énergies (ATP). Pour cette raison, les virus ont besoin de la cellule hôte
pour se multiplier.
La notion d’hôte est ainsi fondamentale en virologie, et ceci à deux niveaux :
a)l’hôte en tant que en tant que cellule cible de l’infection virale : nous verrons dans ce chapitre les
principaux déterminants autorisant (ou non) la multiplication d’un virus dans une cellule, les
conséquences de cette infection sur le phénotype cellulaire et, à l’inverse, l’impact éventuel que
peut avoir le phénotype de la cellule cible sur la multiplication virale ;
b)l’organisme atteint par l’infection virale : nous verrons notamment l’importance de la réponse
immunitaire (et donc l’impact de l’immunocompétence ou, à l’inverse, de l’immunodépression) dans
le retentissement clinique des infections virales, avec en particulier la notion de maladies virales
opportunistes.

2. Multiplication des virus dans la cellule

A- Conditions nécessaires à la multiplication des virus
Leur simplicité structurale empêche les virus de se multiplier, du moins par eux-mêmes. La
multiplication d'un virus va donc impliquer, après introduction du génome viral dans une cellule
sensible, le détournement à son profit de la machinerie d’une cellule permissive, selon un procédé
de biosynthèse que l'on appelle réplication. Deux notions essentielles :
a) La sensibilité d’une cellule à l’infection virale est sa capacité à être infectée par le virus, ce qui
va essentiellement dépendre de l’expression à la surface cellulaire de récepteurs (et parfois de co-
récepteurs) autorisant l’attachement et la pénétration du virus dans la cellule.
b) La permissivité d’une cellule à l’infection virale est sa capacité à autoriser un cycle viral
complet (et notamment la réplication du génome viral), aboutissant à la formation par la cellules de
nouvelles particules virales.
Ces deux notions sont indépendantes : toute cellule sensible n’est pas permissive, et toute cellule
permissive n’est pas forcément sensible.

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B- Les 6 étapes de la formation d’un virus (voir le précédent cours et la figure

suivante) Ces 6 étapes sont
- l’attachement,
- la pénétration,
- la décapsidation,
- la réplication,
- l’assemblage, incluant l’encapsidation du génome,
- la libération.

C- Conséquences possibles de la multiplication virale pour la cellule infectée

a- Mort de la cellule
La cellule meurt car les synthèses cellulaires ont été gravement perturbées par le virus. C'est
l'infection lytique. C'est ce que provoquent la plupart des virus humains dans des cellules
permissives. C'est in vivo l'équivalent de l'effet cytopathique ou cytopathogène (ECP), altération
morphologique de la cellule infectée, visible en microscope optique et observé in vitro en culture de
cellules. Lors de l'infection lytique, l'accumulation dans la cellule infectée de matériel viral
désorganise les structures et les fonctions cellulaires. La cellule infectée meurt, soit par nécrose,
soit par apoptose. Tout le problème est de savoir si ces cellules peuvent être remplacées par
d'autres cellules au sein de l'organisme. Ainsi, au cours des infections à poliovirus, la destruction
des neurones de la corne antérieure de la moelle épinière donne des paralysies définitives, car un

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neurone détruit n'est pas remplacé. En revanche, si ce sont seulement les cellules gliales qui sont
détruites, certaines paralysies finiront par régresser.

b- Tolérance de l’infection
La cellule tolère l'infection. Le génome viral et le génome cellulaire se partagent le potentiel de
synthèse de la cellule et les deux métabolismes, cellulaire et viral, coexistent, selon un "compromis"
acceptable. L'infection latente induite par certains virus (notamment ceux de la famille des
herpèsvirus) est un bon exemple de ce modus vivendi.

c- Transformation cellulaire maligne

La cellule infectée se multiplie de façon anarchique : c’est la transformation cellulaire maligne.
D’une façon générale, les cellules transformées s'obtiennent à partir de tissus cancéreux ou à partir
de cellules normales transformées in vitro, soit spontanément au cours de la culture, soit par l'action
de cancérogènes chimiques, de radiations ionisantes ou de virus cancérigènes.

