LES PROPRIÉTÉS EXTRAORDINAIRES

DU MICROBIOTE INTESTINAL.
Des actions sur le microbiote pourraient-elles enrayer l’épidémie de
diabète et d’obésité et réduire l’inflation des maladies
cardiovasculaires ? Permettraient-elles de prévenir et mieux traiter la
dépression, des maladies neurologiques dégénératives comme la
maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson et de nombreuses
maladies auto-immunes, voire même d’améliorer les performances
des traitements médicamenteux du cancer ?
C’est tout le sujet de ce livre choc et incroyablement vulgarisé. En
revenant sur la composition et l’équilibre du microbiote intestinal et
sur les maladies humaines chroniques qui lui sont liées, cet ouvrage
montre comment les progrès rapides de nos connaissances et les
recherches en cours sur le microbiote devraient changer
radicalement les perspectives thérapeutiques de nombreuses
maladies et jouer un rôle clé dans l’avènement d’une médecine
personnalisée.
Patrick Hillon expose avec précision toutes les connaissances que
nous avons aujourd’hui sur ce formidable écosystème qui recèle
encore beaucoup de mystère.

Patrick Hillon est professeur émérite de Thérapeutique de

l’université de Bourgogne. Ancien praticien hospitalier chef du
service d’hépatogastroentérologie au CHU de Dijon, il garde une
activité de recherche au sein de l’unité mixte de recherche Inserm
1231 « Lipides, Nutrition, Cancer ». Ses travaux sur le cancer du foie
l’ont amené à s’intéresser au microbiote intestinal. Ce livre est le fruit
de son exploration d’un domaine dont il a, comme clinicien, très vite
perçu l’immense portée.
 Pr PATRICK HILLON

LE MICROBIOTE INTESTINAL,
UN AMI QUI VOUS PROTÈGE ?
VERS LA PRÉVENTION ET UN TRAITEMENT
PRÉCOCE DES MALADIES CHRONIQUES
 Éditions Eyrolles
61, bd Saint-Germain
75240 Paris Cedex 05
www.editions-eyrolles.com

Mise en page : Soft Office

Apporteur de projet : Agence Concept Éditions

En application de la loi du 11 mars 1957, il est interdit de reproduire intégralement ou partiellement

le présent ouvrage, sur quelque support que ce soit, sans autorisation de l’éditeur ou du Centre
français d’exploitation du droit de copie, 20, rue des Grands-Augustins, 75006 Paris.

© Éditions Eyrolles, 2020

ISBN : 978-2-212-57372-5
Je dédie ce livre,
à ma famille avec tout mon amour, à ceux que j’aime,
à deux amis précieux, trop vite partis explorer une autre version du
monde : Michel Thibaut, musicien, et Xavier Leverve, chercheur.
 TABLE DES MATIÈRES

Introduction

PARTIE 1 – LE MICROBIOTE INTESTINAL

Sa composition. Son équilibre. Ses relations avec notre organisme.

1. L’irruption du nouveau-né dans un monde invisible, étrange et

inquiétant
2. Un microbiote intestinal riche et varié est une assurance santé pour la
vie
3. L’alimentation est un facteur clé de la composition du microbiote
intestinal
4. Le microbiote intestinal contribue à la qualité de nos fonctions vitales

PARTIE 2 – DYSBIOSES INTESTINALES ET MALADIES

HUMAINES
La nature des dysbioses, leur responsabilité dans les principales maladies de notre
civilisation, leur traitement.

5. Les dysbioses
6. Le traitement d’une dysbiose intestinale
7. Dépression et dysbiose intestinale
8. Obésité, syndrome métabolique et dysbiose intestinale
9. Dysbiose intestinale et maladies graisseuses du foie
10. Dysbiose intestinale et cancer
Dysbiose et risque de cancer
Dysbiose et traitement du cancer
11. Dysbiose intestinale et syndrome de l’intestin irritable
12. Les maladies inflammatoires
 La polyarthrite rhumatoïde
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) : la
maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique
13. Les maladies dégénératives neurologiques
La maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson

PARTIE 3 – VERS UNE RÉVOLUTION THÉRAPEUTIQUE

Surveiller notre microbiote intestinal, le protéger, le restaurer quand il s’altère…

14. La biodiversité de notre microbiote intestinal est en danger

15. Développer de nouveaux outils d’exploration et de correction du
microbiote intestinal
16. Prise en compte précoce et dépistage régulier de dysbiose
17. L’alimentation au cœur d’une révolution nécessaire mais difficile

Conclusion
Il nous faut suivre le chemin des étoiles
Remerciements
Index
Références
 INTRODUCTION

Il y a 4,5 milliards d’années, une masse de poussière devenue rocher

augmentait de taille sous le bombardement incessant de météorites et de
comètes. Dans ce fracas, la température avait dépassé le seuil de fusion des
roches, et des torrents de lave sillonnaient la surface du bloc de pierre qui
n’était pas encore notre Terre. L’eau apportée par les comètes se vaporisait
instantanément en d’épaisses nuées éteignant la lumière d’un soleil encore
très pâle. Deux cents millions d’années seront nécessaires pour que la
baisse de température permette aux nuées de déverser leurs pluies. Le
déluge va durer plusieurs millions d’années et fera du rocher incandescent
une planète bleue.
Des centaines de millions d’années plus tard, les conditions étaient
toujours infernales : l’atmosphère de gaz carbonique contenait de
nombreuses substances toxiques, les océans étaient acides et corrosifs, le
soleil voilé laissait la Terre dans une semi-obscurité. Et pourtant, c’est dans
cet enfer que sont nées il y a 3,8 milliards d’années les premières formes de
vie sous la forme d’êtres microscopiques unicellulaires, les archées et les
premières bactéries, dont les descendants peuplent toujours notre Terre et
notre intestin. Les archées1 étaient capables de vivre dans des conditions
extrêmes, au fond des océans, dans le noir et à proximité des cheminées
déversant leurs acides brûlants ; à la même période, les premières bactéries
se regroupaient en colonies flottant à la surface de l’eau en longs filaments
évoquant des algues bleues. Il s’agissait de cyanobactéries2. Toujours
présentes sur la Terre, dans les eaux stagnantes, elles sont à l’origine de la
plus grande révolution écologique de notre planète. Les premiers membres
de cette famille contenaient en effet des grains de chlorophylle leur
permettant d’utiliser l’énergie solaire pour séparer le carbone de l’oxygène
présents dans l’atmosphère sous forme de dioxyde de carbone plus connu
sous le nom de gaz carbonique. Les cyanobactéries se servaient du carbone
ainsi extrait pour construire des massifs rocheux calcaires, les
stromatolithes, que l’on trouve essentiellement sous forme fossile mais qui
restent actifs sur quelques sites dans le monde. L’oxygène était libéré dans
l’atmosphère. Quelque 1,6 milliard d’années après leur apparition sur la
Terre, l’accumulation de calcaire et la production d’oxygène par les
cyanobactéries avaient conduit à la désacidification des océans et à
l’enrichissement en oxygène de notre atmosphère jusqu’à sa composition
actuelle, très favorable à l’émergence de formes de vie complexes. Si le
service rendu à la diversité de la vie par les cyanobactéries est immense, il
faut toutefois s’en méfier car certaines d’entre elles sécrètent des
neurotoxines dangereuses pour les poissons et les êtres humains.
Pendant 3 milliards d’années, les êtres microscopiques unicellulaires se
sont diversifiés et ont proliféré dans un monde qu’ils contribuaient à
façonner à leurs besoins. Nous utiliserons indifféremment dans cet ouvrage
les termes de microbes ou de micro-organismes pour désigner l’ensemble
de ces êtres microscopiques. C’est seulement il y a 700 millions d’années
que les premiers êtres complexes inventés par la vie, des vers et des
méduses, sont nés dans un bouillon de microbes mêlant archées, protistes,
bactéries, levures et virus. Ces premiers ancêtres ont été suivis, 250 millions
d’années plus tard, par les poissons et les invertébrés terrestres et enfin, il y
a 200 millions d’années, par les mammifères.
Les nouvelles formes de vie émergeant dans le bouillon de culture
qu’était la Terre se trouvaient rapidement couvertes de films microbiens très
dangereux pour leur survie. Les échecs ont dû être innombrables avant que
les premiers végétaux et invertébrés ne mettent au point des moyens de
défense efficaces contre ces êtres microscopiques voraces. Dans l’urgence,
le moyen de défense le plus simple était la construction de barrières
étanches entre eux et le monde extérieur. Chez les mammifères, les
barrières sont la peau, épaisse et étanche, qui enveloppe l’extérieur du
corps, et les muqueuses qui, en continuité avec la peau, tapissent les zones
situées à l’intérieur de notre organisme (bouche, appareils digestif, broncho-
pulmonaire et urogénital). Les muqueuses, plus perméables que la peau,
permettent des échanges avec le milieu extérieur.
Ces premières lignes de défense, nécessaires, n’étaient pas suffisantes,
dans la mesure où la moindre blessure pouvait ouvrir une brèche permettant
aux microbes d’envahir l’intérieur de l’organisme et de s’en nourrir jusqu’à
le détruire. La naissance de l’immunité a permis de réduire
considérablement ce risque. Dans un premier temps, chez la plupart des
invertébrés, il s’agissait d’une immunité, brutale, que l’on appelle
l’« immunité innée ». Bien plus tard dans l’évolution lui sera associée une
seconde ligne de défense beaucoup plus sophistiquée et sélective,
l’« immunité adaptative ».
Pour survivre dans un monde microscopique capable du meilleur et du
pire, la vie végétale et animale a développé des trésors d’ingéniosité. C’est
au prix d’une guerre, permanente, de compromis et de collaborations
opportunistes, que nous avons atteint, dans nos relations avec les microbes,
l’équilibre fragile dont dépendent encore aujourd’hui notre survie et notre
santé.
 PARTIE 1
LE MICROBIOTE INTESTINAL
Sa composition. Son équilibre. Ses relations avec notre
organisme.
 1. L’IRRUPTION DU NOUVEAU-NÉ DANS UN
MONDE INVISIBLE, ÉTRANGE ET
INQUIÉTANT

LA NAISSANCE EST UNE IMMERSION DANS UN MONDE

« GROUILLANT » DE MICRO-ORGANISMES

Cela se passait si bien dans cette grande bulle chaude et rassurante ! Puis
l’espace a commencé à se réduire, et, à l’instant, le liquide a brutalement
disparu. Le petit être est comprimé par de violentes secousses qui le
poussent vers un monde nouveau. Dans quelques minutes, dans quelques
heures, il sera nouveau-né dans un univers froid et dangereux. En naissant
au monde, à ses beautés et ses dangers, il quittera un milieu très protecteur
qui n’est déjà pas tout à fait stérile. De nombreux arguments suggèrent en
effet que des bactéries sont déjà présentes pendant la grossesse dans le
liquide amniotique, le placenta, le cordon ombilical et le méconium
(premier contenu de l’intestin formé à partir du liquide amniotique ingéré in
utero par le bébé). Ces premiers contacts de l’embryon avec le monde des
microbes pourraient jouer un rôle dans la sélection de la flore qui colonisera
définitivement son organisme après la naissance1.
Le petit enfant entre dans notre monde très étrange, tapissé de milliards
d’êtres microscopiques qu’heureusement il ne voit pas, il ne sent pas. Et
pourtant ces micro-organismes vont immédiatement se coller à lui, se fixer
sur sa peau, coloniser sa bouche et ses narines, envahir son tube digestif et
son arbre respiratoire. Si la vie n’avait pas appris, au fil des centaines de
millions d’années d’une évolution chaotique, à se protéger de ces êtres
invisibles, le nouveau-né ne survivrait pas longtemps à la grande invasion.
Il ne sait pas tout cela et veut juste retrouver bien vite la chaleur de sa mère.
 Mais en lui, chacune de ses cellules sait le danger et conserve
précieusement toutes les informations héritées de ses parents, qui lui
permettront de mettre en œuvre de nombreuses lignes de défense contre les
germes dangereux et, à l’inverse, d’établir des collaborations fructueuses
avec les germes qui lui seront utiles. La bibliothèque qui contient ces
informations vitales est stockée dans les chromosomes, bien à l’abri au
cœur du noyau de chacune de nos cellules. Les chromosomes sont
constitués de longues structures d’acide désoxyribonucléique, plus
communément appelé « ADN ». L’ADN ressemble beaucoup à une longue
échelle pourvue d’innombrables barreaux, s’enroulant sur elle-même pour
former une grande hélice. Toutes les informations nécessaires à notre
développement, à nos fonctions vitales et à notre reproduction sont stockées
sur cette échelle décrite en 1953 par James Watson et Francis Crick. Avant
de se diviser, les cellules dupliquent soigneusement l’ADN afin que toutes
leurs descendantes disposent des mêmes informations.
Les hélices d’ADN sont divisées en de multiples petits segments appelés
« gènes ». Chacun de ces gènes porte une information spécifique (couleur
de nos yeux, de notre peau, fabrication d’hormones, goût pour le sucré…).
L’ensemble des gènes d’un organisme est appelé « génome ». Le génome de
l’être humain a été totalement séquencé en 2003 : il compte environ 25 000
gènes stockés dans des fragments d’ADN mesurant au total près de deux
mètres. Ce n’est pas beaucoup plus que le génome d’une souris, c’est moins
que celui d’un grain de riz (38 000 gènes), et très en deçà des deux
champions du monde : le Protopterus aethiopicus (1,3 million de gènes), un
gros poisson à l’allure étrange des mers d’Afrique orientale, et une jolie
fleur des montagnes japonaises, la Paris japonica (1,5 million de gènes).
Posséder un grand nombre de gènes est un handicap compte tenu de la
quantité d’énergie nécessaire à la copie des très longues chaînes d’ADN
lors de chaque division cellulaire. Dans les formes de vie les plus évoluées,
de nombreux gènes ont été remplacés par des mécanismes de régulation qui
permettent de s’adapter rapidement à un large panel de variations
environnementales, comme la sécheresse, le froid…
Nous le verrons plus loin, certains de nos gènes vont jouer un rôle majeur
non seulement dans la protection contre les microbes mais également dans
la sélection de ceux qui nous seront bénéfiques.
LA PREMIÈRE RENCONTRE MICROBIENNE LAISSE UNE
EMPREINTE DURABLE DANS LA COMPOSITION DU
MICROBIOTE

Selon le mode d’accouchement, par les voies naturelles ou par césarienne,

la première flore microbienne rencontrée par le nouveau-né sera très
différente.
Le premier contact de l’enfant né par les voies naturelles avec le monde
des microbes se fait avec la flore vaginale de sa maman et des éléments de
sa flore intestinale. La flore vaginale, très monomorphe, contient
essentiellement quelques levures et 4 espèces de lactobacilles, famille de
bactéries très utiles dans la fermentation du pain, du vin, et des yoghourts.
Après l’accouchement, le nouveau-né rencontrera la flore cutanée de ses
parents, une flore très polymorphe, riche de plus de 200 espèces de
microbes et de nombreux acariens. Cette flore est la première flore
rencontrée par les enfants lors d’une naissance par césarienne.
L’absence de premier contact de l’enfant avec les flores vaginales et
intestinales maternelles a des conséquences sur la composition du
microbiote intestinal initial, et parfois sur sa diversité à long terme.
L’augmentation du risque d’allergie, d’asthme et d’obésité constatée chez
les enfants nés par césarienne a été attribuée à ces anomalies du microbiote
que l’on appelle « dysbioses2 ». Nous en reparlerons dans la partie 2 de
l’ouvrage.

LES MICROBES S’INSTALLENT DÉFINITIVEMENT DANS

NOTRE ORGANISME

Initialement, le terme de « microbe » a été proposé pour désigner les formes

vivantes microscopiques dangereuses, à l’origine de maladies et de
complications postopératoires. Or les microbes, s’ils sont parfois
dangereux, sont pour nombre d’entre eux également essentiels à la vie de la
planète et des êtres vivants.
Les microbes sont par définition des êtres vivants trop petits pour être
visibles à l’œil nu. De multiples formes de vie répondent à cette définition :
les archées, les protistes, les bactéries, les levures dont nous avons déjà
parlé, mais aussi des algues unicellulaires, des parasites… Leur taille varie
entre 0,5 et 20 microns (1 micron = 1 millième de millimètre). Ces
microbes se développent volontiers dans les environnements susceptibles de
leur fournir leurs aliments préférés (différents selon les espèces) : sucres,
protéines, vitamines et sels minéraux, eau…
Les microbes s’agglutinent sur toutes les surfaces de notre corps en
contact avec l’extérieur. Ces surfaces sont beaucoup plus vastes qu’un
premier coup d’œil pourrait le suggérer. Effectivement, plusieurs centaines
de mètres carrés de notre organisme sont en contact avec le milieu extérieur.
Si la surface de la peau est de l’ordre de 2 mètres carrés, la surface des
muqueuses digestives est énorme, plusieurs centaines de mètres carrés,
grâce à une multitude de replis microscopiques qui augmentent
considérablement la surface d’échange pour favoriser l’absorption des
aliments.
La peau et les différentes muqueuses forment des habitats distincts
appelés « biotopes ». Les milliards de micro-organismes s’y regroupent en
populations dont la composition varie selon la localisation. Ces populations
« locales » sont appelées « microbiotes » (littéralement « habitants
microscopiques d’un biotope » qui peut être digestif, oro-pharyngé,
cutané…).
Les frontières qui nous séparent de ces grandes concentrations de
microbes sont des zones à très haut risque et doivent être bien gardées. Au
premier rang d’entre elles, la barrière intestinale !

LA BARRIÈRE ÉPITHÉLIALE INTESTINALE, PREMIÈRE

LIGNE DE DÉFENSE

La paroi de l’intestin est composée de 4 couches dont la plus superficielle,

en contact avec le contenu intestinal, s’appelle la muqueuse intestinale.
La muqueuse est tapissée par une couche de cellules cylindriques, les
entérocytes, unies les unes aux autres par des jonctions imperméables pour
former une barrière ininterrompue, l’épithélium intestinal qui isole notre
organisme du contenu intestinal. La muqueuse est festonnée avec des
alternances de villosités faisant saillie dans la lumière intestinale et de
cryptes s’enfonçant dans la paroi intestinale, augmentant considérablement
la surface d’échange. L’imperméabilité de la barrière intestinale s’opposant
à la pénétration des microbes dans l’organisme, est un élément majeur de
bonne santé. De nombreuses maladies du monde moderne sont en effet la
conséquence d’altérations de cette barrière siégeant le plus souvent au
niveau des jonctions entre les entérocytes3.
Dans l’épithélium, entre les entérocytes, s’intercalent régulièrement des
cellules aux fonctions variées : cellules caliciformes sécrétant le mucus,
cellules de Paneth appartenant au système immunitaire, cellules entéro-
endocrines sécrétant de nombreuses substances indispensables au
fonctionnement du tube digestif et à la transformation (métabolisme) des
aliments. Les germes microbiens sont capables de modifier le
fonctionnement normal de toutes ces cellules4. Nous le verrons plus loin.
L’épithélium est tapissé sur son versant externe par du mucus. Le mucus
est un enduit visqueux qui facilite la progression du contenu de l’intestin.
On y distingue deux couches fonctionnelles : une couche interne, dense,
adhérente à l’épithélium, hébergeant une faible quantité de microbes
nécessaires au maintien d’un épithélium de bonne qualité, et une couche
externe plus lâche, contenant d’importantes colonies de microbes disposés
en un film ininterrompu. Ces colonies contribuent avec le mucus à éloigner
les microbes potentiellement dangereux de la barrière épithéliale.
L’une des fonctions majeures du mucus est en effet d’éloigner l’ensemble
du microbiote de la barrière épithéliale sans toutefois supprimer les
interactions entre les germes microbiens utiles et l’épithélium5. Il faut
savoir que certaines bactéries jouent un rôle important dans le renforcement
de la barrière intestinale par la sécrétion de substances favorisant la
multiplication des cellules épithéliales qui la composent, et par l’apport de
substances nutritives à ces cellules.
Le mucus est chimiquement composé de grosses molécules de protéines,
les mucines, liées à des sucres. Compte tenu de la complexité de cette
structure, peu de bactéries sont capables de s’en nourrir. La complexité de
la structure du mucus contribue à la sélection des bactéries du microbiote
digestif, en permettant aux plus aptes de s’y fixer ou de le consommer. En
particulier au tout début de la vie, chez le nourrisson, le mucus est la seule
source d’aliments pour de rares bactéries friandes de sucres (Ruminococcus
gnavus) qui jouent certainement un rôle dans la régulation ultérieure de la
colonisation de l’intestin par les micro-organismes du microbiote.
L’IMMUNITÉ, DEUX LIGNES DE DÉFENSE
COMPLÉMENTAIRES REDOUTABLES

Tous les êtres vivants possèdent des moyens de défense contre les micro-
organismes. Brutaux et non sélectifs chez la plupart des invertébrés
(immunité innée), ces moyens de défense, un véritable arsenal, se sont
enrichis au fil de centaines de millions d’années de moyens très
sophistiqués et sélectifs pour atteindre une grande efficacité avec
l’immunité adaptative.

L’immunité innée
Il s’agit d’une première ligne de défense efficace qui s’attaque à tout ce qui
est étranger ou altéré dans l’organisme.
L’immunité innée dispose de milliards de « soldats » pour remplir ses
missions. Ces soldats sont des cellules du sang et des tissus de l’organisme
appartenant au groupe des globules blancs : polynucléaires neutrophiles,
mastocytes, macrophages… Ils sont chargés de détecter et combattre les
agents infectieux, d’identifier et éliminer les corps étrangers et les tissus
nécrosés de l’organisme. Ces soldats disposent d’armes chimiques dont
chacun d’entre nous a pu un jour ressentir les effets sous forme d’une
inflammation caractérisée par une rougeur, une chaleur, une douleur intense
au niveau des tissus atteints. L’immunité innée intervient très rapidement
lorsque le danger est repéré ; son action se maintient quelques jours. Dans
la majorité des cas elle contrôle la situation mais elle est parfois dépassée,
exposant l’organisme à une infection généralisée (septicémie).
L’immunité innée est présente au niveau de la barrière muqueuse
intestinale6 : sécrétion dans la lumière intestinale de substances
antimicrobiennes par les cellules de Paneth (défensines, lysozymes,
peptides antimicrobiens), présence de macrophages et de cellules
dendritiques sous l’épithélium, capables d’intervenir très vite en cas de
blessure de la muqueuse et d’effraction microbienne dans l’organisme.
L’immunité innée ne fait pas de quartier. En absence d’immunité
adaptative, elle décimerait nos habitants microscopiques. C’est ce qui se
passe chez les invertébrés comme l’étoile de mer, dont le microbiote
digestif est extrêmement pauvre.
L’immunité adaptative
L’immunité adaptative est spécifique c’est-à-dire qu’elle est capable
d’activer sélectivement ses troupes contre un seul agent microbien ou viral.
Il existe une collaboration étroite entre les immunités innée et adaptative
dans la lutte contre les infections. Les macrophages et surtout les cellules
dendritiques sont des agents de renseignement qui jouent un rôle clé dans
cette collaboration. Lorsque l’immunité innée a repéré et attaqué une
bactérie ou un virus dangereux, ces deux types de cellule en prélèvent des
fragments permettant de les identifier (ces identifiants sont appelés
« antigènes »), et se hâtent de les présenter aux cellules clés de l’immunité
adaptative : les lymphocytes.
Le lymphocyte informé va déclencher la riposte. Il dispose, pour
répondre à l’attaque, de deux corps d’armée mobilisés en général ensemble,
l’immunité à médiation humorale et l’immunité à médiation cellulaire
reposant sur des lymphocytes différents, appelés respectivement les
« lymphocytes B » et les « lymphocytes T ».
Dans l’immunité à médiation humorale, les lymphocytes B, informés de
la nature de l’agresseur, vont se multiplier puis se différencier en
plasmocytes, chargés de fabriquer des anticorps spécifiques de l’agent
agresseur. Les anticorps (ou immunoglobulines) sont des grosses
protéines en forme de Y circulant dans le sang, capables de détruire les
microbes ou les virus identifiés par leur antigène. Une petite partie des
lymphocytes B activés ne va pas se transformer en plasmocytes, mais va
aller se « mettre au vert » dans la moelle osseuse. Ce sont des
lymphocytes mémoires B à vie longue qui seront capables de se
mobiliser très rapidement en cas d’éventuelle nouvelle infection par le
même agent, parfois des années plus tard.
Dans l’immunité à médiation cellulaire, les lymphocytes T, activés par
l’immunité innée, vont se multiplier et se différencier, pour certains en
cellules tueuses qui vont détruire les cellules infectées (ces lymphocytes
tueurs peuvent également détruire des cellules cancéreuses), pour
d’autres, d’une part en lymphocytes mémoires T à vie longue qui,
comme leurs homologues B seront capables de se réactiver
immédiatement en cas de réinfection par la même bactérie ou le même
virus, d’autre part en lymphocytes T auxiliaires. Ces lymphocytes
 auxiliaires ont avant tout pour mission d’activer et de cibler l’attaque
des cellules B sécrétrices d’anticorps et des cellules tueuses T.
À côté des récepteurs qui déclenchent l’activation des lymphocytes T,
d’autres récepteurs, situés également à la surface de leur paroi, provoquent
une mise au repos des lymphocytes. Ces récepteurs sont les points de
contrôle (check-points) de l’immunité. « Inactivateurs », ils limitent la
réaction immunologique et l’empêchent de s’emballer. Ils sont parfois
détournés de leur rôle, en étant utilisés par les cellules cancéreuses pour se
protéger de l’attaque de l’immunité, nous le reverrons.
L’immunité adaptative est présente au niveau de la barrière intestinale au
travers d’une population très abondante de lymphocytes6 (trois quarts des
lymphocytes de l’organisme résident dans la paroi intestinale). Nous le
verrons plus loin, la proximité entre le microbiote intestinal et les forces des
deux immunités, innée et adaptative, est nécessaire à la maturation de notre
système immunitaire, mais elle est parfois à haut risque pour notre santé.

L’exemple de la vaccination
La vaccination, tout comme l’immunité conférée par la guérison d’une
maladie, utilise la collaboration entre les deux types d’immunité que nous
venons de décrire. L’injection vaccinale introduit dans l’organisme une
bactérie ou un virus atténué ou tué (ou un antigène permettant de
l’identifier) éventuellement associé à une substance chimique (aluminium
par exemple) destinée à renforcer l’attaque de l’immunité innée et l’action
de renseignement des cellules dendritiques. Les lymphocytes, informés de
la nature de l’agresseur par ces cellules, vont aussitôt mettre en œuvre les
moyens de défense adaptés pour détruire les agents pathogènes ou les
antigènes et garder la mémoire de l’agression dans des cellules à vie longue
stockées dans la moelle osseuse. Les cellules mémoire réactiveront très
rapidement l’immunité adaptative pour détruire les bactéries ou les virus
concernés s’ils venaient à pénétrer à nouveau dans l’organisme. Cette
intervention rapide ne permettra désormais plus aux agresseurs de
développer la maladie dont ils auraient été responsables en absence
d’immunisation préalable.
 2. UN MICROBIOTE INTESTINAL RICHE ET
VARIÉ EST UNE ASSURANCE SANTÉ POUR
LA VIE

Le microbiote sélectionné par l’enfant lui sera très personnel, unique,

comme ses empreintes digitales.

LE RÔLE PROTECTEUR ESSENTIEL DE LA MÈRE DANS

LES PREMIÈRES SEMAINES DE VIE

À la naissance, le tube digestif est dépourvu de microbes et ses défenses

immunitaires ne sont pas très opérationnelles. Une relation va s’établir
progressivement entre le microbiote et son hôte, bénéficiant aux deux
parties. Les microbes trouvent dans le tube digestif un environnement très
favorable, chaud et riche en nutriments leur permettant de s’établir
durablement et de consolider leurs écosystèmes. De son côté, l’organisme
de l’enfant bénéficie, par la présence de ces microbes, d’une énorme usine
chimique capable de s’adapter rapidement aux changements d’alimentation,
et lui permettant de tirer des aliments ingérés le maximum d’énergie, de
nutriments et de vitamines.
Pendant quelques mois et dans l’attente de la maturation de son système
immunitaire, le nourrisson sera protégé contre les infections par sa mère,
grâce d’une part aux anticorps transférés du sang de la mère à celui de
l’enfant par le cordon ombilical, et d’autre part à la richesse du lait maternel
en substances antibactériennes et en anticorps. Ces anticorps particuliers, de
type IgA, sont très présents au niveau des muqueuses digestives. Ils sont le
fruit de la maturation du système immunitaire de la maman au contact de
son propre microbiote digestif1. Sur la base de cette expérience, les IgA du
lait maternel amorcent le tri des germes qui essaient de s’implanter dans le
tube digestif de l’enfant. Très vite par ailleurs, au contact des microbes
envahissant son tube digestif, les multiples bastions de lymphocytes situés
dans la paroi intestinale de l’enfant vont s’activer. Après avoir atteint leur
maturité, ils peaufineront la composition du microbiote intestinal en
l’adaptant aux caractéristiques génétiques, à l’alimentation et aux besoins
énergétiques de l’enfant.

EXPLORER SON ENVIRONNEMENT POUR ENRICHIR

SON MICROBIOTE INTESTINAL

Dès qu’il en sera capable, au cours de la période que les psychologues

qualifient de « stade oral », le petit enfant va mettre à sa bouche tout ce qui
passe à portée. Renforcée par la diversification de son alimentation, cette
exploration buccale de l’environnement va lui permettre d’enrichir
rapidement son microbiote intestinal malgré l’acidité du contenu de
l’estomac qui détruit de nombreux microbes (la sécrétion d’acide n’est pas
permanente dans l’estomac, offrant des opportunités aux microbes de
gagner l’intestin grêle et le côlon). Aux variations erratiques observées
avant la maturité de l’immunité digestive de l’enfant succède une
stabilisation du microbiote intestinal2 qui acquiert avant l’âge de trois ans sa
densité et sa diversité définitives… Ou plutôt, qui pourraient être définitives
si la vie devait être un « long fleuve tranquille ». Mais dans notre monde
changeant et tourmenté, de nombreux facteurs environnementaux seront
susceptibles de modifier la composition du microbiote intestinal qui
dépendra finalement essentiellement de son alimentation et du lieu où
l’enfant habitera sur la Terre.
Mais tout au long de sa vie, la survenue d’infections digestives sévères
ou la nécessité de traitements antibiotiques à large spectre pourront
brutalement rompre l’équilibre délicat et complexe qu’il s’était construit3.

UN MICROBIOTE INTESTINAL DENSE ET VARIÉ EST

NÉCESSAIRE À UNE BONNE SANTÉ

Le microbiote buccal est très différent du microbiote intestinal. Les germes

buccaux tentent certainement de s’étendre vers le tube digestif mais ils se
heurtent à deux types de défense : l’acidité de l’estomac dans laquelle peu
de germes sont capables de survivre, et des anticorps spéciaux, les
immunoglobulines A, présentes tout au long de la paroi digestive, qui
surveillent les limites territoriales et détruisent les germes imprudents qui
franchiraient les frontières9. Le microbiote est très pauvre dans l’estomac (1
000 germes par gramme de contenu) et la partie initiale de l’intestin grêle,
mais il s’étoffe ensuite pour atteindre des densités énormes dans l’intestin
grêle terminal (100 millions de germes/gramme) et surtout le gros intestin
(jusqu’à 1 000 milliards de germes/gramme). Le microbiote intestinal est le
plus dense de tous les microbiotes4 de l’organisme avec 100 000 milliards
de micro-organismes pesant environ 2 kg.

DES MÉTHODES POLICIÈRES AU SERVICE DE

L’IDENTIFICATION DES MICROBES

Pendant longtemps, l’étude des microbes intestinaux a reposé sur la mise en

culture d’échantillons de selles. Cette technique ne permettait pas d’étudier
correctement la flore intestinale dont la plupart des germes sont anaérobies,
c’est-à-dire ne supportent pas la présence d’oxygène et meurent en quittant
l’intestin. De la même façon que la police s’appuie de plus en plus sur la
recherche d’ADN pour identifier des personnes ayant été présentes sur le
lieu d’un crime, les germes microbiens, même morts, peuvent être identifiés
par la présence du gène codant l’acide ribonucléique ribosomal 16S (ARNr
16S) qui permet de connaître les différentes familles de bactéries ayant
peuplé un échantillon de selle13. L’étude réalisée par les chercheurs du
consortium européen MetaHIT (Metagenomics of the Human Intestinal
Tract), a ainsi permis d’identifier dans la flore intestinale d’environ 120
personnes un peu plus de 1 000 espèces bactériennes différentes, environ
160 espèces par personne5. Ces nombres ont été revus récemment à la
hausse avec l’évolution des techniques biologiques. Dans une étude publiée
en 2019 sur plus de 12 000 échantillons, un grand nombre d’espèces non
identifiées jusque-là dans le microbiote intestinal humain ont été mises en
évidence. Les bactéries nouvellement identifiées étaient porteuses de
centaines de gènes leur conférant des fonctions métaboliques nouvelles6.
Un grand nombre des bactéries intestinales sont inoffensives dans les
conditions normales et ne jouent aucun rôle direct dans le fonctionnement
de notre organisme. Elles sont appelées « saprophytes » et se nourrissent de
nos déchets.
D’autres bactéries appartiennent à des espèces communes à toutes les
personnes étudiées. Une vingtaine d’entre elles, dites « espèces
symbiotiques », collaborent à la physiologie de notre organisme. Elles sont
en charge de la digestion des fibres alimentaires, de la synthèse de
vitamines (vitamines K, B8), des apports d’énergie (ces germes assurent
30 % de nos besoins énergétiques), de la synthèse d’acides aminés7… Ces
bactéries s’organisent entre elles en réseaux fonctionnels complexes.
Chez des personnes issues de continents différents, les chercheurs ont
identifié 3 grands groupes (ou entérotypes) de microbiote intestinal en
fonction des bactéries les plus représentées en leur sein :
Bactéroïde, bactéries impliquées dans la synthèse de la vitamine B7 et
intervenant dans la transformation des graisses ;
Prevotella, bactéries impliquées dans la synthèse de la vitamine B1
indispensable au fonctionnement du cerveau et intervenant dans
l’absorption des sucres ;
Ruminococus, une bactérie de la classe des Clostridiae impliquée dans
le métabolisme du fer dans l’organisme.
Ces entérotypes étaient indépendants de l’origine géographique, du sexe,
de l’âge ou d’éventuels problèmes de santé des personnes8. Cette
classification est certainement amenée à évoluer avec la progression de nos
connaissances sur la composition et les fonctions du microbiote intestinal9.

LA BIODIVERSITÉ DE NOTRE MICROBIOTE EST

ESSENTIELLE POUR NOTRE SANTÉ

À côté des bactéries, très largement dominantes, le microbiote intestinal

humain contient également des archées, des levures, et des virus, appelés
« bactériophages », infectant et tuant les bactéries et contribuant ainsi
probablement à la régulation de la composition du microbiote.

L’ensemble des levures constitue le mycobiome

intestinal
Les levures sont des champignons microscopiques unicellulaires. Le terme
de « mycobiome » regroupe l’ensemble des espèces de levures identifiées
au sein du microbiote intestinal10. Le mycobiome représente probablement
moins de 1 % du microbiote bactérien. Dans la cavité buccale comme dans
le tube digestif, le genre prédominant des levures est le Candida
(essentiellement C. albicans, C. blabrata, et C. parapsilosis chez l’homme).
Des interactions entre le microbiote bactérien et la composition du
mycobiote sont très probables11.
Certains composants de la paroi des levures sont des stimulants puissants
de l’immunité et pourraient jouer un rôle dans la survenue de maladies
inflammatoires12.

Les virus du microbiote intestinal

Le microbiote intestinal contient des virus qui sont exceptionnellement
impliqués dans des maladies humaines. La plupart de ces virus sont des
bactériophages (littéralement mangeurs de bactéries) qui s’attaquent
exclusivement aux bactéries et sont 10 fois plus nombreux que les autres
micro-organismes de notre intestin.
Pour se défendre contre un prédateur de cette envergure, les bactéries ont
mis au point un système extraordinaire découvert à la fin des années 1980
par un chercheur japonais, Atsuo Nakata de l’université d’Osaka. Il a mis
en évidence dans le génome de bactéries Escherichia coli des séquences
d’ADN répétitives, identiques dans les deux sens à l’exemple d’un
palindrome (mot ou phrase identique dans les deux sens de lecture comme
été, radar, Laval par exemple). Une vingtaine d’années plus tard, les
chercheurs ont découvert que les séquences d’ADN situées entre les
palindromes provenaient de bactériophages à l’attaque desquels la bactérie
avait survécu. Ces bactéries utilisaient l’ARN complémentaire produit à
partir de ces séquences d’ADN intégrées dans leur propre génome pour
guider une enzyme, désignée sous le sigle de Cas9, vers la séquence
correspondante de l’ADN d’un éventuel bactériophage agresseur, la
sectionner et mettre ainsi le virus hors d’état de nuire.
L’ensemble « séquences répétitives et génome viral » a été désigné13 sous
le sigle anglais de CRISPR pour « Clustered Regularly Interspaced Short
Palindromic Repeat » que l’on peut traduire par « répétitions (de séquences
d’ADN) palindromiques, courtes, groupées et régulièrement espacées ».
Ce mécanisme extraordinaire de défense génétique a été copié par
l’homme pour concevoir les « ciseaux » qui permettent de modifier l’ADN
en découpant certaines de ses séquences pour les remplacer par des
séquences différentes. Cette technique a déjà permis expérimentalement de
corriger des anomalies génétiques chez des rongeurs. Ces expériences
éclairent les progrès que pourraient amener les « ciseaux de l’ADN » pour
la santé humaine, mais également les dangers, entre des mains eugénistes,
auxquels ils pourraient exposer l’humanité14.

Le microbiote intestinal et l’environnement

La biodiversité est une marque de bonne santé d’un milieu : c’est vrai à
l’échelle de la Terre, et c’est vrai à l’échelle d’un biotope. La diversité et la
densité de la flore intestinale sont à la fois facteurs et témoins de bonne
santé pour l’organisme humain. Le microbiote d’adultes ayant grandi en
milieu rural, entourés de nombreux animaux est souvent plus stable, plus
riche et plus diversifié (et donc plus sain) que le microbiote d’enfants
grandissant en milieu citadin, plus « hygiénique ». En général, le microbiote
intestinal est plus homogène entre individus résidant en milieu rural qu’en
milieu urbain où les différences interindividuelles sont marquées15.
Le microbiote intestinal est influencé par l’environnement microbien
dans lequel évolue la personne. Ainsi, il existe un « partage » des microbes
intestinaux entre personnes vivant au sein d’un même foyer. Le microbiote
intestinal établit par ailleurs des échanges avec les microbes de
l’environnement immédiat dans lequel vit la personne. Ces échanges
peuvent être des échanges de matériel génétique entre bactéries, sources
d’enrichissement des capacités métaboliques du microbiote intestinal.

NOTRE PATRIMOINE GÉNÉTIQUE À LA COMMANDE

DANS LA SÉLECTION DU MICROBIOTE INTESTINAL

La composition des microbiotes de jumeaux est très

proche
Pour savoir dans quelle proportion notre hérédité conditionne la
composition de notre microbiote intestinal, une équipe de chercheurs
épidémiologistes anglais a étudié une population de près de 1 000 paires de
jumeaux16. Parmi ces paires de jumeaux, environ la moitié étaient
monozygotes, ou « vrais jumeaux », issus de la division précoce d’un œuf
fécondé unique et ayant des patrimoines génétiques strictement identiques.
Les autres étaient dizygotes ou « faux jumeaux » nés de la fécondation
simultanée de deux ovules par deux spermatozoïdes différents avec des
patrimoines génétiques différents. La composition des microbiotes
intestinaux des paires de jumeaux monozygotes était beaucoup plus proche
que celle de jumeaux dizygotes, confirmant le rôle important du patrimoine
génétique dans la sélection des germes bactériens intestinaux17.

Quels sont les gènes impliqués dans la sélection des

germes du microbiote intestinal ?
L’un des intérêts majeurs de cette étude a été de déterminer la nature des
gènes impliqués dans la composition du microbiote intestinal. Ces gènes
étaient d’abord, comme on pouvait s’y attendre, des gènes permettant à
l’immunité de distinguer ce qui appartient à l’organisme de ce qui lui est
étranger, puis les gènes de la sensorialité alimentaire (gustative, olfactive)
impliqués dans les choix alimentaires, les gènes commandant les réactions
chimiques de l’organisme impliqués dans la digestion et la transformation
des aliments en énergie (métabolisme), et les gènes impliqués dans le
renforcement de la barrière muqueuse intestinale.
En d’autres termes, nos préférences alimentaires, notre métabolisme
énergétique et la solidité de notre barrière intestinale sont les facteurs qui
déterminent la sélection génétique des bactéries du microbiote intestinal.
Cette sélection, adaptée à nos fonctions essentielles, est finalement optimale
pour l’établissement de relations symbiotiques des bactéries avec notre
organisme dans des domaines clés pour notre survie.
Un autre mode génétique de sélection du microbiote est lié aux groupes
sanguins qui sont des marqueurs permettant à l’immunité de distinguer le
soi du non-soi. Nous connaissons les groupes sanguins exprimés sur les
globules rouges. Les mêmes groupes sont également présents dans le mucus
intestinal chez 80 % des individus, dits « sécréteurs ». Ils contribuent à la
sélection de bactéries bienfaitrices pour notre santé comme Lactobacillus
spp18. Chez les 20 % d’individus non sécréteurs, ces lactobacilles se
raréfient dans le microbiote, entraînant une dysbiose qui peut être
responsable de colites graves nécrosantes chez les nouveau-nés prématurés,
et d’une augmentation du risque de colite inflammatoire plus tard dans la
vie.

Patrimoine génétique et environnement de la petite

enfance conditionneront les résultats de nos efforts
diététiques
Des travaux expérimentaux révèlent que notre patrimoine génétique
intervient dans les variations du microbiote sous l’effet de modifications de
régimes alimentaires. Ainsi par exemple, nos gènes contribuent aux
inégalités entre humains face aux écarts de régime alimentaire auxquels
nous pourrions succomber, certains grossissant au moindre excès, d’autres
peuvent se permettre bien des petits plaisirs sans prendre de poids19.
Mais notre patrimoine génétique n’est pas seul à intervenir dans ce
domaine. Les événements environnementaux dans la petite enfance, en
particulier nutritionnels, peuvent modifier durablement la nature du
microbiote intestinal et ainsi en partie conditionner la réponse aux efforts
diététiques que nous pourrions faire ultérieurement.
Finalement, le microbiote intestinal est fonctionnellement très adapté à
chacun d’entre nous, et très fortement personnalisé. Chez les personnes en
bonne santé ayant une vie saine, il reste assez stable au cours du temps.
Mais les nombreux aléas environnementaux auxquels nous expose la vie
seront susceptibles de rompre la parfaite symbiose déterminée initialement.
Et cette rupture, nous l’avons dit, ouvrira la porte à de nombreuses
maladies.

L’ÉPIGÉNÉTIQUE

Si toutes les cellules de notre organisme possèdent une copie identique de

nos chromosomes et donc de l’ensemble de nos gènes, elles ne sont pas
semblables pour autant. Elles vont, pour remplir leurs fonctions, se
transformer en cellules aussi différentes les unes des autres que peuvent
l’être les cellules de notre peau et les cellules de notre rétine ou de notre
tube digestif par exemple. Et cela sans modifier l’ADN dont l’intégrité doit
être respectée dans sa transmission aux cellules filles lors des divisions
cellulaires. Les mécanismes en œuvre dans ce prodige sont regroupés sous
le terme d’« épigénétique20 ».

L’épigénétique modifie l’expression des gènes de

l’organisme
L’épigénétique regroupe tous les mécanismes régulant l’expression des
gènes, pour permettre à certains de s’exprimer, voire de se sur-exprimer,
tandis que d’autres seront éteints ou fonctionneront au ralenti. Ces
régulations répondent à des modifications environnementales impactant le
fonctionnement de la cellule. Elles peuvent régresser avec la disparition de
l’agent environnemental en cause ou persister au-delà.
Plusieurs mécanismes de régulation épigénétique ont été identifiés mais
d’autres restent très probablement encore méconnus. Le premier mécanisme
est la fixation sur le gène ou sur l’ADN de proximité d’un groupement
chimique méthyl (méthylation), qui empêche sa transcription. Un second
mécanisme est la transformation chimique (méthylation, acétylation) de
certaines protéines fixées à l’ADN, appelées « histones ». Les histones
chimiquement transformées modifient la configuration spatiale de l’ADN.
La nouvelle configuration va faciliter ou au contraire empêcher l’expression
des gènes de voisinage lors de certaines phases du cycle de division
cellulaire. Enfin la régulation peut intervenir en aval de l’expression des
gènes, dans leur transcription permettant la synthèse des substances qu’ils
sont chargés de coder. C’est ce que font de minuscules fragments d’ARN,
les micro-ARN.
L’ensemble des modifications épigénétiques du génome s’appelle
l’« épigénome ». Les modifications épigénétiques de l’ADN sont parfois
transmises aux cellules filles lors des divisions cellulaires et, de façon plus
rare, d’une génération à l’autre chez les mammifères. L’alimentation et la
composition du microbiote interfèrent dans la production bactérienne de
substances de faible poids moléculaire et de nutriment participant aux
mécanismes épigénétiques qui vont reprogrammer l’expression du
génome21.

Les mécanismes épigénétiques ont un impact important

sur notre santé
Les modifications épigénétiques jouent un rôle très important dans la
maladie cancéreuse. Il existe en effet des gènes dont la surexpression
favorise l’émergence de cancers, comme les gènes poussant à la
multiplication des cellules, ou les gènes réduisant l’élimination des cellules
précancéreuses dont l’ADN a été partiellement lésé (cette élimination est
déclenchée par des gènes qui provoquent le suicide, appelé « apoptose »,
des cellules malades prévenant ainsi l’apparition du cancer22).
L’épigénétique joue également très probablement un rôle important dans
l’apparition de maladies multifactorielles, favorisées par de multiples gènes,
comme les maladies métaboliques ou les maladies dégénératives cérébrales
par exemple.
L’épigénétique pourrait être une cible thérapeutique dans un proche
avenir pour nombre de maladies. L’idée serait de corriger sélectivement, par
des épimédicaments, les modifications épigénétiques anormales impliquées
dans l’apparition de ces maladies, sans altérer le reste de l’épigénome.

Le microbiote intestinal intervient dans les mécanismes

épigénétiques
Parmi les nombreuses substances produites par le microbiote intestinal à
partir de notre alimentation, certaines sont susceptibles d’intervenir dans les
mécanismes épigénétiques (polyphénols, acides gras à chaîne courte,
polyamine et certaines vitamines comme la vitamine B8 ou biotine). Ces
substances interviennent par l’intermédiaire d’enzymes impliquées dans la
transformation chimique des histones ou dans la méthylation de l’ADN, et
dans la réversion de ces transformations. Les modifications épigénétiques
induites par les bactéries intestinales interviennent dans la régulation de
différentes fonctions physiologiques mais également dans certains
changements comportementaux23.
LE RÔLE DES ACIDES BILIAIRES DANS LA
COMPOSITION DU MICROBIOTE

Les acides biliaires, dits « primaires », sont fabriqués par le foie à partir du
cholestérol, et excrétés dans la bile. Ils ont des fonctions multiples. Par leurs
propriétés émulsifiantes, ils permettent la solubilisation du cholestérol dans
la bile, évitant ainsi la formation de calculs biliaires. Dans l’intestin ils sont
transformés par certaines bactéries du microbiote en acides biliaires
secondaires. Les proportions respectives d’acides biliaires primaires et
secondaires dépendent étroitement de la composition du microbiote
intestinal. Elles conditionnent, nous le verrons, l’efficacité de certains
traitements du cancer.
Dans l’intestin, les acides biliaires émulsifient les gouttelettes de graisses
apportées par l’alimentation facilitant leur digestion par les enzymes du
pancréas. Les acides biliaires sont réabsorbés au niveau de la partie
terminale de l’intestin grêle où ils permettent l’absorption des vitamines
solubles dans la graisse comme la vitamine K indispensable à la coagulation
du sang.
Les acides biliaires jouent un rôle important dans la régulation du
microbiote de l’intestin grêle. Ils s’opposent en effet à la prolifération des
bactéries potentiellement dangereuses24.

