EPSTEIN-BARR

„ Chez le sujet immunocompétent

EPSTEIN-BARR (VIRUS) Primo-infection
La primo-infection par EBV survient généralement au
cours de l’enfance. Elle est souvent asymptomatique, ou
peut se présenter sous forme peu caractéristique
DEFINITION
DEFINITION (syndrome grippal, asthénie, adénopathies).
La mononucléose infectieuse atteint plus volontiers
Le virus d’Epstein-Barr a été découvert en 1964 en l’adolescent et le jeune adulte. Elle se traduit par une
microscopie électronique par A. Epstein dans des angine pseudomembraneuse fébrile, avec
cellules dérivées de lymphome de Burkitt africain. Il polyadénopathies et splénomégalie. Il existe toujours
appartient à la famille des Herpesviridae, sous-famille une hyperlymphocytose marquée, avec présence de
des Gammaherpesvirinae, genre Lymphocryptovirus (« lymphocytes atypiques (lymphocytes CD8 activés).
virus caché dans les lymphocytes »). Sa morphologie est L’asthénie est durable (peut se prolonger plusieurs
identique à celle des autres herpès virus. Les virions mois) mais l’évolution est en règle générale favorable.
mesurent environ 150 nm et sont enveloppés. Le Bien qu’il puisse survenir un retard à la guérison, les
génome est un ADN bicaténaire linéaire de grande complications (anémie hémolytique, hépatite, rupture
taille. L’EBV ne peut se multiplier in vitro que dans les de la rate) sont rares. La prise d’ampicilline (en rapport
lymphocytes B, dont il induit la transformation avec la suspicion d’une angine bactérienne) entraîne
lymphoblastique et l’immortalisation. Ce pouvoir dans 90 % des cas un rash cutané. Il existe
transformant fait suspecter l’intervention de l’EBV dans habituellement une atteinte hépatique biologique et de
certaines pathologies tumorales de l’homme. Après la nombreuses anomalies immunologiques transitoires :
primo-infection, l’EBV s’établit à l’état latent dans les anticorps hétérophiles, facteur rhumatoïde, anticorps
lymphocytes B. Le génome viral y persiste sous forme anti-organes, détection d’anticorps IgM contre
épisomique, mais il peut aussi s’intégrer dans l’ADN différents virus (cytomégalovirus) et bactéries. Ces
chromosomique de la cellule-hôte. La réactivation est le anomalies sont la conséquence de la stimulation
plus souvent cliniquement silencieuse et transitoire, polyclonale des lymphocytes B.
sauf en cas de déficit de l’immunité cellulaire. On La primo-infection peut parfois se présenter sous forme
distingue deux types d’EBV (EBV1-EBV2) en fonction du purement neurologique (encéphalite,