Le premier virus cancérigène connu, découvert au début du siècle par Rous, est responsable de
sarcomes à développement rapide chez le poulet.
Chez l'homme, cinq catégories de virus sont liées à un cancer :
1) l'HTLV-1 humain (human T lymphotropic virus type 1), rétrovirus responsable de leucémies et
sarcomes à lymphocyte T;
2) le virus de l'hépatite B (HBV), impliqué dans le cancer primitif du foie,
3) le virus de l’hépatite C (HCV), aussi impliqué dans le cancer primitif du foie ;
4) les papillomavirus humains (HPV) 16, 18 et 31, associés notamment au cancer du col utérin ;
5) deux herpèsvirus de la sous-famille des Gammaherpesvirinae : le virus Epstein-Barr ou EBV,
associé notamment au lymphome africain de Burkitt, au carcinome; le 8ème herpèsvirus humain ou
HHV-8, associé notamment au sarcome de Kaposi.

3. Moyens de défense contre l’infection virale

Trois lignes de défense successives s’opposent à l'infection virale : 1/ à la frontière de l’organisme,
la peau et les muqueuses ; 2/ l’immunité innée; 3/ l’immunité acquise.

A- La peau et les muqueuses

La peau présente en surface une couche de kératinocytes morts, de sorte qu’une peau saine
constitue une barrière efficace contre les infections virales … sauf accident : cette barrière peut être

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franchie par les virus en cas de piqûre, érosion ou morsure (ou artificiellement par transfusion de
sang, greffe d’organe ou de tissu).
Les muqueuses, au niveau de l’œil, l’arbre respiratoire, le tube digestif, le tractus génito-urinaire,
présentent en surface des cellules épithéliales vivantes. Certains éléments protecteurs sont
associés aux muqueuses : sécrétion de mucus, pH extrêmes (tube digestif, vagin), enzymes
protéolytiques (larmes, tube digestif), tapis muco-ciliaire (bronches). Cependant, ces cellules
constituent une barrière moins efficace que la peau, voire une véritable porte d’entrée, en raison de
leur caractère fréquemment sensible et permissif vis à vis de nombreux virus. De fait, de
nombreuses infections virales ont une porte d’entrée muqueuse, les virus infectant l’homme par
inhalation (grippe), ingestion (entérovirus) ou par rapport sexuels (HIV, herpès génital). À noter que
des ulcérations de la muqueuse génitale, dans le cadre d’une maladie sexuellement transmissible
(MST) comme l’herpès génital, favorisent la transmission du HIV.

B- Immunité naturelle innée

Elle est non spécifique, distinguant le soi du non-soi, et se dirige contre ce dernier. Les virus sont
constitués d’acides nucléiques spécifiques et d'antigènes, structuraux et/ou fabriqués par les
cellules infectées. Ces « motifs microbiens » (ou PAMPS pour « pathogen associated molecular
patterns »), sont reconnus comme étrangers par l'organisme, suite à leurs interactions avec des
récepteurs de type PRR (pour « pathogen recognition receptor ») exprimés à la surface de
nombreuses cellules immuno-compétentes.

Cette reconnaissance déclenche l’immunité naturelle innée, qui ne nécessite aucune immunisation
préalable. Ainsi, elle intervient dans les heures, voire les minutes suivant l’infection. Elle met en jeu
de nombreux acteurs (cytokines, cellules sentinelles, cellules NK) aux actions diverses et
enchevêtrées : action proprement antivirale, mais aussi potentialisation mutuelle de ces éléments
de défense naturelle, et préparation de la ligne de défense suivante constituée par l’immunité
acquise.

a- Cytokines
Parmi une vingtaine de cytokines, les interférons alpha et béta (IFN-α) sont produits par les
cellules infectées et les cellules dendritiques. En se fixant aux cellules saines, ils y induisent un état
antiviral par la synthèse de protéines antivirales d'information cellulaire. Ces dernières bloquent la
traduction des ARN messagers viraux par des mécanismes complexes. Par ailleurs, ces IFN
stimulent les cellules NK.