LA COMPOSITION DE NOTRE MICROBIOTE INTESTINAL

VARIE BEAUCOUP DANS LA DERNIÈRE PARTIE DE LA
VIE

Il existe une grande diversité interhumaine dans la composition du

microbiote intestinal et dans sa résilience face aux agressions
environnementales (écarts nutritionnels, alcool, antibiothérapies, infections
digestives…). De façon générale, la diversité et la densité du microbiote
intestinal augmentent au cours de la vie jusqu’à une soixantaine d’années.
L’avancée en âge se traduit ensuite par le creusement des disparités
interindividuelles liées en partie aux différences d’alimentation, et par
l’appauvrissement progressif du microbiote intestinal, au détriment de
souches bactériennes qui nous protègent de l’inflammation25. Cette
évolution, qui s’accélère lorsque la personne quitte son domicile pour
résider en collectivité, est responsable à terme d’une inflammation
chronique et d’une altération de l’immunité. C’est ainsi que les anomalies
du microbiote intestinal liées à l’âge accélèrent le vieillissement,
contribuent à augmenter le risque de cancer et de maladies métaboliques, et
fragilisent l’organisme l’exposant aux infections26.
 3. L’ALIMENTATION EST UN FACTEUR CLÉ
DE LA COMPOSITION DU MICROBIOTE
INTESTINAL

Les aliments que nous ingérons sont déstructurés dans la bouche, malaxés
dans l’estomac, puis digérés dans la partie initiale de l’intestin grêle sous
l’action des enzymes sécrétées par le pancréas et enfin absorbés tout a long
de l’intestin grêle. Les restes du repas arrivent dans le côlon où le
microbiote va compléter la digestion de tous les résidus dont se nourrissent
les microbes. En particulier les fibres, résistantes à la digestion, sont
dégradées par une fermentation qui produit de multiples substances aux
propriétés diverses, importantes pour de nombreuses fonctions de notre
organisme, nous le verrons plus loin.
Notre alimentation va moduler le microbiote intestinal en favorisant la
croissance des germes se nourrissant du contenu de nos assiettes et de leurs
résidus non digérés. Les changements de régime, même sur une courte
période de quelques jours, ont un impact très rapide sur la composition du
microbiote intestinal. Le retour à l’état antérieur est également très rapide
avec le retour au régime initial, ce qui souligne la grande plasticité du
microbiote dans son adaptation à l’alimentation de son hôte. Les
modifications durables du microbiote ne s’observent en revanche que lors
de changements de régime très prolongés1.

IL EST DIFFICILE D’ÉTABLIR DES RELATIONS DE

CAUSE À EFFET ENTRE NOTRE ALIMENTATION ET LA
COMPOSITION DU MICROBIOTE

Chez l’homme, l’étude des relations entre le microbiote et l’alimentation

consiste souvent à tenter d’établir des corrélations entre le type
d’alimentation des personnes et la composition de leur microbiote. Il faut
toujours examiner avec une grande prudence les résultats de ce type d’étude
et ne pas croire que, parce que l’on trouve une corrélation entre deux
événements, il existe forcément une relation de causalité entre eux.
Les études d’intervention donnent des résultats beaucoup plus fiables que
les études de corrélation, mais elles sont plus difficiles à réaliser. Elles
consistent à étudier les variations du microbiote chez des personnes
acceptant de modifier leur régime alimentaire sur une longue période.
Même en utilisant des méthodes d’intervention, les résultats sont parfois
difficiles à interpréter compte tenu de la complexité et de la richesse du
microbiote intestinal, imposant de prendre en compte un très grand nombre
de variables.
Un facteur important intervenant dans l’étude des relations entre
composition du microbiote et alimentation est la capacité de l’usine
chimique que représente l’ensemble des micro-organismes intestinaux à
produire des substances variées à partir des aliments qui arrivent non
digérés à l’intestin. La recherche s’intéressant à l’étude globale de toutes
ces substances s’appelle la « métabolomique ». Une étude métabolomique
permet de caractériser le métabolome d’un microbiote, c’est-à-dire ses
capacités de transformation, désignées sous le terme de « capacités
métaboliques2 ». Il s’avère que deux microbiotes aux compositions en
micro-organismes très différentes peuvent avoir des métabolomes assez
proches. Dans une étude bactériologique classique, si l’on s’en tient à leur
composition en bactéries, ces deux microbiotes nous paraîtront très
différents, alors qu’en fait leurs capacités métaboliques identiques
pourraient avoir les mêmes effets bénéfiques ou délétères, par exemple
favoriser l’obésité. C’est la raison pour laquelle la plupart des études du rôle
du microbiote dans la survenue d’une obésité et de troubles métaboliques
associent actuellement une étude métabolomique aux études descriptives
des différentes bactéries peuplant le microbiote.

COMMENT CHOISISSONS-NOUS NOTRE

ALIMENTATION ?

L’homme est un omnivore c’est-à-dire qu’il peut se nourrir d’aliments

d’origine animale ou végétale. Dans les pays développés, l’offre alimentaire
est la plus large qu’ait jamais connue l’humanité. Elle permet aux
populations de bénéficier d’un très grand choix d’aliments depuis les
produits bruts jusqu’aux plats cuisinés industriels. Comment choisissons-
nous notre type d’alimentation dans cette abondance ?
Pour répondre à cette interrogation, j’ai posé à un ami chercheur au
CNRS, spécialiste de la sensorialité alimentaire, la question suivante : « Si
je mettais à la disposition de populations des 5 continents ayant conservé
l’alimentation traditionnelle de leur région un hypermarché avec un large
panel des nourritures du monde, quel régime alimentaire adopteraient-elles
au fil du temps ? » Sa réponse m’a surpris : « Ces populations ne
modifieraient pas, ou difficilement et à la marge, leurs habitudes
alimentaires. »
Conditionnés par l’apprentissage alimentaire de l’enfance et
l’adolescence, nous avons beaucoup de mal à changer d’alimentation à
moins d’être exposés à la tentation de composants alimentaires très
addictifs : le sel, les graisses et le sucre. Le sel, indispensable à l’équilibre
de l’eau à l’intérieur de notre organisme, et le sucre, fournisseur d’une
énergie immédiatement disponible, sont des « appâts » puissants qui ont
permis à l’industrie agroalimentaire de faire évoluer les préférences
alimentaires dans les pays développés. Cette industrie a permis à la majorité
des habitants l’accès à une nourriture variée et sûre en termes de risques
infectieux. Mais, soumise à des impératifs économiques et de concurrence,
elle a souvent répondu à nos besoins et désirs inconscients en priorisant
l’apparence, les propriétés addictives des graisses, du sel et du sucre, et la
réduction des coûts de production, au détriment de la qualité nutritionnelle
et des considérations de santé publique.
Les aliments que nous consommons sont réduits à des éléments de petite
taille par les processus de digestion. Ces éléments sont les nutriments,
composants élémentaires des aliments dont ils sont extraits par la digestion
et la fermentation, avant d’être assimilés par l’organisme. Cette chaîne de
transformations est le fruit d’interactions fortes entre les récepteurs de notre
sensorialité alimentaire, la composition de notre microbiote intestinal et
notre alimentation3.
En dehors de l’eau, les trois principaux nutriments sont les glucides, les
lipides et les protides. Les aliments contiennent également des
micronutriments : vitamines, minéraux et oligoéléments.
LES DIFFÉRENTS NUTRIMENTS

Les glucides
Autrefois appelés « hydrates de carbone », les glucides désignent
l’ensemble des sucres simples et complexes. Les glucides sont des grands
fournisseurs d’énergie pour notre organisme.

Les sucres simples

Il s’agit des mono et disaccharides, pourvus d’un pouvoir sucrant :
Les monosaccharides incluent le glucose synthétisé par l’organisme,
source d’énergie essentielle pour nos cellules, le galactose composant du
lait, présent en petite quantité dans le miel, et le fructose présent dans les
fruits et le miel.
Les disaccharides : le saccharose produit par le monde végétal, en
particulier la betterave et la canne à sucre, raffiné par l’homme en sucre
de table, le lactose, composant du lait des mammifères, et le maltose
produit par les grains d’orge en germination.

Les sucres complexes, oligo et polysaccharides, n’ont pas le

goût du sucre
Les oligosaccharides sont rarement isolés. Liés à des lipides
(glycolipides) ou des protides (glycoprotéines), ils contribuent à la
construction des couches externes des membranes des cellules animales.
Les groupes sanguins situés à la surface des globules rouges et, nous
l’avons vu, dans le mucus intestinal, sont des oligosaccharides.
Les polysaccharides sont des structures complexes permettant le
stockage du glucose (amidon chez les végétaux et glycogène dans le
monde animal) ou l’élaboration de structures organiques : cellulose pour
les végétaux, chitine pour la carapace des insectes et la coquille des
crustacés.

Les lipides alimentaires

Les lipides (graisses) alimentaires sont pour l’essentiel des triglycérides
formés d’un noyau de glycérine sur lequel se greffent 3 acides gras. Les
deux autres graisses alimentaires sont le cholestérol, présent dans les
graisses animales, et les phytostérols, dont la structure chimique est proche
de celle du cholestérol, et que l’on trouve en faible quantité dans les
végétaux.
Les lipides nous sont indispensables dans de nombreux domaines :
matériau de construction pour nos cellules, stockage de l’énergie,
signalisation cellulaire…

Les acides gras, « briques » de la construction de nos cellules

Les acides gras, présents dans les graisses animales et végétales, ont joué un
rôle majeur dans le développement de la vie. Leurs fonctions sont multiples.
La plupart des acides gras sont les briques avec lesquelles sont construites
toutes les membranes biologiques, en particulier les parois externes et
internes des cellules humaines et des micro-organismes. Certains d’entre
eux sont les précurseurs d’hormones de l’organisme.
Stockés dans les triglycérides, les acides gras sont par ailleurs la plus
performante des sources d’énergie alimentaire. Les oiseaux migrateurs
stockent ainsi dans leur foie des triglycérides, carburant qui leur permet de
parcourir des milliers de kilomètres sans ravitaillement. Enfin, de façon
plus anecdotique, les triglycérides sont la forme de stockage de l’eau dans
les bosses des chameaux pour leurs grandes marches dans le désert.

La classification des acides gras est très complexe

Schématiquement, cette classification tient compte du nombre de liaisons
chimiques dont disposent potentiellement leurs atomes de carbone pour
fixer des atomes d’hydrogène. Elle distingue les acides gras saturés qui
n’ont plus de liaison disponible, des acides gras insaturés disposant d’une
ou de plusieurs liaisons disponibles (mono et poly-insaturés). Certains
acides gras insaturés ne peuvent pas être synthétisés par notre organisme et
doivent impérativement être apportés par l’alimentation. Il s’agit de deux
acides gras dits « essentiels », l’acide linoléique (oméga-6) et l’acide
linolénique (oméga-3).
Les acides gras insaturés sont sensibles à l’oxydation qui en
diminue la qualité
L’oxygène peut se fixer sur les liaisons libres des acides gras insaturés qui
résistent mal à l’oxydation. Oxydés, ils deviennent rapidement rances.
L’oxydation s’accélère au-delà de 60 °C ; c’est pourquoi il faut éviter de
chauffer les huiles riches en acides gras insaturés si l’on veut garder leurs
propriétés nutritives. Ce défaut des graisses insaturées les rend inaptes à une
longue conservation.
L’industrie agroalimentaire, pour pouvoir les introduire dans des plats
transformés, les soumet chimiquement à une hydrogénation destinée à
saturer partiellement les liaisons libres. Ces acides gras saturés
artificiellement sont appelés « acides gras-trans » (le terme désigne une
configuration particulière de leur molécule). Les acides gras-trans produits
industriellement augmentent les risques de maladies cardiovasculaires4.
C’est pour cette raison que la Commission européenne en a
considérablement restreint la consommation dans ses recommandations
d’avril 2019. Signalons qu’il existe un acide gras-trans naturel, produit par
les ruminants et présent dans les produits laitiers.
Il est intéressant de savoir que notre organisme est confronté au même
problème d’oxydation des acides gras que les industriels du secteur
agroalimentaire. Sous l’action d’agents agressifs pro-oxydants, l’oxydation
des acides gras insaturés s’observe en effet dans les tissus vivants où elle
donne naissance à des produits extrêmement agressifs que l’on appelle
« radicaux libres », capables de léser gravement nos cellules. C’est ce que
l’on désigne sous le terme de « stress oxydatif ». C’est par ce mécanisme
que les rayons ultraviolets induisent une oxydation des graisses des parois
des cellules cutanées contribuant au vieillissement de la peau et au risque de
cancer cutané. Mais il faut savoir que notre organisme a également appris à
utiliser les radicaux libres. L’immunité innée s’en sert, par exemple, pour
détruire les bactéries et les virus.
Dans sa défense contre le stress oxydatif, l’organisme utilise des agents
antioxydants comme le glutathion pour neutraliser les radicaux libres. Les
antioxydants naturels présents dans l’alimentation humaine, surtout dans les
légumes et les fruits, vont être utilisés par nos cellules pour détourner
l’oxygène des acides gras insaturés, et réduire de cette façon la production
des radicaux libres. Le même mécanisme est utilisé dans la conservation
des aliments par l’adjonction d’antioxydants qui protègent les graisses des
aliments transformés.

Les protides alimentaires

Formés d’acides aminés, ils sont un matériau essentiel pour notre
organisme. Ils entrent en effet dans la composition des muscles, du
squelette, de la peau, des phanères… et contribuent à de nombreux
processus physiologiques. Les acides aminés qu’ils apportent à l’organisme
sont utilisés pour la synthèse d’enzymes, d’hormones, de récepteurs
cellulaires, d’immunoglobulines. Neuf des 20 acides aminés utilisés pour la
synthèse des protéines sont dits « essentiels », car ils sont insuffisamment
synthétisés chez l’homme. Ils doivent impérativement être apportés par
l’alimentation.

IMPACT DES NUTRIMENTS SUR LE MICROBIOTE

INTESTINAL

Les fibres alimentaires, un passeport pour la santé

L’objectif de chacun d’entre nous doit être d’enrichir et de diversifier son
microbiote intestinal. C’est l’une des clés d’une bonne santé. Les aliments
riches en fibres alimentaires sont au premier rang des aliments à privilégier
pour atteindre cet objectif5.
Les fibres alimentaires, riches en polysaccharides, sont apportées par les
aliments d’origine végétale (fruits, légumes, légumineuses, céréales
complètes). Elles ne sont pas absorbées par l’intestin grêle et résistent à la
digestion par les enzymes digestives humaines. Elles sont dégradées dans
l’intestin grêle terminal et le côlon par fermentation sous l’action des
bactéries du microbiote intestinal. Selon leur nature, les fibres ont des effets
différents sur la composition du microbiote, mais globalement, un régime
riche en fibres variées provenant de fruits, de légumes et de céréales
favorise le maintien ou la restauration d’un microbiote dense et diversifié
respectant le mucus intestinal et renforçant la barrière intestinale6. À
l’inverse, le déficit en fibres, associé à un appauvrissement du microbiote
intestinal, s’accompagne d’une augmentation de la digestion du mucus par
les bactéries. Pour se nourrir en absence de fibres, certaines bactéries se
tournent en effet vers le mucus, fragilisant ainsi la barrière intestinale avec
un risque de translocation bactérienne.
L’impact global sur la santé d’un apport important de fibres est majeur.
Ses effets favorables sur la constipation sont bien connus, mais son
influence sur l’espérance de vie l’est beaucoup moins. Une forte
consommation de fibres dans le cadre d’un régime méditerranéen est
associée à une baisse de la mortalité de l’ordre de 20 % à 10 ans chez
l’adulte7. De nombreux travaux ont confirmé que ce régime réduisait la
fréquence des accidents cardiovasculaires, des cancers et des infections8.
Ces effets bénéfiques seraient, pour une grande part, liés à l’amélioration de
la qualité du microbiote intestinal.
Les aliments les plus riches en fibres sont les fruits secs, les
légumineuses (lentilles, haricots secs, pois chiches, soja…), et les céréales
complètes (riz, pain, pâtes, farine, avoine…). Les légumes et les fruits sont
également des sources de fibres. L’apport de fibres recommandé est de
l’ordre de 30 grammes/jour en associant des fibres d’origines différentes.

L’impact des graisses sur le microbiote intestinal

Globalement, le microbiote intestinal est capable de transformer les graisses
abondantes apportées par l’alimentation occidentale, mais cela au prix de
l’apparition de dysbioses sévères délétères pour la santé. Les dysbioses de
la flore intestinale induites par les régimes riches en graisses sont
caractérisées par une baisse de diversité du microbiote intestinal, un
déséquilibre entre les différentes populations bactériennes, et la
prolifération de bactéries toxiques pour certaines fibres nerveuses
intestinales ou favorisant l’inflammation. Pour un apport calorique
équivalent, les régimes riches en acides gras saturés (huile de palme)
induisent une plus forte prise de poids que les régimes riches en acides gras
poly-insaturé (huiles d’olive ou de carthame). Même si les effets sur le
microbiote intestinal de ces deux types de graisse ne paraissent pas
qualitativement très différents, les effets délétères sur la santé des dysbioses
induites par les graisses saturées (hypertension artérielle, augmentation des
triglycérides dans le sang, surcharge en graisse corporelle) sont plus
marqués que ceux induits par les graisses insaturées8.
Le rôle protecteur des acides gras poly-insaturés oméga-3
Des chercheurs ont modifié génétiquement des souris (on parle de souris
transgéniques), afin qu’elles puissent synthétiser ces acides gras essentiels.
Soumises à un régime riche en graisses et en sucres, ces souris gardaient
une flore colique plus diversifiée que les souris non modifiées
génétiquement (on parle de souris de type sauvage) soumises au même
régime. Contrairement aux souris de type sauvage, les souris transgéniques
étaient protégées contre l’obésité, le diabète et la surcharge en graisse du
foie (stéatose) induits par le régime, et leur barrière intestinale restait de
bonne qualité et imperméable. De plus, la transplantation de la flore
intestinale des souris transgéniques aux souris de type sauvage, faisait
rapidement régresser les anomalies provoquées par le régime riche en
graisses et en sucre.
Ces résultats révèlent que les oméga-3 essentiels ont un effet protecteur
contre les troubles métaboliques induits par des régimes déséquilibrés
riches en graisses, effet protecteur lié à leur action sur la flore intestinale.

Les aliments riches en acides gras saturés

Il s’agit essentiellement des graisses animales (viande, produits laitiers) et
certaines huiles végétales : huile de palme extraite de la pulpe des fruits du
palmier à huile (50 % de graisses saturées), et surtout les huiles de palmiste
extraites des noyaux du fruit du palmier à huile (80 % de graisses saturées)
et de coco (90 % de graisses saturées).

Les aliments riches en acides gras insaturés

Il s’agit essentiellement de certaines huiles végétales alimentaires contenant
une proportion d’acides gras insaturés élevée, supérieure à 85 % : huiles de
tournesol, d’olive, de soja et de maïs. Certaines graisses animales
contiennent également une forte proportion d’acides gras mono-insaturés. Il
s’agit de la graisse de canard (50 %) et de la graisse d’oie (60 %). Ces
graisses, très consommées en Gascogne, ne contiennent que 30 % d’acides
gras saturés, expliquant ce que l’on appelle le « paradoxe français »
caractérisé par une discordance entre une alimentation très riche en graisses
et la fréquence plutôt faible des maladies cardio-vasculaires dans cette belle
région de France.
Les protéines animales, indispensables mais sans excès
L’origine des protéines est animale (viandes rouges et blanches, œufs,
laitages) ou végétale (surtout légumineuses, noix, graines et céréales
complètes). Les protéines d’origine animale contiennent tous les acides
aminés essentiels, ce qui n’est pas le cas des protéines d’origine végétale.
Un régime végétarien doit, pour apporter l’ensemble des protéines
essentielles, associer plusieurs sources de protéines végétales, par exemple
des graines de légumineuses (lentilles, pois…) et des céréales (riz, blé…).
L’effet des protéines sur le microbiote intestinal varie en fonction de leur
quantité, de leur préparation et de leur origine. Expérimentalement, les
régimes hyperprotidiques d’origine animale ont un effet délétère sur la
qualité du microbiote par rapport aux régimes normoprotidiques, avec une
augmentation de germes pathogènes et une diminution des bactéries
bénéfiques pour la santé. Les dysbioses induites par l’excès de protéines
animales génèrent également la synthèse de substances dangereuses
favorisant le stress oxydatif dont nous avons parlé à propos des graisses, et
des lésions de l’ADN cellulaire susceptibles d’augmenter le risque de
cancer, en particulier de cancer intestinal8.

Au terme de ce résumé des effets des nutriments sur le microbiote

intestinal, il apparaît que l’alimentation occidentale déséquilibrée de type
fast-food, riche en graisses saturées et en sucre, et pauvre en fibres, pourrait
induire des dysbioses potentiellement dangereuses pour notre santé. C’est
en effet le cas.

L’ALIMENTATION OCCIDENTALE DE TYPE FAST-FOOD

APPAUVRIT DANGEREUSEMENT NOTRE MICROBIOTE

L’ethnie Hadza en Tanzanie est l’une des dernières communautés de

chasseurs-cueilleurs au monde. Cette communauté est indemne de maladies
cardiovasculaires et souffre beaucoup moins de malnutrition, de problèmes
infectieux ou métaboliques, que les populations de voisinage. Le microbiote
de cette communauté est considérablement plus riche en densité et en
diversité que celui d’une population urbaine italienne à laquelle il a été
comparé9.
 Dans une autre étude, l’alimentation et le microbiote d’enfants sains,
âgés de 1 à 6 ans, résidant en zone rurale au Burkina Faso, ont été comparés
à ceux d’enfants de la même tranche d’âge résidant à Florence en Italie.
L’alimentation des enfants burkinabés était caractérisée par une haute teneur
en fibre ; l’alimentation des enfants italiens était plutôt de type occidental
déséquilibré, pauvre en fibre et riche en graisses, protéines et sucres
raffinés. Comparé à celui des enfants italiens, le microbiote des enfants
burkinabés était beaucoup plus dense et diversifié. Le microbiote des
enfants italiens contenait paradoxalement plus de germes potentiellement
pathogènes (Shigella, Escherichia) que celui des enfants burkinabés10.
Ces deux études suggèrent que le microbiote induit par la nourriture des
pays occidentaux est dysbiotique en termes de diversité et richesse. Cette
dysbiose expose à des maladies induites par une réponse inappropriée de
l’immunité aux stimuli, nous le reverrons dans la partie 2 de cet ouvrage.
4. LE MICROBIOTE INTESTINAL CONTRIBUE
À LA QUALITÉ DE NOS FONCTIONS
VITALES

La vie serait sans doute possible dans un monde sans microbes1, mais au
prix d’une réduction marquée des fonctions physiologiques fondamentales
assurant la croissance et la survie des êtres vivants.

LE DIALOGUE ENTRE LE MICROBIOTE INTESTINAL ET

NOTRE CERVEAU

Malgré le film de mucus qui éloigne les micro-organismes de notre barrière

intestinale, les échanges ne sont pas coupés entre les deux mondes et en
particulier entre l’intestin et le cerveau au travers de ce que l’on appelle
« l’axe intestin-cerveau2 ». Cet axe, qui fonctionne dans les deux sens,
utilise des signaux hormonaux, immunologiques et neurologiques
(neuromédiateurs) pour mettre en relation le microbiote intestinal et ses
métabolites avec notre cerveau.

Notre cerveau peut modifier la composition du

microbiote
Plusieurs actions commandées par le cerveau peuvent modifier la
composition du microbiote, en agissant sur la motricité du tube digestif et la
production de mucus, en modifiant les sécrétions des cellules entéro-
endocrines ou l’activité immunologique de la paroi intestinale.
Le stress a ainsi un impact non seulement sur la composition du
microbiote mais aussi sur la qualité de la barrière muqueuse intestinale. Un
stress violent très tôt dans la vie peut induire expérimentalement chez le rat
des altérations définitives de la barrière intestinale avec potentiellement des
conséquences graves à long terme, nous le reverrons. Les catécholamines,
hormones que nous produisons quand nous sommes stressés, peuvent
gagner la lumière intestinale et modifier les signaux de communication
entre les bactéries, voire activer les gènes de virulence de certaines d’entre
elles qui peuvent alors devenir dangereuses.
Le cerveau intervient dans la quantité et le choix des aliments et la
quantité d’alcool que nous consommons. Par ce biais, il peut modifier la
composition du microbiote. Les aliments se conduisent en effet comme un
terreau (appelé prébiotique) qui favorise la prolifération des germes
nécessaires à leur digestion.

Le microbiote intestinal est indispensable au

développement du cerveau
Pour savoir comment se développerait notre cerveau en absence de
microbiote intestinal, il faut avoir recours à l’expérimentation animale.
Après s’être procuré des jeunes souris dites en anglais « germ-free », sans
germe, élevées en milieu stérile et dépourvues de microbiote intestinal, les
chercheurs ont observé leur comportement dans le temps. Ils ont découvert
qu’elles bougeaient sans cesse pour calmer un état d’anxiété permanent,
qu’elles avaient des réactions très exagérées au moindre stress, des
conduites à risque, et une altération de la mémoire spatiale et des capacités
d’apprentissage. Bien sûr, ces comportements pourraient, en théorie, avoir
été induits par les conditions particulières d’élevage, mais l’administration
orale précoce (à l’âge de six semaines) à ces souris sans germe d’un
probiotique, une bactérie appelée Bifidobacterium longum infantis, ou la
réalisation d’une greffe de flore intestinale, permettait de prévenir ces
anomalies du comportement. Administrés quatorze semaines après la
naissance, ces traitements perdaient leur efficacité et les atteintes
comportementales étaient définitives3.
Cette expérience a révélé l’importance du microbiote intestinal dans le
développement précoce d’un cerveau normal.
La microglie : des cellules immunologiques au cœur de
notre cerveau
Le cerveau embryonnaire est encore réduit à quelques neurones quand des
macrophages (rappelons-nous qu’il s’agit de cellules de l’immunité innée)
se détachent du sac vitellin et viennent se mêler aux cellules nerveuses. Ils
forment un tissu intimement intriqué aux cellules nerveuses, la microglie,
qui infiltre l’ensemble du cerveau et de la moelle épinière. Dans leurs
missions de défense, les macrophages peuvent être amenés à sécréter des
substances antibactériennes susceptibles de provoquer des lésions du tissu
cérébral de voisinage aggravant les choses. Ce qui nous rappelle que
l’immunité innée est efficace mais un peu brutale !
La microglie joue un rôle important non seulement dans la défense du
cerveau, mais également dans sa maturation et son fonctionnement. Enfin,
elle a été impliquée dans l’initiation et le développement de maladies
dégénératives (maladies d’Alzheimer et de Parkinson) ou auto-immunes
cérébrales.
Expérimentalement, l’absence de microbiote intestinal des souris sans
germe est associée à une hyperréactivité immunologique de la microglie en
présence d’endotoxines bactériennes. Cette hyperréactivité est beaucoup
plus marquée chez les femelles que chez les mâles. Chez les souris sans
germe gravides, l’absence de flore intestinale a des conséquences sur les
petits de sexe mâle, qui naissent avec une microglie immature aux capacités
immunologiques et métaboliques réduites. En revanche, la microglie des
petites femelles nées de ces souris sans germe était normale.
Pour résumer ces expériences, l’absence de microbiote intestinal de
l’animal ou de sa mère paraissent avoir un impact marqué sur le
fonctionnement de la microglie, impact différencié selon le sexe de
l’animal.
Ces résultats, publiés en 20184, sont un premier pas dans la
compréhension du rôle des facteurs environnementaux, et en particulier des
altérations du microbiote intestinal, dans le développement de notre cerveau
et dans les différences observées entre hommes et femmes face aux
maladies neuropsychiatriques. Les hommes sont en effet plus exposés que
les femmes aux maladies précoces, comme les désordres autistiques et les
formes précoces et invalidantes de schizophrénie, tandis que les femmes, à
l’inverse, souffrent plus souvent que les hommes de maladies survenant à
l’adolescence ou l’âge adulte, et ayant une composante dysimmune comme
la dépression et la sclérose en plaques. Nous détaillerons en quoi ces
désordres peuvent être liés à des dysbioses dans la partie 2 de l’ouvrage.

Un réseau de neurones, dense mais fragmenté en de

multiples foyers, s’enroule autour de notre tube digestif
Considérées par leurs découvreurs, Meissner et Auerbach, comme de
simples réseaux de nerfs destinés à la commande des différentes fonctions
du tube digestif par le cerveau, notre regard sur ces structures nerveuses a
beaucoup évolué ces dernières années, jusqu’à les considérer comme un
« deuxième cerveau ». Il s’agit en fait certainement des structures
neurologiques primitives chargées d’assurer les fonctions vitales des
premiers organismes complexes multicellulaires, des vers dont les seules
structures nerveuses s’enroulaient autour du tube digestif. Au fil de
l’évolution, la nature a conservé ces structures que l’on nomme « système
nerveux entérique » (SNE) pour les distinguer du système nerveux central
(SNC) arrivé plus tard dans l’évolution. Le SNE est composé de plusieurs
centaines de millions de neurones associés à des cellules gliales5. Ces
neurones sont groupés en de multiples petits amas, appelés « ganglions » (à
ne pas confondre avec les ganglions lymphatiques hébergeant les
lymphocytes), reliés entre eux par un réseau dense d’axones. Deux grands
systèmes ganglionnaires regroupent l’ensemble des neurones du SNE : les
ganglions myentériques, situés entre deux couches de fibres musculaires de
la paroi digestive, et le système sous-muqueux situé comme son nom
l’indique sous la muqueuse. Ces deux structures complexes, reliées entre
elles, sont en relation avec le système nerveux central mais gardent une
autonomie leur permettant des actions coordonnées6. Le volume total du
SNE (entre 100 et 500 millions de neurones selon les études) représenterait
l’équivalent du cortex d’un singe macaque rhésus, ce qui n’est pas
négligeable lorsque l’on sait qu’il s’agit d’un singe agité et bruyant, bon
nageur, communiquant avec ses congénères par la voix et le geste, et qui a
été capable, grâce à son cortex, de s’adapter à des environnements variés,
depuis les savanes arides et sauvages jusqu’aux milieux très urbains où il
s’organise en bandes pour piller les réserves de vivres des humains…
 Le SNE est relié au cerveau par le nerf vague ou 10e paire crânienne qui
remonte les informations vers, entre autres, un circuit particulier du
cerveau, le circuit hypothalamus-amygdales-cortex correspondant au circuit
des émotions. Les expressions « la peur au ventre », « la rage au ventre »
prennent ici toute leur signification !
Le SNE synthétise une vingtaine de neurotransmetteurs, substances
chimiques assurant la communication entre les cellules nerveuses. Deux de
ces neurotransmetteurs prédominent, la dopamine dont 50 % sont sécrétés
dans le SNE, et surtout la sérotonine, impliqués dans la régulation de nos
émotions et de nos humeurs, dont plus de 90 % sont sécrétés par les
neurones du SNE7. Cela plaide pour un rôle important de cette structure
nerveuse dans la genèse et/ou la régulation de nos émotions, de nos
humeurs, et peut-être, comme cela a été suggéré, de nos rêves8.
Le SNE est très proche des milliards de microbes intestinaux dont
certains sont capables de synthétiser des neurotransmetteurs ou leurs
précurseurs chimiques. On conçoit dans ces conditions que la composition
du microbiote et la nature des substrats apportés par l’alimentation, puissent
modifier le fonctionnement du SNE et au-delà, du système nerveux central.

Le microbiote, nos capacités cognitives et nos humeurs

De nombreuses bactéries intestinales participent à la sécrétion de
neurotransmetteurs :

L’acide gamma-aminobutyrique (GABA)

Le GABA est le principal neurotransmetteur cérébral inhibiteur : il est
chargé d’interrompre « l’excitation » des neurones activés pour éviter
qu’elle ne se prolonge trop. Il joue donc un rôle apaisant qu’utilisent
certains tranquillisants (benzodiazépines) qui renforcent son activité.
Plusieurs bactéries intestinales (appartenant aux familles des
Lactobacilles, Bifidobacteries et Bacteroïdes) fabriquent du GABA.
L’appauvrissement de la flore intestinale, en diminuant les concentrations
de ces bactéries, réduit les concentrations de GABA non seulement dans
l’intestin, mais également dans le cerveau. Fin 2018, des chercheurs de
Boston ont identifié une bactérie qui avait été décelée par les techniques de
séquençage de l’ARN 16S, mais n’avait jamais pu être cultivée jusqu’alors
(comme c’est encore d’ailleurs le cas pour probablement deux tiers des
bactéries du microbiote intestinal humain). Cette bactérie désignée
initialement sous le terme peu romantique de KLE1738 nécessite pour se
développer la présence de Bacteroïdes fragilis, une bactérie productrice de
GABA dont elle se nourrit exclusivement. Pour cette raison, ses
découvreurs ont proposé de la baptiser Evtepia gabavor9.
Bactéries synthétisant le GABA et bactérie mangeuse de GABA
contribuent à la régulation de l’activité des neurones utilisant ce
neurotransmetteur, avec le risque, en cas de dysbiose, d’induire des
dysfonctionnements cérébraux comme la dépression par exemple.

L’acide glutamique ou glutamate

À ne pas confondre avec son sel de sodium (glutamate sodique) qui est un
additif alimentaire, le glutamate est le principal neurotransmetteur excitatif
du système nerveux central10. Il joue un rôle dans l’apprentissage et la
mémorisation. Il agit par l’intermédiaire de récepteurs dont la concentration
dans l’hippocampe est diminuée chez les souris sans germe.

La sérotonine
La sérotonine joue un rôle essentiel dans les fonctions cognitives de notre
cerveau. De nombreuses bactéries contribuent à la synthèse de ce
neurotransmetteur dont la concentration diminue de 60 % chez les souris
sans germe11.
Ces interactions entre le microbiote intestinal et les neurotransmetteurs
du système nerveux central expliquent les anomalies du développement
cérébral observées chez les animaux sans germe. Elles permettent de
comprendre l’impact des dysbioses intestinales sur le fonctionnement
cérébral et sur le risque de maladies inflammatoires ou dégénératives du
système nerveux central.

Un exemple inquiétant de la modification des

comportements par un micro-organisme
L’expérience concerne une infection liée non pas à une bactérie, mais à un
micro-organisme parasitaire, le Toxoplasma gondii. Lorsque l’on ingère
accidentellement ce parasite, il pénètre dans les cellules de la paroi
intestinale pour gagner ensuite de nombreuses cellules de l’organisme. Il y
restera très longtemps, se réfugiant dans les cellules les moins exposées à la
surveillance de l’immunité : cellules rétiniennes, cérébrales et musculaires.
Ce parasite intracellulaire est responsable chez l’homme de la
toxoplasmose, une maladie en général bénigne en absence de déficit
immunitaire, mais qui peut être responsable de malformations fœtales
lorsqu’elle survient pendant une grossesse.
Toxoplasma gondii, capable d’infecter tous les animaux homéothermes,
ne peut se multiplier que chez les félidés, soit en France essentiellement
chez le chat, son hôte définitif. C’est la raison pour laquelle il est
recommandé aux femmes enceintes non immunisées d’éviter le contact des
chats et de leurs déjections.
Des chercheurs ont observé que les rats infectés par Toxoplasma gondii
perdaient leur peur innée des chats, et montraient même des comportements
d’excitation sexuelle en présence de leurs urines12. Par ailleurs les rongeurs
infectés étaient beaucoup plus agités que les rongeurs non infectés. Quand
on sait les chats très attirés par les mouvements, les caractéristiques
acquises par les rats infectés les exposent particulièrement à finir dans la
gueule du chat… Et le parasite, en retrouvant son hôte naturel, va pouvoir
ainsi assurer sa descendance !
Cette expérience est à première vue très inquiétante car elle suggère
qu’un être aussi rustique qu’un minuscule parasite unicellulaire est capable
de modifier le comportement d’un petit mammifère pour le mener à sa
perte. Plus inquiétante encore a été la confirmation de ce résultat chez des
chimpanzés infectés par Toxoplasma gondii mis en présence d’urines de
léopard, leur prédateur naturel13. Les hommes (pas les femmes) infectés par
le toxoplasme trouvent également attirante l’odeur d’urine de chats
contrairement aux hommes non infectés14.
Ces faits pourraient évoquer un « alien » prenant les commandes du
cerveau de l’animal ou de l’homme infecté. En fait, il est possible que ce
qui ressemble à de la manipulation mentale soit peut-être la conséquence
d’une hypersécrétion de dopamine, un neuromédiateur modifiant l’activité
des cellules du cerveau. En effet, le parasite a acquis au fil de son évolution
la capacité de produire une enzyme permettant d’augmenter la fabrication
de dopamine par l’organisme qui l’héberge. L’excès de ce neuromédiateur
pourrait induire un dysfonctionnement cérébral ayant pour conséquence
l’inversion des réactions de fuite et d’approche déclenchées respectivement
par les odeurs de prédateurs ou de partenaires sexuels15…
C’était du moins l’hypothèse avancée jusqu’à début 2020, quand le
travail d’une équipe de recherche de Genève a été publié dans la revue Cell
Reports16. Cette équipe a découvert que la perte de la peur des rongeurs
infectés par le parasite n’était pas ciblée spécifiquement sur les félidés. Elle
s’étendait à de nombreux dangers potentiels que fuyaient leurs congénères,
mais que les souris infectées abordaient avec décontraction et curiosité.
Cette perte de la peur était d’autant plus prononcée que le nombre de foyers
infectés par le parasite dans le cortex cérébral des animaux était important.
Même si la perte de la peur induite par la présence du parasite dans les
cellules cérébrales n’est pas spécifiquement ciblée sur les félidés, l’avenir
des malheureux animaux infectés et trop décontractés risque quand même
d’être considérablement écourté dans la nature au profit de leurs prédateurs
et de leur parasite…
Bien sûr, nous ne sommes plus très exposés à une prédation animale,
mais on ne peut exclure que les troubles du comportement observés chez les
humains après infection par le parasite17 (tendance obsessionnelle, perte de
confiance en soi, sentiment d’insécurité…) ne soient séquellaires de la
période préhistorique au cours de laquelle Toxoplasma gondii, en modifiant
par sa présence le comportement de nos lointains parents, les sacrifiait peut-
être, sans le vouloir, à l’appétit des grands félins.

Le microbiote intestinal interfère avec le fonctionnement

des cellules entéro-endocrines intestinales
Les cellules entéro-endocrines intestinales ne représentent que 1 % des
cellules épithéliales digestives, mais elles jouent un rôle majeur dans la
sécrétion de multiples hormones à action locale ou générale. Très
spécialisées, chacune des cellules entéro-endocrines ne sécrète qu’une
hormone ou un neuromédiateur. Les hormones sécrétées par ces cellules
régulent les sécrétions et la motricité digestives, l’absorption des graisses,
les transformations de nos aliments et l’imperméabilité de la barrière
intestinale18. Les neuromédiateurs sécrétés par ces cellules, agissent
directement sur des structures nerveuses péri-intestinales issues du SNE
reliées par le nerf vague à notre cerveau.
Le microbiote peut établir un dialogue avec les cellules entéro-endocrines
par l’intermédiaire des substances produites par la fermentation des
aliments19. La nature de ces substances va dépendre :
d’une part, du régime alimentaire qui détermine les substrats arrivant
dans l’intestin où ils subiront une fermentation ;
d’autre part, de la composition du microbiote intestinal qui va orienter
les types de substances produites par la fermentation.
La fermentation des fibres produit une famille d’acides gras particuliers,
les acides gras à chaîne courte, qui, en fonction de leur nature, ont des
propriétés différentes : source d’énergie pour les cellules coliques, substrat
pour la synthèse de cholestérol, substrat pour la synthèse de sucre par
l’intestin et le foie… Surtout, certains acides gras à chaîne courte se
comportent comme des signaux capables de modifier le fonctionnement des
cellules entéro-endocrines en agissant sur des récepteurs situés à leur
surface.
En orientant la fermentation, la flore intestinale peut ainsi agir
indirectement sur la régulation des grandes voies métaboliques de
l’organisme. Elle peut également modifier l’appétit en stimulant l’activité
de certaines cellules entéro-endocrines, voire en agissant directement sur les
cellules cérébrales des centres de la satiété par la production d’acétate, un
acide gras à chaîne courte actif sur ces cellules.

Le microbiote intestinal et notre vie sociale

Plusieurs expériences suggèrent que le microbiote pourrait intervenir dans
les comportements sociaux20.
Ainsi, les souris sans germe ont des rapports sociaux altérés qui peuvent
être restaurés chez les souriceaux par une greffe fécale après le sevrage.
Cette greffe rétablit partiellement les relations sociales, mais les souris
garderont à l’âge adulte une incapacité à différencier leurs comportements
envers les congénères qui leur sont familières et les souris étrangères à leur
entourage.
 L’administration d’antibiotiques, en altérant le microbiote intestinal,
perturbe les relations sociales des rongeurs. Des perturbations sociales ont
également été observées dans les mêmes conditions chez les poissons-
zèbres.
L’impact réel du microbiote intestinal dans les relations sociales
humaines n’est pas connu, même si son rôle est suspecté dans certaines
pathologies21.

LE MICROBIOTE INTESTINAL ET NOS SYSTÈMES DE

DÉFENSE

Nous l’avons vu, le tube digestif mobilise une grande part des forces de
notre système immunitaire. La qualité des échanges entre le microbiote
intestinal et les cellules de l’immunité joue un rôle majeur dans le maintien
d’une bonne santé. Les cellules immunitaires sont très nombreuses dans la
paroi intestinale, mais deux types de cellules ont un accès privilégié à la
lumière intestinale : les cellules de Paneth, présentes au sein de
l’épithélium, sécrétant des substances antibactériennes et les cellules
dendritiques situées sous l’épithélium émettant des prolongements jusqu’à
la lumière intestinale.

La qualité du mucus est essentielle à l’équilibre

immunologique de notre organisme
Le mucus, qui tapisse le versant externe de l’épithélium intestinal, est une
barrière physique essentielle réduisant les contacts directs entre la flore
intestinale et les cellules épithéliales. Les souris génétiquement incapables
de sécréter un mucus intestinal normal développent spontanément des
colites inflammatoires graves et des complications liées au passage de
microbes dans la circulation sanguine. Chez les souris sans germe, la
couche de mucus est beaucoup plus fine que chez les souris normales,
malgré un nombre conservé de cellules caliciformes chargées de la
sécrétion du mucus. Cela souligne le rôle important des substances
produites par le microbiote dans la régulation de la sécrétion du mucus.
 Nous avons vu précédemment que le mucus exprimait les groupes
sanguins chez 80 % des individus, et que ces groupes contribuaient à la
sélection des bactéries du microbiote (chapitre 2, paragraphe « Quels sont
les gènes impliqués dans la sélection des germes du microbiote
intestinal ? »). Le mucus contient par ailleurs de nombreuses substances
chimiques antimicrobiennes sécrétées par les cellules de Paneth. La
surveillance immunologique du microbiote intestinal bénéficie également
des « palpeurs » des cellules dendritiques qui pénètrent jusque dans la
lumière intestinale pour s’assurer de l’absence d’éléments microbiens
dangereux ou inconnus qui nécessiteraient une intervention rapide22. On le
voit, dans une muqueuse saine, l’essentiel des forces actives de l’immunité
opère sur le versant intestinal de l’épithélium. Lors d’une altération de la
qualité du mucus, en cas d’atteinte de la paroi intestinale, ou en cas de
dysbiose sévère, les microbes intestinaux peuvent s’approcher des cellules
épithéliales, s’insérer entre elles et pénétrer dans l’organisme, déplaçant
l’activité des défenses immunitaires vers la profondeur de la paroi
intestinale avec des conséquences générales sur la santé. C’est ce que l’on
appelle la « translocation bactérienne », à l’origine de maladies sévères, que
nous détaillerons dans la partie 2 de l’ouvrage.

Le microbiote intestinal joue un rôle essentiel dans le

développement et la régulation de l’immunité
Les travaux de recherche sur les relations entre le microbiote intestinal et
l’immunité ont mis en évidence un rôle important de la production des
signaux bactériens intestinaux dans l’équilibre du système immunitaire, lui
permettant tout à la fois de se développer correctement, d’exercer une
surveillance sécuritaire sans faille, mais également de faire preuve de la
tolérance nécessaire à nos collaborations avec le microbiote intestinal.
Chez les souris sans germe, les capacités de défense contre les infections
virales de l’immunité innée et adaptative sont diminuées, ce qui souligne
l’importance du microbiote intestinal dans la maturation et l’efficacité de
notre système immunitaire. Les germes du microbiote interviennent
également dans les mécanismes de tolérance qui interdisent à l’immunité
d’attaquer les germes symbiotiques utiles ou les propres tissus de
l’organisme. La rupture de tolérance est à l’origine d’inflammation et de
maladies auto-immunes dont nous verrons des exemples dans la partie 2.

LE MICROBIOTE INTESTINAL EST UN RÉGULATEUR DE

NOTRE POIDS

Notre balance énergétique mesure l’équilibre entre les apports d’énergie

fournis par notre alimentation et les dépenses d’énergie de notre organisme
pour assurer le bon fonctionnement de ses fonctions vitales (respiration,
régulation thermique, fonctionnement cérébral…), et permettre au corps les
activités physiques que nous exigeons de lui professionnellement et pour
nos loisirs. Cet équilibre très délicat est précieux dans le maintien d’un
poids normal.
Nous avons vu que, par ses capacités de fermenter les fibres non
digérées, le microbiote produisait des acides gras très énergétiques.
Probablement 30 % de l’énergie apportée par l’alimentation est ainsi due à
l’action du microbiote sur les substrats non digérés parvenant à l’intestin.
Nous avons également vu que certains acides gras à chaîne courte produits
par la fermentation étaient susceptibles de modifier le fonctionnement des
centres de la satiété, et par cette action, de réguler les apports énergétiques
de l’alimentation. Enfin, agissant comme des hormones sur les récepteurs
des cellules entéro-endocrines, ils sont également capables de modifier les
modalités de stockage des graisses dans l’organisme et d’orienter les
grandes voies de transformation des aliments.
Des modifications de la production d’acides gras à chaîne courte induites
par un changement de régime alimentaire ou des altérations de la
composition du microbiote intestinal, sont, nous le constatons, susceptibles
d’avoir un impact majeur sur l’équilibre délicat de notre balance
énergétique et d’induire une prise de poids et des complications
métaboliques délétères pour notre qualité de vie et notre santé.
En résumé, un microbiote sain est un microbiote riche d’une grande
diversité de micro-organismes, dont la composition est stable, et dont les
fonctions les plus importantes sont sous la dépendance redondante de
plusieurs familles de micro-organismes. Les anomalies du microbiote
auront des conséquences, potentiellement graves, dans les 3 domaines très
liés aux micro-organismes intestinaux : l’activité cérébrale, l’équilibre
énergétique et l’immunité.
Nous avons désormais acquis des connaissances solides sur le monde
microscopique qui habite notre intestin et sur les relations que nous
entretenons avec lui. Elles vont nous permettre de découvrir et comprendre
les maladies auxquelles notre proximité avec les microbes de notre intestin,
toujours dangereuse, nous expose tout au long de notre vie. C’est l’objet de
la partie 2 dans laquelle je vous propose de nous aventurer.
 PARTIE 2
DYSBIOSES INTESTINALES ET MALADIES
HUMAINES
La nature des dysbioses, leur responsabilité dans les
principales maladies de notre civilisation, leur
traitement.
 5. LES DYSBIOSES

Les dysbioses sont des modifications de la composition du microbiote

intestinal, responsables de dysfonctionnements de notre organisme. Elles
surviennent parfois brutalement après destruction massive du microbiote.
Le plus souvent, elles résultent de changements progressifs de sa
composition, sous l’effet en particulier de déséquilibres alimentaires.

LES CONSÉQUENCES DES DYSBIOSES

L’équilibre entre les différentes familles de bactéries et de levures de notre

microbiote intestinal est le fruit d’interactions complexes entre notre
patrimoine génétique, des facteurs d’environnement essentiellement
nutritionnels, et la capacité des familles de micro-organismes à se réguler
entre elles. La composition d’un microbiote doit être optimale pour assurer
notre équilibre énergétique. La dysbiose est une modification de la
composition du microbiote au détriment de bactéries bénéfiques qui, en
disparaissant, libèrent un espace rapidement comblé par des bactéries
neutres, voire dangereuses. Ces nouvelles colonies, en proliférant, peuvent à
leur tour réduire la croissance d’autres bactéries utiles, initiant des réactions
en chaîne dangereuses.
Lorsqu’elles s’accompagnent d’une réduction des colonies de bactéries
renforçant la barrière intestinale, les dysbioses induisent une perméabilité
anormale de l’intestin favorisant la translocation bactérienne.
Les dysbioses provoquant une baisse des bactéries impliquées dans la
digestion des fibres peuvent diminuer la production d’acides gras à chaîne
courte. Le rôle régulateur de ces acides gras sur le fonctionnement des
cellules entéro-endocrines, immunologiques et nerveuses de l’épithélium
intestinal s’en trouve modifié, avec pour conséquences des perturbations
des grandes fonctions métaboliques de l’organisme concrétisées par une
prise de poids, un risque élevé de diabète et d’hypertension artérielle, par
exemple.

