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Quand penser à une maladie

mitochondriale ?
A. Benyamine, S. Coze, F. Riccardi, A. Lachaud, P. Belenotti, J. Serratrice

Les maladies mitochondriales constituent un groupe hétérogène de maladies génétiques liées à des
carences de production d’énergie. Elles présentent une grande hétérogénéité clinique et leur expression
phénotypique associe volontiers des dysfonctions multitissulaires dont certaines réalisent des syndromes
caractéristiques. La démarche diagnostique consiste à reconnaître le phénotype, apporter la preuve de
l’anomalie mitochondriale et identifier l’anomalie génétique. Classiquement étudiées chez l’enfant, les
formes de l’adulte sont de description plus récente. Les principaux signes cliniques chez l’adulte sont
les atteintes musculaires squelettiques, les myopathies oculaires, les cardiopathies mitochondriales, les
atteintes neurologiques, les atteintes endocriniennes, les atteintes multisystémiques dont le chef de file
est le syndrome de Kearns-Sayre. Pour la pratique clinique, il faut connaître les tableaux cliniques les
plus évocateurs. C’est dans ce but que sont présentées ici de façon schématique les associations cliniques
les plus évocatrices. La « dysfonction multitissulaire », élément le plus caractéristique, doit savoir être
recherchée.
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Mots-clés : Maladie mitochondriale ; Phénotypes cliniques ; Méthode diagnostique

Plan ■ Pronostic des maladies mitochondriales 10

■ Conseil génétique 10
■ Introduction 1 ■ Traitement 10
■ Mitochondries 1
Chaîne respiratoire des mitochondries et anomalies 2
Gènes mitochondriaux et nucléaires 2

 Introduction
Génétique des maladies mitochondriales 3
Hétérogénéité clinique 4
■ Principaux tableaux cliniques évocateurs 5
Les cytopathies mitochondriales constituent un groupe hétéro-
Ptôsis avec ophtalmoplégie chronique 5
gène de maladies génétiques. Ces maladies sont associées à des
Accès récidivants de migraines et de « pseudo-accidents
mutations de gènes nucléaires ou mitochondriaux et peuvent
vasculaires cérébraux » ou « pseudo-“strokes” » 5
suivre tous les modes de transmission. Elles sont liées à des
Épilepsie avec myoclonies 6
carences de production d’énergie et s’expriment principalement
Anémie sidéroblastique 6
sur les tissus énergie-dépendants : les muscles squelettiques ou
Diabète avec surdité bilatérale 6
cardiaque, le système nerveux, le rein et les glandes endocrines. Il
Troubles gastro-intestinaux avec neuropathie et ophtalmoplégie 6
convient donc d’y penser devant tout dysfonctionnement d’un
Insuffisance cardiaque d’origine mitochondriale 6
organe riche en énergie – et surtout de plusieurs. En effet, les
Intolérance à l’exercice 7
mitochondries sont présentes en extrême abondance (plusieurs
Neuropathie sensitive ataxiante avec rétinite pigmentaire
dizaines ou plusieurs millions dans chaque cellule) dans les tissus
chez un sujet jeune 7
les plus énergie-dépendants.
Atrophie optique brutale du sujet jeune 7
Syndrome rénal de Fanconi rénotubulaire ou Toni-Debré-Fanconi
chez l’enfant 8

■
Hypotonies sévères de la petite enfance 8
 Mitochondries
Dysfonctions mitochondriales secondaires 8
Origine toxique 8 Organites subcellulaires ovalaires, elles comportent une double
Maladies neurodégénératives 9 membrane (externe et interne séparées par un espace intermem-
Anomalies liées à l’âge 9 branaire) entourant une matrice (Fig. 1). La matrice est le siège de
■ Moyens d’exploration 9 nombreuses fonctions : d’abord de réactions métaboliques comme
Examens d’orientation 9 celles conduisant à l’oxydation des acides gras (bêta oxydation),
Examens de certitude 9 ou des acides carboxyliques dérivant des sucres (cycle de Krebs).
Hiérarchie des examens complémentaires et leur réalisation 10 La voie finale commune est l’acétyl-coenzyme A (Fig. 2).