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Ces IFN ont une spécificité d'espèce mais n'ont pas de spécificité de virus (large spectre): les virus
sont tous inducteurs d'interférons et sensibles aux interférons, mais à des degrés divers. Les IFN
sont, comme les hormones, actifs à très faibles doses et peu toxiques. Leur rôle dans les défenses
naturelles antivirales est probablement très important car des animaux des laboratoires, infectés de
façon asymptomatique par divers virus, font après administration de sérum anti-interféron une
infection mortelle. La fixation des IFN sur la cellule y induit la transcription de plus de 300 gènes, et
l’on est loin de connaître tous leurs effets. Le traitement par IFN-α a une activité partielle mais bien
démontrée dans les hépatites B et C.

b- Cellules présentatrices d’antigène

Les cellules dendritiques et les macrophages produisent de l’IFN et d’autres cytokines et elles
président à la mise en place de l’immunité acquise : elles internalisent et apprêtent (processing) les
antigènes viraux. Ces cellules migrent dans les ganglions lymphatiques pour y informer ("éduquer")
les cellules T et B.

c- Cellules NK
Les cellules NK (natural killer) ont une activité antivirale directe : elles reconnaissent les cellules
infectées comme étant anormales et les lysent (comme elles lysent les cellules cancéreuses). Par
ailleurs, elles secrètent diverses cytokines. Elles expriment à leur surface des récepteurs de type
Toll Like (TLR), qui font partie des PRR, impliquées dans la reconnaissance du non-soi. Ainsi, vis-à-
vis d’un agent infectieux ou d’une cellule cancéreuse, elles développent une manifestation de
xénophobie primaire, indifférenciée, rapide, et souvent efficace. A contrario, la sensibilité
particulière du nouveau-né à certaines infections virales, comme l’herpès, s’explique par
l’immaturité physiologique transitoire de ses macrophages et de ses cellules NK.
d- Complément
En coopération avec des anticorps naturels, à spécificité large, le complément lyse les cellules
infectées et les virus à enveloppe.
e- Fièvre
La fièvre est un autre moyen de défense de première ligne : au fur et à mesure que la température
augmente, la multiplication virale diminue, car la plupart des virus ne se multiplient pas ou mal à
40°C.

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C- Immunité acquise spécifique

a- Schéma général
L’immunité acquise est plus subtile que l’immunité innée. Les cellules effectrices sont, pour
l’essentiel, les lymphocytes B (à l’origine de la sécrétion d’anticorps) et les lymphocytes T CD8+
(aboutissant à la lyse les cellules infectées, appelés alors CTL pour cytotoxic T lymphocytes).
Chaque lymphocyte cible un antigène particulier, fait de quelques peptides (épitopes), grâce à un
récepteur spécifique situé à sa surface, anticorps pour les lymphocytes B, et TCR (T cell receptor)
pour les lymphocytes T.
Pour s’attacher de façon spécifique aux divers épitopes des innombrables agents infectieux
menaçant notre organisme, une variété considérable de ces récepteurs est nécessaire alors que
quelques centaines de gènes suffisent à coder les récepteurs impliqués dans l’immunité innée. Les
gènes codant cette multitude d’anticorps et de TCR proviennent de multiples réarrangements,
s’effectuant dans les cellules lymphocytaires, entre gènes du génome humain.
Les lymphocytes T CD4+ sont, en position centrale, les chefs d’orchestre de l’immunité acquise :
une fois informés par les cellules dendritiques qui leur présentent les antigènes viraux élaborés à
partir du virus infectant (processing ou apprêtement), des lymphocytes CD4+ auxiliaires (helper ou
Th) favorisent, par la sécrétion de diverses cytokines, d’une part l’évolution des lymphocytes B en
plasmocytes producteurs d’anticorps circulants, et d’autre part l’évolution des lymphocytes T CD8+
en CTL.
La mise en place de l’immunité acquise demande un délai de plusieurs jours ou semaines. Il
persiste ensuite une mémoire immunitaire : grâce à la constitution de cellules à mémoire B ou T, à
longue durée de vie et spécifiques de l’antigène immuno-inducteur, une réinfection par le même
virus entraîne un redéploiement rapide de l’immunité acquise (anticorps et CTL spécifiques), et cela
particulièrement au niveau des muqueuses, porte d’entrée de la plupart des virus dans l’organisme.