LA TRANSLOCATION BACTÉRIENNE

La translocation bactérienne est la pénétration dans l’organisme à travers la

paroi intestinale de bactéries ou de fragments de bactéries comme les
endotoxines1.
Le plus souvent, la translocation est la conséquence d’une augmentation
de la perméabilité de la barrière muqueuse qui peut être due à des lésions de
l’intestin (colites inflammatoires, infectieuses, défaut de vascularisation de
l’intestin), à une maladie grave du foie, ou à un appauvrissement du
microbiote intestinal réduisant les populations microbiennes chargées de
renforcer notre barrière muqueuse. Cette dysbiose peut être en rapport avec
des écarts de régime (excès de boissons alcoolisées, régime trop riche en
graisses, régimes pauvres en fibres), ou un traitement antibiotique
prolongé2. Enfin, certains émulsifiants utilisés dans les aliments transformés
sont susceptibles d’altérer le mucus intestinal et de fragiliser ainsi la
barrière intestinale.
En cas de perméabilité anormale de la barrière muqueuse, des bactéries
entières pénètrent parfois dans l’organisme (risque d’infection grave) mais,
le plus souvent, seuls des fragments de paroi bactérienne arrivent jusqu’au
flux sanguin. Ces fragments sont des endotoxines (correspondant
chimiquement à des lipopolysaccharides ou LPS), libérées dans la
circulation sanguine lors de la destruction de certaines bactéries par les
défenses immunologiques. Les endotoxines bactériennes peuvent également
pénétrer à l’intérieur de l’organisme, sans effraction de la barrière
épithéliale, en se camouflant dans des gouttelettes de graisses
microscopiques, les chylomicrons, absorbés par les cellules intestinales. Ces
chylomicrons, qui sont particulièrement abondants après des repas riches en
graisses, sont captés par la lymphe avant de regagner le sang et différents
tissus comme la graisse et les muscles.
Les endotoxines exposent à deux complications principales : un choc
septique, gravissime, mortel en absence de prise en charge rapide en
réanimation, ou, en cas de pénétration répétée dans la circulation sanguine
de petites quantités d’endotoxine, une activation de l’immunité innée
provoquant une inflammation chronique. Cette activation va provoquer une
cascade de réactions en chaîne très dangereuses avec des perturbations de la
régulation cérébrale des hormones du stress, une oxydation des lipides et
des protéines cellulaires générant des métabolites réactifs qui contribuent à
amplifier encore l’inflammation. Ce cercle vicieux est impliqué dans la
survenue de maladies diverses initiées par une translocation bactérienne :
dépression sévère, diabète de type 2, athérome et ses complications
(infarctus, accidents vasculaires cérébraux, artérite), cirrhose, syndrome de
fatigue chronique, troubles fonctionnels digestifs sévères…
L’effraction de notre monde intérieur par des bactéries du microbiote
intestinal est un événement grave, à l’origine de multiples maladies
psychiatriques, cardiovasculaires, métaboliques (diabète) et de maladies du
foie que nous allons découvrir.

LES ALTÉRATIONS BRUTALES DU MICROBIOTE

INTESTINAL

Les deux agressions majeures susceptibles d’altérer profondément et

durablement la qualité du microbiote intestinal sont les infections
intestinales sévères et les traitements antibiotiques à large spectre qui
agissent comme un désherbant dans un jardin luxuriant : au foisonnement
succède une terre nue, parsemée de touffes de végétaux, clairsemées et
maladives. Dans certains cas, il faudra des mois, parfois des années, pour
que la terre s’efface à nouveau sous les végétaux, mais le « jardin » ne
retrouvera peut-être jamais sa diversité initiale.
La dysbiose intestinale résultant de l’infection ou de l’action des
antibiotiques se corrige heureusement souvent spontanément en quelques
semaines marquées par une diarrhée traînante. Mais le microbiote met
parfois plusieurs années à retrouver la densité et la diversité nécessaires à
notre santé. La dysbiose prolongée peut alors induire, au fil de ces années,
un dérèglement de certaines fonctions de notre organisme, et nous exposer
au risque de maladie.
La sélection d’un germe résistant à l’antibiothérapie peut
entretenir une dysbiose
La prolifération d’une bactérie résistante à l’antibiothérapie interdit parfois
la restauration du microbiote intestinal. C’est ce qui se passe dans les colites
pseudo-membraneuses dues à la sélection par les antibiotiques, d’un germe
résistant, le Clostridium difficile, qui profite de la destruction de
nombreuses bactéries du microbiote pour proliférer anormalement. Il
provoque alors une infection de l’intestin caractérisée par de multiples
petits abcès purulents, appelée « colite pseudo-membraneuse » qui peut
mettre en jeu le pronostic vital, en particulier chez les personnes âgées. Elle
doit être diagnostiquée et traitée rapidement, paradoxalement de nouveau
par un des rares antibiotiques actifs sur ce clostridium. Elle guérit en
général en quelques jours lorsqu’elle est prise en charge au début, mais dans
certains cas, le traitement ne permet pas l’éradication complète du
clostridium difficile, dont le malade devient porteur chronique. Ce portage
chronique, très contagieux, est responsable de rechutes multiples de la
colite. Longtemps, les traitements disponibles ont permis de contrôler les
poussées sans toutefois parvenir à éradiquer définitivement le germe et
prévenir les récidives. En janvier 2013 ont été publiés dans une grande
revue médicale les résultats d’une étude coordonnée par une équipe
hollandaise, démontrant l’efficacité chez la quasi-totalité de ces malades de
la greffe de flore intestinale3. La flore saine implantée dans le tube digestif
des malades restaurait un microbiote dense et varié ne permettant plus au
Clostridium difficile de se multiplier. Cette étude nous suggère que la greffe
de microbiote intestinal pourrait révolutionner le traitement de nombreuses
maladies dans l’avenir4.
La sélection d’un germe résistant par un traitement antibiotique a parfois
des conséquences moins dramatiques mais très inattendues. Ainsi, dans
l’année qui suivait la guérison d’une infection cardiaque (endocardite), un
tiers des malades ayant reçu une double antibiothérapie à large spectre par
vancomycine + gentamycine prenaient du poids et 10 % devenaient obèses.
Cette prise de poids ne s’observait pas chez les malades traités pour la
même infection sans vancomycine, ni chez des personnes sans endocardite
tirées au sort comme témoins dans cette étude5. La prise de poids était en
fait liée à la prolifération d’une bactérie résistante à la vancomycine,
Lactobacillus reuteri. Ce Lactobacillus, connu pour provoquer
expérimentalement des prises de poids chez l’animal, est présent en quantité
excessive dans le microbiote intestinal des personnes obèses6.

Les antibiotiques peuvent détruire des bactéries

impliquées dans le renforcement de la barrière
intestinale
Nous l’avons vu, certaines bactéries du microbiote intestinal contribuent à
renforcer la qualité de la barrière épithéliale en sécrétant des substances
favorisant la multiplication des entérocytes ou en leur fournissant des
substances nutritives. Les antibiotiques, qui détruisent ces populations
bactériennes indispensables, fragilisent la barrière intestinale qui peut
devenir anormalement perméable.

LES ALTÉRATIONS PROGRESSIVES DU MICROBIOTE

INTESTINAL : LE RÔLE MAJEUR DE L’ALIMENTATION

Nous avons vu que le vieillissement, était associé à un appauvrissement du

microbiote intestinal au détriment des bactéries nous protégeant de
l’inflammation. Cet appauvrissement est probablement en partie la
conséquence d’une mauvaise alimentation. En dehors de « l’outrage du
temps », l’alimentation est en effet un élément régulateur majeur de la
composition du microbiote, ce que résumaient Niv Zmora et Jotham Suez
dans le titre d’un article de synthèse : « You are what you eat », « Vous êtes
ce que vous mangez7 ».
Il faut d’emblée souligner le fait que de nombreuses données dont nous
disposons sur les relations microbiote intestinal et régime alimentaire sont
issues de la recherche chez l’animal et doivent être extrapolées avec une
grande prudence à l’homme.
La richesse du microbiote intestinal varie chez les mammifères en
fonction de leur alimentation. Elle est élevée chez les végétariens, plus
faible chez les omnivores et très faible chez les carnivores. Il existe une
balance entre les bactéries impliquées dans la fermentation des fibres
alimentaires (Firmicutes : Roseburia, Eubacterium rectale et Ruminococcus
bromii), dominantes dans les régimes riches en fruits et légumes, et les
bactéries impliquées dans la transformation des protéines animales et la
synthèse des acides aminés (Alistipes, Bilophila, Bacteroïdes) sur-
représentées dans les régimes carnés. En fait, si l’on compare les
microbiotes de personnes véganes et de personnes omnivores en milieu
urbain, il apparaît que la nature des fibres alimentaires consommées a
probablement un impact plus important sur la composition du microbiote
intestinal que le caractère carné ou non de l’alimentation. Globalement, la
diversité et la richesse du microbiote sont liées à la diversité alimentaire8.
Expérimentalement, les modifications de régime sur une courte durée et
les modifications de régime limitées n’induisent pas de changement
important du microbiote. De plus, l’impact des changements de régime sur
la composition du microbiote est très variable selon les caractéristiques
génétiques des animaux et l’état antérieur de leur microbiote intestinal.

L’alimentation contribue à la composition du microbiote

de plusieurs façons

Les contributions directes sont nombreuses

Les aliments sont couverts de bactéries et de levures qui ne demandent qu’à
s’installer dans notre tube digestif. Notre microbiote, en fonction de sa
composition, est toutefois plus ou moins tolérant à l’égard de leur
implantation.
Les microbes de notre tube digestif se nourrissent des aliments que nous
leur apportons. Dans ces conditions, nos choix alimentaires vont bien sûr
favoriser les colonies de microbes qui ont « les mêmes préférences » que
nous, et sont à même de se nourrir des aliments que nous leur offrons. Ces
colonies vont pouvoir se développer beaucoup plus largement et rapidement
que les colonies de microbes moins capables de se nourrir de nos repas. Ce
phénomène concerne en particulier les fibres d’origine végétale. Les
produits libérés par une première fermentation de ces fibres peuvent être à
leur tour une source de nourriture pour d’autres familles de bactéries, et
ainsi de suite au long de cascades de transformations successives des
aliments… Cela suggère bien sûr que l’atteinte isolée d’une colonie
bactérienne chargée des premières transformations des fibres les plus
indigestes peut avoir en aval un impact important sur de nombreuses
familles microbiennes et aboutir à une dysbiose beaucoup plus large que
l’atteinte initiale pouvait le laisser supposer.
Certains aliments d’origine végétale contiennent des substances dotées de
propriétés antibactériennes capables d’inhiber la croissance de certaines
bactéries. D’autres, à l’inverse, se comportent comme des prébiotiques,
sorte de terreau fertilisant pour une ou plusieurs familles de bactéries ou de
levures dont ils favorisent la croissance.

L’alimentation peut également modifier indirectement la

composition du microbiote intestinal
L’alimentation a un impact sur l’immunité digestive chargée de la
régulation des bactéries intestinales. Les crucifères par exemple, tels que les
choux, brocolis, radis, navets, apportent à l’intestin des substances qui
renforcent la présence des lymphocytes dans la muqueuse, améliorant
l’efficacité de l’immunité intestinale dans la régulation de certaines colonies
bactériennes.
Les oméga-3 renforcent également expérimentalement l’immunité
intestinale9.

Carences alimentaires et microbiote intestinal

Les carences néonatales et de l’enfance

Elles sont responsables de dysbioses sévères aggravant la dénutrition.
Les oligosaccharides, un nutriment important du lait maternel,
interviennent très tôt, dans la sélection des premières bactéries associées à
l’épithélium intestinal, dans l’inhibition de l’adhérence à l’épithélium des
germes dangereux, et probablement dans le renforcement de la barrière
intestinale. Les carences en oligosaccharides du lait maternel induisent des
dysbioses du microbiote intestinal responsables de retards de croissance
chez les enfants10. La transplantation de la flore intestinale de ces enfants
en retard de croissance à des souris sans germe provoque également chez
l’animal des retards de croissance qui sont corrigés par l’apport de lait de
vache riche en oligosaccharides.
 Le kwashiorkor est une malnutrition gravissime de la petite enfance liée à
des carences multiples, en particulier protéiques. Elle est souvent due à un
sevrage trop précoce en lait maternel, la nourriture solide des régions
pauvres ne permettant pas un apport suffisant de protéines et d’acides
aminés essentiels. Chez des jumeaux, il n’est pas rare que la maladie
n’atteigne qu’un des enfants, l’autre bénéficiant de la plus grosse part de
l’allaitement maternel. Comparé au microbiote d’enfants sains, le
microbiote intestinal de l’enfant atteint de kwashiorkor est très dysbiotique.
Transplanté à des souris sans germe nourries avec les céréales de la région
de l’enfant, il provoque un amaigrissement et une dénutrition marqués de
l’animal.
Chez les enfants dénutris, la relation entre dysbiose digestive et
dénutrition est très forte. La régression de la dysbiose est un moyen
d’évaluer l’efficacité de la renutrition mise en œuvre.

L’alimentation moderne occidentale génère également des

carences
Très loin des carences infantiles des pays pauvres, les régimes alimentaires
occidentaux sont en général très riches en graisses et sucres mais très
pauvres en fibres. La carence en fibres induit des dysbioses caractérisées
par la prolifération de bactéries qui, en absence de fibres, se tournent
parfois vers le mucus intestinal pour se nourrir. Le risque d’altération de la
barrière intestinale et de translocation bactérienne est alors important.
Des malnutritions paradoxales sont parfois associées à une obésité, en
particulier chez les personnes atteintes de troubles moteurs sévères liés à
des lésions de la moelle épinière11. De nombreux travaux ont par ailleurs
rapporté des carences en vitamine D chez les personnes obèses12.
Il faut souligner à l’inverse que chez des personnes en surpoids, les
régimes hypocaloriques prolongés, bien équilibrés et sans carence, ont des
effets métaboliques bénéfiques liés à un enrichissement du microbiote
intestinal en bactéries utiles comme Akkermansia muciniphila13.

Alimentation et santé : le microbiote joue les

intermédiaires
Nous avons découvert dans la partie 1 le rôle bénéfique des différents
nutriments sur le microbiote et la santé. Une alimentation à même de
favoriser un microbiote dense et diversifié, et par-delà une bonne santé,
doit :
apporter des fibres très variées en quantité suffisante ;
respecter l’équilibre entre graisses saturées et non saturées en réduisant
les apports de graisses saturées et trans, et en apportant les acides gras
essentiels ;
ne pas être trop riche en protéines animales mais apporter les acides
aminés essentiels.

Une alimentation équilibrée est source de bienfaits pour notre

santé
Certains acides gras à chaînes courtes (AGCC) produits par la fermentation
bactérienne des fibres alimentaires réduisent la prise de poids sous régime
trop riche en graisses et améliorent l’efficacité de l’insuline sécrétée par le
pancréas, réduisant ainsi le risque de diabète induit par le surpoids. Ces
AGCC, et en particulier le butyrate, interviennent dans le contrôle des
lymphocytes T régulateurs, nous l’avons vu. Par ces propriétés, ils réduisent
les risques d’inflammation et d’allergie (un régime riche en fibres peut ainsi
guérir certaines allergies respiratoires) et renforcent les défenses de
l’organisme contre des infections intestinales.
De nombreux végétaux contiennent des substances anti-inflammatoires et
antioxydantes.
Bénéfiques pour notre santé, les polyphénols sont associés à une
croissance de Akkermansia muciniphila, bactérie réduisant l’inflammation
et la prise de poids liées à des excès alimentaires.
D’autres substances (composés caféinés, coumariques ou féruliques), ne
peuvent être extraites des plantes que par quelques familles bactériennes
intestinales (essentiellement les genres Bifidobactérium, Lactobacillus et
Escherichia). Une réduction de ces populations bactériennes au sein du
microbiote intestinal va bien sûr avoir un impact négatif sur le bénéfice que
nous pouvons tirer de ces substances très utiles pour notre santé.

Les excès de graisses alimentaires

Ils induisent une prolifération de bactéries porteuses d’endotoxines
exposant à une inflammation chronique qui peut gagner le tissu graisseux
situé au contact des viscères, à l’intérieur de l’abdomen. Cette inflammation
favorise la prise de poids et surtout la résistance à l’insuline, nous le verrons
plus loin dans le chapitre 8 « Obésité, syndrome métabolique et dysbiose
intestinale ». La dysbiose intestinale induite par un régime trop riche en
graisses chez des souris ou des primates en gestation se transmet à leur
descendance. Les conséquences ont pu être étudiées chez les souris, dont les
petits présentaient un risque augmenté d’infections, d’allergies, de maladies
auto-immunes et de maladie graisseuse du foie.
La nature des graisses alimentaires conditionne les risques pour notre
santé auxquelles elles nous exposent. L’excès alimentaire d’acides gras
saturés induit des dysbioses susceptibles d’augmenter le risque de syndrome
métabolique (ce syndrome associe plusieurs anomalies métaboliques, nous
le reverrons) et, expérimentalement, le risque de maladies auto-immunes
digestives (colites) ou neurologiques (sclérose en plaques). Ces effets
délétères font intervenir des altérations du microbiote intestinal modifiant
l’immunité locale et générale et la production des AGCC.

La consommation excessive de viandes rouges

Elle augmente le risque d’athérome et de maladies cardiovasculaires.
Longtemps attribuée à sa richesse en graisses saturées, cette augmentation
est actuellement rapportée à la teneur élevée de la viande en L-carnitine. La
L-carnitine est transformée en deux temps, dans l’intestin par le microbiote,
puis dans le foie. Le produit final de ces deux transformations est une
substance chimique, l’oxyde de triméthylamine (TMAO) bien connue en
cardiologie. De nombreux travaux ont en effet démontré une augmentation
du risque d’athérome et de maladies cardiovasculaires avec l’élévation de la
concentration sanguine de TMAO. Cette augmentation est également
associée à une hyperactivité des plaquettes augmentant la coagulabilité
sanguine et le risque de thrombose (phlébite, embolie).
Une autre source de TMAO est la dégradation par le microbiote intestinal
de la choline apportée par les poissons et les œufs. Expérimentalement,
l’augmentation de TMAO observée après ingestion d’aliments riches en
choline disparaît sous antibiotique, ce qui confirme l’importance du
microbiote dans la production de ce métabolite. Mais au contraire de la
viande rouge, les œufs et le poisson ne sont pas des aliments favorisant
l’athérome, ce qui doit nous interroger sur la responsabilité directe du
TMAO qui pourrait n’être qu’un marqueur indirect d’une flore microbienne
athérogène14.
Pour l’anecdote, le TMAO est indispensable à la survie des poissons des
abysses dont il protège les cellules et les protéines de l’écrasement par les
énormes pressions qu’exerce la masse d’eau à grandes profondeurs.
La viande rouge contient beaucoup d’hémoglobine (chargée du transport
de l’oxygène) et de myoglobine (en charge du stockage musculaire de
l’oxygène). Ces deux capteurs d’oxygène contiennent de grandes quantités
d’hème, responsable expérimentalement d’une prolifération des cellules
épithéliales intestinales augmentant le risque de cancer colique. Chez la
souris, les régimes riches en hème induisent de plus la prolifération de
bactéries altérant la qualité du mucus et fragilisant la barrière intestinale.
Nous en reparlerons.

Les additifs alimentaires en question !

Les aliments transformés industriellement contiennent de nombreux additifs
naturels ou de synthèse dont l’action sur le microbiote intestinal est mal
connue.

Les émulsifiants
Sans vouloir m’aventurer dans un domaine que je maîtrise particulièrement
mal, je crois qu’une des difficultés rencontrées par les cuisiniers en herbe
est de mêler l’eau et la graisse. Et lorsqu’à la force du poignet ou du mixeur,
on obtient une crème ou une pâte homogène de ces deux composants (ou de
leurs alliés, ceux qui aiment les graisses, les produits lipophiles, et ceux qui
préfèrent l’eau, les produits hydrophiles), ils n’ont de cesse que de se
séparer à nouveau. Pour unir ces produits incompatibles, le recours à des
substances dont les molécules ont une extrémité qui aime les graisses et
l’autre qui préfère l’eau est bien utile. En cuisine, les produits
correspondant à cette structure « bipolaire » sont les émulsifiants, naturels
ou synthétiques, largement utilisés dans la confection des plats transformés.
Le corps humain utilise également de nombreux émulsifiants, pour
solubiliser par exemple le cholestérol dans la bile. Ceux d’entre nous qui
ont souffert de calculs de la vésicule biliaire ont désagréablement pu
prendre conscience de l’importance de ces émulsifiants naturels…
Nous utilisons quotidiennement d’autres produits que les émulsifiants
ayant une structure bipolaire : les détergents particulièrement utiles dans la
dernière phase de la cuisine familiale, pour réparer les dégâts… Les
détergents ont une structure proche de celle des émulsifiants. Cette analogie
de structure entre émulsifiants et détergents n’est probablement pas sans
conséquence comme nous allons le voir.
Deux émulsifiants, la carboxyméthylcellulose et le polysorbate-80,
largement utilisés pour faciliter le mélange de l’eau et des graisses dans la
confection d’aliments transformés, ont fait l’objet d’une étude
expérimentale publiée en 201515. Des quantités modérées de l’un ou l’autre
de ces deux émulsifiants ont été ajoutées à l’eau de boisson des souris
testées, tandis que des souris témoins recevaient de l’eau de boisson sans
ajout d’émulsifiant. Après douze semaines, les deux groupes ont été
comparés. Chez les animaux recevant un émulsifiant, la couche de mucus
était altérée et un grand nombre de bactéries s’approchaient
dangereusement des cellules intestinales. La perméabilité intestinale était
augmentée et la composition de la flore intestinale perturbée sous
émulsifiants avec une prolifération de bactéries dégradant le mucus et de
bactéries pro-inflammatoires porteuses d’endotoxines. De plus, les souris
recevant les émulsifiants prenaient un peu plus de poids que les souris
témoins. Cette prise de poids résultait d’une augmentation de la prise
alimentaire et était associée à une résistance à l’insuline, étape préliminaire
du diabète de type 2, nous le verrons plus loin.
Administrés à des souris sans germe, les deux émulsifiants ne
provoquaient aucune des anomalies que nous venons de décrire confirmant
que, si les émulsifiants étaient probablement responsables des lésions
initiales du mucus par leurs propriétés « détergentes », la dysbiose qui
résultait de cette altération était responsable des perturbations en cascade
aboutissant à une inflammation, une prise de poids et des désordres
métaboliques.
Avec le même protocole expérimental, l’équipe a approfondi ces
résultats16. Leur nouvelle étude a confirmé chez les souris recevant des
émulsifiants l’apparition d’une surcharge graisseuse abdominale associée à
une inflammation modérée intestinale. Comme dans l’expérience
précédente, les émulsifiants induisaient une dysbiose intestinale, mais il est
apparu que cette dysbiose était différente chez les souris mâles et femelles.
L’étude des anomalies du comportement apparues dans le groupe
recevant des émulsifiants donnait également des résultats différents selon le
sexe de l’animal. Les tests réalisés ont en effet objectivé une augmentation
des signes d’anxiété chez les souris mâles et des anomalies des
comportements sociaux chez les souris femelles.

Les édulcorants
Les édulcorants sont des substances au goût sucré non ou peu caloriques,
très largement utilisées dans les aliments et les boissons pour conserver le
goût du sucre en diminuant leurs apports caloriques. Chez les mammifères,
la majorité des édulcorants sont excrétés sous une forme inchangée et sont
de ce fait considérés comme neutres métaboliquement.
Les données dont nous disposons proviennent essentiellement d’études
expérimentales. Les variations pondérales sous édulcorants varient d’une
étude à l’autre, certaines études rapportant des pertes de poids, et d’autres
de paradoxales prises de poids malgré la réduction calorique. Ces
discordances pourraient être liées à des altérations du microbiote intestinal
favorisées par certains édulcorants, altérations qui pourraient être
différentes d’une personne à l’autre en fonction de l’état antérieur de leur
microbiote. Ces résultats suggèrent que, dans l’état actuel des
connaissances, les édulcorants peuvent être consommés en absence de prise
de poids et évités dans le cas contraire17.
Dans une étude française récente, la consommation importante de
boissons sucrées (incluant les jus de fruits naturels sans ajout de sucre) était
significativement associée à l’augmentation du risque global de cancer et du
risque de cancer du sein. Ce risque n’était pas observé avec la
consommation de boissons industrielles sucrées artificiellement par des
édulcorants18.

Les sels nitrités

La viande rouge peut être consommée fraîche ou transformée (charcuterie,
jambons cuits et crus, saucisses et pâtés), conservée par salaison, fumaison,
fermentation ou maturation. De nombreux groupes d’experts internationaux
ont pu affirmer, après avoir revu les très nombreuses études publiées sur ce
sujet, que les viandes transformées augmentaient le risque de cancer
colorectal. Parmi les mécanismes probables de cet effet, le fer apporté par la
viande rouge, transformée ou non, y contribue par le déclenchement d’un
stress oxydatif avec production de substances cancérigènes19.
Les sels nitrités sont ajoutés aux charcuteries pour en prolonger la durée
de conservation et conserver la couleur rose du jambon. Les sels nitrités
peuvent se lier chimiquement à des amines, substances présentes dans la
viande et également produites par le corps humain. Cette liaison génère des
nitrosamines, une des substances les plus fortement cancérigènes connues.
La formation de nitrosamines est accélérée par le chauffage à haute
température qu’il faut éviter lors de la cuisson des charcuteries contenant
des sels nitrités. L’effet cancérigène de la viande rouge et de la charcuterie
est très probable chez l’homme20 justifiant les recommandations d’en
limiter la consommation.
Expérimentalement, le fait de faire mariner la viande dans une solution
d’olives et de raisins riches en antioxydants pourrait réduire les effets
cancérigènes de la viande. Chez l’homme également, cet effet protecteur est
probable dans la mesure où la marinade réduit le stress oxydatif intestinal21.
Pour résumer, la viande rouge et la charcuterie peuvent favoriser
l’apparition de cancers par plusieurs mécanismes dont l’ajout de sels nitrités
pour les viandes transformées. Supprimer les sels nitrités dans la
conservation des charcuteries devrait être un objectif pour l’industrie
alimentaire (de nombreuses marques commercialisent déjà des charcuteries
sans nitrite). L’enrichissement de la viande en antioxydants, par exemple
par marinage naturel en présence d’aliment à fort pouvoir antioxydant,
pourrait également contribuer à réduire les effets cancérigènes de ces
aliments.
Dans tous les cas actuellement, le respect des recommandations
alimentaires de l’Agence française pour la santé, que nous verrons plus loin,
me paraît s’imposer.
 6. LE TRAITEMENT D’UNE DYSBIOSE
INTESTINALE

Après avoir pris connaissance des événements à l’origine de dysbiose et de

leurs conséquences sur l’organisme humain, il nous faut envisager les
moyens dont nous disposons pour corriger les altérations de la flore
intestinale et évaluer leur efficacité.
L’identification et la correction d’erreurs alimentaires, souvent efficaces
mais pas toujours bien acceptées, sont logiquement le premier moyen
thérapeutique à considérer devant une pathologie induite par une dysbiose
intestinale. Les mesures diététiques doivent être associées à des mesures
d’hygiène de vie, en particulier une activité physique suffisante.
Parmi les moyens non diététiques, l’apport de bactéries bénéfiques
(probiotiques), l’apport d’une substance nutritive favorisant la croissance de
ces bactéries (prébiotique) ou l’association des deux (symbiotiques) sont les
moyens les plus simples à mettre en œuvre. On conçoit toutefois que la
dysbiose puisse récidiver si ce qui l’a provoquée, une erreur diététique par
exemple, n’est pas corrigé.
Les antibiotiques peuvent également être actifs sur certaines dysbioses
caractérisées par la prolifération de bactéries délétères.
Enfin, la greffe de microbiote intestinal (ou greffe fécale) est le moyen le
plus radical de corriger une dysbiose. Elle pose des problèmes de choix du
donneur, et d’efficacité à long terme. Cette limite dans le temps peut être
liée aux caractéristiques génétiques du receveur qui contribuent à la
sélection de la flore définitive, ou à la persistance des causes de la dysbiose.

IL Y A LA VÉRITÉ, LE MENSONGE ET LES

STATISTIQUES !
Les chercheurs connaissent bien cet adage, plus nuancé que celui émis par
Mark Twain, « Il y a trois types de mensonges : les mensonges, les sacrés
mensonges et les statistiques ». Les statistiques sont un domaine
effectivement très complexe, nécessitant une grande expertise et une
neutralité absolue des chercheurs qui en sont chargés. De plus, la qualité de
la base de données sur laquelle travaillent les statisticiens est fondamentale.
On comprend aisément qu’un biostatisticien très compétent travaillant sur
une base contenant un grand nombre de données fausses ne pourra aboutir
qu’à des conclusions erronées.
Établir la responsabilité d’une dysbiose dans l’apparition d’une maladie
et affirmer qu’un traitement destiné à corriger cette dysbiose est efficace
nécessite des méthodes rigoureuses et différentes.

Démontrer une relation de cause à effet entre deux

événements
Notre esprit a tendance à établir des relations entre les différents
événements de notre vie, je pense essentiellement pour leur donner un sens
et peut-être les rendre prévisibles. Les calculs statistiques savent nous dire
si des corrélations entre différents événements sont très probables, mais ne
peuvent pas affirmer une causalité entre deux événements. Pour établir une
relation de cause à effet, il faut apporter des explications sur les
mécanismes potentiels qui pourraient l’expliquer, et se tourner pour cela
vers les chercheurs fondamentaux.
J’ai vécu au début de ma vie professionnelle un exemple illustrant la
différence entre corrélation et causalité. La fréquence des cancers de
l’estomac diminuait régulièrement en France depuis la fin de la dernière
guerre mondiale. En recherchant des corrélations entre cette baisse de
fréquence et des éléments du mode de vie des Français entre 1950 et 1980,
il était très facile d’établir statistiquement que plus le nombre
d’automobiles, de réfrigérateurs ou de téléviseurs augmentait, et moins les
Français souffraient de cancer de l’estomac. Il y avait une corrélation
négative entre ces événements mais il semblait bien peu probable qu’il y ait
une relation de causalité, par exemple entre l’augmentation du nombre de
téléviseurs et la baisse de fréquence du cancer de l’estomac… En revanche,
la corrélation avec le nombre de réfrigérateurs devait nous interpeller. En
effet la raréfaction des cancers de l’estomac était en grande partie liée à
l’abandon des techniques de conservation des aliments par salaison et
fumaison au profit de la conservation par le froid, comme avaient pu
l’établir les chercheurs fondamentaux travaillant sur les mécanismes
favorisant ces cancers. Affirmer une relation de cause à effet entre deux
événements nécessite effectivement que des mécanismes susceptibles
d’expliquer cette relation aient pu être identifiés.

Les différents types d’études de corrélation

Les études cas témoins

Supposons que je veuille étudier si une dysbiose intestinale est liée au
risque de diabète chez des personnes obèses. Dans une étude cas témoins, je
vais comparer des cas, par exemple des malades atteints d’obésité et de
diabète, et des témoins, par exemple des personnes obèses sans diabète. La
comparaison cherche à établir des corrélations entre la présence du diabète
et différents facteurs, dont l’existence d’une dysbiose intestinale. Il faut
savoir que, si les études cas témoins permettent de débrouiller différentes
hypothèses, elles exposent à de nombreux biais susceptibles de fausser les
résultats, biais liés en particulier au choix des témoins qui peuvent être très
différents de la population générale. Pour cette raison, les résultats des
études cas témoins doivent impérativement être confirmés par des études de
cohorte avant d’être acceptés.

Les études de cohorte

Ces études consistent à suivre pendant plusieurs années un grand nombre de
personnes, par exemple dans le cas présent des personnes obèses qui
n’avaient pas de diabète lorsqu’elles ont été incluses dans l’étude. Au cours
du suivi, un certain nombre de personnes vont développer un diabète. Les
statisticiens qui prendront en compte un grand nombre de facteurs pourront
nous dire si, dans cette cohorte, l’existence d’une dysbiose intestinale
permettait de prédire la survenue d’un diabète indépendamment des autres
facteurs étudiés.
Certaines études cas témoins peuvent être réalisées au sein de cohortes :
on parle d’études cas témoins « nichées dans des cohortes » comparant les
personnes obèses développant un diabète à un échantillon de personnes
n’en développant pas. Ces études exposent à moins de biais de sélection des
témoins que les études cas témoins construites en dehors de cohorte.

Démontrer qu’un traitement est efficace

Les études ouvertes

De nombreuses études publiées rapportent les résultats d’études ouvertes.
Ce type d’étude consiste à administrer un traitement à des malades et d’en
observer les résultats. Ce pourrait être par exemple un traitement destiné à
prévenir l’apparition d’un diabète chez des personnes obèses. L’étude
ouverte consisterait à confirmer l’absence d’apparition de diabète dans
l’année qui suit l’introduction du traitement. Mais, quel que soit le résultat
de cette étude, il sera purement indicatif et ne permettra en aucun cas
d’affirmer l’efficacité du traitement. En effet, nous sommes ainsi faits que,
lorsque l’on nous prescrit un traitement avec un objectif, le simple fait
d’être traité va avoir une efficacité, et cela même si le traitement administré
est dépourvu de substance active. C’est ce que l’on appelle l’« effet
placebo » dont l’inverse est l’« effet nocebo », tout aussi réel dans
l’apparition d’effets indésirables induits par le médicament inactif. Le
meilleur médicament placebo est sans doute le médecin lui-même lorsque
l’on sort soulagé d’une consultation.

Les essais de traitements doivent être randomisés et contrôlés

La démonstration de l’efficacité d’un traitement repose sur un protocole très
rigoureux appelé « essai contrôlé randomisé ». L’essai consiste à
sélectionner les malades en fonction du traitement testé et de l’objectif de
ce traitement. Par exemple, décidons d’explorer l’efficacité du médicament
précédent dans la prévention du diabète chez des personnes obèses. Nous
allons recruter pour cet essai des personnes majeures, obèses, indemnes de
diabète à l’inclusion. Le protocole devra spécifier entre quelles limites leur
index de masse corporelle devra se situer (par exemple entre 29 et 36
kg/m2), et sur quels critères l’absence de diabète aura été affirmée.
Le protocole devra avoir été accepté par un comité d’éthique comportant
des professionnels et des usagers de santé, et déclaré aux autorités sanitaires
de notre pays. Les participants seront informés des objectifs et du
déroulement du protocole, ainsi que des contraintes et des risques auxquels
les expose leur participation. Ils signeront un formulaire d’accord avant
d’être inclus dans l’étude. Le promoteur de l’étude devra souscrire un
contrat d’assurance pour permettre l’indemnisation des participants en cas
de complication. Le médicament et son placebo seront fournis par le
laboratoire pharmaceutique qui fabrique le médicament.
Les participants seront tirés au sort en deux groupes : un groupe recevra
le médicament testé, l’autre groupe un placebo conditionné sous la même
apparence que le médicament testé. Dans la mesure du possible, ni les
malades participants ni les médecins investigateurs ne doivent connaître la
nature du traitement administré. C’est ce que l’on désigne sous le nom de
« double aveugle ».
Au terme de l’étude, les deux groupes seront comparés pour s’assurer
que les hasards du tirage au sort n’auront pas créé de différence dans la
répartition des malades. L’analyse des résultats portera sur l’apparition d’un
diabète en fonction du traitement reçu, et sur les effets indésirables
éventuels observés dans les deux groupes.
Ce type de protocole est exigé par les agences européennes et nationales
pour l’évaluation des nouveaux médicaments avant leur commercialisation.

Les méta-analyses
La méta-analyse est une méthode d’analyse statistique qui consiste à
regrouper les résultats de plusieurs études scientifiques indépendantes
publiées sur un sujet. En tenant compte des caractéristiques des malades qui
peuvent varier d’une étude à l’autre, elles permettent d’augmenter les
effectifs des malades étudiés, et donc de renforcer la fiabilité des résultats.

LA CORRECTION D’ERREURS DIÉTÉTIQUES

Il faut se rappeler que, si des changements interviennent rapidement dans la

flore intestinale lors de modifications du régime alimentaire, ces
changements sont rapidement limités si le nouveau régime n’est pas
définitif.
Certains aliments sont susceptibles de nous
« enflammer » !
Un groupe d’experts mondiaux a étudié l’évolution sur vingt ans (1990-
2010) des modes d’alimentation dans 187 pays. Ils ont découvert une
généralisation avec le temps d’une alimentation dangereuse pour la santé,
associée à une augmentation de la mortalité liée aux maladies influencées
par le microbiote intestinal : obésité, maladies cardiovasculaires, cancer,
maladies auto-immunes et dépression1.

Les aliments « inflammatoires »

L’alimentation est un régulateur de l’inflammation, nous l’avons vu. De
nombreux travaux de recherche ont établi une corrélation entre certains
aliments et une inflammation chronique responsable de maladies2.
Particulièrement déconseillés chez les personnes obèses, ces aliments
peuvent favoriser ou aggraver des maladies comme l’athérome, le diabète,
le cancer, l’arthrose… Lorsqu’ils sont indispensables à une alimentation
équilibrée, ils doivent être consommés avec modération. Il s’agit
essentiellement :
Du sel dont la consommation excessive semble aggraver les maladies
auto-immunes dans de nombreuses études chez l’homme. L’excès de sel
pourrait en effet diminuer l’action des lymphocytes régulateurs et ainsi
favoriser les lymphocytes activant l’immunité et l’inflammation3.
Des aliments cuits à trop haute température, l’excès de cuisson libérant
des substances toxiques très inflammatoires, comme les hydrocarbures
aromatiques polycycliques (pain trop cuit).
Des aliments, riches en sucres raffinés et pauvres en fibres : pommes de
terre, navets, bière.
Des viandes en dehors de la volaille.
Des acides gras oméga-6, indispensables à notre santé mais qui doivent
être consommés en quantité limitée : huiles d’olive, de tournesol et de
sésame, amandes.
De l’huile de palme.

Le caractère inflammatoire de l’alimentation à l’index

L’alimentation occidentale déséquilibrée (viande, graisses saturées, céréales
raffinées) est associée à des marqueurs élevés d’inflammation dans le sang.
Les fruits, les légumes, et les céréales non raffinées sont en revanche
protecteurs contre l’inflammation. En réalité, nous panachons souvent notre
alimentation associant de « bons et de moins bons aliments », ce qui a
conduit les nutritionnistes à développer un index inflammatoire alimentaire
pour évaluer l’impact de notre alimentation sur l’inflammation, et au-delà,
sur notre santé4.
L’utilisation de cet index a révélé dans plusieurs études de cohorte des
mortalités globales, par cancer et par maladie cardiovasculaire, plus basses
chez les personnes dont l’alimentation avait un faible index inflammatoire
que chez les personnes dont l’alimentation avait un index inflammatoire
élevé5.

Les recommandations de Santé publique France

Ces recommandations, qui s’adressent aux adultes, ont été actualisées début
2019 (https://www.santepubliquefrance.fr/presse/2019/sante-publique-
france-presente-les-nouvelles-recommandations-sur-l-alimentation-l-
activite-physique-et-la-sedentarite).
Elles ne concernent pas seulement l’alimentation mais également
l’hygiène de vie et en particulier l’activité physique. Elles prennent
également en compte le respect de l’environnement et la santé de la planète,
en conseillant les filières courtes et les aliments « bio ». Pour plus de clarté,
elles ont été classées en trois catégories : augmenter, aller vers et réduire.

Augmenter
Les fruits et les légumes : au moins 5 par jour, frais, congelés ou en
conserve.
Les légumes secs (haricots secs, fèves, lentilles, pois chiches…) : au
moins 2 fois par semaine. Associés à un produit céréalier, ils peuvent
remplacer la viande en termes d’apports d’acides aminés et de protéines.
Les fruits à coque non salés (noix, noisettes, amandes, pistaches, noix de
cajou…) : une petite poignée par jour.
La cuisine faite maison.
 L’exercice physique.

Aller vers
Le « bio ».
Les aliments de saison et les aliments produits localement.
Une consommation de poissons (frais, congelé ou en conserve) : 2 fois
par semaine en alternant poissons gras et maigres.
Les aliments complets : pain (complet ou aux céréales), pâtes, riz et
semoule.
Les huiles de colza, de noix et d’olive en limitant les graisses ajoutées
(beurre, margarine, huile, crème fraîche) à de petites quantités
quotidiennes.
Une consommation de produits laitiers (lait, fromage, fromage blanc,
yaourt) limitée à deux par jour.

Réduire
La viande (porc, bœuf, veau, agneau, mouton, abats) à moins de 500
grammes/semaine.
La charcuterie à moins de 150 grammes par semaine.
Les produits et boissons sucrés. Les jus de fruits très sucrés doivent être
limités à un verre/jour. Les fruits secs (dattes, raisin, abricots),
également très sucrés, ne doivent être consommés
qu’occasionnellement.
L’alcool à deux verres par jour avec des jours dans la semaine « sans ».
Les aliments salés.
Les produits avec un Nutri-Score classé D et E.
Le temps passé assis.
Le Nutri-Score est un score qui figure sur les emballages de nombreux
produits alimentaires transformés et de boissons
(https://www.santepubliquefrance.fr/determinants-de-sante/nutrition-et-
activite-physique/articles/nutri-score). Destiné à renseigner les
consommateurs sur la qualité des aliments transformés en termes de risque
pour leur santé, il tient compte de la teneur en nutriments et aliments à
favoriser (fibres, fruits et légumes, protéines) et à éviter (sel, sucre, haut
niveau calorique, acides gras saturés). Il distingue sur le plan nutritionnel 5
niveaux, du plus favorable (classé A) affiché en vert, au moins favorable
(classé E) affiché en rouge. Il ne tient pas compte des pesticides ou des
additifs alimentaires. Le Nutri-Score n’est pas obligatoire en France ni en
Europe et certaines grandes marques de l’industrie agroalimentaire refusent
de l’afficher sur leurs produits.
Il existe également des applications nutritionnelles destinées à renseigner
les consommateurs sur la qualité des produits. La plus utilisée de ces
applications en France, « Yuka », établit une notation des aliments à partir
de leurs caractéristiques résumées dans les codes-barres. Cette notation
prend en compte le Nutri-Score, la présence d’additifs classés selon leur
toxicité potentielle et le caractère bio des aliments. Une proportion encore
faible mais croissante de la population utilise ces applications disponibles
sur smartphone. Une large majorité des personnes interrogées pensent que
ces applications auront un impact positif sur la qualité des aliments
transformés à terme, en exerçant une pression sur les industriels, qui devrait
les inciter à améliorer la composition de leurs produits.
https://www.ifop.com/wp-content/uploads/2018/11/Infographie-
APPLICATIONS-FOOD-Ifop.pdf

Le régime méditerranéen (ou régime crétois)

Le régime méditerranéen n’englobe pas la cuisine des différents pays du
pourtour méditerranéen, mais se limite à ce qui a été décrit initialement
comme la cuisine crétoise. Ce régime est devenu une référence du régime
« santé » au fil des multiples publications scientifiques rapportant son
efficacité dans la réduction du risque d’obésité, de diabète, de maladies
cardiovasculaires, de certains cancers, de DMLA, de maladie d’Alzheimer,
de maladie de Parkinson et de dépression.

Que recommande le régime méditerranéen ?

Ce régime est très proche des dernières recommandations de Santé publique
France. Le régime méditerranéen privilégie les fruits et fruits à coque, les
légumes et légumes secs et les céréales, dont la consommation abondante
doit être quotidienne. Ces aliments sont agrémentés d’herbes aromatiques,
d’huile d’olive. Une consommation modérée de vin rouge est autorisée. La
consommation de produits laitiers doit être variée, issus de lait de chèvre,
de brebis, de vache, et modérée avec une fréquence n’excédant pas un
produit par jour. Le régime propose de ne pas excéder 5 œufs par semaine.
La consommation de poisson et de viande blanche (poulet) doit être limitée
à 2 fois par semaine, la consommation de viande rouge très limitée, à moins
d’une fois par semaine. La consommation quotidienne d’eau est abondante.

Impact du régime méditerranéen sur le microbiote intestinal

Peu d’études se sont penchées sur les modifications du microbiote intestinal
induites par le régime méditerranéen6,7. Globalement, le respect d’un
régime méditerranéen est associé à un profil métabolique favorable du
microbiote, c’est-à-dire un microbiote protégeant de la prise de poids et du
diabète, et à une production élevée d’acides gras à chaîne courte (butyrate,
propionate) résultant de la richesse en fibres des aliments recommandés.

Attention au régime sans gluten !

Le gluten est un réseau de différentes protéines formant une substance
élastique lorsque la farine des céréales qui les contiennent est mêlée à l’eau.
Par ses qualités physiques, il est très utilisé dans l’industrie alimentaire pour
la confection de plats cuisinés et est présent en quantités variables dans les
céréales.
Une très faible fraction de la population (moins de 1 %) souffre d’une
maladie auto-immune induite par le gluten, appelée « maladie cœliaque ».
La maladie cœliaque se manifeste par une atrophie de la muqueuse de
l’intestin grêle responsable d’une baisse importante de l’absorption des
aliments, d’une diarrhée chronique et d’un amaigrissement massif
témoignant d’une dénutrition majeure. Le diagnostic repose sur la présence
d’anticorps spécifiques de la maladie dans le sang des malades, et la mise
en évidence de l’atrophie de la muqueuse de l’intestin grêle par des
prélèvements. Le régime sans gluten strict est impératif chez ces malades
pour qui cela peut être une question de vie ou de mort.
À côté de cette allergie vraie, de nombreuses personnes se plaignent de
troubles digestifs qu’elles rapportent au gluten, encouragées en cela par des
tests sanguins n’ayant pas fait l’objet pour la plupart d’une évaluation
sérieuse. Ces personnes s’imposent alors un régime sans gluten qui
complique considérablement leur alimentation et en augmente sensiblement
le coût. Ce régime n’est peut-être pas dénué de risque.
Un régime sans gluten administré pendant un mois à des volontaires sains
a perturbé la population bactérienne intestinale avec une diminution de
certaines bactéries utiles appartenant aux familles des Lactobacilles,
Bifidobactéries et des Clostridiae, et une augmentation de bactéries
potentiellement dangereuses, Escherichia coli et Entérobactéries. Les
capacités des fèces à stimuler des cellules immunitaires des personnes sous
régime étaient diminuées8. Cette étude, publiée il y a une dizaine d’années,
n’a pas été vérifiée et l’innocuité d’un régime sans gluten en dehors de la
maladie cœliaque mériterait d’être affirmée.

ACTIVITÉ PHYSIQUE ET DYSBIOSES

Une activité physique régulière et d’intensité adaptée aux capacités de

chacun est un facteur important de bonne santé. L’Organisation mondiale de
la santé a classé en 2015 l’absence d’activité physique au 4e rang des
facteurs de risque de mortalité, expliquant globalement 6 % des décès.
L’exercice physique a démontré son efficacité dans la réduction des risques
de cancer, de dépression et de démence, dans la réduction de la mortalité
après traitement pour cancers du sein, de l’endomètre ou du côlon, dans
l’amélioration du diabète, de l’activité cognitive et de la qualité de vie, et
bien sûr dans la prévention de la prise de poids et de l’obésité abdominale.
Activité physique et microbiote intestinal sont unis par des relations
réciproques variables selon l’intensité de l’effort physique.

De quelle activité physique parle-t-on ?

L’activité sportive de haut niveau est susceptible de provoquer, chez
certains athlètes, des dysbioses sévères lorsqu’elle impose un stress
physique lié au surentraînement, un régime alimentaire déséquilibré, et un
état de stress psychique lié aux échecs et aux espoirs que suscitent les
compétitions9. Ces dysbioses sont caractérisées par une augmentation des
bactéries dégradant le mucus et affaiblissant la barrière intestinale. Par
ailleurs, les efforts prolongés très intenses détournent une partie du sang
réservé à l’oxygénation du tube digestif vers les muscles. En réduisant son
oxygénation, ce détournement contribue à fragiliser encore davantage la
barrière intestinale. Associés à des régimes trop pauvres en fibres réduisant
la diversité du microbiote intestinal, ces mécanismes se conjuguent pour
favoriser la translocation bactérienne qui pourrait expliquer les troubles
intestinaux et dépressifs observés chez certains sportifs de haut niveau.
L’exercice physique recommandé chez les adultes en bonne santé est au
moins de 150 minutes par semaine d’endurance d’intensité modérée ou 75
minutes d’endurance intense
(https://www.who.int/dietphysicalactivity/factsheet_recommendations/fr/).
Ces deux types d’activités gagnent à être « panachés ». L’exercice peut être
fragmenté en 3 à 5 séances hebdomadaires et devrait être complété 2 fois
par semaine par du renforcement musculaire et des activités
d’assouplissement. Ce type d’activité physique ne devrait pas excéder 300
minutes par semaine chez les personnes ayant des problèmes de santé.
La course à pied et la marche, qui n’exigent pas d’équipement coûteux,
sont accessibles à toutes et tous en absence de handicap moteur. Pour être
efficace, la marche doit être rapide. La rapidité n’a bien sûr pas le même
sens chez un jeune sportif et chez un senior n’ayant jamais eu d’activité
physique régulière. Pour régler sa vitesse, chacun peut se guider sur le
critère minimal suivant : la marche doit au moins provoquer un discret
essoufflement gênant un peu la parole.
L’activité physique doit être poursuivie toute la vie. Ses effets bénéfiques
s’estompent progressivement en deux mois en cas d’interruption prolongée.