polymorphisme existant au niveau des antigènes polyradiculonévrite).
nucléaires EBNA. Leur différenciation requiert
l’utilisation d’anticorps monoclonaux ou de marqueurs Manifestations malignes associées à l’EBV
génomiques particuliers, et n’a pas d’intérêt en Le lymphome de Burkitt existe dans le monde entier,
pratique, du fait des réactions sérologiques croisées mais il est endémique surtout en Afrique de l’Est où il
extensives entre les deux types. L’EBV type 1 domine représente le cancer le plus fréquent chez l’enfant de 6
largement dans les populations infectées. à 10 ans. Dans cette zone, qui est également une zone
Synonymes : EBV, HHV4. de forte endémie palustre, l’EBV est associé au
lymphome dans plus de 90 % des cas, contre moins de
15 % en zone non endémique. Cliniquement, on
BIOPATHOLOGIE constate une tumeur indolente des maxillaires
jusqu’aux orbites, avec exophtalmie. Elle est associée
„ EPIDEMIOLOGIE dans environ 30 % des cas à une atteinte des organes
Le réservoir de virus est strictement humain. Plus de abdominaux (ganglions, ovaires, foie, reins, surrénales)
90 % des adultes possèdent des anticorps contre l’EBV, et à une atteinte neuro-méningée. L’évolution est fatale.
donc hébergent le virus à l’état latent. L’EBV est présent Le carcinome indifférencié du nasopharynx atteint les
dans les lymphocytes. Il peut être excrété de façon adultes de 20 à 50 ans. L’incidence est particulièrement
asymptomatique et prolongée dans la salive, élevée en Chine du Sud et en Afrique du Nord, sans que
éventuellement dans les sécrétions génitales. La l’on en sache la raison. L’EBV est associé à cette tumeur
transmission se fait par contact étroit, essentiellement dans 100 % des cas.
par la salive («maladie du baiser») et les relations La maladie de Hodgkin sévit dans le monde occidental
sexuelles. où elle représente le type de lymphome malin le plus
fréquent. Elle atteint les sujets de 25 à 30 ans et de plus
„ CLINIQUE
de 45 ans, surtout dans la population à haut niveau
Le virus pénètre dans l’épithélium oropharyngé où il socio-économique. Son association avec l’infection par
commence à se multiplier, puis gagne les lymphocytes EBV est soupçonnée sur la base de données
B lympho-épithéliaux, qui sont activés. La prolifération épidémiologiques (risque accru de présenter un
lymphocytaire est habituellement contrôlée par le lymphome hodgkinien dans les 3 ans qui suivent la
système immunitaire. primo-infection à EBV), sérologiques (titre d’anticorps