b- Anticorps
Les anticorps sont produits par les lymphocytes B (dont ils sont les récepteurs de surface) et
excrétés sous forme circulante (dans le sang et les liquides biologiques) par les plasmocytes. Les
anticorps protecteurs peuvent être assimilés aux anticorps neutralisants. Ceux-ci annulent ou
réduisent le pouvoir infectieux des virus in vitro en culture cellulaire, ou in vivo chez l'animal
d'expérience. Ces anticorps neutralisants sont dirigés contre les antigènes de surface du virus
(capside pour les virus nus, glycoprotéines d’enveloppe pour les virus enveloppés). Les anticorps
dirigés contre les antigènes internes du virus, également suscités par l’infection, ne sont pas
protecteurs ; ils témoignent simplement de l'infection. En effet, la neutralisation par les anticorps est

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la conséquence d’une altération de l'attachement du virus, de sa pénétration, voire de sa

décapsidation. Les anticorps neutralisants ont donc pour cible les virus extracellulaires. Les
anticorps ne pénètrent pas dans les cellules et sont donc sans action sur la réplication.
Les anticorps viraux sont des immunoglobulines (Ig) appartenant essentiellement aux IgA dans les
sécrétions muqueuses, et aux IgG et IgM dans le sérum. Les IgM antivirales disparaissent
généralement quelques semaines après la primo-infection.
Le titre des anticorps viraux culmine à la convalescence. Ils interviennent moins dans la guérison de
l'infection que dans la protection vis-à-vis d'une réinfection ultérieure.

c- Lymphocytes T CD8+ cytotoxiques ou CTL

Les antigènes impliqués ici sont les antigènes viraux présentés par la cellule infectée au niveau de
sa membrane cytoplasmique. Ces antigènes proviennent des protéines virales produites à l’intérieur
de la cellule infectée et apprêtées par passage à travers le protéasome (processing, qui fragmente
la protéine en courts polypeptides ou épitopes).

Point important, ces antigènes viraux ne sont reconnus par le TCR de la surface des lymphocytes T
CD8+ que s’ils sont transportés et présentés à la surface de la cellule infectée par un composant du
complexe majeur d’histocompatibilité (CMH, ou MHC en anglais) de classe-I. On dit que la cytolyse
par les CTL connaît une restriction CMH-I. Cette lyse exige le contact entre cellules cibles et
cellules immunitaires à travers une double reconnaissance de l’antigène viral, par le CMH-I et par le
TCR ("complexe ternaire"). C'est le "baiser qui tue", avec les "deux bras" du CTL : sécrétion d’une
part de perforines et de granzymes (sérines protéases) qui nécrosent la cellule infectée, et d’autre
part de Fas-ligand qui en se liant au Fas de la cellule infectée y déclenche un signal de mort
programmée (apoptose).
Il existe d’autres mécanismes de cytotoxicité à médiation cellulaire, notamment la cytotoxicité des
cellules tueuses (cellules K, pour Killer) dépendant des anticorps, ou ADCC (antibody-dependant
cell-mediated cytotoxicity). Grâce à un récepteur au fragment Fc des IgG, ces cellules
reconnaissent et tuent les cellules infectées recouvertes d’anticorps viraux IgG.