Relations activité physique-microbiote intestinal

Expérimentalement, les souris sans germe ont des performances physiques
bien inférieures aux souris ayant un microbiote dense et varié. Chez des
souris obèses soumises à un régime riche en graisses, l’exercice physique
préserve la richesse et la diversité du microbiote, prévenant ainsi
l’augmentation de la perméabilité de l’intestin que pourrait induire l’excès
de graisses alimentaires.
Chez l’homme, une activité physique régulière d’intensité modérée se
traduit par de nombreux effets bénéfiques10 : induction d’un statut anti-
inflammatoire des lymphocytes intestinaux réduisant l’inflammation
générale, stimulation de la sécrétion de substances antimicrobiennes par
l’immunité innée régulant la croissance du microbiote, renforcement de la
barrière intestinale et amélioration de la qualité du mucus réduisant les
risques de translocation bactérienne. C’est ainsi que l’activité d’endurance
réduit le syndrome inflammatoire fréquent chez les personnes âgées.
Un exercice physique régulier améliore notre santé. Il équilibre l’activité
immunologique, réduit les risques d’obésité et de maladies
cardiovasculaires. Par ses propriétés anti-inflammatoires, il a un effet
bénéfique sur le diabète de type 2 et les maladies inflammatoires. Nombre
de ces effets sont liés directement ou indirectement aux modifications du
microbiote intestinal même si tous les mécanismes des interactions entre
activité physique et microbiote n’ont pas encore été identifiés.

ANTIBIOTIQUES, PROBIOTIQUES, PRÉBIOTIQUES,

SYMBIOTIQUES ET LES AUTRES

Je vous invite à remonter le temps à la rencontre de la pensée d’un

zoologiste et immunologiste, Elie Metchnikoff, prix Nobel de médecine en
1908 pour ses travaux à l’Institut Pasteur sur l’immunité innée : « En
réalité, nous combattons les microbes par des microbes… Nous pourrons à
terme transformer toute une flore intestinale nuisible (pour la santé) en une
flore sans danger… L’effet bénéfique de cette démarche devrait être
énorme. »
Cette pensée est le fruit d’un concept né au début du XXe siècle, le
concept d’auto-intoxication, supposant que de nombreuses maladies
humaines étaient induites par l’absorption digestive de substances toxiques
sécrétées par les microbes intestinaux11. Les lésions athéromateuses (et
donc les maladies cardiovasculaires) et les dépressions graves avaient été
rapportées à ce mécanisme (Metchnikoff avait lui-même souffert de
dépression et avait tenté de se suicider en 1873, après le décès de sa
femme).
Même si les mécanismes en ont depuis été affinés, l’intuition géniale
d’une relation indirecte entre le microbiote intestinal et ces deux maladies,
et de la potentialité d’un traitement qui pourrait être efficace en modifiant le
microbiote, a été confirmée récemment avec la mise en évidence de la
translocation bactérienne.

Les antibiotiques
Les antibiotiques provoquent parfois des dysbioses sévères, nous l’avons
vu. Ils peuvent toutefois améliorer certaines dysbioses caractérisées par la
prolifération de bactéries pathogènes et/ou des troubles de la perméabilité
intestinale suspectés sur des signes d’inflammation dans le sang, en rapport
avec une translocation bactérienne. C’est le cas par exemple dans les
troubles du spectre autistique, la dépression et les troubles bipolaires12.
Les symptômes du spectre autistique évoluent très souvent parallèlement
à des troubles digestifs et sont associés à des signes inflammatoires. Des
observations ont rapporté un effet bénéfique mais transitoire des
antibiotiques sur les symptômes digestifs et autistiques chez des enfants
traités oralement par un antibiotique non absorbé par le tube digestif13. Une
amélioration de l’humeur a été observée après traitement antibiotique chez
des malades atteints de dépression simple ou survenant dans un contexte de
troubles bipolaires.
Ces observations donnent des informations précieuses sur l’impact du
microbiote intestinal sur les troubles mentaux mais ne permettent en aucun
cas de recommander ce type de traitement en absence d’essais
thérapeutiques bien conduits. Les effets bénéfiques observés sont en effet
souvent transitoires, et l’usage d’antibiotiques dans le contexte d’une
dysbiose intestinale et de troubles de la perméabilité intestinale n’est
certainement pas dénué de risques.

Les probiotiques
La définition des probiotiques proposée par l’OMS est la suivante :
« Micro-organismes vivants (en général des bactéries et des levures) qui,
lorsqu’ils sont ingérés en quantité suffisante, exercent des effets positifs sur
la santé, au-delà des effets nutritionnels traditionnels. »
Sur la base d’études expérimentales extrapolées à l’homme ou d’études
chez l’homme incluant le plus souvent un trop petit nombre de malades
pour être convaincantes, de multiples probiotiques ont été commercialisés
avec des mentions ambitieuses (anti-inflammatoires, renforçant
l’immunité…) bien mal étayées. Sur ce constat, l’Autorité européenne de
sécurité des aliments a été conduite à discréditer ces mentions. Pour chaque
maladie traitée dans cette partie de l’ouvrage, nous ferons le point des essais
thérapeutiques méthodologiquement sérieux, ayant éventuellement été mis
en œuvre pour tester pro et prébiotiques.

Nature des probiotiques

La plupart des probiotiques proposés dans les maladies humaines
contiennent des Lactobacilles et des Bifidobactéries. Certaines espèces
d’Escherichia coli, de Bacillus et des levures (Saccharomyces cerevisiae)
sont également utilisées.

Probiotiques et épigénétique
Les probiotiques, comme certaines bactéries du microbiote intestinal, sont
capables de modifier indirectement, par le biais de sécrétions de différentes
substances, l’épigénétique des cellules avec lesquelles ils sont en contact
(voir chapitre 2, « L’épigénétique modifie l’expression des gènes de
l’organisme »). Ainsi, Lactobacillus acidophilus, en intervenant sur la
méthylation de l’ADN, a un effet protecteur contre le cancer colorectal en
augmentant l’activité de gènes suppresseurs de ce cancer. D’autres
bactéries, Lactobacillus rhamnosus GG et Escherichia coli de Nissle 1917,
dont l’histoire romanesque mérite d’être contée, modifient l’épigénétique en
interférant avec les micro-ARN, diminuant l’inflammation intestinale.

L’histoire édifiante d’un des premiers probiotiques

commercialisés
Ce probiotique, toujours commercialisé, porte le nom de son inventeur,
l’Escherichia coli de Nissle et l’année de sa découverte, 1917. Alfred
Nissle, bactériologiste à l’hôpital de Freiburg, faisait des recherches sur la
résistance de la flore intestinale à l’infection par l’agent de la fièvre
typhoïde. La Première Guerre mondiale détruisait chaque jour des milliers
de vies en Europe et sur le front d’Orient dans les Balkans, où les troupes
d’une grande coalition dirigée par la France affrontaient les troupes
autrichiennes et allemandes affaiblies par des épidémies de dysenterie. Un
jeune officier allemand, blessé sur le front d’Orient et rapatrié à l’hôpital de
Freiburg, avait une particularité qui a immédiatement vivement intéressé
Alfred Nissle. Il avait traversé les pires épidémies de dysenterie dans
plusieurs corps de troupes, sans jamais avoir été incommodé le moins du
monde. À l’examen, ses selles contenaient des quantités tout à fait
inhabituelles d’une bactérie particulière, non pathogène, de la famille des
Escherichia coli. Elle fut désignée sous le nom d’Escherichia coli de Nissle
1917, commercialisée sous le nom de « Mutaflor » et consommée par
d’innombrables personnes depuis.
En 2017, deux études publiées dans des revues scientifiques de haut
niveau ont confirmé son efficacité, la première dans la réduction des
douleurs chez des personnes atteintes de troubles fonctionnels digestifs
invalidants14, la seconde dans la diminution de l’inflammation chez des
malades atteints de colite inflammatoire15.
Une équipe toulousaine de l’INRA avait entre-temps identifié le
mécanisme d’action de cette bactérie, dont l’efficacité était liée à la
sécrétion d’une substance, la colibactine. Les travaux de cette équipe
suggéraient en outre que les propriétés anti-inflammatoires bénéfiques de la
colibactine étaient indissociables d’un effet toxique exposant les utilisateurs
du probiotique à un risque grave. Elle provoquait en effet
expérimentalement des lésions de l’ADN des cellules intestinales (on parle
de génotoxicité) susceptibles d’augmenter le risque de cancer colique16.
En septembre 2019, un article scientifique de la même équipe nous
révélait l’épilogue heureux de l’histoire. Un groupe de chercheurs issus de
l’INRA, l’Inserm, l’université de Toulouse III et de l’école vétérinaire
venait de créer une souche d’Escherichia coli de Nissle 1917 incapable de
fabriquer la colibactine, mais conservant ses propriétés bénéfiques de
probiotique anti-inflammatoire. Il faudra bien sûr tester cette nouvelle
souche chez l’homme dans les indications où elle a fait ses preuves, mais
elle est désormais un espoir pour de nombreux malades17.
L’histoire de l’Escherichia coli de Nissle 1917 illustre la nécessité non
seulement de confirmer l’efficacité des probiotiques par des études bien
menées mais également de déterminer leur mode d’action avant de
généraliser leur emploi. Nous sommes encore très loin de cet objectif dans
la plupart des situations cliniques.
 Pour clore cet aperçu de certains risques des probiotiques, il faut signaler
un cas d’infection d’une valve cardiaque (endocardite) à Lactobacillus spp,
rapporté fin 2019 par l’Agence nationale de sécurité sanitaire de
l’alimentation, de l’environnement et du travail. Cette infection,
exceptionnelle sous ces traitements, est survenue chez une femme atteinte
d’une maladie de la valve mitrale ancienne, circonstance favorisant
l’endocardite, après avoir consommé en alternance, sans discontinuer
pendant des années, deux probiotiques différents.
https://www.anses.fr/fr/system/files/NUT2019SA0092.pdf

Les prébiotiques
Les prébiotiques sont des substrats alimentaires destinés à favoriser la
croissance de certaines bactéries du microbiote intestinal bénéfiques pour la
santé. Les prébiotiques les plus utilisés sont des sucres complexes,
oligosaccharides ou polysaccharides, substrat de la fermentation
bactérienne nous l’avons vu. De nombreux prébiotiques ciblent deux
familles de bactéries, les Bifidobactéries et les Lactobacilles.
Les études d’efficacité des prébiotiques utilisés seuls dans la correction
de dysbioses ou dans l’amélioration de la qualité du microbiote intestinal
sont limitées et décevantes. En revanche, ils paraissent beaucoup plus
intéressants en association avec les probiotiques dont ils favorisent la
croissance18.

Les symbiotiques
Il s’agit de l’association d’un probiotique avec le nutriment (prébiotique)
dont il est friand.

Les postbiotiques
Très mal évalués, les postbiotiques sont des substances a priori bénéfiques
issues de la fermentation des aliments par un microbiote intestinal sain.
Leur utilisation devrait faire l’objet d’essais thérapeutiques sérieux.

Et pourquoi pas la vaccination ?

Une étude publiée en décembre 2019 par l’équipe de Benoît Chassaing,
chercheur Inserm, a permis d’identifier un processus vaccinal qui pourrait
être très efficace dans la prévention ou le traitement des maladies
impliquant une inflammation ou une perméabilité anormale de l’intestin.
Certaines bactéries utilisent un ou plusieurs flagelles pour se déplacer
activement plutôt que se laisser ballotter par les flots. Ce système assez
rudimentaire est une sorte de grand cil dont l’agitation par un petit moteur
utilisant l’énergie fournie par des molécules, chimiques, permet à la bactérie
de se déplacer. Comme le spermatozoïde humain pour pénétrer dans l’ovule
qu’il va féconder, certaines bactéries utilisent l’énergie de leurs flagelles
pour traverser la couche de mucus qui protège l’épithélium intestinal. Le
mucus est armé pour s’opposer à la pénétration de ces bactéries. Il contient
en effet des anticorps dirigés contre la protéine composant les flagelles de
ces bactéries, la flagelline. Bien sûr, si la concentration de ces anticorps est
insuffisante le système de défense peut être dépassé.
L’idée des chercheurs a été d’utiliser la vaccination pour augmenter la
concentration intestinale d’anticorps antiflagelline, afin de neutraliser plus
efficacement le système de propulsion des bactéries flagellées. La flagelline
a été injectée à l’intérieur du ventre, dans le péritoine de souris19.
L’injection s’est comportée comme une vaccination, augmentant la
concentration d’anticorps antiflagelline dans la paroi intestinale avec pour
effet de diminuer le nombre de bactéries pourvues de flagelles au sein du
microbiote et dans la paroi intestinale. Cette vaccination était efficace dans
la prévention des colites inflammatoires chez des souris exposées
génétiquement à cette maladie, et dans la réduction du risque d’obésité
induite par un régime riche en graisses (nous avons vu que l’augmentation
de la perméabilité intestinale était un facteur de risque d’obésité et de
maladies métaboliques).
Ces travaux fondamentaux ouvrent des perspectives thérapeutiques qui
pourraient s’avérer majeures pour la vaccination antiflagelline dans la
prévention et peut-être le traitement des colites inflammatoires et plus
largement des pathologies humaines favorisées par une altération du mucus
et de la paroi intestinale. Il faudra au préalable régler de nombreux
problèmes techniques concernant l’administration du vaccin et s’assurer de
son innocuité et de son efficacité chez l’homme.
Et même les virus antibactéries ?
En 1919, un médecin franco-canadien travaillant à l’Institut Pasteur, Félix
d’Hérelle, s’est rendu compte que les selles de poilus ayant guéri
spontanément de dysenterie étaient capables de détruire des colonies de
shigelles, une bactérie pathogène, spécifique du tube digestif, responsable
de dysenteries sévères. Il a attribué cet effet à la présence de micro-
organismes inconnus, invisibles au microscope, qu’il désigna sous le terme
« bactériophages » (mangeurs de bactéries). Les bactériophages étaient en
fait des virus s’attaquant aux bactéries, dont ils détruiraient chaque jour la
moitié de la population mondiale.
Sur les cultures de shigelles, les zones détruites par les bactériophages se
présentaient comme des plages claires, et étaient faciles à identifier. Félix
d’Hérelle eut alors l’idée de traiter des malades atteints de dysenteries
sévères en leur faisant ingérer une solution contenant le matériel des plages
claires (en fait les cadavres de Shigella et, espérait-il, leurs meurtriers). Il
avait auparavant testé l’innocuité de ce traitement sur lui-même et sur
quelques collègues, avant de faire ingérer la solution à un enfant de 12 ans
hospitalisé à l’hôpital Necker-Enfants malades à Paris pour dysenterie
sévère. L’enfant a très rapidement guéri après le traitement.
Par la suite, Félix d’Hérelle fabriqua, sur le même principe, des solutions
riches en bactériophages contre les bacilles de la peste et du choléra, et créa
un laboratoire commercial spécialisé dans les « potions » de bactériophages
spécifiques de différentes bactéries. Ces préparations bactériophagiques ont
été disponibles en France jusque dans les années 1970. Elles le sont encore
dans certains pays d’Europe de l’Est avec une activité de recherche toujours
active au Centre Eliava de Tbilissi en Géorgie, où Félix d’Hérelle a travaillé
entre 1934 et 1936.
Qui sait, seront-elles peut-être un jour un recours thérapeutique dans le
traitement des infections à bactéries multirésistantes aux antibiotiques ?

… Voire des parasites intestinaux !

Avec l’amélioration de l’hygiène, la diversité du microbiote s’est appauvrie
et les parasitoses digestives sont devenues rares. Dans le même temps, la
fréquence des maladies auto-immunes a explosé. De multiples travaux de
recherche ont mis en évidence une action anti-inflammatoire intestinale de
nombreux parasites intestinaux, les helminthes. Ces vers diminuent en effet
l’action immunologique des lymphocytes T helpers qui, nous l’avons vu,
déclenchent « l’artillerie lourde » de l’immunité adaptative.
Il n’en fallait pas plus pour que ces parasites soient testés dans le
traitement des colites inflammatoires. Les colites inflammatoires,
essentiellement maladie de Crohn et rectocolite hémorragique chez l’être
humain, sont des maladies intestinales dont la cause n’est pas exactement
connue, mais qui paraissent en partie liées à un excès d’inflammation
produit par un système immunologique « irritable ». L’ingestion d’œufs
vivants d’un ver intestinal du cochon, le Trichuris suis, petit ver de 7 à 8 cm
en forme de fouet, a été testée dans la maladie de Crohn avec des résultats
encourageants sur la fréquence des rémissions. Malheureusement ces
résultats n’ont pas été reproduits dans des études mieux construites,
comparant les effets des œufs de vers à ceux d’un placebo, études
confirmant toutefois les propriétés anti-inflammatoires intestinales de ces
vers.
Par ailleurs, l’usage de vers parasites n’est pas dénué de risque
infectieux. Ainsi, l’effet immunosuppresseur de ces parasites favorise la
prolifération de certaines bactéries du microbiote exposant les patients à des
infections à point de départ intestinal. Il est possible que les infections
virales (hépatites B et C, VIH), très fréquentes dans les pays où ces
parasites infectent une forte proportion de la population, soient favorisées
par leur action dépressive sur le système immunitaire.
L’intérêt essentiel des helminthes pour les médecins et chercheurs est de
proposer un modèle inventé par la nature pour protéger ces parasites des
attaques de l’organisme. Ce modèle pourrait nous permettre de concevoir
des médicaments plus maniables que les œufs de ces petites bestioles, pour
réguler l’immunité lorsqu’elle commet des excès.

LA GREFFE DE MICROBIOTE INTESTINAL

La greffe de microbiote intestinal (greffe fécale) est un espoir pour de

nombreuses personnes atteintes de maladies induites par des dysbioses
intestinales. Elle a été validée par quantité d’essais thérapeutiques dans la
colite pseudomembraneuse, nous en avons parlé. Elle est en cours
d’évaluation dans de nombreuses autres maladies (troubles bipolaires,
cirrhose, dénutrition, maladie de Parkinson, rhumatisme psoriasique…),
avec plus de 200 essais randomisés aujourd’hui au niveau mondial. Dans
les essais randomisés évaluant la greffe fécale, le placebo est souvent un
échantillon des propres selles du malade, préalablement conditionné puis
administré de la même façon que la greffe fécale.

Où trouve-t-on le microbiote à transplanter ?

Deux solutions sont actuellement possibles : un donneur identifié,
éventuellement dans l’entourage du malade, qui permet de greffer des selles
fraîches, ou utiliser les dons de microbiote intestinal congelés et stockés
dans les biothèques. Dans les deux cas, un bilan soigneux est réalisé chez
les donneurs, incluant un questionnaire santé très complet, des prélèvements
sanguins et des analyses de selles. Ce bilan permet d’éliminer une maladie
susceptible d’être transmise au receveur, en particulier une infection virale
chronique (virus du SIDA, hépatites B et C…). Bien sûr, une dysbiose
intestinale, une maladie connue pour être associée à une dysbiose ou un
traitement antibiotique récent, susceptible d’avoir détruit une partie de la
flore intestinale, sont des contre-indications définitives ou temporaires au
don de microbiote. Dans les essais, l’efficacité des selles fraîches ou des
selles congelées est identique.
Une attention toute spéciale doit être apportée à l’exposition à l’oxygène
de l’échantillon de microbiote, lors des manipulations (prélèvement chez le
donneur, stockage et administration au receveur). Nous l’avons vu,
l’oxygène est dangereux pour un grand nombre de bactéries intestinales
anaérobies. Dans un essai chez des malades atteints de rectocolite
hémorragique, une préparation anaérobie stricte des greffons était associée à
de meilleurs résultats qu’une préparation classique du greffon.

Comment administre-t-on le microbiote fécal ?

J’imagine que l’idée d’ingérer des matières fécales n’inspire pas beaucoup
d’entre nous, et pourtant la voie orale est une des deux voies utilisées pour
la greffe. L’ingestion se fait sous forme de gélules renforcées, qui
résisteront à l’acide de l’estomac et libéreront leur contenu dans l’intestin,
ou bien par une sonde fine et souple introduite par une narine et poussée
jusque dans l’intestin grêle, en aval de l’estomac. En général un traitement
destiné à tarir la sécrétion d’acide chlorhydrique par l’estomac est prescrit
avant le geste pour éviter la destruction du greffon par l’acidité. La seconde
voie possible pour la greffe fécale est la voie basse, rectocolique. Le
matériel à greffer est injecté à l’aide d’un coloscope introduit dans le côlon
jusqu’à l’endroit où l’on souhaite implanter le microbiote. Il peut également
être administré sous forme d’un lavement « à garder » ce qui permet
d’éviter l’endoscopie.
Quelle que soit la voie d’administration, une préparation intestinale est
indispensable avant le geste, pour augmenter les chances d’implantation de
la nouvelle flore. Elle consiste à rincer abondamment l’intestin comme dans
une préparation avant une coloscopie (ceux qui ont déjà bénéficié de ce
type d’examen n’ont sans doute pas oublié ce temps « fort »…). Le lavage
colique est complété par l’administration d’un antibiotique à large spectre
destiné à détruire une grande partie de la flore du receveur, qui doit laisser
sa place à la flore greffée.
Plusieurs greffes fécales sur quelques jours ou semaines sont parfois
nécessaires.

Combien de temps la flore transplantée reste-t-elle

inchangée dans le tube digestif ?
Les données publiées sur cette question concernent essentiellement des
malades transplantés pour colite pseudo-membraneuse. Le devenir du
microbiote chez les receveurs a été étudié six mois après la greffe fécale. À
ce terme, la composition de la flore transplantée reste très saine, et ne s’est
en général pas modifiée de façon sensible. L’effet bénéfique de la greffe sur
l’éradication du Clostridium difficile se maintient au moins une année et
aucun effet indésirable sérieux ne survient dans les quatre ans.
Une étude du suivi sur dix ans de 4 000 malades ayant bénéficié d’une
transplantation fécale est en cours aux États-Unis. Elle devrait rapidement
fournir des informations majeures sur le devenir à long terme des malades
et de leur microbiote transplanté.

Quels sont les effets indésirables de la greffe fécale ?

Après la greffe fécale, il faut éviter les traitements antibiotiques, en dehors
bien sûr d’une indication impérative. Les effets indésirables rapportés sont
en général bénins et disparaissent rapidement. Les symptômes signalés par
les malades sont des diarrhées, parfois au contraire une constipation, des
ballonnements, des douleurs abdominales et des nausées, plus rarement de
la fièvre.
En octobre 2019 a été rapporté aux États-Unis le premier décès après
greffe fécale20. Ce décès était dû à la présence dans les selles du donneur
d’une bactérie (Escherichia coli) résistante à de nombreux antibiotiques. Ce
germe a infecté au total 22 receveurs. Seulement 2 d’entre eux, ayant une
immunité très diminuée, ont développé une infection sévère. Les autres
n’ont pas fait d’infection. Le malade décédé était traité pour leucémie et son
immunité était effondrée.
La décision des autorités sanitaires américaines après cet accident
thérapeutique a été d’exiger désormais la recherche systématique de
bactéries multirésistantes aux antibiotiques chez tous les donneurs. Cela n’a
pas été nécessaire en France, où contrairement aux autorités nord-
américaines, les autorités françaises avaient d’emblée imposé cette
recherche systématique.

Tous les échantillons de microbiote fécal se valent-ils ?

Il semble que non. En effet, lors d’un essai de greffe fécale chez des
malades atteints de rectocolite hémorragique, l’analyse des résultats a
permis d’identifier un donneur très efficace. Alors que les résultats de la
greffe fécale n’étaient pas très bons dans cette indication, la plupart des
malades qui avaient bénéficié de la greffe du microbiote de ce donneur
avaient rapidement guéri de leur poussée. Comme le patient d’Alfred
Nissle, ce donneur a probablement une flore particulière, dans le cas présent
une flore intestinale très anti-inflammatoire. Malheureusement le micro-
organisme responsable de l’effet thérapeutique n’a pas encore été identifié.
Cet exemple nous fait prendre conscience des progrès que nous devons
encore réaliser en transplantation fécale, dans le choix des donneurs bien
sûr, mais surtout dans l’identification des familles de bactéries ou de levures
responsables de l’effet bénéfique attendu de la greffe fécale. Ces progrès
permettront certainement à terme la culture et le stockage de flores
spécifiques qui pourraient s’adresser à un grand nombre de maladies, et être
choisies à la carte en fonction du terrain et du microbiote des personnes à
traiter.
Mais le chemin est encore long !
7. DÉPRESSION ET DYSBIOSE INTESTINALE

En France, la dépression touche 1 personne sur 5 au cours de sa vie.

QU’APPELLE-T-ON UNE DÉPRESSION ?

La dépression est un trouble mental associant une tristesse, une perte de

l’estime de soi, une douleur morale, une perte d’intérêt et de plaisir pour les
activités habituelles, et des difficultés de concentration et de mémorisation.
À ces symptômes s’associent souvent des troubles du sommeil et de
l’appétit, et une fatigue. Le risque de suicide est majeur. La dépression, qui
survient souvent entre 20 et 55 ans, est deux fois plus fréquente chez les
femmes que chez les hommes. Elle atteint un peu plus de 4 % de la
population mondiale avec de grandes disparités géographiques : la
dépression est 5 à 6 fois plus fréquente aux États-Unis qu’au Japon. En
France, près de 1 % de la population a été prise en charge en hospitalisation
ou au long cours pour dépression sévère1. Dans une enquête récente, la
proportion de Français ayant présenté un épisode dépressif, sévère ou non,
était de 8 % en 2000. Elle avait augmenté à 10 % en 20102.
L’évolution de la dépression est variable, depuis un épisode unique
durant quelques semaines jusqu’à des formes chroniques ou récidivantes
pendant plusieurs années. Son intensité est également très différente d’un
malade à l’autre, de la dépression légère à la dépression sévère, parfois en
rapport avec une maladie psychiatrique sous-jacente. L’usage de drogues ou
les excès d’alcool augmentent le risque de dépression. La dépression peut
également être le symptôme d’une maladie cérébrale ou générale. Le grand
nombre de situations possibles justifie que soit réalisé initialement un bilan
spécifique.
QUELS SONT LES MÉCANISMES INTERVENANT DANS
LA SURVENUE D’UNE DÉPRESSION ?

Dans le risque de dépression interviennent de nombreux facteurs socio-

économiques, psychologiques, environnementaux et biologiques.
L’hypothèse d’un déficit en neurotransmetteurs monoaminergiques
(sérotonine en particulier, noradrénaline et dopamine), longtemps
privilégiée, a été remise en question par de nombreuses études
épidémiologiques et expérimentales. C’est pourtant cette hypothèse que
l’on avance pour expliquer les mécanismes d’action des médicaments
antidépresseurs utilisés actuellement. Ces traitements sont efficaces dans 50
à 70 % des cas, leur efficacité, notamment sur les risques de rechutes et
récidives, étant augmentée par l’association à une psychothérapie.
Actuellement, parmi les mécanismes évoqués de la dépression, les
hypothèses les plus solides font intervenir 3 facteurs
(https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-
information/depression) :
Un facteur génétique présent dans certaines dépressions. Les gènes
incriminés sont impliqués dans le transport de la sérotonine et dans la
production d’une substance très importante pour la multiplication et la
survie des cellules nerveuses, le BDNF (Brain Derived Neurotrophic
Factor). Les anomalies de ces deux gènes ne provoquent pas directement
de dépression, mais elles fragilisent les personnes qui en sont porteuses,
en augmentant leur risque de dépression à l’occasion d’un facteur de
stress violent.
Un défaut de régulation cérébrale du stress, responsable d’une
hypersécrétion de cortisol par les glandes surrénales. Or le cortisol,
l’hormone du stress, réduit la sécrétion du BDNF. Cette baisse du BDNF
pourrait expliquer la désorganisation et l’atrophie d’une zone du cerveau
impliquée dans la cognition et les émotions, l’hippocampe. Ces atteintes
de la plasticité de l’hippocampe ont été mises en évidence chez les
personnes dépressives en imagerie par résonance magnétique (IRM). La
sérotonine, favorisant la sécrétion de BDNF intracérébral, pourrait
réduire l’atrophie de l’hippocampe ce qui expliquerait en partie
l’efficacité des traitements antidépresseurs actuels qui augmentent la
concentration intracérébrale de ce neuromédiateur.
 Une inflammation évoquée dans certaines dépressions devant l’élévation
des concentrations dans le sang d’un marqueur d’inflammation, la C
réactive protéine, et de marqueurs d’une activation de l’immunité, des
cytokines pro-inflammatoires sécrétées par les lymphocytes
(interleukine 6, TNFα).

LA DÉPRESSION A PROBABLEMENT CONTRIBUÉ À LA

SURVIE DE NOS ANCÊTRES EN MILIEU HOSTILE

Certains chercheurs ont émis l’hypothèse selon laquelle les interactions

entre notre immunité et les circuits neuronaux impliqués dans le stress ont
contribué à la survie de notre espèce dans l’environnement dangereux des
premiers êtres humains. Ces interactions pourraient avoir en effet optimisé
leurs défenses face aux nombreuses menaces auxquelles ils étaient
quotidiennement exposés : infections, blessures, combats… La recherche
chez l’animal et l’observation humaine ont fourni des arguments en faveur
de cette hypothèse : l’inflammation générée par un stress physique ou
mental permet d’augmenter les chances de guérison en cas de plaie ou
d’infection. L’inflammation va elle-même modifier le fonctionnement
cérébral et générer anxiété et dépression. L’anxiété augmente la vigilance
nécessaire en situation de stress, la dépression épargne l’énergie par
l’évitement des interactions sociales et l’anhédonie (incapacité de ressentir
des émotions positives en situation plaisante) qu’elle génère3.
Dans l’environnement de cette époque, très rural, pourvu d’une riche
biodiversité, l’inflammation chronique et ses conséquences psychiques
étaient certainement compensées par des microbes régulateurs, non
pathogènes, présents dans l’environnement et le microbiote intestinal. Dans
le monde moderne aseptisé, caractérisé par la baisse considérable du péril
infectieux, les mécanismes de défense mis en place ont perdu beaucoup de
leur sens. Ils ne sont plus freinés par les bactéries régulatrices du microbiote
intestinal, ce qui pourrait expliquer l’explosion dans nos sociétés des
maladies inflammatoires dans lesquelles nous pouvons désormais inclure
certains troubles anxieux et dépressifs.
MICROBIOTE INTESTINAL ET SURVENUE D’UNE
DÉPRESSION : L’ENSEIGNEMENT DE
L’EXPÉRIMENTATION ANIMALE

Il est difficile d’extrapoler les résultats de l’expérimentation animale à

l’homme, en particulier dans les domaines psychologique et
comportemental. Néanmoins, l’expérimentation animale apporte des
données troublantes dans la compréhension de certains tableaux
pathologiques humains. C’est le cas par exemple des expériences de stress
de séparation néonatale.

Un stress néonatal induit des troubles comportementaux

évoquant un syndrome dépressif
Dans cette expérience, deux groupes de rats nouveau-nés ont été comparés.
Un premier groupe soumis à un stress induit par une séparation de leur mère
plus de trois heures par jour et un groupe « témoin », où les petits rats
n’étaient séparés de leur mère qu’une quinzaine de minutes par jour. Alors
que le comportement des rats du groupe témoin était normal à l’âge adulte,
le comportement des rats séparés longtemps de leur mère dans la petite
enfance était marqué par une tendance dépressive, une facilité d’addiction
aux drogues et des troubles intestinaux liés à une perméabilité anormale de
la barrière intestinale4. De façon surprenante, le probiotique dont nous
avons vu l’efficacité dans la maturation du cerveau chez les souris sans
germe (partie 1), Bifidobacterium longum infantis, administré aux petits rats
pendant la période du stress néonatal, empêchait l’apparition des troubles
du comportement et des anomalies de la barrière intestinale à l’âge adulte5.

La translocation bactérienne jouerait un rôle important

dans la survenue d’une dépression
L’injection intraveineuse d’endotoxine bactérienne (LPS) induit très
rapidement chez la souris les symptômes d’une maladie infectieuse
correspondant à la réaction inflammatoire immédiate, puis 24 heures plus
tard des symptômes de dépression associés à une perte de l’appétit.
L’injection de LPS est un modèle expérimental de dépression, entraînant
une baisse du BDNF au sein de l’hippocampe. Les manifestations sont
variables selon le sexe de l’animal : désespoir chez le mâle et hyper-anxiété
chez les femelles, avec également différenciation sexuelle en ce qui
concerne les zones cérébrales impliquées6.
Dans ce modèle, l’imipramine, un médicament antidépresseur, et la
doxycicline, un antibiotique de la famille des cyclines aux propriétés anti-
inflammatoire et anti-oxydante, administrées avec les injections de LPS,
empêchent l’apparition des signes de dépression et de la baisse du BDNF de
l’hippocampe7.

MICROBIOTE INTESTINAL, STRESS ET DÉPRESSION

AU TRAVERS DE L’OBSERVATION HUMAINE

Un stress violent dans l’enfance a des conséquences

graves chez l’adulte
Qu’il soit lié à des violences psychologiques ou physiques, le stress dans
l’enfance est un risque de dépression précoce et grave, résistante au
traitement médical. Une méta-analyse publiée en 2015 a mis en évidence la
responsabilité de stress psychologiques, de maltraitances, et d’abus sexuels
pendant l’enfance dans la survenue de dépression chez l’adulte8. Les stress
violents de l’enfance sont également associés à une tendance aux addictions
à l’alcool et aux drogues de l’adulte9.
Les stress majeurs de l’enfance laissent leur empreinte physique dans le
cerveau, bien identifiée par l’IRM fonctionnelle qui permet d’étudier
l’activité des différentes zones cérébrales. L’atrophie de l’hippocampe, dont
nous avons parlé, peut s’observer dans les dépressions séquellaires de
maltraitances.

Microbiote intestinal et dépression

Le rôle clé de la translocation bactérienne

De nombreux travaux ont mis en évidence un appauvrissement du
microbiote intestinal chez les personnes atteintes de dépression sévère. Ces
dysbioses sont proches de celles observées dans le syndrome de l’intestin
irritable sévère, l’obésité, et le diabète de type 2. Une équipe de Louvain a
révélé, dans une étude portant sur plus de 1 000 personnes, que la richesse
du microbiote en Faecalibacterium et Coprococcus, bactéries productrices
de butyrate, était associée à une bonne qualité de vie10. Or Coprococcus spp
est déficitaire (avec une autre bactérie : Dialister) dans le microbiote
intestinal des personnes souffrant de dépression. Rappelons que le butyrate,
un acide gras à chaîne courte produit par la dégradation des fibres
alimentaires, est impliqué dans le renforcement de la barrière intestinale.
Un déficit en germes producteurs de butyrate comme Coprococcus spp est
donc susceptible de fragiliser la barrière intestinale, et de générer une
translocation bactérienne qui va activer l’immunité et provoquer
l’inflammation observée dans les dépressions sévères. Nous l’avons vu dans
la partie 1, cette inflammation induit une production de substances oxydées
très corrosives pour les tissus, les radicaux libres, contre lesquels
l’organisme utilise des antioxydants. Parmi les antioxydants dont dispose
notre organisme, le glutathion a un rôle important dans la protection des
organes attaqués par les radicaux libres. Consommés pour neutraliser ces
radicaux libres dans les organes, les stocks de glutathion diminuent
proportionnellement à l’importance du stress oxydatif.
Des stigmates de la translocation bactérienne et du stress oxydatif qui en
découle ont été mis en évidence chez les malades atteints de dépression
sévère chronique. Objectivée par la présence dans le sang de concentrations
élevées d’anticorps dirigés contre les LPS, la translocation bactérienne
induisait chez ces malades une inflammation, contribuant à la production de
radicaux libres responsables d’une atteinte cérébrale. La chute des stocks de
glutathion utilisé pour protéger les cellules cérébrales contre le stress
oxydatif a été attestée par des études autopsiques mettant en évidence une
baisse marquée de sa concentration dans le cerveau de personnes atteintes
de dépression sévère. Ces résultats ont été confirmés par des études plus
récentes évaluant la concentration de glutathion intracérébral par
spectroscopie RMN (une autre application de la résonance magnétique
nucléaire que l’imagerie de l’IRM)11.

Microbiote, dépression et GABA

Rappelons que l’acide gamma-aminobutyrique ou GABA est le
neurotransmetteur inhibiteur principal du cerveau. Les concentrations
cérébrales de ce neurotransmetteur sont corrélées à sa concentration
intestinale, elle-même dépendante des bactéries productrices de GABA dont
des Lactobacilles, des Bifidobactéries et des Bactéroïdes, mais également
d’une bactérie mangeuse de GABA récemment identifiée, Evtepia
gabavorus.
Or un déficit en GABA dans certaines zones cérébrales a été incriminé
dans la survenue de dépressions sévères qui sont associées à un
appauvrissement marqué du microbiote intestinal et donc à une production
diminuée de GABA par le microbiote intestinal.

PEUT-ON ENVISAGER DE POUVOIR UN JOUR TRAITER

UNE DÉPRESSION EN AGISSANT SUR LE MICROBIOTE
INTESTINAL ?

Régimes alimentaires et santé psychique

Les méta-analyses ont été utilisées pour évaluer les relations éventuelles
entre alimentation et santé mentale.

L’alimentation occidentale type « fast-food » a un impact négatif

sur la santé psychique
Une méta-analyse destinée à connaître l’impact de l’alimentation sur l’état
de santé mentale des jeunes a groupé 12 études portant sur près de 83 000
enfants et d’adolescents âgés de moins de 19 ans. Les auteurs ont évalué la
santé mentale de ces jeunes gens à l’aide d’un score prenant en compte
l’humeur, l’anxiété et les signes éventuels de dépression. Les résultats de
cette méta-analyse ont très clairement identifié une forte relation entre un
mauvais état de santé mentale et une alimentation occidentale déséquilibrée,
riche en graisses saturées et en sucres, et pauvre en fruits et légumes.
Inversement, la bonne santé mentale était associée à un régime occidental
équilibré proche des recommandations de Santé publique France12.
L’expérimentation animale a apporté des informations complémentaires
sur les mécanismes mis en jeu dans ces altérations de la santé mentale sous
excès de graisses alimentaires. Les souris soumises à un régime riche en
graisses saturées deviennent obèses et présentent des anomalies
psychomotrices dans 3 domaines : exploratoire, comportemental et cognitif.
La flore intestinale de ces souris obèses transplantée à des souris normales
induit rapidement les mêmes troubles du comportement chez les souris
transplantées, bien avant qu’elles ne prennent du poids. Cela suggère que la
dysbiose induite par l’excès de graisses saturées modifie le fonctionnement
cérébral des souris, au moins en partie indépendamment de leur prise de
poids13.

Le régime méditerranéen réduirait les récidives de dépression

Alimentation et risque de dépression

La première méta-analyse dont nous allons parler s’était fixé pour objectif
de déterminer le risque de survenue d’une dépression en fonction du type
d’alimentation. Regroupant 21 études, elle a inclus près de 80 000
personnes âgées de 20 à 94 ans, résidant en Europe, aux États-Unis, en
Australie, au Japon et à Taïwan. Toutes ces personnes avaient été
interrogées de façon détaillée sur leur alimentation. Deux grands types
d’alimentation communs à tous les pays ont été considérés : une
alimentation « saine » apportant des quantités abondantes de fruits,
légumes, légumineuses et poisson, et une alimentation qualifiée
d’« occidentale » de mauvaise qualité, pauvre en fibres et riche en céréales
raffinées, en aliments transformés, en sucres et en graisses.
Cette méta-analyse a révélé le rôle protecteur d’une alimentation saine
sur le risque de dépression, et au contraire l’association de l’alimentation
occidentale de mauvaise qualité à un risque augmenté de dépression14.
Dans plusieurs études ouvertes, l’observance d’un régime méditerranéen
réduit d’environ un tiers le risque de dépression15. Chez les personnes très
âgées, la consommation d’huile d’olive et de fruits est également corrélée à
une fréquence abaissée de la dépression.
Ces résultats soulignent la nécessité de mettre en place des études
d’intervention pour confirmer l’efficacité d’une alimentation anti-
inflammatoire dans la prévention d’une dépression.
Alimentation et récidive d’une dépression
En 2013 ont été publiés les résultats de la méta-analyse de 22 études portant
sur près de 200 000 malades ayant présenté une dépression, un accident
vasculaire cérébral ou un déclin cognitif. Un régime de type méditerranéen
avait été proposé à tous ces malades après le diagnostic de leur affection. Le
but de la méta-analyse était d’évaluer l’impact de ce régime sur le risque de
récidive.
La méta-analyse a révélé que le risque de récidive de la dépression
diminuait d’un tiers chez les personnes qui suivaient correctement le régime
méditerranéen, comparé aux personnes ayant mal ou n’ayant pas du tout
suivi le régime. L’impact du régime bien suivi était également très favorable
sur le risque de récidive d’accident vasculaire cérébral, diminué de 29 %,
ou sur le déclin cognitif, réduit de 40 %16.
Les médicaments capables de donner de tels résultats dans la diminution
du risque de dépression ou la prévention de sa récidive n’ont pas encore été
inventés !

Dépression et probiotiques
Dans les années 1900 furent publiés les résultats des premières tentatives de
traitement probiotique (lactobacilles) dans la dépression sévère, avec des
résultats plutôt positifs mais bien sûr discutables en absence de
méthodologie rigoureuse (à l’époque, les connaissances reposaient sur la
description de cas).
Plus récemment, sur près de 100 travaux publiés sur ce sujet, seules 5
études randomisées, méthodologiquement correctes ont pu être incluses
dans une méta-analyse regroupant 365 malades. Les probiotiques utilisés
étaient variables mais les 5 études utilisaient des bactéries lactiques,
Lactobacilles et Bifidobactéries. La méta-analyse a confirmé l’efficacité des
probiotiques dans la prévention d’une dépression chez des personnes saines
ou souffrant de troubles de l’humeur. L’ensemble des études cliniques
publiées suggèrent par ailleurs qu’un traitement probiotique pourrait
améliorer la réponse au stress et réduire les manifestations anxieuses ou
dépressives chez des personnes non déprimées, peut-être en prévenant les
dysbioses induites par le stress. Des essais de plus grande envergure sont
toutefois nécessaires pour évaluer l’impact des probiotiques dans le
traitement d’une dépression déclarée17.

Dépression et greffe fécale

Nous ne disposons pas encore d’études solides sur l’intérêt de la
transplantation fécale dans le traitement de la dépression. Les observations
disponibles sont anecdotiques et concernent des améliorations de l’humeur
chez des malades ayant bénéficié d’une greffe fécale pour colite
inflammatoire ou colite pseudomembraneuse à Clostridium difficile. Les
essais expérimentaux, objectivant chez l’animal la transmission de
modifications comportementales par la greffe de microbiote intestinal,
encouragent la réalisation d’essais thérapeutiques, en particulier dans les
dépressions sévères associées à une inflammation. Des greffes fécales ont
été réalisées chez des personnes atteintes de troubles bipolaires avec des
résultats prometteurs. Un essai randomisé est en cours pour confirmer ces
résultats dans cette pathologie responsable de dépressions sévères.
Les années à venir devraient ainsi voir s’enrichir l’arsenal des traitements
d’une maladie en constante augmentation et qui pourrait se classer, selon
l’OMS, au premier rang de toutes les pathologies humaines en 2030.
 8. OBÉSITÉ, SYNDROME MÉTABOLIQUE ET
DYSBIOSE INTESTINALE

Médicalement, l’obésité se définit comme un excès de masse grasse

entraînant des conséquences néfastes pour la santé susceptibles de réduire
l’espérance de vie (https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-
information/obesite).

L’INDICE DE MASSE CORPORELLE

Le poids, s’il ne tient pas compte de la taille, ne permet pas bien sûr de
déterminer si la corpulence d’une personne est normale. Le poids idéal est
grossièrement voisin des deux décimales de la taille en mètres : ainsi le
poids d’un homme mesurant 1,80 mètre devrait être voisin de 80 kg. Pour
mieux caractériser les risques pour la santé des anomalies du poids, l’OMS
a adopté un indice inventé par un statisticien belge, Adolphe Quetelet,
l’indice de masse corporelle (IMC). L’IMC est le rapport entre le poids (en
kg) et le carré de la taille (en mètres). Ainsi, pour calculer l’indice de masse
corporelle de cet homme de 80 kg dont la taille est 1,80 mètre, il faut
diviser deux fois de suite 80 par 1,8 : 80/1,8 = 44,4 puis 44,4/1,8 soit un
IMC de 24,7 kg/m2.
Selon l’OMS, l’indice de masse corporelle idéal est compris entre 18,5 et
25 kg/m2 :
Un IMC entre 16,5 et 18,5 caractérise la maigreur ; en deçà de 16,5 une
dénutrition.
Un IMC entre 25 et 30 caractérise un surpoids, entre 30 et 35 une
obésité, entre 35 et 40 une obésité sévère, et au-delà de 40 une obésité
morbide.
 L’IMC ne tient pas compte de la masse musculaire et il peut être élevé,
sans que l’on puisse parler de surpoids, chez des sportifs ou des sportives de
haut niveau ayant une forte musculature. En dehors de cette exception, la
mortalité dans une population varie en fonction de l’IMC.
Dans le suivi d’une cohorte de près de 360 000 personnes, le risque de
mortalité le plus bas était observé chez les hommes ayant un IMC de 25,3,
et chez les femmes ayant un IMC de 24,3. Le risque de mortalité était élevé
aux deux extrêmes. Pour un IMC inférieur à 18,5, il était multiplié par 2,3
chez les hommes et 1,7 chez les femmes. Pour un IMC supérieur à 35, il
était multiplié par 1,9 chez l’homme et 1,6 chez la femme.
Cette étude a par ailleurs mis en évidence que la mortalité augmentait
avec le périmètre abdominal.

IL Y A OBÉSITÉ ET OBÉSITÉ !

Dans les années 1970, des équipes d’endocrinologues français ont décrit
deux grands types d’obésité rencontrés dans les deux sexes : l’obésité
androïde, plus fréquente chez l’homme, et l’obésité gynoïde, plus fréquente
chez la femme.
L’obésité androïde, encore appelée « obésité viscérale » ou « obésité
abdominale », est caractérisée par une forte surcharge graisseuse intra-
abdominale donnant un profil en forme de pomme, et responsable d’une
augmentation du périmètre abdominal. Certaines personnes présentent
une surcharge graisseuse abdominale sans augmentation importante de
leur index de masse corporelle. Ces personnes sont également exposées
aux complications de l’obésité abdominale. Les complications
surviennent en général pour un tour de taille de plus de 94 cm chez
l’homme et de plus de 80 cm chez la femme.
L’obésité gynoïde est caractérisée par une augmentation de la graisse
sous-cutanée dans le bas du corps, en particulier au niveau des fesses et
des cuisses, donnant un profil en forme de poire. Elle est associée à un
rapport périmètre abdominal/tour de hanche inférieur à 0,80. L’obésité
gynoïde est beaucoup moins dangereuse pour la santé que l’obésité
abdominale.
UNE BACTÉRIE UN PEU ÉNIGMATIQUE NOUS
PROTÈGE DE L’OBÉSITÉ ABDOMINALE

Une étude réalisée chez près de 3 600 jumeaux a révélé que le patrimoine
génétique jouait un rôle important dans le risque d’obésité abdominale. Les
caractéristiques génétiques modifiaient le risque d’obésité abdominale en
agissant sur la composition du microbiote intestinal, et ce indépendamment
de l’index de masse corporelle. Ce résultat suggère que les études sur les
relations entre microbiote et complications de l’obésité ne devraient pas
seulement prendre en compte l’index de masse corporelle, mais également
la surcharge graisseuse abdominale qui est très fortement liée au risque de
maladie cardiovasculaire.
Dans cette étude, une faible diversité du microbiote était associée au
risque élevé d’obésité abdominale. De nombreuses bactéries protectrices
ou, à l’inverse, augmentant le risque d’obésité abdominale ont été
identifiées. Parmi ces bactéries, Blautia était corrélée au risque d’obésité
abdominale, au contraire d’Oscillospira, une bactérie très protectrice contre
l’obésité abdominale. Les mécanismes impliqués dans cet effet protecteur
sont difficiles à étudier dans la mesure où Oscillospira n’a pas encore pu
être cultivée1.
L’étude des capacités métaboliques du microbiote a révélé par ailleurs
que l’obésité abdominale était associée aux bactéries capables de
transformer les acides gras en sucre, bactéries responsables en outre
d’insulinorésistance et de diabète.