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Volume 13 > n◦ 2 > avril 2018
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Mais la fonction primordiale est la génération d’énergie sous deux transporteurs d’électrons : l’ubiquinone (coenzyme Q10 ) et
forme d’adénosine triphosphate (ATP) par la membrane interne le cytochrome C.
grâce à la chaîne de transport d’électrons et au processus de La synthèse d’ATP implique des processus coordonnés (Fig. 3)
phosphorylation oxydative. Cette organisation est dite chaîne dans le transport des électrons : essentiellement les ions H+
respiratoire. libérés dans le cycle de Krebs par le NADH+ et le FADH+ (lors
de l’oxydation de l’acétyl-coenzyme A venu des voies méta-
boliques glucidique et lipidique). Les ions H+ sont transférés
Chaîne respiratoire des mitochondries par le complexe I au coenzyme Q (ou ubiquinone) puis par le
et anomalies complexe III au cytochrome C. Ils sont acheminés le long de la
chaîne au complexe IV qui cède l’oxygène moléculaire aux élec-
C’est dans la chaîne respiratoire placée dans la membrane trons ce qui entraîne la production d’eau (H2 O). En même temps
interne que sont assurées d’une part des réactions d’oxydation les protons sont transitoirement pompés à travers la membrane
aboutissant à une consommation d’oxygène et à la formation interne vers l’espace intermembranaire par les complexes I, III et
d’eau, et d’autre part les réactions de phosphorylation transfor- IV générant une force protomotrice.
mant l’adénosine diphosphate (ADP) intramitochondrial en ATP. Enfin, le complexe V assure le retour des ions H+ dans la matrice
La chaîne respiratoire est organisée en cinq complexes multien- ce qui permet la libération d’énergie utilisée pour la phospho-
zymatiques [1, 2] : rylation de l’ADP en ATP. C’est la phosphorylation oxydative.
• le complexe I (ou NADH-coenzyme CoQ réductase), formé Une protéine de transport spécifique de l’ATP, l’adénine nucléo-
d’environ 46 sous-unités ; tide translocase (ANT), préside à l’échange ADP-ATP contre son
• le complexe II (ou succinate-CoQ réductase), comprenant gradient de concentration. Le couplage entre oxydation et phos-
quatre sous-unités ; phorylation est lié au gradient d’ions H+ créé par la chaîne
• le complexe III (ou ubiquinone-cytochrome C réductase), formé respiratoire et utilisé par le complexe V.
de 11 sous-unités ; Les anomalies du fonctionnement de la chaîne respiratoire sont
• le complexe IV (ou cytochrome C oxydase [COX]), contenant à l’origine :
13 sous-unités ; • d’une part, d’une déperdition d’énergie par défaut de synthèse
• le complexe V (ou ATP-synthase), formé de 16 sous-unités. d’ATP, insuffisamment compensée par l’énergie venue de la gly-
Ce dernier assure la synthèse de l’ATP dans la matrice, à partir de colyse anaérobie ;
l’ADP et du phosphore inorganique. La chaîne respiratoire utilise • d’autre part, d’une insuffisance de détoxification cellulaire ame-
nant à la formation de radicaux libres toxiques pour les
membranes et l’acide désoxyribonucléique (ADN) mitochon-
Espace drial, et l’accumulation de substrats en amont du blocage
intermembranaire Matrice
métabolique à l’origine d’une acidose.

Membrane
interne Gènes mitochondriaux et nucléaires
Un grand nombre de gènes interviennent dans le fonctionne-
ment de la mitochondrie. Ils sont répartis en deux groupes :
Granule • les uns, les plus nombreux, sont des gènes nucléaires codant
ADN pour 1000 à 1500 protéines mitochondriales dont quelques cen-
mitochondrial taines sont directement impliquées dans le fonctionnement de
Ribosome
la chaîne respiratoire. Ces protéines sont synthétisées dans le
mitochondrial
Membrane externe cytoplasme puis importées dans les mitochondries ;
• les autres, peu nombreux mais essentiels, sont les gènes mito-
chondriaux codant pour 13 protéines impliquées dans quatre
Figure 1. Schéma de la morphologie mitochondriale. ADN : acide des cinq complexes de la chaîne respiratoire (à l’exception
désoxyribonucléique. du complexe II). En effet, les mitochondries contiennent leur