D- Immunodépression et infections virales

L’état d’immunocompétence de l’organisme infecté a un impact primordial sur le retentissement
clinique de l’infection virale. Ainsi les états d'immunodépression aggravent les infections virales,
surtout quand la dépression porte sur l'immunité cellulaire : destruction des lymphocytes T CD4+
par le HIV au cours du SIDA, traitement immunodépresseur anti-lymphocytes T CD8+ pour éviter le

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rejet de greffe. On parle d’infection ou de maladie opportuniste, lorsqu’une infection est

classiquement bénigne, voire inapparente chez un hôte immunocompétent, alors qu’elle s’avère
grave, voire mortelle chez l’immunodéprimé. L’exemple type de virus opportuniste est le CMV.
Rappelons enfin que tous les états d'immunodépression contre-indiquent les vaccins vivants, doués
de pouvoir infectieux.

E- Echappement aux défenses immunitaires

Les virus ont évolué en développant de nombreux mécanismes d'échappement aux défenses
immunitaires, selon un processus d’adaptation réciproque et co-évolution des virus et de leurs
hôtes. Ces stratégies d’échappement sont notamment utilisées par les virus capables d’induire des
infections chroniques ou persistantes. Les deux principales stratégies utilisées (de façon non
exclusive l’une de l’autre) s’apparentent respectivement au camouflage et au sabotage.

a- Camouflage
Le camouflage des virus consiste à ne pas se faire reconnaître du système immunitaire. Trois
procédés essentiels sont utilisés :
*Variabilité génique ou antigénique : c’est la modification des épitopes par mutation (ou parfois par
recombinaison génétique). Cela concerne surtout les virus à ARN, comme les virus de la grippe et
le virus de l'hépatite C, car l’ARN polymérase ARN-dépendante qui réplique le génome n'a pas de
mécanisme de correction des erreurs, d'où la facilité des mutations. La transcriptase inverse (ADN
polymérase ARN-dépendante) du HIV manque également d'un mécanisme de correction d'erreur.
*Latence virale : après la primo-infection, le génome viral persiste dans la cellule, intégré ou non
dans le génome cellulaire, mais il ne s'exprime pas, ou n'exprime qu'une partie de son information
génétique. Ainsi, il ne produit pas d'antigène et échappe donc aux défenses immunitaires. C'est le
cas, notamment, des herpèsvirus, des polyomavirus, des papillomavirus, du virus de l'hépatite B,
des rétrovirus. Ces virus latents échappent également aux antiviraux qui sont essentiellement des
inhibiteurs de la multiplication virale. Donc, le virus en phase de latence "survit en faisant le mort" et
il est difficile ou impossible de le déloger.
*Perturbation des processus de présentation antigénique : les herpèsvirus, en particulier, sont
passés maîtres en la matière, inhibant soit le processing des antigènes viraux et leur transport à la
surface des cellules (infectées ou présentatrices d’antigène), soit l’expression des molécules du
CMH (classe I ou II), dont la co-expression est nécessaire à la bonne reconnaissance de ces
antigènes viraux par l’immunité adaptative.

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b- Sabotage
Le sabotage des mécanismes de défense de l'hôte consiste à détruire ou perturber directement les
acteurs et mécanismes de la réponse immunitaire, innée ou adaptative. Ainsi, les herpèsvirus (et en
premier lieu, le CMV) peuvent perturber le fonctionnement des cellules NK, tandis que le HIV va
essentiellement toucher les cellules T CD4+, acteurs essentiels de l’immunité adaptative.
A côté de ces effets cellulaires directs, un autre mécanisme important repose sur la production de
protéines virales altérant ou bloquant les différents mécanismes de défense. C'est le fait des gros
virus à ADN (poxvirus, adénovirus, herpèsvirus) chez qui une grande partie du génome va coder
pour des protéines capables de perturber le fonctionnement des facteurs cellulaires solubles
impliqués dans l’immunité : il s'agit en particulier de protéines capables d'antagoniser les IFN et
autres cytokines antivirales, ou le complément. Ces protéines virales sont, pour une grande part,
des homologues de protéines cellulaires de notre système de défense antivirale, jouant ainsi le rôle
de leurres. Elles viennent sans doute du piratage de gènes cellulaires. Ainsi on parle de virokines,
analogues de cytokines cellulaires, de virorécepteurs, analogues des récepteurs de virokines
cellulaires.
Enfin, certains virus (adénovirus et herpèsvirus) sont capables d'inhiber l'apoptose des cellules
infectées induites par l’immunité, facilitant ainsi la persistance de l’infection virale.