L’OBÉSITÉ ABDOMINALE EXPOSE AU RISQUE DE

SYNDROME MÉTABOLIQUE

Le syndrome métabolique est défini par au moins 3 des anomalies

suivantes :
un périmètre abdominal supérieur à 94 cm (90 cm chez les Asiatiques)
chez l’homme, et 80 cm chez la femme ;
une hypertension artérielle ;
une augmentation des triglycérides ;
 un taux bas de HDL cholestérol (le bon cholestérol) ;
une élévation de la glycémie (sucre sanguin) à jeun.
Le syndrome métabolique est associé à de nombreuses complications :
diabète, complications cardiovasculaires, cancers…

Le diabète
Le diabète se définit par l’hyperglycémie qui est une augmentation de la
concentration du sucre (glucose) dans le sang. Il faut distinguer 2 grands
types de diabète.
Le diabète de type 1 est dû à un manque d’insuline, une hormone
sécrétée par le pancréas et chargée de faire entrer le glucose dans les
cellules de l’organisme. Ce diabète, qui atteint des personnes jeunes,
résulte de la destruction, par la propre immunité du malade, des cellules
du pancréas fabriquant l’insuline (cellules bêta des îlots de Langerhans).
Le traitement consiste à apporter au malade, quotidiennement par des
injections, l’insuline dont il a besoin pour vivre.
Le diabète de type 2 a un mécanisme très différent. Compliquant en
général un surpoids ou une obésité, il est dû à une résistance de certaines
cellules de l’organisme (cellules adipeuses du tissu graisseux, cellules
musculaires, cellules du foie…) à l’action de l’insuline.
L’insulinorésistance s’observe dans les conditions normales au cours de
certaines phases de la vie (adolescence, grossesse, âge avancé), mais elle
n’a en général pas de conséquence, sinon pendant la grossesse avec un
risque de diabète gestationnel. Le plus souvent, l’insulinorésistance est
anormale et en grande partie la conséquence indirecte d’une
inflammation, fréquente au cours de l’obésité2. Pour tenter de réduire
l’augmentation de la glycémie, les cellules bêta du pancréas augmentent
leur sécrétion d’insuline dont la concentration s’élève dans le sang. Le
traitement du diabète de type 2 consiste initialement à traiter les causes
de l’insulinorésistance (surpoids, erreurs diététiques, défaut d’exercice
physique) et à tenter de réduire la glycémie et l’insulinorésistance par
des médicaments améliorant l’insulinosensibilité. À terme, en cas
d’échec de ces mesures, les cellules bêta vont s’épuiser et un traitement
par insuline deviendra nécessaire comme dans le diabète de type 1.
Les complications du syndrome métabolique en dehors
du diabète
En dehors du diabète, l’obésité abdominale et le syndrome métabolique
exposent le patient à un risque élevé d’atteinte graisseuse du foie et de
complication cardiovasculaire, en particulier infarctus du myocarde et
accident vasculaire cérébral.
Il est également associé à une augmentation du risque de cancer,
spécialement les cancers de l’utérus, du sein après la ménopause, de
l’œsophage, du côlon, du foie, du rein et de la prostate3.

QUELLES SONT LES CAUSES D’OBÉSITÉ

ABDOMINALE ET DE SYNDROME MÉTABOLIQUE ?

En dehors des rares cas d’origine génétique, les causes essentielles

d’obésité abdominale et de syndrome métabolique sont des apports
caloriques alimentaires importants et une activité physique insuffisante,
mais certains toxiques et le microbiote intestinal pourraient également jouer
un rôle important.

Obésité et substances toxiques

Le benzopyrène est une substance chimique (hydrocarbure aromatique
polycyclique) générée par une combustion incomplète. Il est présent par
exemple dans les gaz d’échappement des voitures ou la fumée d’une
cigarette, d’un feu de cheminée… Expérimentalement, le benzopyrène
provoque une prise de poids importante chez les rongeurs. Cette prise de
poids est due au fait que le benzopyrène freine l’utilisation du tissu
graisseux stocké par l’organisme. Les graisses stockées sont donc beaucoup
moins mobilisables, et les stocks augmentent sans cesse au détriment de la
ligne4…
L’impact chez l’homme des produits toxiques sur la prise de poids n’est
pas bien connu. L’exposition au cadmium a été incriminée dans la survenue
d’insulinorésistance et de diabète. Les études des risques d’une exposition
aux perturbateurs endocriniens de l’enfant donnent des résultats
discordants, mais il paraît très probable qu’une exposition de la mère
pendant la grossesse augmente le risque d’obésité chez l’enfant, et que, par
ailleurs, les enfants de mères fumeuses aient un risque augmenté d’obésité
et de troubles métaboliques.

Obésité, syndrome métabolique et microbiote intestinal

L’essentiel des données ayant permis d’envisager une intervention du
microbiote intestinal dans la genèse de l’obésité abdominale repose sur
l’expérimentation animale même si les données chez l’homme
s’accumulent rapidement depuis quelques années. Nous pouvons considérer
actuellement qu’il est très probable qu’existe une relation entre la
composition du microbiote intestinal et les mécanismes de régulation du
poids5.
Chez l’homme, les dysbioses rapportées en cas d’obésité se caractérisent
globalement par une baisse de la biodiversité du microbiote, une diminution
du phylum Bacteroïdetes et une augmentation du phylum Firmicutes
(dysbiose inverse de celle observée chez les personnes souffrant
d’anorexie). La dysbiose est associée à une augmentation de la perméabilité
de la paroi digestive responsable d’une inflammation6,7. Par rapport à celle
de personnes de corpulence normale, la flore des personnes obèses a des
capacités de fermentation élevées, ce qui se traduit en pratique par une
augmentation de la production d’acides gras à chaîne courte et des apports
énergétiques augmentés. Les excès d’énergie sont stockés sous forme de
graisses8. Par une action sur certaines enzymes, des bactéries appartenant au
phylum des Firmicutes sont capables d’augmenter le stockage des graisses
dans l’organisme, aggravant ainsi le surpoids.
Si la perte de diversité de la flore intestinale est une des caractéristiques
du microbiote des personnes obèses, il est toutefois difficile de caractériser
précisément un profil de microbiote « obésité et troubles métaboliques »,
fondé sur la répartition des différentes espèces bactériennes. En revanche,
les capacités métaboliques du microbiote chez les personnes obèses sont
très différentes de celles du microbiote des personnes minces et c’est sans
doute dans cette direction que vont s’orienter les travaux à venir : étudier
non pas les familles bactériennes, mais identifier dans le microbiote
l’ensemble des gènes impliqués dans la digestion et la fermentation des
aliments, et dans la régulation des métabolismes de l’organisme. C’est ce
que l’on appelle « étude métabolomique » du microbiote9.

ALIMENTATION ET SURPOIDS

Nous ne parlerons pas ici des régimes amaigrissants, mais des conseils
nutritionnels susceptibles de réduire les apports caloriques et d’améliorer la
qualité du microbiote intestinal.

Mesures susceptibles d’aider à réduire les apports

caloriques
Ces mesures sont bien connues :
mâcher longuement les aliments ;
supprimer le grignotage entre les repas qui doivent être limités à 3 par
jour ;
supprimer ou considérablement réduire les aliments à forte teneur
énergétique : viennoiseries, sucreries, charcuterie, corps gras et huiles,
fritures, plats industriels, boissons sucrées ;
limiter les viandes, les œufs, le pain et le fromage ;
avoir une durée de sommeil suffisante ;
avoir une activité physique suffisante.

Mesures susceptibles d’améliorer la qualité du

microbiote
Ces mesures nous ramènent au régime méditerranéen et aux
recommandations de Santé publique France. La démarche essentielle est
d’enrichir son alimentation en fibres de natures diverses : fruits, légumes,
légumineuses, céréales complètes. Les apports en graisses saturées doivent
être limités, la consommation de boissons alcoolisées réduite. La
consommation de plats cuisinés industriels doit être évitée.
CIBLER LE MICROBIOTE POUR ESSAYER
D’AMÉLIORER L’EFFICACITÉ DES RÉGIMES
AMAIGRISSANTS

Un régime riche en protéines mais pauvre en fibres induit des modifications

de la composition du microbiote caractérisées par une baisse des capacités
de digestion des fibres et une diminution de la production d’acides gras à
chaîne courte très énergétiques10, susceptibles de réduire la reprise de poids
après amaigrissement.
En cas de surpoids ou d’obésité, les personnes ayant un microbiote dont
la richesse et la diversité sont altérées souffrent plus souvent
d’inflammation et de complications métaboliques que les personnes dont le
microbiote est riche et diversifié. L’augmentation de la salinité des selles
pourrait jouer un rôle important non seulement dans la perte de diversité du
microbiote intestinal, mais également dans la prise de poids des malades.
Elle est en particulier associée à la déplétion de deux bactéries protectrices
de la barrière intestinale, aux propriétés anti-inflammatoires et réduisant
l’insulinorésistance : Bifidobacterium et Akkermansia muciniphila11.
L’efficacité des régimes amaigrissants est très probablement liée aux
capacités métaboliques du microbiote intestinal. Plus ces capacités sont
larges, plus la flore digestive est apte à tirer de l’alimentation de grandes
quantités d’énergie, et moins le régime amaigrissant sera efficace.
Il ressort de ces données éparses que la composition initiale du
microbiote devrait être un élément important dans la prise en charge des
malades atteints d’obésité. Chez les personnes ayant un microbiote altéré, la
restauration de sa richesse et de sa diversité devrait améliorer l’efficacité
des mesures diététiques qui seront toujours nécessaires.
Nos connaissances en métabolomique du microbiote devront encore
beaucoup progresser, avant que l’on puisse agir, de façon ciblée, sur les
performances métaboliques de la flore intestinale chez les personnes
obèses. Ces performances paraissent, dans l’état actuel des connaissances,
une clé essentielle dans la prévention et le traitement du surpoids et de ses
complications métaboliques.
C’est ainsi que nous pourrons, à terme, réduire les échecs, toujours
décourageants, des régimes diététiques qui demandent beaucoup de
sacrifices et d’efforts de volonté.

PROBIOTIQUES-PRÉBIOTIQUES DANS LE TRAITEMENT

DE L’OBÉSITÉ ET DU SYNDROME MÉTABOLIQUE

Un des premiers objectifs des pro ou prébiotiques doit être de restaurer

l’imperméabilité de la barrière intestinale lorsqu’elle est altérée. Cela
permet d’interrompre l’inflammation chronique à l’origine de
l’insulinorésistance et du diabète, et responsable à terme des complications
cardiovasculaires les plus sévères des troubles métaboliques.

Données expérimentales

Les prébiotiques
Les polyphénols (antioxydants) contenus dans le thé oolong, un thé chinois
sans amertume intermédiaire entre le thé vert et le thé noir, se comportent
comme un prébiotique. Administrés à des rongeurs obèses sous régime
riche en graisses, ils augmentent la biodiversité de leur microbiote
corrigeant la dysbiose induite par l’excès de graisses alimentaires. Mais,
nous l’avons vu, l’important dans le domaine de l’obésité et des troubles
métaboliques, ce sont davantage les capacités métaboliques du microbiote,
que sa composition bactérienne12.
Les prébiotiques galacto-oligosaccharidiques diminuent chez l’animal les
capacités métaboliques du microbiote, réduisant la production par les
bactéries de nombreuses substances, en particulier des acides gras.
Ces études suggèrent que les modifications de la flore intestinale induites
par certains prébiotiques sont susceptibles d’améliorer le syndrome
métabolique lié à l’obésité en réduisant la production de substances
énergétiques par les bactéries intestinales. Des études chez l’homme sont
nécessaires pour confirmer ces résultats très préliminaires.

Les probiotiques
Akkermansia muciniphila est une bactérie dont la population est réduite
chez les animaux et les humains obèses et atteints de diabète de type 2.
Administré à des animaux soumis à un régime riche en graisses, le
probiotique Akkermansia muciniphila réduit la prise de poids et
l’accumulation de graisse abdominale et sous-cutanée. Il diminue par
ailleurs l’insulinorésistance et l’inflammation. Le mécanisme de cette action
protectrice est lié au renforcement de la barrière intestinale (augmentation
de l’épaisseur de la couche de mucus) et des défenses immunitaires
intestinales.
Akkermansia muciniphila, qui pourrait donc être très bénéfique pour
notre santé, est une des nombreuses bactéries productrices d’endotoxines de
notre microbiote intestinal. Compte tenu du rôle néfaste de la translocation
intestinale d’endotoxines dans l’obésité, il fallait, avant d’envisager son
utilisation comme probiotique, impérativement s’assurer de son innocuité.
Pour cela, 2 états de la bactérie ont été testés comme probiotiques : des
bactéries vivantes et des bactéries inactivées par pasteurisation (chauffage
puis refroidissement rapide). Aucune de ces 2 formes n’a entraîné d’effet
indésirable notable.
Nous ne disposons pas de grande étude randomisée de l’efficacité
d’Akkermansia muciniphila dans le traitement de l’obésité, mais les
résultats d’un essai préliminaire publiés en 2019 sont très encourageants.
Cet essai était destiné à évaluer la tolérance et les effets métaboliques de
l’administration quotidienne de 10 milliards d’Akkermansia muciniphila par
voie orale pendant trois mois chez des volontaires en surpoids et atteints
d’insulinorésistance. Ces volontaires recevaient après tirage au sort soit un
placebo, soit le probiotique vivant, soit le probiotique pasteurisé. De cet
essai préliminaire, il ressort que la forme pasteurisée est au moins aussi
efficace que la forme vivante, que les 2 formes du probiotique réduisent
l’insulinorésistance et l’inflammation liée à la translocation bactérienne.
Une perte de poids limitée, d’un peu plus de 2 kg, n’était observée qu’avec
la forme pasteurisée13.
Un essai randomisé de grande envergure devrait confirmer dans les
années à venir ces résultats importants pour la prise en charge de l’obésité
et de ses complications métaboliques.
Expérimentalement, un autre probiotique pourrait être intéressant dans la
prise en charge de l’obésité et des troubles métaboliques : Lactobacillus
rhamnosus. Cette bactérie réduit la prolifération d’une autre bactérie,
Bilophila wadsworthia, responsable d’une altération de la paroi intestinale,
d’une inflammation et de désordres métaboliques. Ces effets délétères se
corrigent sous ce probiotique14.

GREFFE FÉCALE ET TRAITEMENT DE L’OBÉSITÉ ET DU

SYNDROME MÉTABOLIQUE

Très peu d’études randomisées sont actuellement disponibles dans l’obésité

compliquée de syndrome métabolique. Deux petites études publiées en
201215 et 201716 ont révélé que la greffe fécale ne permettait pas de perte
de poids mais diminuait l’insulinorésistance chez des malades souffrant
d’obésité. Cet effet favorable ne se maintenait malheureusement pas au-delà
de six mois.
Dans ces conditions, de nombreux essais thérapeutiques seront encore
nécessaires. Ils devront bien sûr être associés aux mesures hygiéno-
diététiques habituelles et devront fixer les indications respectives des pré et
probiotiques, de la greffe de microbiote et de la chirurgie bariatrique.

CHIRURGIE BARIATRIQUE ET MICROBIOTE

La chirurgie bariatrique a pour but de restreindre l’absorption des aliments

afin de réduire les apports caloriques et permettre une perte de poids très
difficile à obtenir par les seules mesures diététiques en cas d’obésité
morbide. Deux grands types d’interventions chirurgicales sont réalisées
actuellement :
les premières consistent à réduire le volume de l’estomac soit en
implantant un anneau à son pourtour, soit en enlevant une partie de
l’estomac pour le réduire à un tube étroit (en anglais gastrectomie de
type sleeve) ;
les secondes associent à une résection d’une partie de l’estomac un
court-circuit de la première partie de l’intestin grêle (en anglais by-pass)
réduisant ainsi le volume de l’estomac et la surface d’absorption
intestinale des aliments.
Lorsque l’indication opératoire est bien posée par une équipe
pluridisciplinaire spécialisée, associant chirurgiens, nutritionnistes et
psychologues, les résultats de la chirurgie bariatrique sont très bons avec
une perte de poids de plusieurs dizaines de kilogrammes, une amélioration
nette des troubles métaboliques et en particulier de l’insulinorésistance et
du diabète, une augmentation de l’espérance de vie et une baisse marquée
du risque de cancers liés au surpoids.
Après chirurgie bariatrique, des modifications du microbiote intestinal
ont été rapportées. Allant dans le sens d’une correction de la dysbiose
initiale, elles pourraient jouer un rôle dans la stabilisation du poids à
distance de la chirurgie. Les données dans ce domaine sont toutefois
discordantes et devront faire l’objet de travaux spécifiques.
 9. DYSBIOSE INTESTINALE ET MALADIES
GRAISSEUSES DU FOIE

On appelle « maladies graisseuses du foie » les maladies caractérisées par

une surcharge en graisse des cellules du foie, les hépatocytes. Désignées par
les spécialistes sous le terme de « stéatose » ou de « maladies stéatosiques
du foie », elles correspondent à l’accumulation dans les hépatocytes de
triglycérides qui sont, comme nous l’avons vu, la forme de stockage des
acides gras. Les causes de maladies graisseuses du foie sont multiples mais
très largement dominées par 2 affections : le surpoids et la consommation
excessive de boissons alcoolisées. Les maladies stéatosiques sont
actuellement les plus fréquentes des maladies du foie dans le monde.

FAISONS CONNAISSANCE AVEC LE FOIE !

Le foie est notre complexe chimique personnel

Les fonctions du foie sont multiples et vitales :
Éliminer dans la bile ou dans nos urines, après les avoir traités, tous nos
déchets chimiques, dont les médicaments. Le foie est le seul organe
capable d’éliminer le cholestérol.
Fabriquer de multiples substances indispensables à notre survie comme
les protéines sanguines : albumine, protéines nécessaires à la
coagulation du sang par exemple.
Stocker et restituer l’énergie dont notre organisme a besoin. Le foie
stocke dans les hépatocytes les sucres apportés par l’alimentation sous
forme de glycogène. Il nous les restitue à la demande sous forme de
glucose immédiatement utilisable par nos muscles. Lorsque les stocks
de glycogène sont épuisés, l’usine se met en marche pour en fabriquer à
 partir des acides aminés apportés par les protéines. Enfin, les graisses
sont stockées dans le foie sous forme de triglycérides qui libèrent leurs
acides gras très énergétiques pour faire face aux besoins.
Stocker de nombreuses vitamines.
Nous le voyons, le foie est l’organe clé de nos régulations énergétiques.
Son anatomie particulière est adaptée à ses fonctions multiples.

L’anatomie du foie lui permet d’être en contact avec tout

le sang provenant du tube digestif
Le foie reçoit le sang par 2 vaisseaux sanguins. Un tiers du sang qui le
traverse vient de l’artère hépatique, une artère provenant de l’aorte qui
assure les besoins en oxygène des canaux véhiculant la bile. Les deux tiers
du sang qui irrigue le foie sont amenés par la veine porte qui draine la
totalité du sang veineux, encore très oxygéné, du tube digestif. Cet apport
sanguin permet au foie de transformer tous les nutriments absorbés par le
tube digestif pour remplir ses missions de synthèse et de stockage.

Le foie peut être le siège de maladies graves

Il existe de multiples maladies du foie, de causes variées : génétiques,
infectieuses, toxiques, auto-immunes, cancéreuses…
Un grand nombre de ces maladies évoluent selon le schéma suivant :
pour des raisons diverses (infection par un virus d’hépatite, substance
toxique, excès d’alcool, accumulation de fer ou de cuivre dans des maladies
génétiques…), une inflammation s’installe dans le foie. Cette inflammation
s’appelle « hépatite » (le suffixe « ite » signifie inflammation en médecine).
L’inflammation, lorsqu’elle est chronique, va générer des cicatrices
fibreuses qui désorganisent la structure très complexe du foie. Cette fibrose
va perturber le passage du sang à travers le foie, avec pour conséquence une
augmentation de la pression du sang dans la veine porte en amont de
l’obstacle.
Au stade ultime, une cirrhose se développe. Elle est caractérisée par une
dilacération du foie par des cicatrices fibreuses en anneaux isolant des petits
nodules de cellules hépatiques. Le foie est devenu bosselé et dur. La
pression du sang portal augmente considérablement, ce qui provoque la
formation de varices analogues aux varices qui se développent sur les
jambes de certaines personnes. Dans le cas de l’hyperpression portale, les
varices se développent le long du tube digestif en particulier autour de
l’œsophage et de l’estomac, où elles risquent de se rompre, provoquant des
hémorragies digestives graves. Au stade de cirrhose, une autre complication
menace les malades : l’insuffisance des fonctions du foie (insuffisance
hépatique), liée à l’incapacité du foie malade à faire face aux besoins de
l’organisme. Hyperpression dans la veine porte et insuffisance hépatique
exposent les malades à des complications graves : gonflement des jambes
(œdèmes) et du ventre qui s’emplit de liquide (ascite), jaunisse, troubles
cérébraux et psychiatriques (appelés « encéphalopathie hépatique »)
pouvant aller jusqu’au coma, hémorragies digestives. Enfin, la cirrhose est
un état précancéreux, avec un risque important de cancer du foie nécessitant
une surveillance serrée.

MALADIE MÉTABOLIQUE DU FOIE

La stéatose est très fréquente en cas de surpoids et de syndrome

métabolique. En absence de consommation excessive de boissons
alcoolisées, elle est désignée sous le terme de « stéatose non alcoolique » ou
de « stéatose métabolique ».

Lorsque la stéatose se complique d’inflammation, le foie

est en danger
La stéatose « pure » n’entraîne pas, par elle-même, de dysfonctionnement
important du foie. Nous en avons parlé à propos des oiseaux qui stockent
leur carburant dans leur foie gras avant de migrer. L’être humain n’est pas
conçu pour parcourir des milliers de kilomètres sans ravitaillement. Chez
lui, la stéatose, due à des excès d’apports caloriques, témoigne de la sévérité
des perturbations métaboliques et d’un haut risque de complications, en
particulier cardiovasculaires et cancéreuses.
Chez 1 malade sur 3, la stéatose devient inflammatoire. On parle alors de
« stéatohépatite non alcoolique ». L’apparition d’une inflammation au
niveau du foie est grave car elle signifie qu’avec le temps le foie peut se
détériorer jusqu’au stade de cirrhose métabolique. C’est le cas chez 15 à
20 % des malades atteints de stéatose après dix ans d’évolution1.
La cirrhose est le stade le plus grave des maladies chroniques du foie.
Lorsque la cirrhose est compliquée, la transplantation de foie est le seul
traitement susceptible de guérir le malade. Aux États Unis, pays où
l’obésité et les troubles métaboliques atteignent désormais près de 40 % de
la population dans certains États pauvres du sud du pays (ce chiffre est de
15 % en France), la cirrhose métabolique est devenue la première indication
de transplantation de foie.
Nous le voyons, il est extrêmement important de dépister et de traiter très
tôt les malades atteints de stéatose non alcoolique, afin de tenter de prévenir
l’évolution vers la cirrhose. Pour cela, il faut comprendre les mécanismes
qui conduisent à l’apparition d’une inflammation du foie stéatosique.

Le foie est en première ligne face aux endotoxines

bactériennes intestinales
Nous avons vu l’importance des dysbioses intestinales dans le risque
d’inflammation et, là encore, il nous faut nous tourner vers le microbiote
intestinal pour comprendre pourquoi le foie stéatosique devient
inflammatoire chez certains malades2.
Mêlées aux chylomicrons qui sont des gouttelettes microscopiques de
graisse absorbées par l’intestin, ou par translocation bactérienne, les
endotoxines traversent la paroi intestinale et gagnent le foie par le sang de
la veine porte. Le foie est bien armé pour se défendre. Il est en effet capable
d’éliminer les endotoxines en les excrétant dans la bile, après les avoir
neutralisées par des dérivés du cholestérol3. Mais leur présence dans le foie
est dangereuse car, avant d’être neutralisées, les endotoxines bactériennes
peuvent à tout moment activer certains récepteurs de la brutale immunité
innée. Obéissant à l’activation de ces récepteurs, les forces de l’immunité
déclenchent une inflammation, provoquant au niveau du foie des dégâts
collatéraux qui, en se pérennisant, peuvent devenir très délabrants.
C’est ainsi que la translocation bactérienne induite par une dysbiose
intestinale expose les personnes obèses atteintes de stéatose à une
stéatohépatite et une cirrhose métabolique.
Le microbiote intestinal au cours des stéatoses non
alcooliques du foie
L’apparition et l’évolution d’une maladie stéatosique du foie sont sous la
dépendance de plusieurs facteurs : les aliments que nous consommons bien
sûr, mais également les modalités de transformation de ces aliments par
notre organisme, qui dépendent de notre patrimoine génétique, et enfin la
composition de notre microbiote intestinal.

La pullulation de microbes dans l’intestin grêle est très

fréquente dans les maladies stéatosiques du foie
Le microbiote de l’intestin grêle est habituellement pauvre, en particulier
dans sa partie proximale, mais chez les malades atteints de stéatose, il est le
siège d’une croissance très exagérée de bactéries dont certaines sécrètent
des substances toxiques pour la paroi intestinale4. Les altérations qui en
résultent induisent une translocation qui joue un rôle majeur dans
l’aggravation des lésions du foie5.
En dehors de l’inflammation qu’elle génère, la translocation induit la
synthèse d’acides gras et de triglycérides par le foie, augmentant ainsi la
stéatose. Effectivement, expérimentalement, des injections d’endotoxines
induisent une prise de poids et une maladie stéatosique du foie chez le
rongeur.

Quand le microbiote devient bouilleur de cru !

Le microbiote intestinal produit de faibles quantités d’alcool détectables
dans le sang. Ces quantités augmentent en cas de consommation importante
de sucre6,7.
L’étude des bactéries proliférant dans l’intestin grêle des malades atteints
de stéatose et de stéatohépatite a révélé la présence de bactéries capables de
fabriquer un alcool artisanal, tout à fait toxique. L’alcool est en effet un
facteur aggravant l’évolution de la stéatose : la consommation quotidienne
de boissons alcoolisées, même en petites quantités, multiplie par 2 à 3 le
risque de cirrhose chez les malades atteints de stéatose métabolique.
L’alcool est transformé dans le foie en acétaldéhyde qui, par son action
toxique sur l’ADN de nos cellules, est vraisemblablement à l’origine de
l’augmentation du risque de cancer imputée à la consommation de boissons
alcoolisées.

Des anomalies du microbiote intestinal sont associées à la

sévérité des lésions du foie
Expérimentalement, des souris soumises à un régime riche en graisses
prennent du poids. Certaines vont également développer des complications
métaboliques : insulinorésistance et diabète, maladie stéatosique du foie.
D’autres souris prennent du poids sans développer de complication
métabolique. Si l’on greffe la flore intestinale de ces souris à des souris sans
germe, on constate que les souris ayant reçu la flore intestinale des souris
ayant développé des complications métaboliques et une maladie stéatosique
du foie développeront les mêmes complications sous régime riche en
graisses, à l’inverse des souris ayant reçu la flore intestinale des souris ne
développant pas de complication métabolique.
Cette expérience souligne le rôle majeur du microbiote intestinal dans la
survenue de complications métaboliques et de maladie stéatosique du foie
liée à une prise de poids8.
Les anomalies du microbiote associées aux complications du surpoids
sont une diminution des bactéries protectrices de l’inflammation (espèce
Faecalobacterium) et une augmentation des bactéries du genre lactobacilles
dont certaines produisent par fermentation des fibres alimentaires des
substances toxiques pour le foie (acétate et alcool). La dysbiose intestinale
associée à des lésions métaboliques sévères du foie se caractérise également
par une raréfaction des bactéries impliquées dans la transformation des
acides biliaires primaires en acides biliaires secondaires dont la
concentration diminue. L’impact de cette altération est majeur, dans la
mesure où ces acides biliaires contrôlent la croissance des bactéries dans
l’intestin grêle et contribuent au maintien de l’imperméabilité de la barrière
intestinale9. Enfin, la diminution de l’activation, par les acides biliaires, de
récepteurs situés dans les noyaux des cellules (récepteurs FXR), a 2
conséquences graves : elle réduit la protection contre la stéatose et
l’inflammation du foie dont sont chargés ces récepteurs, et elle diminue la
synthèse des acides biliaires par le foie aggravant le déficit en acides
biliaires secondaires. Expérimentalement, les souris déficientes en
récepteurs FXR ont des triglycérides élevés et développent spontanément
une résistance à l’insuline et un diabète.

Alimentation et stéatohépatite métabolique

Les mesures diététiques susceptibles d’améliorer les maladies stéatosiques
du foie sont bien sûr les mêmes que celles que nous avons évoquées dans le
traitement de l’obésité et du syndrome métabolique. Leur impact sur la
surcharge en graisse du foie a fait l’objet de nombreuses études.

Les oméga-3, une arme contre la stéatose

Une vingtaine d’études ont évalué l’impact sur la stéatopathie métabolique
d’adultes et d’enfants atteints d’obésité et de syndrome métabolique d’une
supplémentation alimentaire par des acides gras oméga-3 à chaîne longue.
Les oméga-3 étaient administrés le plus souvent sous forme d’huiles de
poisson ou de phoque. La méta-analyse de ces études a révélé que l’apport
d’oméga-3 améliorait le syndrome métabolique et le bilan biologique du
foie. Il réduisait la stéatose, mais ne semblait malheureusement pas avoir
d’impact sensible sur les lésions inflammatoires du foie10.

Et toujours le régime méditerranéen !

Dans une étude publiée en 2019, le régime méditerranéen a été comparé au
régime pauvre en graisse dans l’amélioration de la surcharge en graisse du
foie et des anomalies métaboliques. L’étude a révélé que le régime
méditerranéen était plus efficace qu’un régime pauvre en graisse dans la
réduction de la stéatose et dans l’amélioration des anomalies métaboliques
liées à un risque élevé de maladies cardiovasculaires11. Les effets d’un
régime pauvre en sucre étaient voisins de ceux du régime méditerranéen.

Pro et prébiotiques dans le traitement des stéatoses

métaboliques du foie
Des probiotiques communs (Lactobacillus, Bifidobacterium et Streptococci)
et des bactéries productrices de butyrate, un acide gras à chaîne courte
renforçant la barrière intestinale, ont donné des résultats intéressants dans le
traitement des stéatopathies métaboliques. Plusieurs essais randomisés ont
testé une mixture de 8 bactéries différentes (Streptococcus thermophilus, 3
Bifidobactéries et 4 Lactobacilles), désignée sous le sigle peu romantique
de « VSL#3 », ou des bactéries isolées de cette mixture. La méta-analyse de
ces études a révélé que le traitement probiotique améliorait les marqueurs
sanguins d’inflammation, diminuait l’insulinorésistance, et réduisait la
concentration sanguine des transaminases, dont l’élévation témoigne de
l’atteinte du foie12.
Ces essais ne permettent pas toutefois de conclure, comme on aimerait le
croire, que l’amélioration de ces paramètres sanguins est associée à une
réduction de risque de cirrhose à long terme. Pour cela, il faudrait mettre en
place des essais sur un très grand nombre de malades suivis de nombreuses
années, ce qui est difficile et très coûteux.

La greffe fécale est prometteuse dans la prévention et le

traitement des maladies stéatosiques du foie
Expérimentalement, les essais de greffe fécale dans la maladie stéatosique
du foie donnent des résultats intéressants. Ces résultats doivent être
confirmés chez l’homme.
Chez la souris, la greffe fécale corrige la dysbiose induite par un régime
trop riche en graisses. L’amélioration de la dysbiose s’accompagne d’une
réduction de la concentration d’endotoxines et des marqueurs
d’inflammation dans le sang, témoignant du renforcement de la barrière
intestinale et de la diminution de la translocation bactérienne. La greffe
fécale permet en outre de réduire la stéatose et l’inflammation du foie.
Chez l’homme, l’impact de la greffe fécale sur les anomalies graisseuses
du foie d’origine métabolique n’a pas fait l’objet d’études spécifiques. Les
résultats observés dans le traitement du syndrome métabolique n’apportent
pas de données précises sur l’évolution des lésions du foie après greffe de
flore. Ce domaine reste à explorer chez l’homme.

MALADIE ALCOOLIQUE DU FOIE

Depuis plus de 1 000 ans, l’homme s’est efforcé de produire de l’alcool, en
distillant tout ce qui, dans son alimentation, contenait suffisamment de
sucres lents ou rapides. Peut-être inconsciemment informé par les bactéries
productrices d’alcool de son microbiote intestinal cherchait-il ainsi à réduire
la peur et l’anxiété, à lutter contre la dépression et la douleur, à retrouver le
sentiment de « toute-puissance » ébréché par les échecs… Autant d’effets
immédiatement bénéfiques de l’alcool qui s’inverseront lorsque l’état de
dépendance s’installera…
Lorsqu’il devient chronique, l’excès de boissons alcoolisées peut altérer
les fonctions cognitives et la mémoire, et provoquer à terme des lésions
cérébrales responsables de démence. Il augmente le risque d’accidents, de
maladies cardiovasculaires (troubles du rythme cardiaque, hypertension
artérielle, accident vasculaire cérébral), de cancer (bouche et gorge,
œsophage, côlon, rectum, et sein), et de cirrhose due à des lésions de
stéatohépatite induites par la toxicité de l’alcool sur le foie. Au stade de
cirrhose, le risque de cancer du foie est très important. L’excès de boissons
alcoolisées est responsable de 3,3 millions de décès par an dans le monde,
ce qui représente 6 % de l’ensemble des décès et 40 % des décès par
maladies du foie.
La détérioration physique et psychique induite par la consommation
excessive de boissons alcoolisées a par ailleurs de nombreuses
conséquences très délétères sur la vie familiale et sociale des buveurs
excessifs.
Nous allons le voir, le microbiote intestinal crée des inégalités entre les
êtres humains dans le risque de dépendance à l’alcool, mais également dans
le risque de lésions graves du foie liées à une consommation excessive de
boissons alcoolisées.

Impact de la consommation d’alcool sur le microbiote

intestinal
Une consommation excessive chronique de boissons alcoolisées induit une
croissance anormalement forte des bactéries dans l’intestin grêle et une
dysbiose du microbiote colique. Caractérisée par une raréfaction des
bactéries de la famille des Clostridium productrices de butyrate, principal
fournisseur d’énergie aux cellules épithéliales intestinales, cette dysbiose
fragilise la barrière épithéliale et induit des troubles de la perméabilité
intestinale. Avec pour conséquence une translocation bactérienne d’autant
plus dangereuse que la consommation d’alcool est par ailleurs également
associée à l’émergence d’entérobactéries, bactéries opportunistes, porteuses
d’endotoxines13.
Les mécanismes par lesquels l’alcool induit ces dysbioses intestinales ne
sont pas connus.

Dysbiose et dépendance à l’alcool

Les centres du plaisir « au centre » de la dépendance aux

drogues
Dans les années 1950, 2 chercheurs de l’Université Mac Gill de Montréal
tentaient d’identifier chez des rats les fonctions des différentes zones du
cerveau en y implantant des électrodes (geste indolore car le cerveau ne
ressent pas sa propre douleur). Les rats pouvaient activer eux-mêmes ces
zones cérébrales en appuyant sur un levier qui délivrait une faible quantité
d’électricité dans les électrodes. Les chercheurs testaient une zone
impliquée dans la vigilance, quand ils ont eu la surprise de constater qu’un
des rats soumis à l’expérience avait un comportement très inhabituel. Il
revenait sans cesse au levier pour stimuler son électrode. Après vérification,
il s’est avéré que chez cet animal, l’électrode avait été mal positionnée et
stimulait une zone cérébrale différente de la zone testée. L’expérience a
alors été reproduite sur un plus grand nombre de rats en positionnant
l’électrode dans la nouvelle zone : elle a révélé l’incroyable !
Les rats actionnaient sans arrêt le levier (jusqu’à 100 fois par minute),
jusqu’à négliger leurs repas et les mères oublier leurs nourrissons, réduisant
les périodes de sommeil. Ces comportements rappellent tout à fait les
comportements de personnes souffrant de dépendance aux drogues.
Les chercheurs venaient de découvrir les centres du plaisir situé à la
partie profonde du cerveau dans le système limbique spécialisé dans les
émotions. Les travaux ultérieurs ont permis d’identifier au sein du système
limbique, à côté d’une zone « tous plaisirs », de nombreuses zones de
plaisir spécialisées dans l’assouvissement de la faim, de la soif, de la
sexualité… Les centres du plaisir sont activés par un neuromédiateur dont
nous avons déjà parlé, la dopamine14 qui est sécrétée abondamment dans
ces centres à l’instant même où l’idée de plaisir germe dans notre esprit.
Ces centres procurent une récompense en échange d’une action bénéfique
pour notre organisme comme manger, boire… La récompense est assurée
par la sécrétion de morphines endogènes, les endorphines, substances
opioïdes sécrétées par le cerveau. La répétition des actions renforce la
récompense et l’addiction pervertit le système qui se met à récompenser la
prise de la drogue.
Non loin des centres du plaisir, également situées sur le circuit des
émotions, ont été découvertes des structures cérébrales dont la stimulation
provoque un effet inverse de celui des centres du plaisir, les centres des
aversions15.
En jouant sur l’équilibre entre récompense et aversion, notre cerveau a la
possibilité de réguler finement nos comportements pour le bien de notre
santé. Lorsque cet équilibre est solide, la prise occasionnelle de substances
potentiellement addictives comme les boissons alcoolisées n’induira pas de
dépendance forte. La consommation régulière et importante d’alcool va, en
revanche, perturber le fonctionnement cérébral normal, et contraindre le
cerveau à trouver un nouvel équilibre tenant compte des effets propres de
l’alcool. Cet équilibre trouvé, il est nécessaire pour le maintenir que les
apports de boissons alcoolisées soient poursuivis. Pour cela, les centres du
plaisir récompenseront la prise d’alcool malgré les difficultés qui ne
manqueront pas de survenir (manque d’argent, perte d’emploi, retrait de
permis…). Le patient sera ainsi entraîné dans une addiction de plus en plus
dure et destructrice.

Dysbiose et dépendance à l’alcool

Expérimentalement, un appauvrissement du microbiote induit chez la souris
par un traitement antibiotique augmente l’activité des circuits de
récompense renforçant la dépendance à la cocaïne. La restauration d’un
microbiote intestinal dense et diversifié s’accompagne d’un retour à la
normale de l’activité de ces circuits.
Chez l’homme, une dysbiose intestinale est associée à la dépendance à
l’alcool, caractérisée par un appauvrissement du microbiote, un déficit en
bactéries productrices de butyrates et un enrichissement en bactéries pro-
inflammatoires en partie d’origine buccale16.
Une étude publiée en 2012 a permis de connaître les relations entre les
anomalies intestinales et les symptômes observés avant et après une période
d’abstinence de deux à trois semaines chez des buveurs excessifs17. Les
troubles de la perméabilité intestinale et la translocation bactérienne,
présents initialement chez certains malades, régressaient totalement après
sevrage. Comparées aux personnes non dépendantes à l’alcool, les
personnes dépendantes étaient caractérisées par la présence d’une
inflammation chronique avec élévation plus forte des cytokines pro-
inflammatoires dans le sang, et psychologiquement, des signes psycho-
comportementaux plus marqués : dépression, anxiété, difficultés de
concentration et épisodes de désirs brutaux, puissants et irrésistibles
d’alcool que les spécialistes addictologues appellent « le craving ». Le
craving, qui est un signe de dépendance forte et de risque de rechute après
sevrage, la dépression et l’anxiété étaient associés à l’augmentation des
cytokines dans le sang résultant de la translocation bactérienne et de
l’activation du système immunitaire.
En résumé, la dysbiose induite par la consommation excessive de
boissons alcoolisées va provoquer un affaiblissement de la barrière
intestinale favorisant la translocation bactérienne et l’apparition d’une
inflammation. Nous l’avons vu dans un chapitre précédent, ces anomalies
sont un des mécanismes impliqués dans la dépression et l’hyperanxiété.
L’expérimentation animale et les constatations chez l’homme suggèrent en
outre qu’elles sont susceptibles de modifier le fonctionnement des circuits
de récompense et au-delà de renforcer la dépendance à l’alcool. Même si
cette dépendance, comme la dépression, a certainement des causes
multiples et complexes, nous voyons que les anomalies du microbiote
intestinal pourraient contribuer à la difficulté du sevrage de certains
malades. Ces découvertes doivent être approfondies. Elles pourraient nous
offrir de nouveaux moyens thérapeutiques susceptibles de renforcer les
démarches de sevrage des addictions à l’alcool.

Excès d’alcool et lésions du foie

Le foie joue un rôle essentiel dans l’élimination de l’alcool

L’alcool que nous ingérons est absorbé par l’intestin grêle. La vitesse
d’absorption est rapide lorsque l’estomac est vide, avec un pic de
concentration dans le sang trente minutes après l’ingestion. Ce pic est plus
tardif et moins élevé lorsque l’alcool est ingéré avec des aliments. La
diffusion de l’alcool depuis le sang vers le cerveau, le foie, les poumons se
fait très rapidement, en quelques minutes. L’alcool passe à travers le
placenta et gagne le sang du fœtus chez les femmes enceintes.
Une petite partie de l’alcool ingéré est éliminée telle quelle par la
respiration, la sueur, les urines, le lait maternel. Dans l’air expiré, la
concentration de l’alcool est toujours 1 200 fois plus faible que dans le
sang. Ce rapport étant constant, il a permis la mise au point des éthylotests
destinés à évaluer notre alcoolémie au volant.
Pour l’essentiel, l’alcool est transformé avant d’être éliminé. Dans le foie,
l’alcool subit deux transformations successives. Au cours de la première
transformation, plusieurs enzymes, dont l’alcool déshydrogénase (ALD), le
transforment en acétaldéhyde responsable de nombreux symptômes très
désagréables, regroupés sous le terme d’« effet antabuse » : rougeur,
hypersudation, maux de tête, nausées, vomissements, malaises…
L’acétaldéhyde est ensuite transformé par une autre enzyme, l’aldéhyde
déshydrogénase (ALDH), en acétate éliminé par les reins et les poumons.
Dans les populations orientales, environ la moitié des individus ont
génétiquement une ALDH peu efficace. Chez ces personnes, l’acétaldéhyde
s’accumule, expliquant les symptômes que l’on peut constater chez nos
amis orientaux lors de repas festifs, quand leur visage devient rouge et se
couvre de sueur…

L’alcool provoque des lésions du foie

L’alcool est responsable de 3 types de lésions au niveau du foie : stéatose,
hépatite alcoolique et, au stade ultime, cirrhose.
La stéatose est présente chez la majorité des personnes consommant de
l’alcool en excès. Isolée, cette stéatose est réversible sans séquelles
après arrêt de la consommation de boissons alcoolisées. La
stéatohépatite alcoolique associe aux lésions de stéatose des lésions
inflammatoires très proches des lésions de stéatohépatite métabolique.
Elle peut à terme provoquer la formation de cicatrices fibreuses dans le
foie.
 L’hépatite alcoolique aiguë s’observe lors de consommations
importantes de boissons alcoolisées, chez des personnes souvent
dénutries et ayant réduit leur alimentation tout en continuant à boire
excessivement. Très souvent sans symptôme spécifique sinon la
jaunisse, elle peut se manifester par de la fièvre et une grande fatigue.
L’hépatite alcoolique est de sévérité variable, de l’hépatite modérée qui
guérira en plusieurs semaines, aux formes graves, parfois mortelles. La
répétition des hépatites alcooliques provoque l’accumulation de
cicatrices fibrosantes dans le foie et peut générer à terme une cirrhose.
La cirrhose est le stade ultime de la maladie alcoolique du foie,
responsable des complications que nous avons décrites en début de
chapitre, et d’un grand nombre de cancers du foie.

Maladie alcoolique du foie et microbiote intestinal

Chez les malades atteints de cirrhose liée à une consommation excessive de
boissons alcoolisées, le microbiote intestinal est très anormal. Il est pauvre
et peu diversifié et est caractérisé en outre par une prolifération bactérienne
anormalement forte dans l’intestin grêle, une augmentation des Bactéroïdes
et des bactéries d’origine buccale. De nombreuses colonies de bactéries
opportunistes non présentes à l’état normal prolifèrent dans le microbiote
intestinal des malades atteints de cirrhose18.
Ces dysbioses s’accompagnent d’une augmentation de la synthèse
d’acétaldéhyde par les bactéries intestinales augmentant le risque de cancer
colique.

Les lésions sévères du foie induites par l’alcool : une

maladie du microbiote intestinal ?
En consultation, les malades, non enthousiasmés par mon conseil de réduire
leur consommation de boissons alcoolisées, tentaient souvent un dernier
argument : « Je connais quelqu’un qui a bu comme un trou et qui est mort à
90 ans ! » Ils soulignaient là une grande injustice entre les êtres humains
face à la dépendance et à la toxicité sur le foie d’une consommation
excessive de boissons alcoolisées ; mon métier m’ayant appris, depuis
longtemps déjà, que les critères du hasard étaient bien obscurs, faisant
bénéficier certains êtres humains d’une santé à toute épreuve et tomber sur
d’autres la maladie destructrice. Ces inégalités m’apparaissaient un fait
acquis inhérent à notre condition humaine.
J’avais tort !
Ces 5 dernières années, de nombreux travaux, parmi lesquels il faut
souligner les travaux de l’équipe de Gabriel Perlemuter, ont bouleversé la
conception du mécanisme des lésions stéatosiques du foie.
Expérimentalement, les souris sans germe exposées à l’alcool
développent des lésions du foie plus sévères que les souris normales. Ce
résultat suggère que le microbiote intestinal des souris normales les protège
au moins en partie des lésions du foie induites par l’alcool19.
Des travaux chez l’homme vont dans ce sens. Ils ont révélé que le
microbiote intestinal des buveurs excessifs sans lésion d’hépatite alcoolique
était différent du microbiote des malades atteints d’hépatite alcoolique. Les
différences étaient nettes et portaient sur de nombreuses familles de
bactéries20. Deux hypothèses pourraient expliquer la différence entre ces 2
groupes de malades. La première hypothèse serait que la dysbiose sévère
soit la conséquence de l’hépatite alcoolique, la seconde hypothèse qu’à
l’inverse la dysbiose intestinale ait favorisé les lésions du foie liées à
l’alcool.
Pour trancher entre ces deux hypothèses, l’expérimentation suivante a été
imaginée. Dans 2 groupes de souris sans germe soumises à une exposition à
l’alcool, les chercheurs ont greffé soit la flore des buveurs excessifs sans
lésion grave du foie, soit la flore des malades atteints d’hépatite alcoolique
sévère21. Cette expérimentation a révélé qu’à exposition égale à l’alcool, les
souris qui avaient reçu la flore intestinale des gros buveurs ayant des lésions
sévères du foie développaient également des lésions inflammatoires
marquées du foie, une dysbiose compliquée de troubles de la perméabilité
intestinale et une translocation bactérienne. Les souris ayant reçu la flore
des buveurs sans lésion du foie ne développaient pas d’atteinte sévère du
foie ni de trouble de la perméabilité intestinale.
Cette expérience a permis d’affirmer le rôle déterminant de la dysbiose
intestinale et des troubles de la perméabilité intestinale dans la survenue de
lésions sévères du foie chez des buveurs excessifs d’alcool. Il ouvre des
possibilités nouvelles dans le traitement et la prévention des lésions du foie
induites par l’alcool.

Modifications du microbiote et atteintes du foie liées à

l’alcool
Expérimentalement, l’administration d’un prébiotique ou la réalisation
d’une greffe fécale chez les souris exposées à l’alcool les protège des
lésions du foie et restaure un microbiote sain22.
Chez l’homme, les essais randomisés ayant testé les traitements destinés
à modifier le microbiote intestinal, probiotiques ou greffe fécale, sont peu
nombreux mais leurs résultats encourageants nous invitent à approfondir cet
axe de recherche.

Probiotiques et lésions hépatiques liées à l’alcool

Deux études randomisées versus placebo testant des probiotiques chez des
malades atteints de complications liées à l’excès d’alcool ont été publiées
en 2008 et 2015.
La première concernait 66 malades atteints de troubles psychiatriques liés
à une consommation excessive de boissons alcoolisées. Un tiers d’entre eux
souffraient en outre d’une hépatite alcoolique. Elle a révélé chez les
malades recevant un probiotique contenant deux bactéries, Bifidobacterium
bifidum et Lactobacillus plantarum, une réduction de la dysbiose intestinale
et une amélioration du bilan du foie23.
La seconde étude a testé deux bactéries, Bacillus subtilis et Enterococcus
faecium, chez 117 malades hospitalisés pour hépatite alcoolique24.
Comparés aux malades ayant reçu un placebo, les malades ayant reçu le
probiotique se caractérisaient par une amélioration du bilan du foie, une
baisse de l’inflammation et de l’endotoxémie témoignant d’une réduction
des altérations de la barrière intestinale.
Ces 2 études suggèrent que la dysbiose responsable des lésions du foie
induites par l’alcool est accessible aux probiotiques, avec un effet bénéfique
sur le bilan sanguin du foie et les signes d’inflammation, sans toutefois
démontrer de bénéfice à terme sur la durée d’hospitalisation, la régression
des lésions du foie ou la survie des malades, objectifs du traitement dans
cette situation.

Greffe fécale et lésions du foie liées à l’alcool

La greffe fécale a fait l’objet de 2 essais non randomisés publiés
respectivement en 2017 et 2018. Dans ces 2 essais, la greffe fécale par
sonde jéjunale était répétée quotidiennement pendant sept jours25.
La première étude n’a concerné que 8 malades dont le bilan du foie s’est
amélioré après la greffe qui permettait également une réduction des
populations de bactéries dangereuses du microbiote intestinal.
La seconde étude a comparé chez des hommes atteints d’hépatite
alcoolique la greffe fécale (16 cas) à des traitements médicamenteux de
l’hépatite alcoolique (18 cas) ou des mesures nutritionnelles (17 cas). La
greffe fécale était associée à une meilleure survie à trois mois des
malades, et à une régression de la dysbiose intestinale non observée
chez les malades n’ayant pas eu de greffe fécale.
Ces études ne sont pas suffisantes pour affirmer l’efficacité de la greffe
fécale dans la survie des malades atteints d’hépatite alcoolique grave. Leurs
résultats sont toutefois suffisants pour envisager la mise en place d’études
randomisées de grande envergure destinées à évaluer la greffe fécale
associée ou non aux traitements médicamenteux de l’hépatite alcoolique.
Des études de la greffe fécale sont par ailleurs en cours dans la cirrhose,
pour évaluer son impact sur la survie et le risque de complications des
malades à long terme. Ces études sont d’autant plus justifiées que notre
équipe de recherche a récemment démontré que la mortalité à cinq ans de
malades atteints de cirrhose alcoolique sans insuffisance hépatique était très
liée à l’existence initiale d’une translocation bactérienne. Ce qui signifie
que la translocation bactérienne, qui conditionne le risque de lésions du foie
induites par l’alcool, est également déterminante dans l’aggravation
progressive à long terme de cette maladie.
 10. DYSBIOSE INTESTINALE ET CANCER
Dysbiose et risque de cancer
Dysbiose et traitement du cancer

QU’EST-CE QU’UN CANCER ?