Glucose Acides gras Figure 2. Schéma général de fonctionnement de la mito-

chondrie. ADP : adénosine diphosphate ; ATP : adénosine
Carnitine
triphosphate ; NAD+ : nicotinamide adénine dinucléotide
(forme oxydée) ; NADH : nicotinamide adénine dinucléotide
(forme réduite) ; FADH : flavine adénine dinucléotide (forme
Acyl carnitine
réduite) ; FADH2 : 1-5 dihydro-FAD ; acétyl-CoA : acétyl-
coenzyme A.
Chaîne
respiratoire
NAD+ Transfert d’électrons

Glycolyse Transport
ADP ATP
d’électrons

NADH
NADH NADH FADH2
Cycle β
de Krebs oxydation

FADH NAD+

Pyruvate
Acétyl-CoA

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Figure 3. Chaîne respiratoire : phosphorylation oxydative.

H+
NADH : nicotinamide adénine dinucléotide (forme réduite) ;
Cycle de Krebs ADP + Pi
FADH2 : 1-5 dihydro-FAD ; ADP : adénosine diphosphate ; ATP :
NADH, FADH2 Matrice
adénosine triphosphate ; ANT : adénine nucléotide translocase ;
ANT O2 : dioxygène ; H2 O : molécule d’eau.
Complexe
5
Électrons Chaîne respiratoire ATP
H+ O2 H2O