4. Les étapes de la pathogenèse virale

A- La transmission de l’infection virale selon deux modalités
a- Transmission verticale
C’est la transmission de la mère à l’enfant (ou à l’embryon ou au fœtus). Trois moments clés des
interactions mère-enfant sont propices à la transmission d’une infection virale :
- Transmission in utero
Certains virus sont capables de traverser la barrière foetoplacentaire (parfois par l’intermédiaire
d’une infection du placenta). Cette transmission est notamment mise en jeu lors des infections
congénitales par le CMV, le virus de la rubéole ou le virus B19. Notons qu’une virémie maternelle
est nécessaire à ce type de transmission, virémie essentiellement observée au cours des primo-
infections maternelles impliquant ces virus.
- Transmission per partum
L’accouchement est le moment d’un contact étroit entre la mère et l’enfant, tant au niveau sanguin
qu’au niveau des muqueuses. Une transmission de certains virus s’effectue électivement à ce
moment, responsable notamment des infections néonatales par l’herpes simplex virus-1 et -2, le
HIV et le virus de l’hépatite B.
- Transmission post-natale

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Le maternage et l’allaitement peuvent enfin être responsables d’une transmission d’une infection
virale de la mère à l’enfant, notamment pour les virus présents au niveau du lait maternel. Ceci est
surtout vrai et préoccupant pour le HIV dans les pays en voie de développement : les efforts pour
une prévention de la transmission du virus au moment de l’accouchement risquent d’être annihilés
si l’on n’est pas capable de permettre à ces femmes d’avoir accès à un allaitement artificiel
prolongé de qualité.

b- Transmission horizontale
Elle rend compte de la majorité des transmissions des infections virales entre un sujet infecté et un
sujet cible. Cette transmission est dite directe lorsqu’elle implique un contact entre le sujet source et
sa cible. Trois voies de transmission directe sont principalement utilisées :
- voie aérienne ou salivaire, pour les virus excrétés au niveau salivaire ou au niveau des voies
aériennes supérieures ;
- voie féco-orale, pour les virus excrétés au niveau des selles (souvent par l’intermédiaire des
mains contaminées) ;
- voie sexuelle, pour les virus se répliquant au niveau du tractus génital.
La transmission peut également se faire de façon indirecte, lorsque le virus infectant se retrouve au
niveau d’aliments ou d’eaux souillés (ex : épidémies de gastro-entérites virales), de supports inertes
(seringues ou autre matériel biomédical) ou biologiques (produits sanguins contaminés ou greffes),
ou bien qu’il passe par un intermédiaire animal (arthropodes ou mammifères infectés).

B- Infections localisées ou généralisées

Une fois le sujet cible infecté, l’infection peut rester localisée au niveau de la porte d’entrée, ou se
disséminer à l’ensemble de l’organisme.
Dans les infections aiguës localisées, le virus se multiplie au niveau de la porte d'entrée du virus
dans l'organisme et s’y cantonne. Porte d'entrée et organe cible (l’organe dont l'infection donne les
signes cliniques de la maladie) sont confondus, d’où une incubation courte, de l'ordre de quelques
jours.
Dans les infections généralisées, après multiplication du virus au niveau de la porte d'entrée,
l'infection gagne les organes cibles situés à distance, d'où l'existence d'un trajet par voie sanguine,
lymphatique ou neuronale selon les virus, avec une incubation nécessairement longue, de l'ordre de
deux semaines, si ce n'est plus. Une dissémination de l’infection par voie sanguine implique la
présence d’une virémie, à un moment ou un autre de l’infection.
Les caractéristiques et exemples de ces 2 types d’infections figurent dans le tableau suivant.

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5. Conséquences cliniques et devenir des infections virales

Les interactions de l'infection virale avec les mécanismes de défense de l'organisme et la

constitution génétique de l’hôte déterminent à la fois son expression clinique et son devenir.