La multiplication des cellules de l’organisme est sous le contrôle de

mécanismes de régulation très sophistiqués comme nous pouvons le
constater lorsque nous nous blessons. Sitôt la plaie détergée et comblée, les
cellules souches de la peau se mettent à se multiplier et se différencier en
cellules de l’épiderme, jusqu’à recouvrir totalement la plaie. Le mécanisme
s’interrompt alors.
Ce sont des gènes spécialisés qui déclenchent la multiplication des
cellules souches pour la réparation de la plaie. À la fin de la cicatrisation,
d’autres gènes vont stopper le recrutement de ces cellules. Ces 2 types de
gènes obéissent à des signaux différents.
Certains ont comparé les tumeurs cancéreuses à des plaies qui ne
cicatrisent jamais. En effet, les cellules cancéreuses n’obéissent plus aux
signaux d’arrêt de division cellulaire et se multiplient indéfiniment. Par
ailleurs, elles sécrètent des substances stimulant la formation de petits
vaisseaux sanguins permettant d’alimenter la tumeur en oxygène, et ont la
propriété de pouvoir se détacher de la tumeur et d’envahir les vaisseaux
sanguins et lymphatiques pour aller fonder des colonies dans différents
organes, les métastases, qui évolueront pour leur propre compte.
Ce comportement des cellules cancéreuses résulte en général
d’altérations multiples de leur ADN, sous l’effet d’agressions répétées,
physiques (rayons ultraviolets, radiations ionisantes par exemple),
chimiques, virales, inflammatoires… Ces altérations, appelées
« mutations », modifient en général l’activité des gènes impliqués dans la
régulation des divisions cellulaires, rendant hyperactifs les gènes stimulant
la multiplication des cellules, ou, au contraire, réduisant l’activité des gènes
freinant cette multiplication. D’autres mutations peuvent altérer 2 systèmes
essentiels de la protection contre le cancer : un système chargé de la
réparation des lésions de l’ADN, et un système qui intervient en cas d’échec
du précédent, commandant le suicide (appelé « apoptose ») des cellules
dont l’ADN a été trop abîmé pour être réparé. Ces cellules sont en effet à
très haut risque de cancérisation, ce qui justifie leur élimination.

DYSBIOSE ET RISQUE DE CANCER

Le microbiote intestinal peut indirectement augmenter le risque de cancer

en favorisant la survenue d’états précancéreux comme l’obésité et le diabète
de type 2. Il peut également avoir un effet cancérigène direct au niveau du
gros intestin.

Dysbiose et états précancéreux

L’obésité et les troubles métaboliques, favorisés par les dysbioses
intestinales, exposent à de nombreux cancers. L’obésité est associée à une
augmentation très marquée du risque de cancers de l’utérus et de cancers
glandulaires de l’œsophage dont près de la moitié sont essentiellement liés
au surpoids. L’obésité explique également à elle seule un tiers des cancers
du foie, un quart des cancers du rein, et un cancer colorectal ou du sein
post-ménopausique sur 10.
Les mécanismes reliant obésité et risque de cancer sont multiples. Ils
impliquent en particulier l’insulinorésistance à l’origine du diabète de la
personne en surpoids. L’insulinorésistance provoque, nous l’avons vu, une
augmentation de la sécrétion d’insuline dont la concentration augmente
dans le sang. Or l’insuline est ce que l’on appelle « un facteur de
croissance » très puissant stimulant la multiplication cellulaire et donc
susceptible de « booster » la croissance de cellules cancéreuses. Le tissu
graisseux intra abdominal, souvent inflammatoire, induit par ailleurs la
sécrétion de nombreux facteurs favorisant la croissance, et la
vascularisation des tumeurs, ou la dissémination des cellules cancéreuses
dans l’organisme.
Dysbiose et cancer colorectal

Le cancer colorectal
La France est, avec plus de 40 000 cas par an, en tête des pays européens
pour le risque de cancer colorectal. Ce cancer est l’un des plus fréquents
dans les pays développés. Il survient dans la majorité des cas sur une
tumeur bénigne, un adénome appelé en langage courant « polype bénin ».
Entre la naissance d’un adénome et sa cancérisation, au moins dix à quinze
ans s’écoulent, pendant lesquels l’ablation de l’adénome en coloscopie
permettra de prévenir le cancer. C’est l’idée des campagnes de dépistage
par des tests destinés à rechercher un petit saignement dans les selles qui
cherchent à identifier dans la population les personnes ayant un gros
adénome qui risque de se cancériser et qui pourrait être enlevé par
coloscopie, sans qu’il soit nécessaire d’opérer.
Les principaux facteurs de risque connus du cancer colorectal sont la
découverte chez les parents du premier degré (parents, frères ou sœurs) de
gros polypes bénins ou d’un cancer colorectal, l’obésité et le syndrome
métabolique, les excès de boissons alcoolisées, le tabac, et l’alimentation
riche en viande et pauvre en fibres. Certaines colites inflammatoires
augmentent également le risque de cancer colorectal.

Microbiote intestinal et cancer colorectal

Dans les conditions normales, le microbiote intestinal est isolé de la paroi
intestinale par la couche de mucus empêchant les germes dangereux de trop
approcher l’épithélium intestinal. Et pourtant, certaines sécrétions
bactériennes peuvent avoir une action directe sur les cellules épithéliales.
La production de butyrate par les bactéries intestinales à partir des fibres
alimentaires renforce, nous l’avons vu, la barrière intestinale et est associée
à un faible risque de cancer colorectal. Plusieurs bactéries ont, en revanche,
démontré leur pourvoir cancérigène, par la sécrétion de substances
génotoxiques (rappelons-nous de l’Escherichia coli de Nissle et sa toxine,
la colibactine, altérant l’ADN des cellules coliques). Les bactéries ou leurs
toxines peuvent également activer les Toll-like récepteurs sur la surface des
cellules de l’épithélium colique, déclenchant des cascades de réactions
favorisant la multiplication cellulaire avec le risque de promouvoir
l’apparition d’un cancer1.
La croissance de certaines bactéries intestinales, favorisée par les régimes
riches en protéines animales et en graisses, va induire la production de
substances exposant les cellules intestinales à une cancérisation par
plusieurs mécanismes : fermentation des protéines animales productrice
d’hydrogène sulfuré, toxique pour l’ADN des cellules intestinales, ou
transformation des acides biliaires primaires en acides biliaires secondaires,
dont certains sont des cancérogènes intestinaux potentiels chez l’homme
(acides lithocholique et désoxycholique) par exemple.
De nombreux travaux chez l’homme ont étudié les différences de
microbiote entre les personnes atteintes de polypes bénins adénomateux2 ou
de cancer colorectal3 et les personnes saines. Les résultats étaient
discordants mais, globalement, la présence d’un cancer était souvent
associée à une diminution des bactéries productrices de butyrate et une
augmentation du nombre de bactéries « pathogènes » et pro-inflammatoires
comme l’Escherichia coli. Dans les 2 pathologies, la dysbiose évoque un
excès de consommation de viandes rouges par rapport aux fibres4.

Dysbiose et cancer du foie

Dans une lignée de souris développant spontanément des cancers du foie,
les chercheurs ont découvert qu’un traitement antibiotique par vancomycine
réduisait le nombre et la taille des cancers qui se développaient
spontanément dans le foie des animaux. Ils ont alors cherché à savoir si
l’antibiotique pouvait également agir sur la croissance de tumeurs localisées
ailleurs que dans le foie : ce n’était pas le cas. En revanche, la taille et le
nombre de leurs métastases au niveau du foie étaient réduits, sans que les
métastases dans d’autres organes ne soient modifiées. Ce résultat révélait
que le traitement antibiotique avait un effet anticancéreux strictement
localisé au foie, ce qui en soi était déjà très surprenant, mais qui était de
plus efficace non seulement sur les cancers primitifs du foie, mais
également sur les métastases provenant de cancers d’autres organes5.
Ces propriétés étaient très surprenantes pour un traitement antibiotique
qui n’était pas connu pour avoir des propriétés anticancéreuses, a fortiori
localisées à un seul organe ! En revanche, les antibiotiques sont connus
pour modifier le microbiote intestinal dont on connaît les relations avec
l’immunité. Les chercheurs ont alors exploré l’impact du traitement
antibiotique sur l’immunité à l’intérieur du foie. Ils ont découvert dans un
premier temps que le traitement antibiotique était associé à une stimulation
de l’immunité hépatique, liée à une activation des lymphocytes tueurs
capables de détruire les cellules cancéreuses situées dans le foie. La
stimulation de l’immunité pouvait expliquer l’effet anticancéreux observé
sous antibiotique. Les chercheurs ont découvert que la stimulation des
lymphocytes tueurs était due à des substances sécrétées par les cellules
endothéliales tapissant de très petits vaisseaux sanguins distribuant le sang
de la veine porte à tout le foie : les sinusoïdes. Mais quelle relation avec le
microbiote ?
En poursuivant leurs travaux, les chercheurs ont pu démontrer que les
signaux déclenchant la stimulation de l’immunité étaient dus à des acides
biliaires. Les acides biliaires, nous en avons parlé dans la première partie de
ce livre, sont fabriqués par le foie à partir du cholestérol, et excrétés dans la
bile sous forme d’acides biliaires primaires. Dans l’intestin, les acides
biliaires primaires sont transformés par des bactéries du microbiote en
acides biliaires secondaires. Les acides biliaires primaires et secondaires
sont réabsorbés par l’intestin et regagnent le foie par la veine porte. Ce sont
les acides biliaires primaires qui stimulent la sécrétion par les cellules des
sinusoïdes de substances activant l’immunité cellulaire du foie. Les acides
biliaires secondaires, à l’inverse, réduisent cette sécrétion, et mettent au
repos l’immunité. La vancomycine est un antibiotique très actif sur les
bactéries du genre Clostridium, dont de nombreux représentants contribuent
à la transformation des acides biliaires primaires en acides biliaires
secondaires. En détruisant ces bactéries, la vancomycine réduirait la
production d’acides biliaires secondaires parvenant au foie, libérant ainsi
l’action favorable des acides biliaires primaires sur l’immunité.
Dans le cas de tumeurs hépatiques, cette hyperactivation de l’immunité
est bénéfique. Elle pourrait être néfaste dans un autre contexte, en
augmentant les risques d’auto-immunité.

Traitement de la dysbiose et risque de cancer

Les essais expérimentaux

Les essais ayant testé les probiotiques dans la cancérogénèse chez l’animal
ont objectivé une réduction du risque de cancer colorectal liée à une
stimulation de l’immunité innée, une réduction de l’inflammation
intestinale, et une baisse de la production de dérivés réactifs de l’oxygène.
Les probiotiques les plus actifs contenaient des Lactobacilles, en particulier
Lactobacillus caseï utilisé dans la fermentation des yoghourts.

Consommation de yoghourts et risque de cancer colorectal

Une étude italienne ayant suivi plus de 45 000 personnes pendant douze ans
a révélé qu’une consommation de yoghourts élevée, au moins égale à 5
yoghourts par semaine, était associée à une réduction de près de 40 % du
risque de cancer colorectal6.

Probiotiques et prévention du cancer colorectal

Une étude randomisée publiée en 2005 a évalué l’efficacité du probiotique
Lactobacillus caseï seul ou associé à des fibres (son de blé) sur le risque de
récidive de polypes intestinaux chez près de 400 personnes. Cette étude a
confirmé que ce probiotique réduisait le nombre de nouveaux polypes
récidivant dans les quatre ans. Les polypes trouvés étaient en outre plus
petits chez les personnes recevant le probiotique que chez les personnes
ayant reçu le son de blé ou aucun apport7.
Aucune d’étude suffisamment puissante ne permet toutefois actuellement
d’affirmer que l’usage de probiotiques est capable de prévenir la récidive de
polypes bénins ou l’apparition d’un cancer colorectal chez des personnes à
haut risque, ou de réduire la fréquence des récidives après traitement d’un
cancer colorectal. Les arguments expérimentaux et les études préliminaires
chez l’homme justifient que ces domaines soient explorés sérieusement
compte tenu de la fréquence et de la gravité des cancers colorectaux dans
les pays occidentaux.

DYSBIOSE ET TRAITEMENT DU CANCER

Admettre que le microbiote intestinal intervienne dans le risque de cancer

est une chose, découvrir que l’efficacité des traitements actuels du cancer,
des plus classiques aux plus sophistiqués et coûteux, puisse dépendre de sa
composition est autrement plus difficile à admettre. Et pourtant !

Les médicaments anticancéreux

Les premiers médicaments qui ont été développés dans le traitement du
cancer sont des médicaments qualifiés de « cytotoxiques » ; ils interfèrent
avec les mécanismes de division des cellules pour les détruire ou bloquer
leur multiplication. Les cellules cancéreuses, qui se multiplient beaucoup,
sont leur cible privilégiée, mais certaines cellules normales du corps humain
se divisent également fréquemment, comme les cellules du sang et du tube
digestif par exemple. Leur atteinte par les médicaments cytotoxiques est
fréquente et source de nombreux effets indésirables.
Les médicaments développés ultérieurement ont été conçus pour bloquer
sélectivement les différents mécanismes utilisés par les cellules cancéreuses
pour se multiplier ou développer les vaisseaux qui les nourrissent. Ces
traitements, désignés sous le terme de « thérapeutiques ciblées », sont en
règle mieux tolérés que les médicaments cytotoxiques, mais ils ne sont bien
sûr efficaces que dans les cas où la croissance du cancer repose
essentiellement sur les mécanismes bloqués par le médicament.
Enfin, les dernières générations de traitement ciblent les défenses
immunologiques dirigées contre le cancer. Les médicaments
immunologiques sont destinés à restaurer ou renforcer l’immunité dirigée
contre les cellules cancéreuses. De nombreuses cellules cancéreuses sont en
effet capables de se protéger en utilisant à leur profit les mécanismes de
régulation de l’immunité. Un des mécanismes utilisés par ces cellules est la
stimulation de récepteurs chargés de désactiver les lymphocytes T. Ces
récepteurs situés à la surface des lymphocytes sont les points de contrôle ou
« check-points » de l’immunité, permettant de « calmer le jeu » quand les
réponses immunologiques s’emballent. Parmi ces récepteurs, les récepteurs
PD-1 et CTLA-4 sont des points de contrôle très souvent utilisés par les
cellules cancéreuses pour se protéger. C’est ce qui a conduit les chercheurs
à concevoir des médicaments bloquant leur action, appelés anti PD-1 et anti
CTLA-4. Ces récepteurs bloqués, les lymphocytes qui étaient inhibés par la
stimulation des récepteurs, deviennent à nouveau capables de détruire les
cellules cancéreuses. Ces traitements peuvent être très efficaces,
malheureusement encore dans une proportion trop faible de malades (10 à
25 % des cas).
Les effets indésirables des traitements anti PD-1 et anti CTLA-4 sont liés
à la suppression des contrôles de l’activité des lymphocytes favorisant la
survenue de maladies auto-immunes induites par l’emballement de
l’immunité contre les propres organes du malade.
L’arsenal thérapeutique développé contre le cancer est, nous le voyons,
très fourni. Nous allons voir que le microbiote intestinal peut interférer avec
l’efficacité des plus sophistiqués de ces traitements.

La translocation bactérienne augmente l’efficacité de la

chimiothérapie
Expérimentalement, certains médicaments cytotoxiques utilisés depuis
longtemps dans le traitement des cancers, comme la doxorubicine ou le
cyclophosphamide par exemple, sont beaucoup moins efficaces chez les
souris sans germe que chez les souris ayant un microbiote normal. Cela
suggère que le microbiote intestinal contribue à l’effet anticancéreux de ces
médicaments.
Le mécanisme de cette contribution a été identifié par l’équipe de
Laurence Zitvogel en France. Les deux médicaments ont une toxicité pour
la barrière épithéliale intestinale et induisent une translocation bactérienne.
Les bactéries et leurs toxines vont stimuler l’immunité innée et adaptative
contre les cellules cancéreuses. Cette action immunologique indirecte va
ainsi s’ajouter à la toxicité directe de la chimiothérapie sur les cellules
cancéreuses. Les antibiotiques, en détruisant les familles de bactéries
impliquées dans la translocation bactérienne et la stimulation de l’immunité
antitumorale, réduisent l’efficacité anticancéreuse de ces médicaments8.

Les antibiotiques réduisent l’efficacité des traitements

immunologiques du cancer
Expérimentalement, les anti PD-1 et anti CTLA-4 perdent leur efficacité
chez les souris sans germe et après traitement antibiotique. Chez les souris
sans germe, l’administration d’un probiotique, Bacteroïdes fragilis, restaure
l’efficacité du traitement anti CTLA-49.
 Chez l’homme, les inhibiteurs de points de contrôle immunologiques
perdent leur efficacité chez des malades atteints de cancer du rein ayant
reçu un traitement antibiotique au décours de la mise en œuvre du
traitement10.

L’efficacité des inhibiteurs de PD-1 dépend du

microbiote intestinal
Le microbiote des malades répondeurs au traitement anti PD-1 est différent
de celui des malades non répondeurs. La greffe de la flore des malades
répondeurs restaure l’efficacité du traitement chez des souris sans germe. À
l’inverse, après greffe de flore d’un malade non répondeur, les souris sans
germe restaient résistantes au traitement. Le microbiote des malades
répondeurs était caractérisé par une concentration élevée de la bactérie,
Akkermansia muciniphila, beaucoup moins présente dans le microbiote des
malades non répondeurs. De façon intéressante, les souris ayant reçu une
greffe fécale issue de malades non répondeurs devenaient sensibles au
traitement anti PD-1 lorsqu’on leur administrait le probiotique Akkermansia
muciniphila11.
L’étude du microbiote intestinal de malades atteints de mélanomes
cancéreux de la peau, traités par un médicament inhibiteur des récepteurs
CTLA-4, l’ipilimumab, a révélé que l’entérotype du microbiote intestinal
conditionnait l’efficacité et la toxicité du médicament. En effet, les malades
dont le microbiote intestinal était riche en Firmicutes répondaient mieux au
traitement que les malades dont le microbiote était riche en Bacteroïdes. La
bonne réponse au traitement se traduisait par une forte augmentation de la
survie, mais était associée à une fréquence augmentée d’effets indésirables
liés à la suractivation de l’immunité (colites auto-immunes en particulier)
induite par le blocage des points de contrôle12,13.
Au total, nous le voyons, le microbiote intestinal joue un rôle important
dans la maladie cancéreuse, en favorisant la survenue d’états précancéreux,
en produisant des substances cancérigènes agressant directement
l’épithélium du côlon et du rectum, ou en interférant avec l’efficacité des
traitements anticancéreux anciens ou les plus modernes14.
Dans ces conditions, il est vraisemblable que dans l’avenir les modalités
de prise en charge du cancer dépendront des caractéristiques initiales du
microbiote intestinal. Un suivi régulier de l’évolution de sa composition
sera également un élément important dans la personnalisation de la prise en
charge des malades, tout comme la correction des dysbioses délétères
induites par les traitements du cancer, médicamenteux, radiothérapiques ou
chirurgicaux15.
11. DYSBIOSE INTESTINALE ET SYNDROME
DE L’INTESTIN IRRITABLE

QU’APPELLE-T-ON « INTESTIN IRRITABLE » ?

Également désigné sous les termes de « côlon irritable » ou de « troubles

fonctionnels digestifs », le syndrome de l’intestin irritable (SII) est très
fréquent dans les pays occidentaux et, dans le monde entier, dans les zones
urbaines.

Une maladie bénigne parfois invalidante

Le syndrome de l’intestin irritable atteint près de 1 personne sur 10 dans
notre pays. Dans deux tiers des cas, il s’agit d’une femme. Les symptômes
sont souvent exacerbés pendant les règles.
Sous le vocable de SII, les médecins désignent des symptômes évoquant
un dysfonctionnement intestinal responsable de douleurs abdominales à
type de spasmes, soulagées par l’émission de gaz ou de selles, de troubles
du transit intestinal, diarrhée, constipation voire alternance diarrhée-
constipation, de ballonnements intestinaux et de gargouillements bruyants.
Ces troubles sont chroniques ; ils perdurent des années, alternant des phases
de rémission et des périodes d’aggravation. Les explorations par endoscopie
du côlon, de l’intestin grêle ou de l’estomac ne révèlent aucune anomalie du
tube digestif. Le SII n’expose à aucune complication mais altère parfois
beaucoup la qualité de vie des personnes qui en sont atteintes, et parfois
même également de leur entourage.
Une hypersensibilité de l’intestin à la distension explique en partie les
symptômes. En effet, lorsque l’on introduit dans l’intestin terminal une
sonde munie d’un ballonnet, le gonflement du ballonnet va provoquer des
douleurs et des contractions intestinales pour des pressions beaucoup plus
faibles chez les personnes atteintes de SII que chez les personnes n’ayant
pas de problème intestinal.
Très souvent, les personnes atteintes de SII signalent de nombreuses
intolérances alimentaires les amenant à de multiples restrictions, sans que
pour cela les troubles intestinaux ne s’améliorent durablement. Au
contraire, il est probable que la restriction portant sur des aliments riches en
fibres induit des dysbioses susceptibles d’aggraver les symptômes.

Les causes exactes du SII ne sont pas connues

Une origine infectieuse est possible

Une fois sur 10, les malades signalent une infection intestinale au
déclenchement des troubles. Effectivement, dans un tiers des cas
d’infections intestinales sévères liées à des bactéries agressives
(Escherichia coli, Campylobacter jejuni…), des symptômes évoquant un
SII sont toujours présents deux ans après l’épisode infectieux. Ces troubles
sont en rapport avec des anomalies de la perméabilité intestinale induits par
la dysbiose sévère séquellaire de l’infection intestinale. Des tableaux
cliniques voisins ont également été rapportés après des traitements
antibiotiques à large spectre, dont les effets sur le microbiote intestinal ne
sont pas très éloignés de ceux des infections intestinales graves.

Le stress joue un rôle important

Nous avons vu dans la première partie que le stress et le tube digestif
entretenaient des relations étroites. Le stress modifie le fonctionnement
digestif, l’immunité et la perméabilité intestinales, et même la composition
du microbiote. À l’inverse, le microbiote intestinal, par ses sécrétions, est
capable d’intervenir sur nos émotions et notre niveau de stress.
De nombreux malades soulignent le rôle du stress dans l’aggravation des
symptômes de SII. Plusieurs études ont par ailleurs révélé que les personnes
atteintes de SII avaient deux à trois fois plus souvent été l’objet
d’agressions sexuelles ou de violences physiques ou psychiques dans
l’enfance que les personnes sans troubles intestinaux1. Cela nous renvoie
aux troubles digestifs associés à des tendances à la dépression et aux
addictions, induits par le stress de séparation néonatal expérimental, que
nous avons découvert dans le chapitre sur la dépression. Un stress violent
dans la petite enfance pourrait ainsi amplifier les réactions au stress chez
l’adulte, et favoriser la survenue d’un SII2.

MICROBIOTE INTESTINAL ET SYNDROME DE

L’INTESTIN IRRITABLE

L’origine infectieuse et l’impact du stress de la petite enfance dans la

survenue du SII suggèrent la participation d’une dysbiose dans le risque ou
la sévérité des symptômes.

Dysbiose et symptômes du syndrome de l’intestin

irritable

Le microbiote intestinal des malades souffrant de SII est mal

connu
Les études du microbiote intestinal chez les personnes atteintes de SII n’ont
pas permis de trouver de marqueurs spécifiques de cette affection. Les
personnes souffrant de symptômes sévères présentent plus souvent des
signes de dépression et sont plus anxieuses que les personnes ayant un SII
peu sévère. Une baisse de la diversité du microbiote intestinal, voisine de
celle observée dans l’obésité, le diabète, et les colites inflammatoires, a
également été rapportée chez des personnes souffrant de SII.
Ces dysbioses pourraient jouer un rôle dans la survenue des symptômes,
mais il est également possible qu’elles soient la conséquence des
nombreuses restrictions alimentaires, portant en particulier sur les aliments
riches en fibres, que s’imposent très souvent les personnes atteintes de
formes sévères de SII.

Dysbiose intestinale et hypersensibilité intestinale

Expérimentalement, la greffe fécale à des rats de la flore intestinale
provenant de personnes souffrant de SII leur transmet une hypersensibilité à
la douleur que l’on n’observe pas chez les rats ayant reçu une greffe de flore
de personnes saines. Même si plusieurs hypothèses ont été proposées, les
mécanismes du transfert de l’hypersensibilité intestinale par le microbiote
sont peu connus. Il faut toutefois souligner que certains probiotiques sont
capables de corriger cette hypersensibilité (Lactobacillus reuteri).

Traitements du SII ciblés sur le microbiote

Alimentation et SII
Les personnes atteintes de SII ont tendance à exclure de leur alimentation
de nombreux aliments au fil du temps. Ces exclusions amènent une
amélioration très temporaire des symptômes et sont potentiellement
délétères dans la mesure où elles ciblent souvent les aliments riches en
fibres dont nous avons vu l’importance pour la santé.
Certains glucides ont été incriminés dans l’aggravation des symptômes,
en particulier dans les pays anglo-saxons. Ces glucides fermentés par les
bactéries intestinales augmentent la production de gaz et d’acides gras
volatils sources d’inconfort digestif. Très présents dans la cuisine
industrielle, ces glucides sont regroupés sous le sigle anglais de FODMAPs
(Fermentable Oligosaccharides Disaccharides Monosaccharides and
Polyols). Ils font l’objet de régimes destinés à réduire l’apport de légumes,
céréales, laitages et fruits riches en glucides appartenant aux FODMAPs, au
profit d’aliments de la même classe en contenant des quantités moindres.
Ces régimes complexes, exposant à des carences s’ils sont mal compris,
sont réservés à des formes de SII sévères, résistantes au traitement médical.
Ils doivent être prescrits par des médecins et suivis par des professionnels
de santé spécialisés en nutrition.

Antibiotiques et SII
La rifaximine est un antibiotique administré par voie orale non absorbé par
le tube digestif. Son action est donc strictement locale. Des essais
randomisés ont révélé son efficacité chez des malades atteints de SII sans
constipation. Chez ces malades, la rifaximine diminue les ballonnements,
les douleurs abdominales et réduit le nombre de selles liquides. Cette
amélioration des symptômes est associée à une restauration modeste de la
richesse du microbiote3.
Probiotiques et SII
La méta-analyse de 15 études randomisées contre placebo, regroupant près
de 1 800 patients atteints de SII, a confirmé l’efficacité des probiotiques
dans la diminution des douleurs et, plus globalement, dans la baisse de la
sévérité des symptômes. Les probiotiques étudiés dans ces 15 études étaient
essentiellement des espèces de Lactobacilles (dont Lactobacillus reuteri
chez l’enfant4) et de Bifidobactéries, le plus souvent associés entre elles5.

Greffe fécale et SII

Les nombreuses études ouvertes sans groupe contrôle de la greffe fécale
dans le traitement du côlon irritable ont suggéré une baisse de l’intensité
des symptômes dans plus de deux tiers des cas. Sur ces résultats, des études
randomisées de la greffe fécale contre placebo ont été mises en route. Cinq
d’entre elles ont été publiées récemment comparant la greffe fécale
(administrée par gélules, par coloscopie ou par sonde) à un placebo. Les 5
études ont fait l’objet d’une méta-analyse qui ne confirme pas les bons
résultats des études ouvertes : la greffe fécale ne fait pas mieux que le
placebo. Il est probable que dans les études ouvertes l’efficacité de la greffe
fécale était liée à un effet placebo, ce qui souligne la nécessité d’études
randomisées pour affirmer l’efficacité d’un traitement. Il est possible
également que l’échec de la greffe soit lié à l’inclusion dans les essais de
malades très différents6.
Le débat n’est donc pas définitivement clos. En effet, les essais
randomisés à venir devraient prendre en compte dans les indications de
greffe fécale la complexité du syndrome de l’intestin irritable, qu’il s’agisse
des symptômes, de ses causes éventuelles (il faut certainement distinguer
les cas déclenchés par un problème infectieux des autres cas), et des
dysbioses du microbiote intestinal.
En résumé, de nombreux arguments plaident pour une implication du
microbiote intestinal dans la survenue de certaines formes du syndrome de
l’intestin irritable. Aucune dysbiose spécifique de cette affection n’a été
identifiée. Les probiotiques, testés par de nombreuses études randomisées,
sont efficaces. En revanche, la greffe fécale est actuellement en échec dans
cette affection complexe, qui n’est sans doute pas univoque dans ses causes
et ses mécanismes.
 12. LES MALADIES INFLAMMATOIRES
La polyarthrite rhumatoïde
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
(MICI) : la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique

DES MALADIES TRÈS DIFFÉRENTES AYANT DE

NOMBREUX POINTS COMMUNS

Les trois maladies sont multifactorielles, c’est-à-dire que leur survenue

implique plusieurs des éléments suivants : un terrain génétique
prédisposant, un dérèglement de l’immunité, des facteurs d’environnement,
des facteurs infectieux…
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire qui
atteint et détruit les articulations. La maladie de Crohn peut atteindre tout le
tube digestif, avec une prédominance toutefois au niveau de l’intestin grêle,
du côlon et du rectum. L’atteinte de la rectocolite hémorragique (RCH) est
en revanche exclusivement localisée au rectum et au côlon.
La polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn sont plus fréquentes
chez les femmes que chez les hommes. Elles peuvent survenir à tout âge,
avec un pic de fréquence entre 20 et 40 ans. La RCH survient également
chez l’adulte jeune mais prédomine chez l’homme.

Un risque augmenté dans les familles dont un membre

est atteint
Aucune de ces trois affections n’est héréditaire mais leur fréquence est
augmentée dans les familles dont un membre a été atteint. En fait, ce n’est
pas la maladie qui est transmise génétiquement au sein d’une même famille,
mais le trouble de l’immunité favorisant son émergence. Cette mutation
expose les membres de la famille qui en sont porteurs à développer la
maladie en cas d’exposition aux facteurs d’environnement déclencheurs qui
sont très mal connus.
La mutation favorisant la survenue d’une polyarthrite rhumatoïde est une
mutation altérant le fonctionnement d’un gène impliqué dans la
reconnaissance du « soi » par l’immunité. L’anomalie de ce gène ne permet
plus à l’immunité de faire clairement la distinction entre les propres cellules
de l’organisme et des agents étrangers. Activée, par exemple pour éliminer
une bactérie contenant des antigènes qui ressemblent à certains antigènes du
cartilage humain, elle entreprendra, après l’élimination des bactéries, de
détruire les cartilages de l’organisme qu’elle est chargée de défendre. Si la
personne porteuse de la mutation à risque ne rencontre jamais la bactérie en
question, elle ne développera pas la PR. Le danger naît de la rencontre
fortuite avec un antigène ressemblant à l’un de ceux que la nature a utilisés
dans la construction de nos différents tissus. Ce mécanisme pourrait
expliquer que, dans un nombre non négligeable de cas, les malades
rapportent que la PR dont ils souffrent paraît avoir été déclenchée par une
infection.
Plusieurs mutations concernant la régulation de l’immunité semblent
également favoriser la maladie de Crohn et la RCH. Dans la maladie de
Crohn, une mutation diminuant l’efficacité des cellules intestinales de
Paneth dans la défense anti-infectieuse de la barrière épithéliale pourrait
jouer un rôle important.

Le stress pourrait jouer un rôle déclencheur

Dans un quart des cas de PR, les malades signalent un stress violent
(deuil…) dans les semaines ayant précédé les premiers symptômes de la
maladie. Chez certains malades, le stress pourrait également influencer les
symptômes de la maladie.
Même si des arguments expérimentaux suggèrent qu’un stress aigu
pourrait jouer un rôle aggravant dans le risque de survenue et l’évolution
des MICI, les études chez l’homme ont donné des résultats discordants,
différents pour la maladie de Crohn, dans le déclenchement de laquelle des
événements de vie jouent vraisemblablement un rôle, et la RCH pour
laquelle cela ne paraît pas être le cas.
Le rôle aggravant du tabac
La fumée de cigarette est un facteur de risque bien établi de PR et de
maladie de Crohn : fumer augmente le risque et la sévérité des deux
maladies. Le tabagisme réduit en outre l’efficacité de leurs traitements.
L’arrêt du tabac doit donc être encouragé chez les personnes ayant un
risque familial, et bien sûr, chez les personnes atteintes de ces deux
maladies.

Un impact de l’alimentation
Une enquête réalisée auprès de 300 personnes atteintes de PR a révélé que
les symptômes de la maladie pouvaient être atténués par certains aliments et
au contraire aggravés par d’autres. Les myrtilles et les épinards, riches en
fibres et en antioxydants, arrivent en tête des aliments « apaisants ». À
l’inverse, les boissons sucrées et les desserts aggravent les symptômes de la
maladie1.
La maladie de Crohn et la RCH paraissent également très liées au mode
de vie et au type d’alimentation du monde occidental. De nombreux travaux
suggèrent que le risque de ces deux maladies augmente avec la
consommation de sucres raffinés, de viande et de graisses animales,
aliments souvent associés à des apports faibles de fibres2. À l’inverse, il a
été établi qu’une alimentation proche du régime méditerranéen, riche en
légumes, fruits, poisson, huile d’olive, céréales et noix, réduisait le risque
de maladie de Crohn chez l’enfant.

Une dysbiose intestinale voisine

Une dysbiose intestinale, marquée par une perte de la diversité et de la
densité de la population des Firmicutes dont de nombreuses bactéries sont
bénéfiques pour la santé, a été rapportée dans ces 3 maladies. Cette
dysbiose, associée à des troubles de la perméabilité intestinale, va favoriser
une hyperactivité immunologique portant à la fois sur l’immunité innée et
l’immunité adaptative à l’origine des lésions digestives ou articulaires.

LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire des
articulations, très souvent associée à des manifestations générales induites
par un trouble de l’immunité. https://www.inserm.fr/information-en-
sante/dossiers-information/polyarthrite-rhumatoide

Une maladie inflammatoire rhumatismale

La PR est une maladie auto-immune provoquée par des anticorps anormaux
dirigés contre la membrane synoviale, une fine membrane tapissant toutes
les surfaces de nos articulations pour leur permettre de glisser l’une contre
l’autre.
La PR est deux à trois fois plus fréquente chez les femmes que chez les
hommes, avec un pic de fréquence autour de 45 ans. La prédisposition
génétique n’intervient que pour 10 à 15 % dans le risque de PR, soulignant
l’importance des facteurs d’environnement. La responsabilité d’une
infection virale ou bactérienne dans le déclenchement de la maladie a été
suggérée chez certains patients.
Si l’immunité innée est également très perturbée, le trouble
immunologique à l’origine de la PR est caractérisé expérimentalement par
l’activation de lymphocytes T helpers de la paroi intestinale en présence de
certaines bactéries du microbiote, à l’origine d’une stimulation
immunologique générale et de la sécrétion de cytokines responsables d’une
réaction inflammatoire3. Le facteur rhumatoïde est un des auto-anticorps
(anticorps dirigés contre des constituants de l’organisme) souvent présents
chez les malades atteints de PR. Il est dirigé contre des anticorps normaux
de l’organisme, témoignant de l’activité désordonnée de l’immunité.
La PR est souvent associée à d’autres manifestations auto-immunes
soulignant le caractère généralisé du désordre immunologique. Elle
augmente également le risque de maladies cardiovasculaires, d’infarctus du
myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux.

Microbiote intestinal et PR
Une étude épidémiologique portant sur 7 % de la population anglaise
(environ 3,5 millions de personnes) a observé entre 1990 et 2017 la
survenue de 22 670 cas de PR. Ces cas ont été comparés à 90 000 témoins
sans PR, de même sexe, de même âge, et issus de la même population.
L’étude a révélé que la prise d’antibiotiques augmentait de 60 % le risque
de développer une PR4.
Nous le savons, les antibiotiques à large spectre perturbent durablement
la composition des différents microbiotes de l’organisme. Cette étude est un
argument indirect suggérant qu’une dysbiose induite par les antibiotiques,
susceptible d’induire une translocation bactérienne, pourrait favoriser les
troubles de l’immunité qui permettront l’émergence de la PR.

Une dysbiose intestinale est fréquente chez les malades

atteints de PR
La dysbiose intestinale rapportée dans de nombreux travaux chez des
patients atteints de PR est marquée par une diminution de la diversité
microbienne, une augmentation des Bacteroïdetes et une réduction des
Firmicutes. Ces anomalies sont présentes à des stades très précoces de la
maladie. Chez les patients atteints de PR évoluée s’ajoute à ces anomalies
une augmentation des bactéries productrices d’endotoxine5.

Une dysbiose du microbiote buccal semble également

impliquée
Des lésions des gencives ont été rapportées chez 80 % des personnes ayant
des marqueurs sanguins de PR positif dans le sang, même sans maladie
déclarée. Par ailleurs, des corrélations ont été très récemment mises en
évidence entre les pertes de diversités du microbiote intestinal et du
microbiote buccal chez des malades souffrant de PR. La présence, dans le
sang des malades, d’anticorps dirigés contre les bactéries impliquées dans
l’infection des gencives témoigne d’une stimulation immunitaire par ces
bactéries, susceptible d’avoir favorisé l’émergence de la PR chez des
personnes prédisposées6.
Des travaux complémentaires sont nécessaires pour confirmer et
comprendre ces résultats qui pourraient, à terme, ouvrir de nouvelles pistes
thérapeutiques.

Interventions sur le microbiote intestinal et PR

La correction de la dysbiose intestinale a fait l’objet de différents essais de
traitement dans la PR.

Alimentation et PR
Comparé au risque observé chez des femmes ayant une nourriture
occidentale déséquilibrée, les femmes ayant une alimentation saine, riche en
fibres et pauvre en graisses saturées ont un risque réduit de 30 % de
développer une PR avant l’âge de 55 ans.
Une forte consommation de sel, dont nous avons vu les effets
inflammatoires, augmente de 50 % la fréquence de la PR7.

Les acides gras essentiels de type oméga-3

Les acides gras essentiels de type oméga-3 ont des propriétés anti-
inflammatoires. Les résultats de nombreux travaux ont confirmé qu’un
apport suffisant d’oméga-3 était bénéfique aux malades atteints de PR.
Parmi ces derniers, l’évolution de la maladie était plus lente et l’état général
meilleur chez les personnes suivant les recommandations nutritionnelles
d’apports en produits de la mer que chez les personnes consommant peu de
poisson et de fruits de mer.
Plusieurs études randomisées ont été réalisées pour tester l’efficacité des
apports d’oméga-3 sur l’amélioration de la PR. De ces études8, nous
pouvons retenir qu’une supplémentation importante d’oméga-3 (3 à 4
grammes par jour pour une quantité recommandée dans un régime « sain »
d’un peu plus de 0,10 gramme par jour) chez les malades atteints de PR
réduit l’inflammation et les symptômes articulaires, améliore l’état général
et les capacités physiques, diminue le recours aux traitements antalgiques,
et cela sans prise de poids. Enfin, un régime enrichi en huile de poissons
augmente les taux de rémission de la maladie et diminue les résistances aux
traitements médicamenteux combinés (association de 3 médicaments
destinés à combattre la PR9).
Il est en outre possible qu’un régime « anti-inflammatoire », pauvre en
protéines animales, renforce l’efficacité des oméga-3 chez les malades
atteints de PR, mais ce point reste discuté et mérite des études de
confirmation.
Les fibres alimentaires
Un apport de fibres alimentaires a été testé dans une étude ouverte chez 35
malades atteints de PR. Les fibres solubles et insolubles, additionnées de
prébiotique favorisant la croissance des bactéries productrices d’acides gras
à chaîne courte, étaient conditionnées sous forme de tablettes ajoutées à
l’alimentation des malades. Après quatre semaines d’apports quotidiens de
30 grammes de fibres, les auteurs ont noté une amélioration de l’état
général, et biologiquement, une baisse des marqueurs d’atteinte osseuse et
une augmentation du nombre de lymphocytes T régulateurs10.

Le régime méditerranéen
Et toujours le régime méditerranéen riche en oméga-3 et en fibres dont
l’évaluation a fait l’objet de 2 études :
la première étude, non randomisée, concernait des femmes résidant dans
les quartiers pauvres de Glasgow, réparties en deux groupes sans tirage
au sort, ce qui diminue la fiabilité des résultats11 ;
la seconde étude, réalisée en Suède, était randomisée et
méthodologiquement plus correcte12.
Ces 2 études, portant sur un total de 150 malades, suggèrent que,
comparée à la poursuite de leur alimentation habituelle, l’adoption par les
malades d’un régime méditerranéen pendant trois à six mois permettait une
amélioration de leur état général et une augmentation de leurs capacités
d’activité physique, une diminution des symptômes de la maladie et une
baisse des marqueurs d’inflammation dans le sang.

Les probiotiques
La méta-analyse de 9 études randomisées ayant testé l’efficacité des
probiotiques dans la PR chez 361 malades est décevante13. Si les
probiotiques diminuaient la concentration sanguine d’interleukine-6, une
cytokine inflammatoire, ils n’avaient pas d’effet sensible sur l’état général
des malades ni sur l’activité de la maladie. Des études incluant un plus
grand nombre de malades, prenant en compte le stade de la maladie, la
nature de ses symptômes et la présence d’atteintes buccales, sont
nécessaires pour déterminer l’impact des prébiotiques, seuls ou associés à
des mesures nutritionnelles, sur les symptômes et l’évolution de la PR.

La greffe fécale
Il n’y a pas eu, à ma connaissance, de publication scientifique rapportant
une expérience de greffe fécale dans la PR.

En conclusion, de nombreux arguments plaident pour le rôle de dysbioses

intestinale et buccale dans le risque de polyarthrite rhumatoïde et son
aggravation. Ces données récentes n’ont pas débouché sur des traitements
efficaces sinon l’apport de fibres et d’oméga-3 en compléments
alimentaires, qui paraissent susceptibles de diminuer le risque de
développer une PR, et la progression de cette maladie auto-immune
invalidante. Un régime méditerranéen devrait être recommandé chez les
personnes à risque ou atteintes de polyarthrite rhumatoïde. Un apport
complémentaire d’huile de poissons devrait être discuté au cas par cas avec
un médecin compétent en nutrition.

LA MALADIE DE CROHN

https ://www.snfge.org/content/maladie-de-crohn-0

La maladie de Crohn est une maladie auto-immune

digestive
La RCH et la maladie de Crohn (MC) sont les deux principales maladies
inflammatoires chroniques intestinales (MICI) humaines. Évoluant par
poussées entrecoupées de rémissions, la maladie de Crohn atteint
préférentiellement le côlon et la partie terminale de l’intestin grêle, mais
peut léser tous les segments du tube digestif. Les atteintes de l’anus sont
fréquentes.
Les pays occidentaux et du nord sont ceux dans lesquels la fréquence de
la maladie de Crohn est la plus élevée au monde. En France, 120 000
personnes en sont atteintes. Le pic de fréquence de la maladie se situe entre
20 et 30 ans, mais le diagnostic peut être porté à tout âge. Les lésions
digestives sont parfois associées à des lésions inflammatoires des
articulations et de la peau.
Parmi les facteurs de risque identifiés, rappelons l’existence d’un facteur
familial multipliant par 5 le risque de développer la maladie, le rôle délétère
du tabac sur le risque et la gravité de la maladie de Crohn, et enfin
l’implication probable d’une dysbiose intestinale. Il est intéressant de
signaler que les populations issues de régions du monde où la maladie est
rare et migrant dans une région à risque élevé prennent très rapidement le
risque du pays d’accueil. Ce qui souligne le rôle majeur des facteurs
d’environnement dans le risque de la maladie de Crohn.
La maladie, qui survient sur un terrain génétique prédisposé, est due à
une hyperactivité de l’immunité digestive, favorisée par des anomalies de la
perméabilité de la barrière intestinale à l’origine d’une translocation
bactérienne. Les lymphocytes provenant de malades atteints de maladie de
Crohn sont en effet anormalement réactifs, sécrétant en excès des cytokines
pro-inflammatoires lorsqu’ils sont mis en présence de certaines bactéries.
Expérimentalement, des virus du microbiote sont susceptibles d’interagir
avec un gène prédisposant à des troubles de l’immunité et de déclencher
une maladie de Crohn14.

Microbiote et maladie de Crohn

La baisse de la diversité intestinale est l’élément marquant de la dysbiose
intestinale présente dans la maladie de Crohn avec globalement une
diminution de 25 % du nombre d’espèces bactériennes15. Ainsi par
exemple, si la flore intestinale d’une personne en bonne santé compte plus
de 40 espèces de Firmicutes, ce nombre chute à 13 chez les malades, sans
que l’on sache réellement si cet appauvrissement est la cause ou la
conséquence de la maladie. Des bactéries utiles comme Faecalibacterium
prausnitzii (aux propriétés anti-inflammatoires et antalgiques) et Roseburia
spp, productrice de butyrate, un acide gras à chaîne courte nécessaire à la
bonne qualité de la barrière intestinale, sont déficitaires chez les personnes
atteintes de maladie de Crohn.
Le microbiote intestinal de ces malades est, de plus, instable et très
sensible aux variations environnementales. Il est marqué par une
augmentation des bactéries produisant de l’hydrogène sulfuré qui aggrave
les lésions de la barrière intestinale par une action toxique directe sur les
cellules épithéliales intestinales, et en diminuant par ailleurs les effets
bénéfiques du butyrate sur ces cellules.
À l’ensemble de ces anomalies s’ajoutent une concentration
anormalement élevée de bactéries pathogènes comme Escherichia coli.
Enfin, certains chercheurs suspectent des anomalies du mycobiote (levures)
dans l’activation de l’immunité rapportée dans la maladie de Crohn, mais ce
domaine est encore très peu exploré.

Traitement de la dysbiose et maladie de Crohn

Mesures diététiques dans la maladie de Crohn

Une méta-analyse a fait récemment la synthèse de 13 essais randomisés
ayant testé des interventions diététiques dans le traitement de la maladie de
Crohn active (6 études) ou dans la prévention des rechutes chez des
malades en rémission (7 études)16. La multiplicité des interventions
diététiques testées et la variété de l’alimentation des groupes témoins
rendent difficile l’interprétation des résultats. Aucune des interventions
testées (alimentation riche en fibres, pauvre en sucres raffinés, sans micro et
nanoparticules, en calcium, alimentation bio, alimentation adaptée à l’état
clinique) n’a fait la preuve de son efficacité dans la rémission de la maladie
active ou la prévention des rechutes. D’autres essais randomisés sont en
cours chez plusieurs centaines de malades qui permettront peut-être des
conclusions différentes, mais dans l’état actuel des connaissances aucune
intervention nutritionnelle ne peut être privilégiée à l’exception du régime
sans résidu dans les poussées sévères de la maladie.

Probiotiques dans la maladie de Crohn

Les essais randomisés ayant testé l’efficacité des probiotiques dans la
rémission des poussées de la maladie ou la prévention de nouvelles
poussées objectivent une amélioration trop modérée pour permettre
d’affirmer l’efficacité de ces traitements chez l’adulte. En revanche, le
bénéfice des probiotiques est beaucoup plus marqué dans la maladie de
Crohn de l’enfant17.
Greffe fécale dans la maladie de Crohn
La greffe fécale dans la maladie de Crohn active augmente la diversité et la
densité de la flore intestinale. Ces modifications s’accompagnent d’une
augmentation des lymphocytes T régulateurs réduisant l’hyperactivité
immunologique et d’une amélioration clinique.
La méta-analyse de 2 essais randomisés portant sur près de 600 enfants et
de 460 adultes en poussée a révélé que la greffe fécale permet une
rémission de la maladie dans un tiers des cas (un peu plus dans les formes
infantiles que chez l’adulte).
Dans les formes sévères associées à des masses inflammatoires dans
l’abdomen, des greffes fécales répétées permettent une amélioration de
l’état du malade dans près de 70 % des cas. Une rémission complète de la
maladie est observée dans la moitié des cas à six mois et se maintient à dix-
huit mois chez respectivement un quart de ces cas sévères18.
Les études à venir devraient fixer les places respectives de la greffe
fécale et des traitements anti-inflammatoires et immunologiques de la
maladie de Crohn qui, sans doute, seront associés dans l’avenir.

LA RECTOCOLITE HÉMORRAGIQUE

https://www.digestscience.com/fr/pathologies/rectocolite-hemorragique-rch

La rectocolite hémorragique est une atteinte

inflammatoire chronique du rectum et du côlon
La RCH se manifeste par des diarrhées sanglantes, évoluant par poussées
entrecoupées de rémissions. La fréquence de la RCH augmente avec
l’industrialisation des pays. Comme pour la maladie de Crohn, dans les
populations issues de l’immigration venant de pays à faible incidence de la
maladie, le risque de RCH augmente pour atteindre le risque du pays
d’accueil, ce qui souligne l’importance des facteurs d’environnement dans
la survenue de la maladie.
La RCH débute en général entre 20 et 40 ans. L’atteinte digestive est
parfois associée à des atteintes extradigestives (articulaires, cutanées,
oculaires, biliaires…) d’origine immunologique.
La maladie est caractérisée par des troubles de la perméabilité intestinale
entretenant une hyperstimulation de l’immunité innée et adaptative, avec en
particulier une réaction anormalement forte des lymphocytes T contre des
constituants du microbiote intestinal.