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anti-VCA élevé) et la détection de génome EBV dans les

cellules malignes de Reed-Sternberg. Mais ces données RECOMMANDATIONS PREANALYTIQUES
sont variables en fonction du type histologique du
„ PRELEVEMENT
lymphome et de l’origine géographique.
Pour la recherche du virus ou du génome viral : sang
Le lymphome T centro-facial est surtout, mais pas
total prélevé sur EDTA ou citrate, plasma ou sérum,
exclusivement, rencontré dans le Sud-Est asiatique. Il
prélèvement rhinopharyngé, salive, LCR, biopsies en
cause une érosion progressive du tissu osseux du nez et
flacon stérile, sans fixateur histologique.
de la face. L’association à l’EBV est variable en fonction
Pour la recherche des anticorps, sérum non hémolysé
de l’origine géographique et de la localisation
(éventuellement LCR).
ganglionnaire ou non.
„ QUESTIONS A POSER AU PATIENT
„ Chez le sujet immunodéprimé
Statut immunitaire, séropositivité VIH éventuelle,
Primo-infection origine géographique et ethnique, signes cliniques,
La leucoplasie orale chevelue est une forme type et début de la symptomatologie.
particulière de primo-infection par EBV, surtout
rencontrée chez le sujet VIH-positif. Elle se manifeste „ CONSERVATION ET TRANSPORT
par une striation verticale atteignant les bords et la face Il est recommandé d’acheminer rapidement les
ventrale de la langue. Les lésions sont consécutives à prélèvements au laboratoire (quelques heures à
une production chronique d’EBV par les cellules température ambiante si possible et moins de 3 jours en
épithéliales de la langue. milieu réfrigéré). Il est conseillé de congeler le LCR et de
Le syndrome de Purtilo (maladie de Duncan - maintenir le sérum à + 4 °C si le laboratoire est éloigné
syndrome lymphoprolifératif lié au chromosome X) est du lieu de prélèvement.
une forme gravissime de primo-infection à EBV
atteignant les garçons génétiquement atteints d’un
METHODES DE DIAGNOSTIC
déficit immunitaire lié au chromosome X. L’évolution
est le plus souvent fatale. La minorité d’enfants „ DIAGNOSTIC DIRECT
survivants présente un risque élevé de développer
ultérieurement un lymphome malin de type Burkitt. „ Examen hématologique
L’hyperleucocytose s’élève entre 10 000 et 20 000/mm3
Réactivation virale et risque de lymphomes associés à l’EBV
avec une lymphocytose comprise entre 30 et 90 %. Les
Les lymphoproliférations, associées en grande majorité cellules sont caractérisées par leur pléïomorphisme. On
à l’EBV, sont rencontrées chez les patients transplantés observe surtout de grandes cellules mononuclées à
avec une fréquence 20 à 50 fois plus élevée que chez le cytoplasme abondant, hyperbasophiles, et à noyau
sujet normal. Les lymphomes surviennent chez environ excentré.
10 % des sujets VIH-positifs. Ils sont de type
immunoblastique en phase tardive du SIDA, et sont „ Mise en évidence de marqueurs moléculaires ou
toujours associés à l’EBV. En revanche, les lymphomes d’antigènes de l’EBV
précoces sont plutôt de type Burkitt. L’association à L’hybridation in situ permet de mettre en évidence de
l’EBV n’est rencontrée que dans 30 % des cas. petits ARN codés par l’EBV (EBER’s pour Epstein Barr
encoded small RNAs) dans les cellules chroniquement
infectées par le virus. Des anticorps monoclonaux
INDICATIONS DE LA RECHERCHE marqués (fluorescence ou peroxydase) sont utilisés
pour localiser certaines protéines produites par l’EBV.
Diagnostic étiologique d’un syndrome
Ces techniques sont employées essentiellement pour
mononucléosique.
l’étude des tissus tumoraux.
Affirmation du rôle de l’EBV dans les formes sévères de
primo-infection. „ Détection du génome viral
Exploration étiologique d’une pathologie tumorale. La PCR est la technique actuellement la plus utilisée
pour mettre en évidence le génome de l’EBV et surtout
Diagnostic prédictif de l’émergence d’un lymphome à
pour la quantification de la charge virale (PCR en temps
EBV chez le sujet immunodéprimé.
réel) dans le sang circulant, les leucocytes, le plasma ou
Surveillance de l’évolution de la charge virale chez le sérum, éventuellement le LCR ou les tissus. Elle
l’immunodéprimé traité ou non. constitue une alternative à l’isolement viral.
Définition du statut immunitaire en cas de don „ Isolement viral
d’organe, chez le donneur et le receveur.
L’isolement de l’EBV n’est réalisable que sur
lymphocytes B isolés du sang de cordon, mais les
techniques de culture, longues et fastidieuses, ne