A- Infections symptomatiques et asymptomatiques

Toute infection ne donne pas de maladie, les infections symptomatiques représentant la partie
visible de l’iceberg.
Nous distinguerons les infections aiguës et les infections chroniques. Ainsi, dans l'infection à
poliovirus, on observe environ un cas d'infection manifeste avec paralysies pour 100 cas d'infection
asymptomatique. Pour la rougeole, c'est l'inverse puisque toutes les infections donnent l'éruption
morbilleuse. A l'extrême, l'infection par le virus de la rage est toujours symptomatique et toujours
mortelle.
Dans le cas des infections chroniques, le caractère asymptomatique de l’infection n’est pourtant pas
toujours dénué de conséquences, qui parfois se manifestent à long terme. Ainsi, les infections
chroniques à HCV et HBV peuvent rester asymptomatiques pendant des années, tout en lésant le
parenchyme hépatique, avec à terme un risque de complications sous forme d'insuffisance
hépatique, de cirrhose ou de cancer primitif du foie. De la même manière, la phase asymptomatique
de l’infection par le HIV, qui peut durer des années après la contamination, n’est absolument pas
une latence virale : après la primo-infection marquée par une multiplication virale intense, persiste
une infection à bas bruit, partiellement contrôlée par le système immunitaire jusqu'à l'effondrement
immunitaire final du SIDA marqué, à nouveau, par une multiplication finale intense.

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Le terrain joue un rôle crucial: gravité de l'infection à herpes simplex chez le nouveau-né ou chez le
nourrisson atteint d'eczéma, gravité générale des infections à herpèsvirus chez les sujets
immunodéprimés.
L'âge intervient, avec, paradoxalement pour certains virus, davantage de formes symptomatiques
chez l'adulte que chez l'enfant : pour les infections à poliovirus (paralysies), virus de l'hépatite A
(ictère), virus Epstein-Barr (mononucléose infectieuse).

B- Eradication versus persistance

Toujours dans le cadre des infections aiguës, certaines évoluent non seulement vers la guérison
mais, de plus, le virus se trouve totalement éliminé de l'organisme. C'est le cas d'infections plus ou
moins graves initialement comme la grippe, les oreillons, les infections à poliovirus, la variole, la
fièvre jaune.
Dans d'autres cas, au décours de l'infection initiale asymptomatique ou cliniquement manifeste,
s'installe à vie dans l'organisme une infection persistante, symptomatique ou non. Deux types
d’infections persistantes doivent être différenciée.
*L’infection latente, où le virus persiste dans certains sites cellulaires et certains organes, sans
multiplication virale. C’est notamment le cas de toutes les infections à herpèsvirus. Le virus persiste
à vie, cette latence étant entrecoupée de périodes où il entre de nouveau en phase replicative, avec
de nouveau production et excrétion virale, et donc contagiosité épisodique. On parle de
réactivations virales, ces réactivations étant symptomatiques (zona, récurrences d’herpès génital ou
oro-labial) ou non.
*L’infection chronique où l’infection persiste à bas bruit, avec niveau faible et variable de production
virale, et donc contagiosité persistante. C’est le cas de l’infection par le HIV ou des infections
chroniques à HBV ou HCV. Si l’infection chronique à HIV est une conséquence quasi inéluctable de
l’infection virale, il n’en est pas de même pour les virus des hépatites. Ainsi, dans l'infection par
HBV, l'évolution chez l'adulte se fait 9 fois sur 10 vers la guérison complète, (mais seulement une
fois sur 10 chez le nouveau-né). Pour le virus de l’hépatite C (HCV), l’évolution vers la chronicité
survient dans 70% à 80% des cas, avec le risque à terme de cirrhose et de cancer primitif du foie.
La différence entre infection latente et chronique n’est toutefois pas absolue, et dépend encore de
l’état immunitaire de l’hôte. Ainsi chez l’immunodéprimé, une infection théoriquement latente à
herpèsvirus peut se transformer en infection chronique, avec excrétion prolongée de virus.

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