L'amarrage moléculaire
Introduction
L’amarrage moléculaire ou bien « the molecular docking » en anglais fait partie du domaine
de la modélisation moléculaire et elle est une méthode de modélisation informatique utilisée
en chimie et en biologie pour prédire comment les molécules interagissent les unes avec les
autres.
Plus précisément, l’amarrage moléculaire cherche à prédire la structure tridimensionnelle et
l'orientation optimale des molécules, telles que les médicaments potentiels ou les substrats,
lorsqu'elles se lient à une cible biologique spécifique, comme une protéine cible ou un
récepteur.
Cette méthode repose sur des méthodes de calculs complexes qui évaluent les forces
d'attraction et de répulsion entre les différentes molécules,les forces de faible énergie de type
Van Der Wals , ainsi que sur la complémentarité entre leurs structures et leurs sites actifs.
En utilisant des informations sur la structure moléculaire des composés et de la cible
biologique, le docking moléculaire prédit les positions et les orientations les plus favorables
pour la liaison, ce qui permet de simuler comment une molécule peut se fixer et interagir avec
sa cible.
Cette approche est extrêmement utile en biologie médicale précisément en pharmacologie
pour la conception de médicaments, permettant aux chercheurs de prédire la capacité d'une
molécule à se lier spécifiquement à une cible biologique, et ainsi d'optimiser la conception de
médicaments plus efficaces et sélectifs.
Cela peut contribuer à accélérer le processus de développement de médicaments et c’est pour
cela qu’on va etudier dans ce mini projet le rôle du calcul de l’énergie d’interaction
entre les différentes molécules dans l’amarrage moléculaire.
Expérimentalement comment ca se passe ?
Pour mener à bien le docking moléculaire, quelques éléments essentiels sont nécessaires.
Tout d'abord, il faut disposer de la structure d'un récepteur macromoléculaire, généralement
une protéine, désigné comme la "cible".
Ensuite, la structure de la petite molécule, appelée "ligand", est requise.
Enfin, un programme de docking est chargé de prédire la configuration la plus optimale du
ligand à l'intérieur du récepteur sélectionné, permettant ainsi de simuler leur interaction et leur
liaison potentielle.
Comme exemple de programme de docking on peut citer le programme AutoDock , GOLD,
FlexX et DOCK
Ces programmes après le traitement des donnés nous donne des scores qui nous renseigne sur
les liaisons et ses priorités.
Les différents types de scores utilisé par les programmes de docking permettant une
estimation de l’affinité de liaison entre un ligand et son récepteur
Le score basé sur les principes physico-chimiques de la reconnaissance protéine ligand
Les fonctions de score basé sur les principes physico-chimiques utilisées pour le docking
fournissent une estimation de l'affinité de liaison entre un ligand et son récepteur.
Parmi la caractéristique physico-chimique les plus importantes est l'effet hydrophobe des
biomolécules qui joue un rôle crucial dans la stabilité des interactions moléculaires. Il se
manifeste par la réduction de la surface hydrophobe solvatée, libérant des molécules d'eau et
favorisant des interactions plus bénéfiques en termes d'énergie.
En effet, cet effet favorise le repliement des protéines, les interactions intermoléculaires et
même l'augmentation de l'affinité d'un ligand pour son récepteur.
Tous ces paramètres possèdent un rôle crucial dans le docking en identifiant les poses les plus
pertinentes parmi de multiples configurations possibles ainsi que le calcule d’énergie de
chaque configuration possible. D’où elles doivent être rapides et capables de distinguer les
ligands qui peuvent se lier et de les classer par affinité.
Le score basé sur les champs de force
En mécanique moléculaire, un champ de force correspond à un ensemble de paramètres et de
fonctions permettant de définir la configuration de l'énergie potentielle au sein d'un système
de particules, généralement des atomes
On peut citer comme champ de force le champ de force AMBER (Assisted Model Building
and Energy Refinement) qui est largement utilisé pour la modélisation de biomolécules telles
que les protéines ou les acides nucléiques.
Les paramètres des champs de force comprennent généralement la masse des atomes, leur
charge, leur rayon de van der Waals, ainsi que des valeurs de référence pour les longueurs de
liaisons inter-atomiques, les angles plans et les dièdres.
Ces paramètres sont généralement dérivés d'expériences ou de simulations quantiques,
souvent effectuées sur de petites molécules organiques.
Les fonctions d'un champ de force sont des formalismes mathématiques qui intègrent ces
paramètres et sont utilisées pour calculer différents types d'énergie potentielle.
Ces fonctions de score au formalisme très simple présentent l'avantage d'être relativement peu
coûteuses en temps de calculs. Elles restent cependant très approximatives puisqu'elles
n'estiment qu'une contribution bien déterminée à l'énergie de liaison
Score basé les méthodes d’apprentissage
Les fonctions de score précédemment évoquées reposent sur un formalisme linéaire préétabli,
impliquant la sommation de différents termes.
Cependant, cette approche additive offre seulement une approximation de la manière dont les
divers éléments énergétiques se manifestent lors de l'association d'un ligand à son récepteur,
ne prenant pas en compte les événements coopératifs.
En contraste, les scores basés sur l'apprentissage automatique se distinguent des méthodes
conventionnelles, car elles dérivent, à partir d'un ensemble d'entraînement, une relation
mathématique entre un large éventail de descripteurs. Cette relation n'est plus prédéfinie a
priori et ne suit donc plus nécessairement un modèle additif et linéaire.
Conclusion
Tous ces scores possèdent un rôle crucial dans le docking en identifiant les poses les plus
pertinentes parmi de multiples configurations possibles ainsi que le calcule d’énergie de
chaque configuration possible.
D’où elles doivent être rapides et capables de distinguer les ligands qui peuvent se lier et de
les classer par affinité.
On peut conclure donc que différentes approches de fonctions de score existent, telles que
celles basées sur des champs de force, les principes physico-chimiques de la reconnaissance
protéine ligand, d'apprentissage automatique et autres, chacune avec ses propres avantages et
limitations, permette de prédire les positions et les orientations les plus favorables pour la
liaison, ce qui permet de simuler comment une molécule peut se fixer et interagir avec sa
cible.