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permettent pas de faire du diagnostic de routine. Il est deuxième semaine des signes cliniques et pendant
aussi possible d’établir in vitro des lignées cellulaires environ 6 à 8 semaines. Il peut cependant être
dérivées de tissus tumoraux chroniquement infectés par faussement négatif dans 10 à 15 % des cas (jeune enfant
le virus. Ces techniques sont réservées aux laboratoires en particulier). Il existe également des réactions
de virologie spécialisés. faussement positives (hémopathies, maladies auto-
immunes…).
„ DIAGNOSTIC INDIRECT
La réaction de Paul-Bunnell-Davidsohn se positive en 12 à
„ Détection des anticorps hétérophiles 15 jours et les anticorps persistent en général 2 à 3 mois.
L’infection des lymphocytes B par l’EBV entraîne une Sa spécificité est meilleure que celle des tests sur lame.
stimulation de la production d’anticorps (Ac) non Elle peut être en revanche faussement négative chez le
spécifiques de type IgM, appelés Ac hétérophiles. Dans jeune enfant et chez les sujets de groupe sanguin A.
la mononucléose infectieuse, ces Ac sont capables
d’agglutiner les hématies de certaines espèces animales La sérologie spécifique de l’EBV est toujours la méthode de
(mouton, bœuf, cheval). choix. Les anticorps IgM anti-VCA apparaissent dans la
semaine qui suit le début des signes cliniques, suivis en
Le MNI test (Mono-Spot) est une technique d’agglutination quelques jours par les IgG. Les anticorps IgG anti-EA
rapide des hématies de cheval stabilisées. apparaissent transitoirement au cours de la phase aiguë
La réaction de Paul-Bunnell-Davidsohn (PBD) permet, par mais de façon inconstante (70 à 80 % des cas
une adsorption différentielle des agglutinines anti- seulement) et disparaissent lors de la convalescence.
hématies de mouton sur globules rouge de bœuf et sur Les anticorps anti-EBNA sont toujours négatifs à ce
rein de cobaye, de distinguer les anticorps hétérophiles stade et ne se positiveront que 2 à 3 mois après la
de la MNI des anticorps naturels de Forsmann et de les primo-infection. Noter que la détection des anticorps
quantifier. peut être retardée ou ne pas avoir lieu en cas
d’immunodépression grave (syndrome de Purtilo).
„ Détection des Ac spécifiques anti-EBV
Par immunofluorescence indirecte (méthode de référence). „ Primo-infection à EBV sans mononucléose infectieuse
Cette technique nécessite l’utilisation de lignées vraie
cellulaires chroniquement infectées par l’EBV, et Le problème du diagnostic peut se poser chez le jeune
exprimant l’antigène de capside (VCA), les antigènes enfant (asthénie, adénopathies) ou en cas de forme
précoces (EA) et l’antigène nucléaire (EBNA). Le titrage neurologique (encéphalite, polyradiculonévrite). La
des anticorps contre cet ensemble d’antigènes permet recherche des anticorps hétérophiles est peu indicative.
de préciser le statut sérologique du sujet vis-à-vis de La sérologie spécifique de l’EBV peut être utilisée, ou
l’EBV. bien l’on peut mettre en évidence le génome viral par
PCR.
Par technique ELISA. De nombreuses trousses, de valeur
souvent inégale, sont commercialisées (il n’y a pas „ DIAGNOSTIC D’UNE INFECTION SECONDAIRE ACTIVE
encore de consensus sur les antigènes utilisés). Les La sérologie est souvent peu contributive, surtout chez
meilleures permettent de différencier les anticorps IgM le sujet immunodéprimé. La détection d’anticorps IgG
et/ou IgG dirigés contre les différents antigènes EBV et anti-EA à taux significatif est un indicateur intéressant,
l’interprétation des résultats est proche de celle de mais assez inconstant. En revanche, la détection
l’immunofluorescence. Il existe en outre des tests qui d’anticorps IgA anti-VCA et anti-EA à taux significatif est
permettent la mise en évidence de certains anticorps un marqueur important pour le diagnostic du
par ELISA rapide (10 minutes) sur bandelette ou sur carcinome du nasopharynx à EBV.
bâtonnet. On peut ainsi détecter, par exemple, des
Dans la plupart des cas, il faut avoir recours à la
anticorps IgG et IgM contre un peptide synthétique
recherche des marqueurs de réplication virale par PCR.
dérivé de l’antigène EBNA-1.
La simple détection du génome viral au niveau d’un site
Par immunoblot, permettant d’identifier les anticorps IgM anatomique ou dans un liquide biologique doit toujours
et IgG dirigés contre 5 protéines recombinantes être relativisée et discutée en fonction du contexte
dérivées des antigènes VCA, EA et EBNA. Ce test clinique et du terrain immunitaire.
qualitatif est intéressant pour les petites séries La détermination de la charge virale dans le sang, le LCR
d’analyses. (lymphome cérébral) ou les tissus concernés, serait
prédictive de l’apparition d’un syndrome
lymphoprolifératif à EBV. Elle est utile pour suivre
INTERPRETATION
l’évolution de l’infection au cours du temps en fonction
„ DIAGNOSTIC DE LA PRIMO-INFECTION A EBV de la thérapeutique instaurée.