Rectocolite hémorragique et dysbiose intestinale

Le même type de dysbiose que celle observée dans la maladie de Crohn est
présent dans la RCH : appauvrissement de la densité et de la diversité du
microbiote avec une diminution des Bacteroïdetes et des Firmicutes, en
particulier des Clostridiae.

Probiotiques et rectocolite hémorragique

L’analyse de 18 essais randomisés de l’efficacité des probiotiques chez les
malades atteints de RCH en poussées ou dans la prévention des récidives
confirme l’efficacité des probiotiques dans le traitement de cette maladie.
Les traitements efficaces étaient les symbiotiques associant une
combinaison de lactobacilles, VSL#3 contenant 4 souches de Lactobacillus
(3 souches de Bifidobacterium et 1 souche de Streptococcus salivarius
thermophilus), et la combinaison de ces 2 probiotiques, en particulier chez
l’enfant19.

Greffe fécale et rectocolite hémorragique

La méta-analyse de 4 études randomisées regroupant près de 300 malades a
révélé que la greffe fécale entraînait une rémission complète de la maladie
dans près de 30 % des cas contre moins de 10 % des cas chez les malades
ayant reçu un placebo. Chez près de la moitié des malades, elle améliorait
les symptômes de la RCH18.
L’efficacité de la greffe paraît dépendre de la richesse et de la diversité de
la flore du donneur et serait plus grande chez les malades ayant reçu un
greffon issu de plusieurs donneurs que chez les malades ayant reçu le don
d’un seul donneur.
 13. LES MALADIES DÉGÉNÉRATIVES
NEUROLOGIQUES
La maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson

DYSBIOSE ET SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

L’axe intestin-système nerveux central est un des nombreux axes reliant le

microbiote intestinal à des organes ou des fonctions vitales de notre
organisme. La relation entre dysbiose intestinale et maladies neurologiques
dégénératives ou inflammatoires s’impose de plus en plus au fil des
publications expérimentales ou cliniques, dont le nombre augmente
exponentiellement depuis quelques années.
Des dysbioses voisines ont été rapportées dans les maladies métaboliques
et leurs complications cardiovasculaires, et dans les maladies dégénératives
neurologiques comme la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer.
Ces dysbioses, caractérisées par un appauvrissement du microbiote et la
prolifération de bactéries pathogènes productrices d’endotoxines,
augmentent la perméabilité des barrières intestinale et hémato-méningée,
filtre protégeant le cerveau de la pénétration de nombreuses substances
toxiques présentes dans le sang. La perméabilité intestinale est source de
lésions inflammatoires générales et neurologiques. Curieusement, les
lésions inflammatoires et dégénératives atteignent les 2 systèmes nerveux,
central et entérique.
Les maladies dégénératives du système nerveux central sont en général
des maladies de la personne âgée. Or, nous l’avons vu, le grand âge est
caractérisé, chez de nombreuses personnes, par un appauvrissement du
microbiote intestinal et une inflammation qui pourraient intervenir dans
l’augmentation du risque des maladies d’Alzheimer et de Parkinson avec
l’âge.
LA MALADIE D’ALZHEIMER

https://solidarites-sante.gouv.fr/soins-et-maladies/maladies/maladies-
neurodegeneratives/article/la-maladie-d-alzheimer
La maladie d’Alzheimer est la plus fréquente des causes de démence.
Elle toucherait 1,2 million de personnes dans notre pays. En dehors de rares
formes héréditaires survenant à un âge jeune, la maladie touche les
personnes âgées, 2 fois plus souvent les femmes que les hommes. Près de 1
personne sur 4 en est atteinte après 80 ans.
Les causes de la maladie d’Alzheimer ne sont pas connues, mais
plusieurs facteurs de risque ont été identifiés. La maladie est favorisée par
de multiples facteurs, génétiques et environnementaux (activité physique
insuffisante, alimentation déséquilibrée, consommation de tabac et
d’alcool). Les troubles métaboliques induits par le surpoids (hypertension
artérielle, anomalies des lipides sanguins, diabète) augmentent également le
risque de la maladie d’Alzheimer.

Quelles sont les lésions responsables de la maladie

d’Alzheimer ?
La maladie est la conséquence d’une atteinte progressive des cellules
nerveuses (neurones) qui peu à peu dégénèrent et meurent. La lente
dégénérescence des cellules est liée à des dépôts de 2 protéines différentes.
La première, la protéine Tau, normalement présente dans les neurones,
s’accumule en s’agglomérant à l’intérieur des cellules. La seconde, la
protéine bêta-amyloïde, est un fragment d’une protéine également très
présente dans les neurones. Ancrée à l’intérieur des cellules nerveuses, cette
protéine traverse leur paroi et dépasse à l’extérieur. La section par des
enzymes de la partie extérieure à la cellule de la protéine libère un fragment
correspondant à la protéine bêta-amyloïde qui a tendance à s’agglomérer
autour des cellules, provoquant une réaction inflammatoire des cellules
immunitaires de la microglie.
L’atteinte des neurones débute dans une zone bien définie du cerveau,
appelée « hippocampe », qui joue un rôle clé dans la mémoire, en
particulier dans la mémorisation des événements nouveaux. Les lésions
diffusent ensuite progressivement à l’ensemble du cortex cérébral, générant
de nouveaux symptômes.

Les symptômes de la maladie

Les premiers symptômes de la maladie sont discrets et se manifestent très
fréquemment sous forme de troubles de la mémoire. Progressivement s’y
associent différents troubles intellectuels : troubles du langage, difficultés
dans la réalisation de certains gestes, difficulté de la reconnaissance des
objets et des personnes et perte des capacités d’adaptation aux situations de
la vie.
La vitesse de progression de ces symptômes est très variable d’une
personne à l’autre.

Maladie d’Alzheimer et microbiote intestinal

Un nombre croissant d’arguments expérimentaux ou cliniques plaide pour
la participation de dysbioses intestinales à la genèse de la maladie
d’Alzheimer1.
Les modèles expérimentaux ont fait progresser nos connaissances dans la
compréhension des mécanismes de certaines altérations des fonctions
cérébrales observées dans la maladie d’Alzheimer.
Les souris sans germe présentent, nous l’avons vu, des anomalies du
développement cérébral dont les manifestations ressemblent aux
symptômes observés chez les malades atteints de la maladie
d’Alzheimer. Par ailleurs, ces souris présentent des anomalies des
neurones de l’hippocampe et du cortex que l’on retrouve chez les
malades, comme une baisse de l’expression de certains récepteurs
(récepteurs de NMDA) essentiels pour le développement de la plasticité
des neurones impliqués dans les fonctions cognitives.
L’administration d’antibiotiques à des rats sevrés provoque une dysbiose
caractérisée par un appauvrissement du microbiote intestinal se
traduisant sous l’angle cérébral par une altération de la mémoire
spatiale, l’augmentation des comportements anxieux et, également
biologiquement, une diminution de l’expression des récepteurs de
NMDA dans l’hippocampe. Sur un modèle expérimental de la maladie
d’Alzheimer chez des rongeurs, l’administration au long cours d’un
antibiotique à large spectre induit une dysbiose sévère, mais réduit la
production de protéine bêta-amyloïde cérébrale et l’intensité de la
réaction inflammatoire de la microglie autour de ces plaques. Cette
expérience suggère qu’au-delà de la dysbiose les lésions inflammatoires
cérébrales de la maladie d’Alzheimer pourraient être dues à des
bactéries détruites par les antibiotiques. Plusieurs études vont dans ce
sens.
La maladie d’Alzheimer serait-elle une maladie infectieuse ?
Une première étude a testé l’impact sur l’anxiété et les capacités de
mémorisation des souris, d’une contamination intestinale par une
bactérie pathogène (Citrobacter rodentium), c’est-à-dire susceptible
de provoquer des maladies chez l’homme. L’inoculation de ce
germe provoquait des troubles de la mémoire qui se révélaient en
situation de stress. L’administration quotidienne d’un probiotique
prévenait l’apparition de ces troubles de la mémoire liés à
l’inoculation de la bactérie pathogène2.
Dans une seconde étude, l’inoculation intranasale à une souris d’une
bactérie (Chlamydia pneumoniae) prélevée dans le cerveau d’une
personne atteinte de maladie d’Alzheimer a entraîné la formation de
dépôts cérébraux multiples, en particulier de protéine bêta-amyloïde,
dépôts s’étendant progressivement au fil du temps. Une étude
autopsique ayant recherché Chlamydia pneumoniae dans le cerveau
de personnes atteintes de maladies d’Alzheimer au stade terminal a
révélé la présence de la bactérie à l’état viable dans les neurones et
dans la microglie chez trois quarts des malades (ce germe n’était
trouvé que chez 10 % des personnes indemnes de la maladie
d’Alzheimer3).
Les propriétés antibactériennes de la protéine bêta-amyloïde mises en
évidence dans une étude expérimentale publiée en 2016 plaident pour
une origine infectieuse de la maladie d’Alzheimer qui serait, dans cette
hypothèse, la conséquence de la réponse délabrante de l’immunité innée
cérébrale (microglie) en réponse à une infection cérébrale bactérienne,
sans doute favorisée par les perméabilités anormales des barrières
intestinale et cérébro-méningée4.
Exercice physique et maladie d’Alzheimer
Treize essais randomisés ont testé les effets de l’exercice physique sur les
performances cognitives de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.
Une amélioration de ces performances a été rapportée dans deux tiers des
essais5.

Alimentation et maladie d’Alzheimer

À ma connaissance, une seule étude (non randomisée) a évalué l’impact de
l’alimentation, en l’occurrence du régime méditerranéen, sur le déclin de
malades dont beaucoup étaient atteints de maladie d’Alzheimer. Cette étude
(référence 16, chapitre 7) a révélé une évolution très favorable du déclin
cognitif chez les malades suivant correctement le régime méditerranéen par
rapport aux malades non observants.

Probiotiques et traitement de la maladie d’Alzheimer

Études expérimentales
Des souris transgéniques atteintes de maladie d’Alzheimer d’intensité
modérée ont été réparties en 2 groupes : un groupe traité par un probiotique
associant des bactéries de 2 familles, Lactobacilles et Bifidobactéries
(SLAB51), administré dans l’eau de boisson, et un groupe non traité. Les
investigateurs, qui suivaient l’évolution des animaux, ne savaient pas si les
souris étaient traitées ou non. Cette étude a mis en évidence un résultat
favorable du traitement sur la maladie : ralentissement du déficit cognitif dû
à une réduction des lésions cérébrales et diminution des agrégats de
protéine bêta-amyloïde6.

Études chez l’homme

Une étude randomisée a comparé 2 groupes de 30 personnes atteintes de
maladie d’Alzheimer, un groupe traité par une mixture de lait et d’un
probiotique associant trois Lactobacilles différents et une Bifidobactérie, et
un groupe témoin recevant du lait nature comme placebo. Le traitement ou
le placebo étaient administrés pendant douze semaines avant nouvelle
évaluation.
L’amélioration des tests d’évaluation des fonctions cognitives et des
capacités de mémorisation était franche chez les malades traités par le
probiotique comparée aux malades du groupe placebo. Le groupe traité
avait par ailleurs une diminution des signes biologiques d’inflammation et
une amélioration des caractéristiques métaboliques comme l’insulino-
sensibilité et les concentrations de triglycérides7.

Greffe fécale et traitement de la maladie d’Alzheimer

À ma connaissance aucune étude randomisée de l’efficacité de la greffe
fécale n’a été publiée dans la maladie d’Alzheimer.

LA MALADIE DE PARKINSON

Une maladie dégénérative fréquente

La maladie de Parkinson est la deuxième maladie dégénérative du système
nerveux central par sa fréquence. C’est une maladie de la personne âgée,
dont le diagnostic est en général posé entre 75 et 80 ans. Elle atteint un peu
plus souvent les hommes que les femmes.
Actuellement, 160 000 personnes sont traitées en France pour maladie de
Parkinson et, chaque année, 25 000 nouveaux cas sont diagnostiqués dans
notre pays. La maladie est responsable de près de 10 000 décès par an.
En France, la maladie est plus fréquente chez les exploitants agricoles
que dans la population générale, avec en particulier une augmentation de
10 % du risque dans la viticulture.

Des symptômes invalidants

La maladie de Parkinson évolue lentement, s’aggravant progressivement sur
de nombreuses années. Elle associe des troubles neurologiques moteurs et
des symptômes généraux.
Les troubles moteurs
Il s’agit de tremblements au repos, d’une rigidité musculaire avec gestes
lents et difficiles et de troubles de l’équilibre. Les troubles ne sont pas tous
présents chez les malades ; chez certains, les tremblements prédominent,
d’autres ont des formes plutôt « akinétiques » caractérisées par des
difficultés à se mouvoir. Très souvent la démarche est traînante.

Les troubles généraux

Ces symptômes associent des troubles digestifs et urinaires (constipation,
ballonnements, incontinence) à des troubles de l’humeur avec tendance
dépressive et état anxieux, fatigue et troubles du sommeil. S’y associent
souvent, dans les formes évoluées, une apathie, un déclin cognitif et des
troubles de l’élocution.

L’accumulation d’une protéine anormale à l’origine de la

dégénérescence de certains neurones
La maladie est caractérisée à l’examen microscopique par l’accumulation à
l’intérieur des cellules nerveuses des zones cérébrales atteintes, le noyau
caudé et le putamen situés à la base du cerveau, d’une protéine mal formée :
la protéine alpha-synucléine.
Les zones atteintes sont marquées par une baisse de l’activité des
neurones utilisant la dopamine comme neurotransmetteur. Ce déficit en
dopamine explique que la plupart des traitements médicamenteux de la
maladie de Parkinson soient destinés à renforcer l’activité dopaminergique
déficiente. Le traitement essentiel de la maladie de Parkinson est la
levodopa, précurseur de la dopamine. La levodopa doit être administrée
avec une substance qui la guide vers le cerveau (carbidopa ou bensérazide),
où elle sera transformée en dopamine. Avec le même objectif, d’autres
médicaments stimulent directement les récepteurs de la dopamine, d’autres
enfin diminuent la dégradation de ce neurotransmetteur, augmentant ainsi sa
concentration.
Des stimulations électriques par des sondes implantées dans les zones
déficientes sont parfois proposées dans le traitement des formes réfractaires
aux traitements médicamenteux.
Des mécanismes impliquant le microbiote intestinal
Plusieurs faits marquants plaident pour l’intervention d’une dysbiose dans
la survenue de la maladie de Parkinson.
En 2006, Seiko Braak, chercheur allemand, examinant le tissu du SNE
relié à l’estomac chez des malades décédés de maladie de Parkinson,
découvrait des dépôts de la protéine anormale dans les neurones d’une
chaîne ininterrompue d’îlots, débutant dans le système nerveux entérique du
tube digestif et s’étendant jusqu’au SNC. Ce constat l’a conduit à émettre
l’hypothèse selon laquelle la maladie de Parkinson trouverait son point de
départ dans l’altération de la barrière muqueuse digestive8. La rupture de
cette barrière induirait une inflammation des neurones du système nerveux
entérique, responsable des dépôts de la protéine anormale se propageant
ensuite par le nerf vague vers les structures du système nerveux central.
Dans cette hypothèse, les malades ayant eu une section d’une partie du nerf
vague impliquée dans la propagation de la maladie devraient avoir un risque
réduit de maladie de Parkinson.
C’est ce qu’a vérifié une très grosse étude épidémiologique au
Danemark. Autrefois, avant le début des années 1980, les personnes
atteintes d’ulcère réfractaire aux traitements médicamenteux de l’époque
étaient traitées par une section de toutes les fibres du nerf vague reliées à
l’estomac (vagotomie tronculaire destinée à bloquer la sécrétion acide de
l’estomac). Cette étude a révélé que le risque de maladie de Parkinson était
près de 2 fois inférieur chez des personnes traitées plus de vingt ans
auparavant par vagotomie tronculaire que dans la population générale9. Ce
résultat supporte l’hypothèse de H. Braak, mais des études complémentaires
sont toutefois indispensables pour la confirmer définitivement.
Une étude publiée en 2011 a apporté un dernier argument à une origine
digestive de la maladie de Parkinson en objectivant une perméabilité
anormale de la barrière intestinale chez les malades à un stade précoce de
maladie de Parkinson. Cette anomalie était associée à une quantité
excessive d’Escherichia coli (famille de bactéries dont certains membres
sont potentiellement dangereux) au contact de la muqueuse et une
augmentation des concentrations d’endotoxine sanguine témoignant d’une
translocation bactérienne10.
Probiotiques et maladie de Parkinson
Une étude randomisée contre placebo a testé chez 60 malades l’efficacité
d’un probiotique associant 3 Lactobacilles (Lactobacillus acidophilus,
reuteri et fermentum) à Bifidobactérium bifidum administré en capsules
pendant douze semaines. Par rapport au placebo, le probiotique améliorait
significativement les symptômes parkinsoniens évalués par un score
spécifique (MDS-UPDRS)11.

Greffe fécale et maladie de Parkinson

Nous ne disposons pas de résultat d’étude randomisée de la greffe fécale
dans la maladie de Parkinson. Un essai de grande envergure est en cours
aux États-Unis. Il permettra de bien caractériser le microbiote des personnes
atteintes de maladie de Parkinson, et d’évaluer l’impact sur les symptômes
et la qualité de vie des malades de la greffe de microbiote intestinal.
 PARTIE 3
VERS UNE RÉVOLUTION THÉRAPEUTIQUE
Surveiller notre microbiote intestinal, le protéger, le
restaurer quand il s’altère…
 14. LA BIODIVERSITÉ DE NOTRE
MICROBIOTE INTESTINAL EST EN DANGER

Au fil des pages, nous avons fait connaissance avec le monde des êtres
microscopiques qui habitent notre tube digestif. Nous avons compris que ce
monde, qui s’impose à nous, peut être un allié précieux de notre bien-être et
de notre longévité, mais aussi se comporter comme une entité criminelle
mettant en péril notre santé et notre vie en cas de prolifération de bactéries
dangereuses ou de disparition des bactéries protectrices1.
Très tôt dans la vie, notre patrimoine génétique va intervenir dans la
sélection des micro-organismes qui pourront profiter de l’abri de notre tube
digestif et de ses avantages : chaleur, humidité, nourriture… Les choix de
notre patrimoine génétique nous permettront de bénéficier d’un microbiote
intestinal personnalisé, optimal dans son adaptation aux caractéristiques
dont nous avons hérité dans de multiples domaines : la qualité de notre
barrière intestinale, nos goûts alimentaires, les équipements qui nous
permettront de tirer le plus grand profit de notre alimentation en termes
d’énergie, de production et de stockage de matériaux de construction pour
notre corps.
Et puis, livré à la tourmente d’un environnement très évolutif, notre
microbiote va subir de nombreuses agressions déstabilisantes avec le risque
d’installation de dysbioses durables et dangereuses. Même chez les
personnes saines, il gardera dans les gènes de ses micro-organismes la
mémoire des erreurs diététiques prolongées2 ou de l’exposition à des
produits toxiques3. Adultes éclairés, nous devrons être les gardiens
responsables des micro-organismes qui nous habitent ; peut-être pourrait-on
dire, plutôt, les jardiniers attentifs d’un jardin extraordinaire.
Les repas frugaux mais riches en fibres de nos ancêtres chasseurs-
cueilleurs sauvegardaient la richesse de leur microbiote intestinal,
renforçant leurs capacités de résistance et leur santé mentale face aux
incertitudes et à la violence d’un environnement dangereux. La vie
contemporaine, en particulier dans les grandes villes du monde et les
régions privilégiées, met à notre disposition une alimentation hygiénique et
sûre, mais souvent de qualité médiocre et surtout très déséquilibrée. Sa
richesse en sel, en sucres et en graisses, bien au-delà de nos besoins
énergétiques pour un mode de vie de plus en plus sédentaire, nous a
éloignés, sans que nous en prenions conscience, des contraintes
environnementales de notre microbiote intestinal qui s’est alors
considérablement appauvri et transformé.
Nous le constatons dans notre environnement, l’homme, par ignorance
beaucoup, mais aussi par besoin de satisfaire ses plaisirs immédiats, par
cupidité pour certains, par incapacité à se projeter dans l’avenir, a
considérablement réduit la biodiversité de notre terre en quelques dizaines
d’années.
De la même façon, par son mode de vie « moderne » (aliments aseptisés,
excès de graisses et de sucre, usage inconsidéré d’antibiotiques en
particulier en milieu vétérinaire pour permettre des élevages
concentrationnaires ou simplement un gain de poids plus rapide des
animaux…), l’homme est en passe de détruire la biodiversité de son
microbiote intestinal dont l’appauvrissement explique en grande partie
l’explosion des maladies allergiques, auto-immunes et métaboliques dont
souffre notre civilisation. Au point qu’un chercheur du prestigieux
Massachusetts Institut of Technology (MIT) situé à Cambridge près de
Boston, Eric Alm, a récemment décidé de constituer une biobanque
destinée à conserver les flores intestinales très riches des populations ayant
gardé un mode de vie traditionnel. Avec sagesse, il a laissé la propriété
juridique de leurs flores à ces populations4.
L’analyse de 4 000 souches issues d’Afrique et de l’Arctique a ainsi
permis d’identifier 55 bactéries d’un genre inconnu et de constater la
disparition dans les populations occidentales, de familles bactériennes très
importantes dans la régulation métabolique. Cet appauvrissement pourrait
contribuer à la grande fréquence des maladies induites par le surpoids dans
les sociétés développées (diabète, complications cardiovasculaires,
maladies graisseuses du foie…).
 Et pourtant, malgré ce désastre écologique, notre espérance de vie a
augmenté régulièrement depuis une soixantaine d’années. Cette
augmentation est essentiellement due aux progrès de la médecine, en
particulier dans la lutte contre les maladies infectieuses. Deux hommes y
ont beaucoup contribué : Louis Pasteur et Alexander Fleming. Nous devons
au premier la vaccination et au second les antibiotiques, 2 armes majeures
qui sont venues renforcer nos défenses naturelles contre les infections qui
étaient, avec les famines et les guerres, une des causes essentielles de la
mortalité des temps passés.
Avant ces découvertes, la mortalité humaine élevée était compensée par
une très forte natalité. Avec elles, la croissance démographique s’est
considérablement accélérée. La terre portait 300 millions d’habitants en l’an
1 000 ; le premier milliard d’habitants a été atteint dans les années 1 800.
En naissant, mes parents ont partagé notre planète avec 1,8 milliard d’êtres
humains. Un peu plus de vingt ans après, au sortir d’une guerre ayant
détruit 60 millions de vies humaines, j’ai rejoint 2,5 milliards d’habitants.
Une trentaine d’années plus tard, quand mes enfants sont nés dans les
années 1980, nous étions 4,5 milliards d’êtres humains. Le 7 milliardième
enfant de la terre a été fêté par les Nations unies il y a huit ans, avant que je
sois devenu grand-père !
Et chaque jour, notre planète continue à s’enrichir de près de 200 000
nouveaux êtres humains qui souhaitent certainement passer le meilleur
séjour possible sur notre belle planète isolée dans un vide immense…
Même si notre type de consommation et nos modes d’alimentation pèsent
très lourd dans l’épuisement des ressources de la terre, l’impact de la
croissance démographique exponentielle n’est pas négligeable5. Le prix
payé par notre planète à l’élévation du niveau de vie de ses habitants
humains de plus en plus nombreux a été important, avec une pollution des
milieux terrestres et maritimes, l’épuisement des réserves d’eau douce, la
menace d’une crise climatique majeure et l’extinction de multiples espèces.
En absence de réaction à la hauteur de la menace, ces bouleversements, qui
nous paraissent encore lointains à l’échelle d’une vie, risquent de devenir
rapidement irréversibles. Ils pourraient frapper durement nos petits-enfants,
et très vite dresser les hommes les uns contre les autres. C’est ce qui a
poussé les scientifiques à lancer des appels répétés au respect des ressources
de la terre, à la réduction de notre fièvre de consommation et au contrôle de
notre démographie6.
Pour faire face aux défis qui se posent à nos générations, l’humanité
devra faire preuve de sagesse, d’intelligence, de confiance en elle, et d’une
grande résilience. Habitants des pays les plus développés, bénéficiant du
confort d’une nature clémente, nous ne serons sans doute pas les mieux
armés pour aller chercher au fond de nous-mêmes et dans une plus large
solidarité l’énergie qui devra être consacrée au sauvetage de notre planète.
La sédentarité de notre mode de vie, notre alimentation riche et
déséquilibrée, le poids des écrans qui se sont intercalés entre la réalité et
notre monde psychique, vont rapidement nous affaiblir face aux obstacles
de la route chaotique qui s’ouvre à nous. Les altérations que notre mode de
vie a provoquées dans la diversité et les richesses de notre environnement et
de notre microbiote intestinal seront de lourds handicaps dans ce combat,
nous fragilisant non seulement face aux infections, aux désordres
immunologiques ou métaboliques, mais également dans nos équilibres
émotionnels et cognitifs, et peut-être même dans la qualité de nos relations
sociales qui seront au cœur de la réussite.
Il est indispensable, dans ce contexte, d’apprendre à cultiver et préserver
au long de notre vie la diversité des flores qui nous habitent. Devenir les
« jardiniers » (ou les éleveurs ?) de nos « petites bestioles » est l’enjeu
d’une révolution culturelle et médicale qui s’impose désormais à l’homme.
Cette révolution ne saurait réussir sans englober la biodiversité de la planète
que nous habitons et exploitons sans comprendre qu’elle doit être
entretenue et respectée.
 15. DÉVELOPPER DE NOUVEAUX OUTILS
D’EXPLORATION ET DE CORRECTION DU
MICROBIOTE INTESTINAL

L’amélioration des outils d’identification du génome des micro-organismes

a permis de découvrir en 2019 près de 2 000 nouvelles espèces bactériennes
dans le microbiote intestinal humain. Il est donc possible que certaines
dysbioses intestinales importantes pour notre santé puissent porter sur des
espèces dont nous ne connaissions pas l’existence il y a quelques mois, et
que nous n’avons jamais cultivées ni observées. Le défi posé aux
bactériologistes, biochimistes et physiologistes est majeur. Ces chercheurs
vont devoir caractériser le génome de ces nouvelles espèces, déterminer
leurs prébiotiques « préférés », la nature de leurs sécrétions et leurs impacts
sur notre physiologie. L’enjeu de ces recherches est essentiel pour avancer
dans la compréhension de nos rapports au monde microscopique de notre
intestin.
Un pan majeur de la recherche sur le microbiote devra être rapidement
développé. Il concerne la métabolomique qui, rappelons-le, identifie les
multiples substances sécrétées par les micro-organismes intestinaux. Cette
approche éclaire les aspects fonctionnels du microbiote, fondamentaux pour
la compréhension des interactions entre les micro-organismes de notre
intestin et nos grandes fonctions vitales. Il est probable que dans un proche
avenir les études génomiques et métabolomiques se substitueront aux
études bactériologiques dans l’établissement des relations entre microbiote
et maladies.
Il faudra sans doute au préalable que les épidémiologistes et les cliniciens
développent avec les statisticiens des outils d’analyse permettant d’intégrer
dans leurs études, un nombre considérable de données. Le problème à
résoudre se rapproche de la prédiction météorologique, capable, à partir
d’un nombre immense de données évolutives, de prédire puis confirmer la
température, la force et la direction du vent, l’importance et la nature des
précipitations, au départ et à chaque heure de la course d’un voilier autour
du monde. L’enjeu pour déterminer les relations entre le microbiote
intestinal et notre santé est probablement du même ordre de complexité,
compte tenu des interrelations multiples entre les centaines d’espèces de
bactéries et levures habitant notre tube digestif, et de la variabilité de notre
microbiote soumis à de nombreux facteurs environnementaux.
Toutes ces études ne prendront un sens que lorsque nous disposerons de
traitements efficaces capables de modifier finement et très sélectivement la
composition du microbiote intestinal, mais également de restaurer
durablement la totalité d’une flore intestinale très altérée dans les situations
plus sévères. Plus que jamais, les démarches de prévention devront être
privilégiées dans la prise en charge thérapeutique des personnes. Elles
reposeront pour l’essentiel sur le dépistage des situations à risque et la
correction précoce des dysbioses.
 16. PRISE EN COMPTE PRÉCOCE ET
DÉPISTAGE RÉGULIER DE DYSBIOSE

PRENDRE EN COMPTE TRÈS RAPIDEMENT LES

SITUATIONS À HAUT RISQUE DE DYSBIOSE DE LA
PETITE ENFANCE

Acquérir d’emblée un microbiote dense et diversifié est probablement un

des objectifs clés pour la santé future de nos enfants. Un microbiote dense
et diversifié sera très stable et se défendra bien contre les facteurs
environnementaux dangereux comme les infections intestinales ou les effets
délétères d’un traitement antibiotique parfois nécessaire. Pour parvenir à cet
objectif, il convient de connaître les situations à risque de dysbiose sévère
susceptibles de survenir très tôt dans la vie afin de pouvoir les corriger le
plus rapidement possible.

L’accouchement par césarienne

Nous l’avons vu, l’accouchement par césarienne expose le nouveau-né à
une dysbiose susceptible d’augmenter son risque d’allergie, d’asthme, de
surpoids et d’obésité dès la petite enfance. La dysbiose a été attribuée à
l’absence de premier contact de l’enfant avec la flore vaginale et intestinale
de sa mère. Même si les données épidémiologiques ne permettent pas
d’affirmer formellement la responsabilité directe de la césarienne dans la
survenue de la dysbiose, le sur-risque rapporté dans de multiples études
justifie une surveillance précoce après césarienne, destinée à identifier et
traiter les anomalies du microbiote intestinal.
Que pourrait-on proposer en pratique ? La réponse appartient aux
médecins pédiatres, mais je pense que, au vu des données de la littérature,
l’allaitement maternel exclusif pendant les six premiers mois suivant la
césarienne devrait être privilégié, dans la mesure où il réduit des deux tiers
l’augmentation du risque d’asthme dans cette situation. Il devrait être
également très utile d’apporter beaucoup de soin à la qualité de
l’alimentation, lors du sevrage et dans les premières années de vie de
l’enfant, dans le but de renforcer la densité et la diversité de son microbiote.
De nombreux travaux de recherche sont encore nécessaires pour
renforcer nos connaissances sur la nature des dysbioses postcésariennes et
sur les mécanismes mis en jeu dans leurs effets délétères. En dehors des
premiers contacts avec le monde microbien, le rôle du stress maternel ou de
l’enfant dans la survenue de cette dysbiose pourrait être important et devrait
faire l’objet d’études spécifiques. La meilleure connaissance des
mécanismes en jeu pourrait en effet permettre d’identifier des cibles
thérapeutiques spécifiques nouvelles, préventives ou curatives.
Parallèlement, des essais randomisés de grande envergure devront évaluer
l’efficacité sur les maladies allergiques et métaboliques des mesures
destinées à restaurer un microbiote dense et varié chez les enfants atteints
de dysbiose intestinale postcésarienne (probiotiques et symbiotiques, greffe
de flore intestinale). Cette restauration précoce devrait permettre à terme de
prévenir chez les enfants des problèmes de santé qui auraient nui à leur
qualité de vie et parfois même à leurs projets de vie.

Les stress violents de la petite enfance

La plupart des dysbioses intestinales dangereuses pour notre santé sont
caractérisées par un appauvrissement du microbiote en densité et diversité,
associé à une augmentation de la perméabilité intestinale. Ces dysbioses
peuvent être acquises très tôt, nous l’avons vu, dans l’expérience du stress
de séparation des rats nouveau-nés. Chez l’adulte atteint de syndrome de
l’intestin irritable sévère, des agressions sexuelles ou des violences
physiques ou psychiques dans la petite enfance ont été rapportées dans près
de deux tiers des cas. La dysbiose et la perméabilité intestinale anormale
sont les séquelles du stress extrême qui détruit la confiance de l’enfant dans
le monde des adultes, et le laisse souvent très seul avec sa peur et son
incompréhension.
 Dans les formes graves de syndrome de l’intestin irritable, les symptômes
digestifs sont souvent associés à une tendance dépressive chronique. C’est
ainsi que, au-delà des violences qu’ils infligent, les prédateurs condamnent
parfois à vie les jeunes enfants et les adultes qu’ils deviendront à ne jamais
se libérer du nuage gris et pesant qui obscurcit les bonheurs les plus
lumineux que peut offrir la vie.
Nous avons vu que, chez le petit rat, l’administration d’un probiotique
pendant la période de séparations quotidiennes longues de sa mère
empêchait l’apparition des troubles intestinaux et dépressifs et la tendance
aux addictions. Nous ne savons pas si dans l’espèce humaine ce serait
également le cas, mais très souvent ces agressions ne sont connues que
tardivement, les adultes les ayant subies dans l’enfance refusant d’en parler
ou repoussant ces événements traumatisants dans l’oubli. Il est donc
difficile dans l’état actuel des choses d’envisager pouvoir intervenir
médicalement très tôt pour prévenir les séquelles digestives et dépressives
des agressions de la petite enfance. Dans les rares cas où ce serait possible,
l’attitude pourrait être voisine de celle proposée en cas de risque de
dysbiose postcésarienne.
Des travaux devront également explorer l’impact sur le microbiote et la
perméabilité intestinale des situations de stress et de harcèlement répétées
chez l’adulte. Il n’est pas exclu en effet qu’une dysbiose intestinale précède
la survenue d’un burn-out compliquant parfois ce type d’agression en
général professionnelle. Si une dysbiose et des troubles de la perméabilité
intestinale contribuaient effectivement à cette pathologie, les personnes
atteintes devraient pouvoir bénéficier rapidement de progrès thérapeutiques
qui ne manqueront pas de voir le jour ou de se généraliser dans les années à
venir (mesures diététiques, greffe fécale, vaccination antiflagelline…).

VERS UN DÉPISTAGE SYSTÉMATIQUE DES DYSBIOSES

À CERTAINS MOMENTS CLÉS DE LA VIE ?

Avec les progrès techniques et la baisse de leurs coûts, les études

bactériologiques et métabolomiques du microbiote intestinal pourront être
répétées. Sur la base d’études dans la population générale, il faudra alors se
poser la question de l’intérêt d’une surveillance systématique du microbiote
à certaines périodes de la vie.
 On pourrait imaginer que la petite enfance entre 2 et 3 ans soit un
premier point critique. Le second point pourrait être la fin de l’adolescence
vers 18 ans.
En dehors de cette surveillance systématique, il sera bien sûr nécessaire
d’explorer le microbiote intestinal devant un symptôme évoquant la
possibilité d’une dysbiose : prise de poids, diabète, épisode dépressif, colite
inflammatoire, maladie neurologique dégénérative ou auto-immune.
Ce suivi ne sera justifié que lorsque nous disposerons de traitements dont
l’efficacité et l’innocuité auront été confirmées par des essais randomisés.
Actuellement, certains laboratoires proposent de coûteuses études du
microbiote, dont les résultats, sujets à caution, risquent d’être utilisés par
des marchands de traitements dont l’efficacité et la nocivité n’auront pas ou
mal été évaluées. C’est ce qui a conduit la Société nationale française de
gastroentérologie à diffuser fin janvier 2020 un message d’alerte sur les
risques de ce type d’études du microbiote en l’état actuel des
connaissances1.
 17. L’ALIMENTATION AU CŒUR D’UNE
RÉVOLUTION NÉCESSAIRE MAIS DIFFICILE

Dans ces démarches de prévention, il est fondamental que nous adoptions

une hygiène de vie qui contribue à renforcer notre intelligence et notre
résistance aux infections, réduise notre anxiété, préserve l’imperméabilité
de notre barrière intestinale et régule notre immunité. Cette hygiène de vie
va reposer essentiellement sur notre alimentation.
Nous avons vu dans la partie 2 le poids d’une alimentation déséquilibrée
dans le risque de dysbiose et, au contraire, le rôle bénéfique d’une
alimentation saine dans la restauration d’un microbiote dense et varié.

LES OBSTACLES AUX CHANGEMENTS DES

HABITUDES ALIMENTAIRES

Les bénéfices potentiels d’une alimentation saine devraient encourager la

majorité d’entre nous à respecter les recommandations de l’Agence
française sur l’alimentation. Les bénéfices potentiels de ces
recommandations sont la clé d’une bonne santé à long terme, mais leurs
contraintes sont immédiates : suppression des plats cuisinés industriels,
souvent peu coûteux, faciles d’accès et immédiatement consommables
après simple chauffage, réduction de la consommation de sucre, de sel, de
protéines et de graisses animales, augmentation du nombre et de la diversité
des aliments riches en fibres (fruits, légumes, légumineuses, céréales). À
ces recommandations s’ajoutent les contraintes qu’impose la survie de notre
planète : légumes de saison, circuits courts, suppression ou au moins
réduction drastique de l’usage des pesticides… Les solutions existent mais
leur coût n’est pas négligeable, et les changements de comportements
qu’elles exigent risquent de bouleverser radicalement le mode de vie de
nombre d’entre nous.
Rendre obligatoire l’étiquetage sur les aliments transformés d’un score
résumant leurs qualités nutritionnelles (Nutri-Score), une diffusion large de
logiciels gratuits permettant à nos téléphones de traduire les codes-barres
des aliments en propriétés et risques nutritionnels, ces initiatives devraient
être des stimulants pour pousser l’industrie agroalimentaire à améliorer la
qualité nutritionnelle des produits qu’elle propose. Il sera toutefois difficile
de généraliser une nourriture de qualité sans que les consommateurs
acceptent d’en payer le juste prix, en argent ou en contribution physique à la
production ou la cueillette des aliments, ce qui supposerait en zones
urbaines le développement de très nombreux jardins communautaires dans
ou à proximité des villes.
L’absence d’information et la pauvreté sont des obstacles majeurs à
l’abandon des méthodes de culture et d’élevage intensives, qui se sont
développées avec succès depuis la dernière guerre. Ces méthodes ont
permis d’abaisser les prix d’aliments autrefois réservés aux jours de fête.
Elles ont fait reculer la malnutrition et les famines, mais se sont avérées
délétères pour nous et notre Terre. Sans doute une éducation précoce et une
information répétée sur les bienfaits potentiels de l’alimentation sur notre
santé mentale et physique, et plus largement sur la survie de notre planète,
motiveraient-elles un plus grand nombre de personnes pour une conversion
de leur mode de vie ? Mais je doute que l’adhésion puisse devenir
rapidement majoritaire dans ce domaine. Pour la plupart des populations du
monde en effet, les critères de qualité passent très largement derrière le prix,
dans leurs choix alimentaires.

UNE IGNOBLE ARNAQUE !

J’ai été indigné par l’information rapportant la fourniture à de nombreuses

associations et banques alimentaires de centaines de tonnes de faux steaks
fabriqués essentiellement à partir de déchets de graisses et de peau. La
colère m’a envahi lorsque j’ai pensé à ceux qui allaient payer cher cette
arnaque : les plus pauvres, des hommes, des femmes, des enfants traversant
une situation difficile, exigeant d’eux des ressources mentales et physiques
solides. Nous l’avons vu, notre état mental est très dépendant de la qualité
de notre alimentation. Que penser de l’impact de steaks faits de mauvaises
graisses et de déchets ?
La tromperie des associations caritatives n’a pas seulement privé de
viande les personnes en difficulté qu’elles nourrissaient. Je suis persuadé
qu’elle a réduit leur résilience et leurs capacités à surmonter les épreuves
qu’elles traversaient, en altérant les ressources mentales indispensables à la
lutte contre une adversité poisseuse.
Une alimentation très saine serait sans doute le meilleur soutien aux
mesures sociales mises en œuvre pour le retour à une vie normale des
personnes en difficulté. Mon indignation devant cette tromperie ne se
nourrit pas de moralité, mais de la conscience du gâchis qui enlève peut-être
leurs dernières chances aux plus pauvres.

QUE POURRONT FAIRE LES HOMMES DE CES

RECOMMANDATIONS AU CŒUR D’UNE TOURMENTE
CLIMATIQUE SANS PRÉCÉDENT ?

La crise climatique va aggraver les inégalités nutritionnelles sur la Terre.

Aux productions abondantes des dernières décennies vont succéder des
pénuries alimentaires sévères liées à la baisse des ressources de
l’agriculture et de la pêche induite par le réchauffement climatique. C’est ce
que suggère une étude internationale récemment publiée1 par l’équipe de
Joachim Claudet, Directeur de recherche CNRS. Ce travail a étudié
l’impact que devraient avoir les bouleversements climatiques sur les
productions agricoles de blé, de maïs, de riz et de soja, et les ressources de
la pêche, dans 240 pays ou régions du monde. Les projections suggèrent
qu’en 2100, soit dans seulement 80 ans, la poursuite des émissions de gaz à
effet de serre au rythme actuel provoquerait de très fortes baisses des
rendements agricoles et de la pêche. Ces baisses impacteraient
l’alimentation de 90 % de la population mondiale pour les rendements
agricoles et de 97 % pour la chute des produits de la pêche. La majorité des
populations qui souffriront de pénuries alimentaires majeures vivent déjà
dans des régions parmi les plus pauvres de l’hémisphère Sud dans
lesquelles les productivités agricoles et de la pêche pourraient chuter
dramatiquement. La France et les pays d’Europe du Sud verraient
également leurs productions agricoles diminuer dans des proportions
moindres mais significatives. Une petite fraction de la population mondiale
connaîtrait au contraire une augmentation des deux ressources, agricoles et
issues de la pêche. Il s’agit des habitants des régions du nord de l’Europe,
de la Russie et du Canada.
Le respect strict de l’accord de Paris, limitant l’amplitude du
réchauffement climatique à moins de 2 °C, réduirait d’environ un tiers la
chute prévisible des rendements agricoles et de la pêche, même dans les
pays les plus impactés.
 CONCLUSION
Il nous faut suivre le chemin des étoiles

Nous entrons dans la période des plus graves dangers qu’aient eu à traverser
les êtres humains, le monde animal et le monde végétal réunis. La vie est
menacée par une crise climatique qui va nous faire remonter le chemin de
l’évolution. Jusqu’à quel stade ? Je ne sais pas, mais je suis certain que le
monde microscopique qui nous habite, lui, survivra au chaos qui s’annonce.
Les réformes susceptibles de sauver notre espèce sont radicales. Et leur
mise en œuvre brutale, sans adhésion des peuples, provoquerait sans doute
des révoltes violentes. Est-ce la raison pour laquelle les dirigeants des pays
du monde, hésitants, laissent des mois précieux s’écouler vers le seuil
irréversible au-delà duquel les efforts deviendront vains ? Que faire ?
Baisser les bras et profiter du bon temps qui reste ?
Beaucoup de ceux qui savent nous disent qu’il est encore temps d’agir.
Mais que choisir dans le fourre-tout de « sanctions » qui nous est proposé ?
Manger moins de viande ? Manger bio ? Changer moins souvent de
téléphone ? Changer tout de suite de voiture alors qu’elle est vieille mais en
excellent état ? Renoncer aux déplacements en avion ? Aux croisières ? À la
chasse ? Aux séries en ligne sur notre ordinateur ? Isoler nos maisons ?
Toutes ces mesures sont certainement utiles, mais comment ne pas douter
de leur efficacité si elles ne sont pas généralisées à toute la terre. Tant de
contraintes pour nombre d’entre nous dont la vie est parfois déjà
compliquée, quand l’autre, au bout de la rue ou au bout du monde, nous
paraît produire beaucoup plus de gaz à effet de serre sans aucune intention
de changer son mode de vie.
Sans projet clairement identifié, les atermoiements des gouvernants du
monde plongent leurs populations dans un profond désarroi face à ces
interrogations multiples, exposant les sociétés à de profondes fractures.
L’identification de solutions techniques pragmatiques nous indiquerait le
sens des efforts exigés, et nous permettrait de contribuer activement au
développement du monde nouveau.
Le projet est simple à résumer : substituer dans les meilleurs délais aux
énergies fossiles une énergie propre, stockable, transportable, qui puisse
faire tourner les moteurs de nos véhicules, alimenter des centrales
électriques, fournir de l’électricité à nos usines, à nos habitats individuels et
collectifs sans épuiser les ressources de la planète… La production
d’électricité « verte », intermittente et non stockable sinon dans des
batteries, doit être développée, mais l’énergie produite ne pourra pas se
substituer aux énergies fossiles dans toutes les activités autour desquelles se
sont construites nos sociétés. Il semble qu’au moins dans sa technologie
actuelle, l’énergie nucléaire doive être abandonnée à terme en raison des
risques auxquels elle expose, et des déchets dangereux difficiles à stocker
qu’elle génère.
Sans la moindre légitimité dans un domaine très éloigné de mes
compétences, je crois au choix des étoiles.
L’hydrogène a été libéré en quantités colossales par l’expansion
vertigineuse d’une bille infiniment petite, infiniment chaude qui, pour des
raisons que j’ignore, a créé notre univers dans un Big Bang qui remonte à
près de 14 milliards d’années. Il est le carburant utilisé dans les fusions
thermonucléaires des étoiles.
Inflammable en présence d’oxygène, son explosion ne libère pas de gaz à
effet de serre, mais de l’eau. La filière hydrogène devrait être mise en place
et rapidement structurée, pour être à même de se substituer aux
combustibles fossiles, même si la production de l’hydrogène – qui pourrait
bénéficier du développement des énergies renouvelables –, son stockage et
son efficacité devront être très améliorés. L’hydrogène est sans aucun doute
le tremplin vers le futur qu’attendait l’humanité pour limiter le
réchauffement climatique comme le suggère l’Agence internationale pour
l’énergie dans son rapport de juin 20191.
La filière hydrogène commence à mobiliser plusieurs pays à fort
potentiel technologique, en tête desquels le Japon. Si un choix clair de la
future filière était donné par ces États, je ne doute pas que les investisseurs
se mobiliseraient dans une période où la quantité d’argent qui circule sans
parfois trouver de placement n’a jamais été aussi grande dans l’histoire de
l’humanité. Mais il faut pour cela clairement montrer le chemin et signifier
l’abandon irréversible et rapide des énergies fossiles.
Connaissant le sens des efforts exigés, les peuples contribueront alors
activement au développement du monde nouveau par leur créativité et leur
pragmatisme.
J’ai au fond de moi la conviction que, couplé à la multiplication des puits
de carbone comme les forêts, l’hydrogène nous donnera une nouvelle
chance après notre saccage de la Terre. J’aimerais qu’il me permette de
continuer à partager avec mes amis, autour d’un feu, une tomme de brebis
basque, agrémentée d’un verre de vin rouge charpenté et fruité de
Bourgogne, et écouter, quand toutes et tous sont silencieux, le crépitement
des flammes et les bruissements de la vie qui enchantaient les premiers
camps de mon enfance, quand la contemplation des étoiles donnait le
vertige.
Au-delà de mon souvenir, le feu partagé nous renvoie à l’origine de
l’humanité, quand le groupe était notre survie, quand les hommes étaient
forts d’un microbiote dense et diversifié, la nature respectée et nourricière,
et les étoiles un grand mystère au fond desquelles les chamans cherchaient
sans doute les signes qui pouvaient leur assurer que la chance ne les
abandonnerait pas demain…
Solidarité entre les hommes, protection de la Terre et de toutes les formes
de vie avec qui nous la partageons, confiance dans la route tracée par les
étoiles. Il faut s’en rappeler maintenant !
 REMERCIEMENTS

Je remercie pour leur aide :

dans la décision d’écrire ce livre : Cécile Giraud et Fabienne Roulleaux,
sur des points techniques et/ou rédactionnels : Bernard Bonin, Alain
Bonnin, Laurent Brondel, Martine et Alain Denis, Gérard Ferrière,
Maurice Giroud, Bernard Leger, Michel Leguay, Françoise et Luc
Penicaud, Caroline Philibert,
dans la réalisation de l’ouvrage, Marguerite Cardoso et Rachel Crabeil
des éditions Eyrolles, et Clotilde de Royer.
 INDEX
A
acétaldéhyde 149, 157, 159
acide désoxyribonucléique (ADN) 14
acide gamma-aminobutyrique (GABA) 56, 124
acide glutamique (glutamate) 57
acides biliaires 35, 150, 169–170
acides gras 42, 70, 78–79, 191
insaturés 42–43, 47
poly-insaturés 46–47
saturés 42, 46–47
activité physique 87, 95, 99, 134, 136, 193, 206
additifs alimentaires 81, 96
alcool 122, 152
alimentation 24, 37, 74–75, 125–126, 136, 150, 181, 187, 191, 206, 229
aliments 47, 93
inflammatoires 93
Alzheimer (maladie d’) 202
antibiotiques 72, 74, 103, 170, 174, 181, 190, 204
apports caloriques 84, 134, 136, 141, 146

B
bactéries 26, 31, 45, 52, 69, 74–75, 83, 100, 104, 108–109, 115, 131, 139,
149, 153, 160, 168, 215, 222
bactériophages 27–28, 109
barrière intestinale 17, 45, 70, 74, 100–101, 121, 137, 152

C
cancer 165
 colorectal 167, 171
du foie 153, 169
carences alimentaires 77, 181
cas témoins (étude) 90
cellules de Paneth 18, 20, 62–63, 187
cellules entéro-endocrines 60, 65, 70
centres
de la satiété 61, 65
des aversions 155
du plaisir 154
cerveau 27, 51, 119, 122, 124, 154, 157, 202–203, 205, 208
césarienne 16, 223
chimiothérapie (anticancéreuse) 174
chirurgie bariatrique 141
cirrhose 145–147, 149, 151, 153, 158–159, 162
climat 232
cohorte (étude de) 90, 94, 130
côlon 176–177, 194, 197

D
démographie 218
dépendance (à l’alcool) 155
dépression 103, 117
diabète 132
de type 1 132–133
de type 2 83, 102, 123, 133, 139, 166
drogues 118, 121–122, 154
dysbioses 67, 223

E
édulcorants 84
efforts diététiques 32
émulsifiants 70, 81
endotoxines 54, 71, 79, 83, 139, 147–148, 152–153, 190, 202
entérotypes 27
environnement 24, 29, 32, 69, 222
épigénétique 32, 104
erreurs diététiques 93
états précancéreux 146, 167

F
fast-food 49, 125
fibres alimentaires 45, 79, 168–169, 188, 192
flore intestinale 26, 29, 46–47, 57, 61–62, 73, 83, 102, 105, 112–113, 125,
135, 138–139, 149, 180, 195, 197, 222
foie 143, 169

G
gènes 31, 33
génétique (patrimoine) 30, 32, 69, 131, 148, 215
glucides 40, 181
gluten 98
graisses 27, 44, 46, 71, 78–80, 108, 125, 135, 144, 188
greffe fécale 111, 128, 140, 152, 162, 182, 193, 199, 207, 210
groupes sanguins 31, 41, 63

H
hépatite alcoolique 158, 160–162
hydrogène 42, 169, 195, 235
hyperpression portale 145

I
immunité 19, 36, 64, 76, 94, 111, 123, 170, 190
 adaptative 20, 22, 64, 110, 174, 188, 198
innée 19–20, 22, 44, 53, 64, 71, 101–102, 147, 171, 174, 188–189,
198, 205
points de contrôle 21, 173, 175
immunoglobulines A 25
indice de masse corporelle (IMC) 129
inflammation 36, 46, 71, 74, 79, 83, 94, 101, 105, 107, 110, 119–120, 123,
128, 133, 135, 137, 139–140, 145–149, 151, 156, 162, 171, 192–193,
202, 207, 209
chronique 36, 79, 93, 120, 138, 156
insuffisance hépatique 145, 163
intestin grêle 25, 35, 37, 45, 98, 148, 153, 157, 159, 194

J
jumeaux 30, 77, 131

L
levures 28, 69, 75, 104, 115, 196, 222
lipides 41, 71
lymphocytes 20, 22, 24, 76, 94, 101, 119, 170, 173, 195
lymphocytes B 21
lymphocytes T 21, 79, 110, 173, 189, 192, 197–198

M
maladie de Crohn 110, 185, 187–188, 194
maladies graisseuses du foie 143
maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) 185
méta-analyses 93, 124
microbes 16, 26, 148
microbiote
biodiversité 27, 75, 215
composition 15, 35–37, 52, 69, 75, 222
 qualité 136
microglie 53, 203
micro-organismes 13, 17, 19, 25, 28, 39, 42, 51, 65, 69, 104, 109, 215, 221
mucus 18, 31, 41, 45, 51–52, 62, 70, 78, 82, 100–101, 108–109, 168
mycobiome 28

N
naissance 13
neurones 55, 208
nouveau-né 13, 223
nutriments 23, 40, 45, 78, 96, 144

O
obésité 74, 108, 123, 129, 166, 168
abdominale 131–132
oméga-3 43, 47, 150, 191

P
parasites intestinaux (et MICI) 110
Parkinson (maladie de) 207
petite enfance 32, 77, 121, 179, 223, 225–226
poids 46, 64, 79, 149
polyarthrite rhumatoïde (PR) 185–188
prébiotiques 76, 107, 138, 151, 221
probiotiques 104, 127, 138, 151, 161, 171, 182, 193, 196, 198, 206, 210
protéines animales 48, 75, 78, 169, 192
protides 41, 44

R
récepteurs PD-1 et CTLA-4 173
récidives 73, 118, 126, 172, 198
rectocolite hémorragique (RCH) 110, 185, 187–188, 197
rectum 197
régime méditerranéen 97, 126, 136, 151, 188, 192
régimes alimentaires 32, 78, 124
régime sans gluten 98

S
santé 25, 27, 34, 45, 78–79
psychique 124
Santé publique France 95, 97, 125, 136
sels nitrités 84
sérotonine 56, 58, 119
stéatohépatite 146–148, 150, 153, 158
stéatose 146, 148, 158
stress 71, 85, 119–122, 124, 179, 187, 225
substances toxiques 94, 102, 148–149, 202
sucres 19, 27, 41, 78, 94, 107, 125, 144, 152, 188
surpoids 78–79, 130, 133, 135–137, 141, 146, 149, 167, 202, 217, 224
symbiotiques 31, 64, 107, 198
syndrome de l’intestin irritable (SII) 123, 177, 225
syndrome métabolique 129, 146, 150, 152, 168
système nerveux central (SNC) 55, 57–58, 201, 207, 209
système nerveux entérique (SNE) 55, 209
systèmes de défense 62

T
tabac 187, 194
Toxoplasma gondii 58
traitements 91, 171–172, 181, 208, 227
immunologiques (du cancer) 174
translocation bactérienne 45, 70, 100, 121, 123, 147, 152–153, 174
tube digestif 18, 23, 25, 52, 55, 62, 75, 100, 103, 109, 113, 144, 209, 222
V
vaccination 22, 107
antiflagelline 108
viandes rouges 80, 169
vie sociale 61
virus. Voir bactériophages
 RÉFÉRENCES

Introduction
1. Woese CR and Fox GE. Phylogenetic structure of the prokaryotic
domain: The primary kingdoms. Proceedings of the National Academy
of Science (PNAS) USA 1977; 74: 5088-90.
2. Soo RM et al. On the origins of oxygenic photosynthesis and aerobic
respiration in Cyanobacteria. Science 2017; 355 : 1436-40.