„ Mononucléose infectieuse (MNI)

Le MNI-test est le plus souvent positif à partir de la

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„ DETERMINATION DU STATUT SEROLOGIQUE VIS-A- plus de la déleucocytation du sang, on peut

VIS DE L’EBV sélectionner les donneurs de sang EBV-séronégatifs
En cas de syndrome mononucléosique clinique, la pour transfuser les sujets à haut risque.
constatation d’un profil d’infection à EBV ancienne
élimine cette étiologie et oriente vers d’autres causes POUR EN SAVOIR PLUS
(cytomégalovirus, toxoplasme, VIH).
„ Seigneurin J.M., Infections à virus Epstein-Barr, Encyclopédie
Le profil sérologique permet de repérer les receveurs de Médico-Chirurgicale 2001, Maladies Infectieuses, 8-070-K10-
greffe ou devant subir un traitement 12 p.
immunosuppresseur prolongé qui sont EBV-
séronégatifs, et qui risquent donc une primo-infection „ Seigneurin J.M., Fafi-Kremer S, Baccard M., Morand P., Le
grave. Il faut également chaque fois que possible, Virus Epstein-Barr et les marqueurs de l’infection. Bioforma,
connaître le statut sérologique EBV, en cas de don Cahier de formation Biologie médicale n°36, 2006.
d’organe ou de tissu. „ Le Goff J., Nicolas J.C., Virus Epstein-Barr et système
Le tableau suivant résume les différentes situations immunitaire, RFL; novembre 2001, n°337: p.33-40.
sérologiques possibles par la technique „ Révir, Référentiel en virologie médicale, cytomégalovirus,
d’immunofluorescence indirecte (titres en anticorps). Société Française de Microbiologie, Virus Epstein-Barr. 2007,
2e ed, Vivactis plus Edition.
IgG IgM IgA IgG IgA IgG
anti-VCA anti-VCA anti-VCA anti-EA anti-EA anti-EBNA
Séronégativité <5 <5 <5 <5 <5 <5
(sujet réceptif)
Primo-infection 40 - 1280 20 - 640 < 5 - 40 < 5 - 80 <5 <5
Infection 40 - 640 < 5-10 <5 <5-10 <5 20 - 320
ancienne (latente)
Réactivation > 640 < 5 - 80 <5- 40 < 5-320 <5-40 20-320
éventuelle
L. de Burkitt > 640 <5 <5 80-640 <5 < 5-160
associé à l’EBV (*)
Carcinome du > 640 <5 80-1280 80-1280 40-160 80-1280
nasopharynx (**)

(*) Image de fluorescence dite « réduite » (R)

(**) Image de fluorescence dite « diffuse » (D)

INTERPRETATION
„ CURATIF
Il n’existe pas de médicament antiviral actif sur l’EBV.
La primo-infection survenant chez le sujet
immunocompétent ne requiert qu’un traitement
symptomatique. En cas de symptomatologie bruyante,
un traitement corticoïde court est possible.
Au cours des infections graves à EBV chez le patient
immunodéprimé, des antiviraux tels que l’aciclovir, le
ganciclovir, le foscarnet et le cidofovir ont été essayés
avec des résultats inconstants. Dans le cas des
lymphoproliférations, outre la radio et la
chimiothérapie, des essais de stimulations ou de
restauration de la réponse cytotoxique sont en cours.

„ PREVENTIF
Il n’existe pas encore de vaccin disponible contre l’EBV.
Un vaccin (à l’étude) dirigé contre la protéine GP350
d’enveloppe, induit une réponse humorale avec des
anticorps neutralisants et une réponse cellulaire
cytotoxique. Ce type de vaccin pourrait avoir un intérêt,
d’une part dans la prévention de l’infection, d’autre
part, dans la diminution de la dissémination virale au
cours des réactivations chez l’individu infecté. Il serait
donc utile dans les régions de forte endémicité de
carcinome nasopharyngé et de maladie de Hodgkin. En

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