1. L’irruption du nouveau-né dans un monde invisible, étrange

et inquiétant
1. Jenmalm MC. The mother–offspring dyad: microbial transmission,
immune interactions and allergy development. Journal of International
Medicine 2017; 282: 484-95.
2. Rutayisire E et al. The mode of delivery affects the diversity and
colonization pattern of the gut microbiota during the first year of
infants’ life: a systematic review. BMC Gastroenterology (2016); 16:
86. DOI 10.1186/s12876-016-0498-0
3. Turner JR. Intestinal Mucosal Barrier Function in Health and Disease.
Nature Immunology 2009; 9 : 799-809.
4. Odenwald MA & Turner JR. Intestinal Permeability Defects: Is It Time
to Treat? Clinical Gastroenterology Hepatology 2013; 11: 1075-83.
5. Sicard JF et al. Interactions of Intestinal Bacteria with Components of
the Intestinal Mucus. Frontiers in Cellular & Infection Microbiology
2017; 7: 387. DOI : 10.3389/fcimb.2017.00387
6. Maynard CL et al. Reciprocal Interactions of the Intestinal Microbiota
and Immune System. Nature 2012; 489 : 231-41.

2. Un microbiote intestinal riche et varié est une assurance

santé pour la vie
1. Donaldson GP et al. Gut Microbiota Utilize Immunoglobulin A for
Mucosal Colonization. Science 2018; 360: 795-800.
2. Vatanen T et al. Genomic Variation and Strain-Specific Functional
Adaptation in the Human Gut Microbiome During Early Life. Nature
Microbiology 2019; 4: 470-9.
3. Lozupone CA et al. Diversity, stability and resilience of the human gut
microbiota. Nature 2012; 489: 220-30.
4. Dave M et al. The human gut microbiome: current knowledge,
challenges, and future directions. Translational Research 2012; 160:
246-57.
5. Qin J et al. À Human Gut Microbial Gene Catalogue Established by
Metagenomic Sequencing. Nature 2010; 464: 59-65.
6. Forster SC et al. À human gut bacterial genome and culture collection
for improved metagenomic analyses. Nature Biotechnology 2019; 37:
186-92.
7. Landman C & Quévrain E. Gut Microbiota: Description, Role and
Pathophysiologic Implications. La revue de Médecine interne 2016 ;
37 : 418-23.
8. Arumugam M et al. Enterotypes of the Human Gut Microbiome.
Nature 2011; 473: 174-80.
9. Costea PI et al. Enterotypes in the landscape of gut microbial
community composition. Nature Microbiology 2018; 3: 8-16.
10. Nash AK et al. The Gut Mycobiome of the Human Microbiome
Project Healthy Cohort. Microbiome (2017); 5: 153. DOI :
10.1186/s40168-017-0373-4
11. Sam QH et al. The Fungal Mycobiome and Its Interaction With Gut
Bacteria in the Host. International Journal of Molecular Science
(2017); 18: 330. DOI : 10.3390/ijms18020330
12. Bonnin A & Dalle F. Importance des micromycètes dans le microbiote
intestinal : le modèle Candida albicans. Bulletin de l’Académie
nationale de médecine 2018 ; 402 :1402-12.
13. Jiang F & Doudna JA. CRISPR-Cas9 Structures and Mechanisms.
Annual Revue of Biophysic 2017; 46: 505-29.
14. Jean Paul Baquiast. Avenir de l’emploi du système CRISPR-Cas9 en
génétique. https://blogs.mediapart.fr/jean-paul-
baquiast/blog/120316/avenir-de-lemploi-du-systeme-crispr-cas9-en-
genetique
15. Zuo T et al. Urbanization and the gut microbiota in health and
inflammatory bowel disease. Nature Reviews Gastroenterology &
Hepatology 2018; 15: 440-52.
16. Goodrich JK et al. Genetic Determinants of the Gut Microbiome in
UK Twins. Cell Host Microbe 2016; 19: 731-43.
17. Lim MY et al. Stability of Gut Enterotypes in Korean Monozygotic
Twins and Their Association with Biomarkers and Diet. Scientific
Reports (2018); 4: 7348. DOI :10.1038/rsep07348
18. Mäkivuokko H et al. Association between the ABO blood group and
the human intestinal microbiota composition. BMC Microbiology
2012; 12: 94 http://www.biomedcentral.com/1471-2180/12/94
19. Ussar S et al. Interactions between Gut Microbiota, Host Genetics and
Diet Modulate the Predisposition to Obesity and Metabolic Syndrome.
Cell Metabolism 2015; 22: 516-30.
20. Déborah Bourc’his. Epigénétique. Un génome plein de possibilités.
https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-
information/epigenetique
21. Bhat MI & Kapila R. Dietary Metabolites Derived From Gut
Microbiota : Critical Modulators of Epigenetic Changes in Mammals.
Nutrition Revue 2017; 75: 374-89.
22. Bultman SJ. Interplay between diet, gut microbiota, epigenetic events,
and colorectal cancer. Molecular Nutrition Food Research (2017); 61:
1. DOI : 101002/mnfr.201500902.
23. Alam R et al. Microbiome, inflammation, epigenetic alterations, and
mental diseases. American Journal of Medical Genetics 2017; 174 B :
651-60.
24. Danic M et al. Pharmacological Applications of Bile Acids and Their
Derivatives in the Treatment of Metabolic Syndrome. Frontiers in
Pharmacology (2018); 9 : 1382. DOI : 103389/fphar.2018. 1382
25. Biagi E et al. The Gut Microbiota of Centenarians: Signatures of
Longevity in the Gut Microbiota Profile. Mechanisms of Ageing and
Development 2017; 165 : 180-4.
26. Rinninella E et al. What is the Healthy Gut Microbiota Composition?
À Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases.
Microorganisms (2019); 7: 14. DOI:
10.3390/microorganisms/7010014

3. L’alimentation est un facteur clé de la composition du

microbiote intestinal
1. Donovan SM et al. Introduction to the Special Focus Issue on the
Impact of Diet on Gut Microbiota Composition and Function and
Future Opportunities for Nutritional Modulation of the Gut
Microbiome to Improve Human Health. Gut Microbes 2017; 8 : 75-81.
2. Zierer J et al. The Fecal Metabolome as a Functional Readout of the
Gut Microbiome. Nature Genetics 2018; 50 : 790-5.
3. Mameli C et al. Associations Among Taste Perception, Food
Neophobia and Preferences in Type 1 Diabetes Children and
Adolescents: A Cross-Sectional Study. Nutrients (2019); 11: 1167.
DOI: 10.3390/nu1105
4. de Souza FJ et alIntake of saturated and trans unsaturated fatty acids
and risk of all cause mortality, cardiovascular disease, and type 2
diabetes: systematic review and meta-analysis of observational studies.
British Medical Journal (2015); 351: 3978. DOI : 10.1136/bmj.h3978
5. Simpson HL & Campbell BJ. Review Article: Dietary Fibre-
Microbiota Interactions. Alimentary Pharmacology and Therapeutics
2015; 42: 158-79.
6. Holscher HD. Dietary Fiber and Prebiotics and the Gastrointestinal
Microbiota. Gut Microbes 2017; 8: 172-84.
7. Knoops KT et al. Mediterranean Diet, Lifestyle Factors, and 10-year
Mortality in Elderly European Men and Women: The HALE Project.
JAMA 2004; 292 : 1433-39.
8. Mills S et al. Precision Nutrition and the Microbiome Part II: Potential
Opportunities and Pathways to Commercialisation. Nutrients (2019);
11: 923. DOI : 10.3390/nu11040923.
9. Schnorr SL et al. Gut Microbiome of the Hadza Hunter-Gatherers.
Nature Communications (2014); 5: 3654. DOI : 10.1038/ncomms4654.
10. De Filippo C et al. Impact of Diet in Shaping Gut Microbiota Revealed
by a Comparative Study in Children From Europe and Rural Africa.
PNAS 2010; 107: 14691-6.

4. Le microbiote intestinal contribue à la qualité de nos

fonctions vitales
1. Gilbert JA & Neufeld JD. Life in a World Without Microbes. PLoS
Biology 2014, 12 (12), e1002020.
2. Collins SM et al. The Interplay Between the Intestinal Microbiota and
the Brain. Nature Reviews Microbiology 2012; 10: 735-42.
3. Heitz RD et al. Normal gut microbiota modulates brain development
and behavior. PNAS USA 2011; 108: 3047-52.
4. Thion MS et al. Microbiome Influences Prenatal and Adult Microglia
in a Sex-Specific Manner. Cell 2018; 172: 500-16.
5. Neunlist M et al. Enteric Glial Cells: Recent Developments and Future
Directions. Gastroenterology 2014; 147 : 1230-7.
6. Uesaka T et al. Development of the Intrinsic and Extrinsic Innervation
of the Gut. Developmental Biology 2016; 417: 158-67.
7. Mittal R et al. Neurotransmitters: The Critical Modulators Regulating
Gut-Brain Axis. Journal of Cell Physiology 2017; 232 : 2359-72.
8. Sandhu KV et al. Feeding the Microbiota-Gut-Brain Axis: Diet,
Microbiome, and Neuropsychiatry. Translational Research 2017; 179:
223-44.
9. Strandwitz P et al. GABA-modulating Bacteria of the Human Gut
Microbiota. Nature Microbiology 2019 ; 4 : 396-403.
10. Mazzoli R & Pessione E. The Neuro-endocrinological Role of
Microbial Glutamate and GABA Signaling. Frontiers in Microbiology
(2016); 7: 1934. DOI: 10.3389/fmicb.2016.01934
11. De Vadder F et al. Gut Microbiota Regulates Maturation of the Adult
Enteric Nervous System via Enteric Serotonin Networks. PNAS USA
2018; 115; 6458-63.
12. Berdoy M et al. Fatal Attraction in Rats Infected With Toxoplasma
Gondii. Proceedings of the Royal Society of London. Serie :
Biological Science 2000; 267 : 1591-4.
13. Poirotte C et al. Morbid Attraction to Leopard Urine in Toxoplasma-
infected Chimpanzees. Current Biology 2016; 26: R98-9.
14. Flegr J et al. Fatal Attraction Phenomenon in Humans: Cat Odour
Attractiveness Increased for Toxoplasma-Infected Men While
Decreased for Infected Women. Plos Neglected Tropical Diseases
(2011); 5: e1389. DOI: 10.1371/journal.pntd.0001389
15. House PK et al. Predator Cat Odors Activate Sexual Arousal Pathways
in Brains of Toxoplasma Gondii Infected Rats. PLoS One 2011; 6:
e23277. DOI: 10.13271/journal.pone.0023277
16. Boillat M, et al. Neuroinflammation-Associated Aspecific
Manipulation of Mouse Predator Fear by Toxoplasma Gondii. Cell
Reports 2020 ; 30 : 320-34.e6.
17. Fond G et al. Toxoplasma Gondii: A Potential Role in the Genesis of
Psychiatric Disorders. Encephale 2013; 39: 38-43. (Article en
Français)
18. Gribble FM & Reimann F. Enteroendocrine Cells: Chemosensors in
the Intestinal Epithelium. Annual Revue of Physiology 2016; 78: 277-
99.
19. Fukui H et al. J Role of Gut Microbiota-Gut Hormone Axis in the
Pathophysiology of Functional Gastrointestinal Disorders. Journal of
Neurogastroenterology and Motility 2018; 24: 367-86.
20. Szyszkowicz JK et al. Implications of the Gut Microbiota in
Vulnerability to the Social Avoidance Effects of Chronic Social Defeat
in Male Mice. Brain, Behavior, and Immunity 2017; 66: 45-55.
21. Sherwin E et al. Microbiota and the Social Brain. Science; 366:
eaar2016 (2019). DOI: 10.1126/science.aar201
22. Perez-Lopez A et al. Mucosal Immunity to Pathogenic Intestinal
Bacteria. Nature Reviews Immunology 2016; 16: 135-48.

5. Les dysbioses
1. Krentz T & Allen S. Bacterial Translocation in Critical Illness. Journal
of Small Animal Practice 2017; 58: 191-8.
2. Knoop KA et al. Antibiotics Promote Inflammation Through the
Translocation of Native Commensal Colonic Bacteria. Gut 2016 ; 65 :
1100-9.
3. van Nood E et al. Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent
Clostridium Difficile. New England Journal of Medicine 2013; 368:
407-15.
4. Allegretti JR et al. The Evolution of the Use of Faecal Microbiota
Transplantation and Emerging Therapeutic Indications. Lancet 2019;
394 : 420-31.
5. Thuny F et al. Vancomycin Treatment of Infective Endocarditis Is
Linked With Recently Acquired Obesity. PLoS One 2010; 5: e9074.
6. Million M et al. Lactobacillus Reuteri and Escherichia Coli in the
Human Gut Microbiota May Predict Weight Gain Associated With
Vancomycin Treatment. Nutrition & Diabetes 2013; 3, e87; DOI :
10.1038/nutd.2013.28
7. Zmora N et al. You Are What You Eat : Diet, Health and the Gut
Microbiota. Nature Reviews Gastroenterology Hepatology 2019; 16 :
35-56.
8. Heiman ML & Greenway FL. À Healthy Gastrointestinal Microbiome
Is Dependent on Dietary Diversity. Molecular Metabolism 2016; 5:
317-20.
9. Parolini C. Effects of Fish n-3 PUFAs on Intestinal Microbiota and
Immune System. Marine Drugs 2019, 17, 374 ;
DOI:10.3390/md17060374
10. Million M et al. Gut Microbiota and Malnutrition. Microbial
Pathogenesis 2017; 106: 127-38.
11. Wong S et al. Detecting malnutrition risk and obesity after spinal cord
injury: a quality improvement project and systematic review. European
Journal of Clinical Nutrition 2018; 72 : 1555-60.
12. Pereira-Santos M et al. Obesity and Vitamin D Deficiency : A
Systematic Review and Meta-Analysis. Obesity Reviews 2015; 16:
341-49.
13. Dao MC et al. Akkermansia Muciniphila and Improved Metabolic
Health During a Dietary Intervention in Obesity : Relationship With
Gut Microbiome Richness and Ecology. Gut 1016 ; 65 :426-36.
14. Janeiro M et al. Implication of Trimethylamine N-Oxide (TMAO) in
Disease : Potential Biomarker or New Therapeutic Target. Nutrients
2018; 10: 1398; DOI:10.3390/nu10101398
15. Chassaing B et al. Dietary Emulsifiers Impact the Mouse Gut
Microbiota Promoting Colitis and Metabolic Syndrome. Nature 2015;
519: 92-6.
16. Holder MK et al. Dietary Emulsifiers Consumption Alters Anxiety-
Like and Social-Related Behaviors in Mice in a Sex-Dependent
Manner. Scientific Reports 2019; 9: 172; DOI:10.1038/s41598-018-
36890-3
17. Suez J et al. Non-caloric Artificial Sweeteners and the Microbiome:
Findings and Challenges. Gut Microbes 2015; 6: 149-55.
18. Chazelas E et al. Sugary Drink Consumption and Risk of Cancer:
Results From NutriNet-Santé Prospective Cohort. British Medical
Journal 2019; 365: 12408; DOI: 10.1136/bmj.l2408
19. Santarelli RL et al. Processed Meat and Colorectal Cancer: A Review
of Epidemiologic and Experimental Evidence. Nutrition and Cancer
2008;60: 131-44.
20. Diallo A et al. Red and Processed Meat Intake and Cancer Risk:
Results From the Prospective NutriNet-Santé Cohort Study.
International Journal of Cancer 2018; 142: 230-7.
21. Martin O et al. Targeting Colon Luminal Lipid Peroxidation Limits
Colon Carcinogenesis Associated With Red Meat Consumption.
Cancer Prevention Research 2018; 11: 569-80

6. Le traitement d’une dysbiose intestinale

1. Imamura F et al. Dietary Quality Among Men and Women in 187
Countries in 1990 and 2010: A Systematic Assessment. The Lancet.
Global Health 2015; 3; e132-e142.
2. Thorburn AN et al. Diet, Metabolites, and « Western-Lifestyle »
Inflammatory Diseases. Immunity 2014; 40: 833-42.
3. Van der Meer J & Netea MG. À Salty Taste to Autoimmunity. New
England Journal of Medicine 2013; 368: 2520-21.
4. Tabung FK et al. Development and Validation of an Empirical Dietary
Inflammatory Index. Journal of Nutrition 2016; 146: 1560-70.
5. Ruiz-Canela M et al. The Role of Dietary Inflammatory Index in
Cardiovascular Disease, Metabolic Syndrome and Mortality.
International Journal of Molecular Sciences 2016; 17: 1265. DOI:
10.3390/ijms17081265
6. Mitsou EK et al. Adherence to the Mediterranean Diet Is Associated
With the Gut Microbiota Pattern and Gastrointestinal Characteristics in
an Adult Population. British Journal of Nutrition 2017; 117: 1645-55.
7. De Filippis F et al. High-level adherence to a Mediterranean diet
beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome.
Gut 2016; 65: 1812-21.
8. De Palma G et al. Effects of a Gluten-Free Diet on Gut Microbiota and
Immune Function in Healthy Adult Human Subjects. British Journal
of Nutrition 2009; 102: 54-60.
9. Clark A & Mach N. Exercise-induced Stress Behavior, Gut-
Microbiota-Brain Axis and Diet : A Systematic Review for Athletes.
Journal of the International Society of Sports Nutrition (2016); 13: 43.
DOI: 10.1186/s12970-016-0155-6
10. Codella R et al. Exercise Has the Guts: How Physical Activity May
Positively Modulate Gut Microbiota in Chronic and Immune-Based
Diseases. Digestive and Liver Disease 2018; 50: 231-41.
11. Bested AC et al. Intestinal Microbiota, Probiotics and Mental Health:
From Metchnikoff to Modern Advances: Part I – Autointoxication
Revisited. Gut Pathogens 2013 (part I); 5: 5. DOI: 10.1186/1757-
4749-5-5
12. Bested AC et al. Intestinal Microbiota, Probiotics and Mental Health:
From Metchnikoff to Modern Advances: Part II – Contemporary
Contextual Research. Gut Pathogens 2013 (part II); 5: 3. DOI:
10.1186/1757-4749-5-3
13. Sandler RH et al. Short-term Benefit From Oral Vancomycin
Treatment of Regressive-Onset Autism. Journal of Child Neurology
 2000; 15: 429-35.
14. Pérez-Berezo T et al. Identification of an analgesic lipopeptide
produced by the probiotic Escherichia coli strain Nissle 1917. Nature
Communications 2018; 8 (1). DOI: 10.1038/s41467-017-01403-9
15. Curro D et al. Probiotics, Fibre and Herbal Medicinal Products for
Functional and Inflammatory Bowel Disorders. British Journal of
Pharmacology 2017 ; 174 :1426-49.
16. Olier LM et al. Genotoxicity of Escherichia coli Nissle 1917 strain
cannot be dissociated from its probiotic activity. Gut Microbes 2012; 3:
501-9.
17. Massip C et al. Deciphering the Interplay Between the Genotoxic and
Probiotic Activities of Escherichia Coli Nissle 1917. PLoS Pathogens
2019; 15 (9): e 1008029.
18. Tsai YL et al. Probiotics, Prebiotics and Amelioration of Diseases.
Journal of Biomedical Science 2019; 26 : 3. DOI: 10.1186/s12929-
018-0493-6
19. Tran HQ et al. Flagellin-elicited Adaptive Immunity Suppresses
Flagellated Microbiota and Vaccinates Against Chronic Inflammatory
Diseases. Nature Communications 2019; 10: 1. DOI : 10.1038/s41467-
019-13538-y0
20. Dephillip Z et al. Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by
Fecal Microbiota Transplant. The New England Journal of Medicine
2019; 381: 2043-50.

7. Dépression et dysbiose intestinale

1. Filipovic-Pierucci A et al. Estimating the Prevalence of Depression
Associated With Healthcare Use in France Using Administrative
Databases. BMC Psychiatry (2017) 17: 1. DOI 10.1186/s12888-016-
1163-4
2. Fond G et al. Prevalence of Major Depression in France in the General
Population and in Specific Populations From 2000 to 2018: A
Systematic Review of the Literature. La Presse Médicale 2019; 48 :
65-75. (Article en français)
3. Miller HA et al. The role of inflammation in depression: from
evolutionary imperative to modern treatment target. Nature Reviews
Immunology 2016 ; 16 : 22-34.
4. Daugé V. Neurobiological Impact of Separating Mothers From
Newborns in Rodents. Medecine/Science 2003 ; 19 : 607-11. (Article
en français)
5. Desbonnet L et al. Effects of the Probiotic Bifidobacterium Infantis in
the Maternal Separation Model of Depression. Neuroscience 2010;
170: 1179-88.
6. Ferreira Mello BS et al. Sex Influences in Behavior and Brain
Inflammatory and Oxidative Alterations in Mice Submitted to
Lipopolysaccharide-Induced Inflammatory Model of Depression.
Journal of Neuroimmunology 2018; 320: 133-42.
7. Ferreira Mello BS et al. Effects of Doxycycline on Depressive-Like
Behavior in Mice After Lipopolysaccharide (LPS) Administration.
Journal of Psychiatric Research 201; 47 : 1521-9.
8. Mandelli L et al. The role of specific early trauma in adult depression :
A meta-analysis of published literature. Childhood trauma and adult
depression. European Psychiatry 2015; 30 : 665-80.
9. Enoch MA. The Role of Early Life Stress as a Predictor for Alcohol
and Drug Dependence. Psychopharmacology 2011; 214: 17V-31.
10. Valles-Colomer M et al. The Neuroactive Potential of the Human Gut
Microbiota in Quality of Life and Depression. Nature Microbiology
2019; 4 : 623-32.
11. Freed RD et al. A Pilot Study of Cortical Glutathione in Youth with
Depression. Psychiatric Research 2017; 270: 54–60.
12. O Neil A et al. Relationship Between Diet and Mental Health in
Children and Adolescents: A Systematic Review. American Journal of
Public Health 2014; 104: e31-e42.
13. Bruce-Keller A et al. Obese-type Gut Microbiota Induce
Neurobehavioral Changes in the Absence of Obesity. Biology
Psychiatry 2015; 77 : 607-15.
14. Li Y et al. Dietary patterns and depression risk: A meta-analysis.
Psychiatry Research 2017; 253 : 373-82.
15. Lassale C et al. Healthy Dietary Indices and Risk of Depressive
Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational
Studies. Molecular Psychiatry 2019; 24: 965-86.
16. Psaltopoulo T et al. Mediterranean Diet, Stroke, Cognitive
Impairment, and Depression: A Meta-Analysis. Annals of Neurology
2013; 74: 580-91.
17. Wallace C, Milev R. The Effects of Probiotics on Depressive
Symptoms in Humans: A Systematic Review. Annals of General
Psychiatry (2017); 16: 14. DOI: 10.1186/s12991-017-0138-2

8. Obésité, syndrome métabolique et dysbiose intestinale

1. Gophna U et al. Oscillospira and Related Bacteria – From
Metagenomic Species to Metabolic Features. Environmental
Microbiology 2017; 19 : 835-41.
2. Kahn SE et al. Mechanisms Linking Obesity to Insulin Resistance and
Type 2 Diabetes. Nature 2006 ; 444 : 840-6.
3. Renehan AG et al. Body-mass Index and Incidence of Cancer : A
Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Observational
Studies. The Lancet 2008; 371 : 569-78.
4. Irigaray P et al. Benzo[a]pyrene Impairs Beta-Adrenergic Stimulation
of Adipose Tissue Lipolysis and Causes Weight Gain in Mice. À
Novel Molecular Mechanism of Toxicity for a Common Food
Pollutant. The FEBS Journal 2006; 273: 1362-72.
5. Tremaroli V & Bäckhed F. Functional Interactions Between the Gut
Microbiota and Host Metabolism. Nature 2012; 489; 242-9.
6. Cani PD. Interactions Between Gut Microbes and Host Cells Control
Gut Barrier and Metabolism. International Journal of Obesity
Supplements 2016; 6: S28-S31.
7. Genser L et al. Alteration of Intestinal Permeability: The Missing Link
Between Gut Microbiota Modifications and Inflammation in Obesity ?
Medecine/Sciences 2016; 32: 461-9. (Article en français)
8. Muscogiuri G et al. Gut Microbiota: A New Path to Treat Obesity.
International Journal of Obesity Supplements 2019; 9: 10-9.
9. Shen J et al. The gut microbiota, obesity and insulin resistance.
Molecular Aspects of Medicine. 2013; 34: 39-58.
10. Van Baak MA & Mariman EC. Dietary Strategies for Weight Loss
Maintenance. Nutrients 2019; 11: 8. DOI: 10.3390/nu11081916
11. Seck EH et al. Salt in Stools Is Associated With Obesity, Gut
Halophilic Microbiota and Akkermansia Muciniphila Depletion in
Humans. International Journal of Obesity 2019; 43 : 862-71.
12. Cheng M et al. À Metagenomics Approach to the Intestinal
Microbiome Structure and Function in High Fat Diet-Induced Obesity
Mice Fed With Oolong Tea Polyphenols. Food & Function 2018; 9:
1079-87.
13. Depommier C et al. Supplementation With Akkermansia Muciniphila
in Overweight and Obese Human Volunteers: A Proof-Of-Concept
Exploratory Study. Nature Medicine 2019; 25: 1096-103.
14. Natividad JM et al. Bilophila Wadsworthia Aggravates High Fat Diet
Induced Metabolic Dysfunctions in Mice. Nature Communications
2018; 9: 2802. DOI : 10.1038/s41467-018-05249-7
15. Vrieze A et al. Transfer of Intestinal Microbiota From Lean Donors
Increases Insulin Sensitivity in Individuals With Metabolic Syndrome.
Gastroenterology 2012; 143; 913-6.e7
16. Koote RS et al. Improvement of Insulin Sensitivity After Lean Donor
Feces in Metabolic Syndrome Is Driven by Baseline Intestinal
Microbiota Composition. Cell Metabolism 2017; 26: 611-19.e6

9. Dysbiose intestinale et maladies graisseuses du foie

1. Lindenmeyer C & McCullough A. The Natural History of
Nonalcoholic Fatty Liver Disease–An Evolving View. Clinics in Liver
Disease; 22: 11-21.
2. Boursier J et al. The Severity of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Is
Associated With Gut Dysbiosis and Shift in the Metabolic Function of
the Gut Microbiota. Hepatology 2016 ;63 :764-75
3. Yao Z et al. Blood-Borne Lipopolysaccharide Is Rapidly Eliminated by
Liver Sinusoidal Endothelial Cells via High-Density Lipoprotein. The
Journal of Immunology 2016; 197: 2390–99.
4. Fitriakusumah Y et al. The Role of Small Intestinal Bacterial
Overgrowth (SIBO) in Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)
Patients Evaluated Using Controlled Attenuation Parameter (CAP)
Transient Elastography (TE) : A Tertiary Referral Center expérience.
BMC Gastroenterology (2019) 19:43. DOI doi.org/10.1186/s12876-
019-0960-x
5. Mao JW et al. Intestinal Mucosal Barrier Dysfunction Participates in
the Progress of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Int J Clin Exp
Pathol 2015; 8 : 3648-58.
6. Zhu L et al. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic
steatohepatitis (NASH) patients : A connection between endogenous
alcohol and NASH. Hepatology 2013; 57: 601-9.
7. Yuan J et al. Fatty Liver Disease Caused by High-Alcohol-Producing
Klebsiella Pneumoniae. Cell Metabolism 2019; 30: 675-88.e7.
8. Le Roy T et al. Intestinal Microbiota Determines Development of Non-
Alcoholic Fatty Liver Disease in Mice. Gut 2013; 62; 1787-94.
9. Chiang J & Ferrel JM. Bile Acid Metabolism in Liver Pathobiology.
Gene Expression 2018; 18; 71-87.
10. Caldwell S. NASH Therapy: Omega 3 Supplementation, Vitamin E,
Insulin Sensitizers and Statin Drugs. Clinical and Molecular
Hepatology 2017; 23: 103-8.
11. Gepner Y et al. The Beneficial Effects of Mediterranean Diet Over
Low-Fat Diet May Be Mediated by Decreasing Hepatic Fat Content.
Journal of Hepatology 2019; 71: 379-88.
12. Sáez-Lara MJ et al. Effects of Probiotics and Synbiotics on Obesity,
Insulin Resistance Syndrome, Type 2 Diabetes and Non-Alcoholic
Fatty Liver Disease : A Review of Human Clinical Trials.
International Journal of Molecular Sciences 2016, 17(6), 928;
doi.org/10.3390/ijms17060928
13. Schnabl B & Brenner DA. Interactions Between the Intestinal
Microbiome and Liver Diseases. Gastroenterology 2014; 146: 1513-
24.
14. Fetissov SO. Facteurs de la faim et de la satiété dans la régulation du
plaisir alimentaire. Biologie Aujourd’hui 2016 ; 210 :259-68. (Article
 en français)
15. Hayes DJ & Northoff G. Identifying a Network of Brain Regions
Involved in Aversion-Related Processing: A Cross-Species
Translational Investigation. Frontiers in Integrative Neuroscience
2011 ;5(49). DOI : 10.3389/fnint.2011.0004
16. Temko JE et al. The Microbiota, the Gut and the Brain in Eating and
Alcohol Use Disorders: A « Ménage à Trois »? Alcohol & Alcoholism
2017; 52: 403-13.
17. Leclercq S et al. Role of Intestinal Permeability and Inflammation in
the Biological and Behavioral Control of Alcohol-Dependent Subjects.
Brain Behavior, and Immunity 2012; 26 : 911-8.
18. Acharya C & Bajaj JS. Altered Microbiome in Patients With Cirrhosis
and Complications. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2019;
17 : 307–21.
19. Chen P et al. Microbiota Protects Mice Against Acute Alcohol-
Induced Liver Injury. Alcoholism: Clinical and Experimental Research
2015; 39: 2313-23.
20. Ciocan D et al., “Characterization of intestinal microbiota in alcoholic
patients with and without alcoholic hepatitis or chronic alcoholic
pancreatitis”. Scientific Reports, 2018; 8: 4822. DOI: 10.1038/s41598-
018-23146-3.
21. Llopis M et al. Intestinal Microbiota Contributes to Individual
Susceptibility to Alcoholic Liver Disease. Gut 2016; 65: 830-9.
22. Ferrere G et al. Fecal Microbiota Manipulation Prevents Dysbiosis and
Alcohol-Induced Liver Injury in Mice. Journal of Hepatology 2017;
66: 806-15.
23. Kirpich IA et al. Probiotics Restore Bowel Flora and Improve Liver
Enzymes in Human Alcohol-Induced Liver Injury: A Pilot Study.
Alcohol 2008; 42: 675-82.
24. Han SH et al. Effects of probiotics (culturedLactobacillus
subtilis/Streptococcus faecium) in the treatment of alcoholichepatitis:
randomized-controlled multicenter study. European Journal of
Gastroenterology et Hepatology 2015; 27: 1300-6.
25. Bajaj JS. Alcohol, Liver Disease and the Gut Microbiota. Nature
Reviews Gastroenterology and Hepatology 2019; 16: 235-46.

10. Dysbiose intestinale et cancer

1. Yu LC et al. Impact of Microbiota in Colorectal Carcinogenesis:
Lessons From Experimental Models. Intestinal Research 2018; 16;
346-57.
2. Dulal S & Keku TO. Gut Microbiome and Colorectal Adenomas.
Cancer Journal 2014; 20: 225-31.
3. Zou S et al. Dysbiosis of Gut Microbiota in Promoting the
Development of Colorectal Cancer. Gastroenterology Reports 2018; 6:
1-12.
4. Feng Q et al. Gut Microbiome Development Along the Colorectal
Adenoma-Carcinoma Sequence. Nature Communications 2015; 6:
6528. DOI : 10.1038/ncomms7528
5. Ma C et al. Gut Microbiome-Mediated Bile Acid Metabolism
Regulates Liver Cancer via NKT Cells. Science 2018 ; 360(6391).
DOI:10.1126/science.aan5931
6. Pala V et al. Yogurt Consumption and Risk of Colorectal Cancer in the
Italian European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition
Cohort. International Journal of Cancer 2011 ; 129 : 2912-19.
7. Ishikawa H et al. Randomized Trial of Dietary Fiber and Lactobacillus
Casei Administration for Prevention of Colorectal Tumors.
International Journal of Cancer 2005; 116: 762-7.
8. Viaud S et al. The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer
Immune Effects of Cyclophosphamide. Science 2013; 342: 6161. DOI:
10.1126/science.1240537
9. Vetizou M et al. Anticancer Immunotherapy by CTLA-4 Blockade
Relies on the Gut Microbiota. Science 2015 ; 350 : 1079-84.
10. Derosa L et al. Negative Association of Antibiotics on Clinical
Activity of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Advanced
Renal Cell and Non-Small-Cell Lung Cancer. Annals of Oncology
2018; 29 : 1437-44.
11. Routy B et al. Gut Microbiome Influences Efficacy of PD-1-based
Immunotherapy Against Epithelial Tumors. Science 2018; 359: 91-7.
12. Chaput N et al. Baseline Gut Microbiota Predicts Clinical Response
and Colitis in Metastatic Melanoma Patients Treated With Ipilimumab.
Annals of Oncology 2017; 28 : 1368-79.
13. Dubin K et al. Intestinal microbiome analyses identify melanoma
patients at risk for checkpoint-blockade-induced colitis. Nature
Communications (2017); 7: 10391. DOI: 10.1038/ncomms10391
14. Elkrief A et al. The Intimate Relationship Between Gut Microbiota
and Cancer Immunotherapy. Gut Microbes. 2019; 10: 424-428.
15. Alexander JL et al. Gut Microbiota Modulation of Chemotherapy
Efficacy and Toxicity. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology
2017; 14: 356-65.

11. Dysbiose intestinale et syndrome de l’intestin irritable

1. Bradford K et al. Association Between Early Adverse Life Events and
Irritable Bowel Syndrome. Clinical Gastroenterology & Hepatology
2012; 10: 385-90.
2. Mulak A & Bonaz B. Irritable Bowel Syndrome: A Model of the
Brain-Gut Interactions. Medical Science Monitor 2004; 10: RA55-62.
3. Pimentel M et al. Rifaximin Therapy for Patients With Irritable Bowel
Syndrome Without Constipation. New England Journal of Medicine
2011; 364 : 22-32.
4. Giannetti E & Staiano A. Probiotics for Irritable Bowel Syndrome:
Clinical Data in Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016; 63
Suppl 1 : S25–S26.
5. Ford AC et al. American College of Gastroenterology Monograph on
Management of Irritable Bowel Syndrome. American Journal of
Gastroenterology 2018; 113 : 1-18.
6. Myneedu K et al. Fecal Microbiota Transplantation in Irritable Bowel
Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. United European
Gastroenterology Journal 2019; 7: 1033-41.

12. Les maladies inflammatoires

1. Dahan S et al. Dietary Factors in Rheumatic Autoimmune Diseases: A
Recipe for Therapy? Nature Reviews Rheumatology 2017 ; 13 :348-58.
2. Green N et al. À Review of Dietary Therapy for IBD and a Vision for
the Future. Nutrients (2019) 11 :947. DOI: 10.3390/nu11050947
3. Taneja V. Microbiome in 2016 : T Follicular Helper Cells and the Gut
Microbiome in Arthritis. Nature Reviews Rheumatology 2017; 13 : 72-
4.
4. Sultan AA et al. Antibiotic Use and the Risk of Rheumatoid Arthritis :
A Population-Based Case-Control Study. BMC Medicine (2019) 17:
154. DOI: 10.1186/s12916-019-1394-6
5. Abdollahi-Roodsaz S et al. The Metabolic Role of the Gut Microbiota
in Health and Rheumatic Disease: Mechanisms and Interventions.
Nature Reviews Rheumatology 2016; 12 : 446-55.
6. Chen B et al. Variations in Oral Microbiome Profiles in Rheumatoid
Arthritis and Osteoarthritis With Potential Biomarkers for Arthritis
Screening. Scientific Reports (2018) 8 : 17126. DOI: 10.1038/s41598-
018-35473-6
7. Salgado E. et al. High Sodium Intake Is Associated With Self-Reported
Rheumatoid Arthritis: A Cross Sectional and Case Control Analysis
Within the SUN Cohort. Medicine (2015) 94(37). DOI:
10.1097/MD.0000000000000924 : e924
8. Navarini L et al. Polyunsaturated Fatty Acids: Any Role in
Rheumatoid Arthritis? Lipids in Health and Disease (2017) 16 : 197.
DOI: 10.1186/s12944-017-0586-3
9. Proudman SM et al. Fish Oil in Recent Onset Rheumatoid Arthritis: A
Randomised, Double-Blind Controlled Trial Within Algorithm-Based
Drug Use. Annals of Rheumatological Diseases 2015; 74: 89-95.
10. Häger J et al. The Role of Dietary Fiber in Rheumatoid Arthritis
Patients: A Feasibility Study. Nutrients 2019: 11(2392). DOI:
10.3390/nu11102392
11. McKellar G et al. À Pilot Study of a Mediterranean-type Diet
Intervention in Female Patients With Rheumatoid Arthritis Living in
Areas of Social Deprivation in Glasgow. Annals of the Rheumatic
Diseases 2007; 66 : 1239-43.
12. Sköldstam L et al. An Experimental Study of a Mediterranean Diet
Intervention for Patients With Rheumatoid Arthritis. Annals of the
Rheumatic Diseases 2003; 62 : 208-14.
13. Mohammed AT et al. The therapeutic effect of probiotics on
rheumatoid arthritis : a systematic review and meta-analysis of
randomized control trials. Clinical Rheumatology 2017; 36: 2697-707.
14. Cadwell K et al. Virus-Plus-Susceptibility Gene Interaction
Determines Crohn’s Disease Gene Atg16L1 Phenotypes in Intestine.
Cell 2010; 141: 1135-45.
15. Sartor RB & Wu GB. Roles for Intestinal Bacteria, Viruses, and Fungi
in Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases and Therapeutic
Approaches. Gastroenterology 2017; 152: 327-39.
16. Durchschein F et al. Diet Therapy for Inflammatory Bowel Diseases:
The Established and the New. World Journal of Gastroenterology
2016; 22: 2179-94.
17. Derwa Y et al. Systematic Review With Meta-Analysis: The Efficacy
of Probiotics in Inflammatory Bowel Disease. Alimentary
Pharmacology & Therapeutics 2017; 46: 389-400.
18. Fang H et al. Protocol for Fecal Microbiota Transplantation in
Inflammatory Bowel Disease : A Systematic Review and Meta-
Analysis. BioMedical Research International (2018); 2018: 1-11. DOI
10.1155/2018/8941340
19. Derikx L et al. Probiotics and Prebiotics in Ulcerative Colitis. Best
Practice & Research Clinical Gastroenterology 2016; 30: 55-61.

13. Les maladies dégénératives neurologiques

1. Li Z et al. The intestinal microbiome and Alzheimer’s disease: A
review. Animal Models and Experimental Medicine 2018; 1: 180-8.
2. Gareau AG et al. Bacterial infection causes stress-induced memory
dysfunction in mice. Gut 2011; 60 : 307-17.
3. Gerard HC et al. Chlamydophila (Chlamydia) Pneumoniae in the
Alzheimer’s Brain. FEMS Immunology & Medical Microbiology
2006 ;48 :355-66.
4. Kumar DKV et al. Amyloid-β Peptide Protects Against Microbial
Infection in Mouse and Worm Models of Alzheimer’s Disease. Science
Translational Medicine (2016); 8: 340ra72. DOI:
10.1126/scitranslmed.aaf1059
5. Du Z et al. Physical Activity Can Improve Cognition in Patients With
Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of
Randomized Controlled Trials. Clinical Interventions in Aging 2018;
13: 1593-603.
6. Bonfili L et al. Microbiota Modulation Counteracts Alzheimer’s
Disease Progression Influencing Neuronal Proteolysis and Gut
Hormones Plasma Levels. Scientific Reports (2017); 7 : 2426. DOI:
10.1038/s41598-017-02587-2
7. Akbari E et al. Effect of Probiotic Supplementation on Cognitive
Function and Metabolic Status in Alzheimer’s Disease: A
Randomized, Double-Blind and Controlled Trial. Frontiers in Aging
Neuroscience 2016; 8: 256. DOI: 10.3389/fnagi.2016.00256
8. Braak H et al. Gastric Alpha-Synuclein Immunoreactive Inclusions in
Meissner’s and Auerbach’s Plexuses in Cases Staged for Parkinson’s
Disease-Related Brain Pathology. Neuroscience Letters 2006; 376: 67-
72.
9. Svensson E et al. Vagotomy and Subsequent Riskof Parkinson’s
Disease. Annals of Neurology 2015; 78: 522-29.
10. Forsyth CB et al. Increased Intestinal Permeability Correlates With
Sigmoid Mucosa Alpha-Synuclein Staining and Endotoxin Exposure
Markers in Early Parkinson’s Disease. PLoS One (2011); 6: e28032.
DOI: 10.1371/journal.pone.0028032
11. Tamtaji OR et al. Clinical and Metabolic Response to Probiotic
Administration in People With Parkinson’s Disease: A Randomized,
Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Clinical Nutrition 2019; 38:
1031-35.

14. La biodiversité de notre microbiote intestinal est en danger

1. Duvallet C et al. Meta-analysis of Gut Microbiome Studies Identifies
Disease-Specific and Shared Responses. Nature Communications
(2017); 8: 1784. DOI: 10.1038/s41467-017-01973-8
2. Zhao Z et al. Adaptive Evolution within Gut Microbiomes of Healthy
People. Cell Host & Microbe 2019; 25: 656-67.e8.
3. Smith MB et al. Natural Bacterial Communities Serve as Quantitative
Geochemical Biosensors. mBio, 2015; 6:e00326-15. DOI:
10.1128/mBio.00326-15.
4. Rabesandratana T. Microbiome Conservancy Stores Global Fecal
Samples. Science 2018; 362:10-1.
5. Hervé Domenach. Les grandes tendances démographiques et
l’environnement : l’enjeu d’une planète viable. Mondes en
développement 2008; 2 (142): 97-111.
6. Le cri d’alarme de 15 000 scientifiques pour sauver la planète. Le
Monde, mardi 14 novembre 2017, n° 22 655.
https://www.snfge.org/actualite/aucune-utilite-clinique-des-tests-
actuels-bases-sur-lanalyse-du-microbiote-intestinal

16. Prise en compte précoce et dépistage régulier de dysbiose

1. https://www.snfge.org/actualite/aucune-utilite-clinique-des-tests-
actuels-bases-sur-lanalyse-du-microbiote-intestinal

17. L’alimentation au cœur d’une révolution nécessaire mais

difficile
1. Thiault L et al. Escaping the Perfect Storm of Simultaneous Climate
Change Impacts on Agriculture and Marine Fisheries. Science
Advances (2019); 5: eaaw9976. DOI: 10.1126/sciadv.aaw9976

Conclusion
1. The futur of Hydrogen. Rapport de l’Agence internationale pour
l’énergie Juin 2019 :
https ://webstore.iea.org/download/summary/2803?fileName=English-
Future-Hydrogen-ES.pdf
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