Complexe Membrane
C1 C4
5 interne
C2 C3

H+
H+
H+ Espace
H+
H+ intermembranaire

Tableau 1. La biosynthèse des mitochondries est réalisée par croissance

Classification génétique des principales cytopathies mitochondriales. puis division. Le nombre de mitochondries peut varier d’une cel-
Altérations de l’ADN mitochondrial lule à l’autre mais aussi pour une même cellule au cours du temps.
Délétions et duplications Il double, puis est divisé par deux au moment de la mitose. Les
Myopathies oculaires mitochondriales sporadiques mitochondries se répartissent alors au hasard dans les cellules
Syndrome de Kearns-Sayre filles : on parle de ségrégation mitotique.
Syndrome de Pearson En fonction de ses besoins énergétiques, chaque type cellulaire
Syndrome MNGIE contient un nombre variable de mitochondries, qui contiennent
Myopathies oculaires ou des membres elles-mêmes plusieurs centaines de molécules d’ADNmt. Il est pos-
Mutations ponctuelles en région codante sible et fréquent d’observer la présence de plusieurs molécules
Atrophie optique de Leber différentes d’ADNmt (sauvages et mutées) au sein d’une seule
Mutation de l’ATPase 6 (NARP) cellule, ce qui correspond au phénomène d’hétéroplasmie mito-
Altérations de gènes nucléaires chondriale. Lorsque la proportion d’ADNmt muté atteint un seuil
Syndrome MNGIE critique, un déficit énergétique délétère pour la cellule apparaît, à
Syndrome de Wolfram l’origine des signes cliniques. Le seuil est plus bas dans les organes
Myopathies oculaires dominantes consommant le plus d’énergie (cerveau, cœur, glandes endocrines,
rétine, rein, muscles) et ces tissus sont particulièrement vulné-
NARP : neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa ; MNGIE : encéphalopathie
myo-neuro-gastro-intestinale.
rables aux mutations de l’ADNmt.
La transmission de l’ADNmt n’est pas mendélienne mais
maternelle. En effet, toutes les mitochondries de la cellule œuf
propre ADN (ADNmt). Le génome mitochondrial code égale- proviennent de l’ovule car seul le noyau du spermatozoïde pénètre
ment pour 22 acides ribonucléiques de transfert (ARNt) et deux dans l’ovule au moment de la fécondation. Ainsi, seules les
ARN ribosomaux (ARNr) permettant la synthèse de ces 13 pro- femmes porteuses d’une mutation de l’ADNmt peuvent la trans-
téines. mettre à leur descendance. Il est nécessaire d’orienter ces patientes
Du fait de ce double contrôle, un déficit de la phosphorylation en consultation de conseil génétique en cas de projet de grossesse.
oxydative peut avoir une origine génétique soit mitochondriale, Le risque de transmission de la maladie à la descendance est fonc-
soit nucléaire [3] . tion de la présence d’ADNmt muté dans l’ovule et du hasard lié au
phénomène de ségrégation mitotique lors des divisions du zygote.
Tous les enfants d’une femme porteuse peuvent donc hériter de
Génétique des maladies mitochondriales l’anomalie génétique et ce quel que soit leur sexe.
(Tableaux 1 et 2) Ces divers phénomènes permettent d’expliquer l’importante
hétérogénéité clinique dans les pathologies mitochondriales dues
Elle est complexe car des anomalies génétiques diverses dans à des mutations de l’ADNmt.
chacun des deux génomes (mitochondrial ou nucléaire) peuvent
être identifiées. Le mode de transmission varie en fonction de
l’anomalie génétique et tous les modes d’hérédité peuvent être Mutations de gènes nucléaires
observés. Pour évaluer le risque de transmission aux apparentés, Les protéines synthétisées à partir de l’ADN nucléaire sont nom-
une consultation de génétique est recommandée.
breuses et cruciales pour le fonctionnement des mitochondries. À
On distingue les mutations de l’ADN mitochondrial et les muta-
l’heure actuelle, tous les gènes nucléaires codant pour des pro-
tions de gènes nucléaires.
téines mitochondriales ne sont pas connus.
Ces protéines mitochondriales sont synthétisées dans le cyto-
Mutations de l’ADN mitochondrial sol puis adressées à la mitochondrie grâce à un signal d’adressage
Le génome mitochondrial a une morphologie qui lui est (séquence « leader »). Ce signal est clivé après l’importation.
propre [4] . L’ADN mitochondrial (ADNmt) est une molécule circu- L’importation des protéines cytosoliques fait intervenir des com-
laire double brin composée d’environ 16 000 paires de bases. Elle plexes de translocation permettant l’accolement transitoire des
est formée de deux brins différents : un brin lourd « H » (heavy) deux membranes d’enveloppe de la mitochondrie.
et un brin léger « L » (light). De façon caractéristique, les gènes On distingue principalement des variations pathogènes dans
mitochondriaux ne comportent pas d’intron, et la traduction des des gènes nucléaires altérant trois grands mécanismes [5] : la chaîne
ARN mitochondriaux utilise un code génétique spécifique qui est respiratoire, la communication intergénomique et la stabilité des
différent du code génétique universel. ADNmt.

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Tableau 2.
Cytopathies mitochondriales : principales anomalies biochimiques et génétiques.
Phénotype Déficit complexes chaîne Anomalie génétique Hérédité
respiratoire
Myoglobinurie d’effort Complexes I, IV Délétion ADNmt Autosomique récessive
Pléioplasmique
Myopathies mitochondriales Délétions multiples Sporadiques
tardives ADNmt
Myopathies à l’AZT Déplétions Acquise
ADN mt
MIMAC Complexes I, IV Mut3260, 3303 (ARNtleu ) Maternelle
Pléioplasmique
MERRF Variés surtout Complexes I, IV Mut 8344 ; 8356 (ARNtLys ) Maternelle
MELAS et MIDD Complexe I Mut 3243++, 3271, 3252 (ARNtleu ) Maternelle
ATPase 6 (NARP) 0 Mut 8993 Maternelle
MNGIE Délétion multiples ADNmt Autosomique dominant
Kearns-Sayre Complexes I, II, III, IV Délétions uniques ++ Sporadique +++, autosomique
Duplications uniques dominant ou récessif
Délétions pléioplasmiques
Wolfram Anomalies du génome nucléaire et Autosomique récessif
DIDMOAD mitochondrial

ADNmt : acide désoxyribonucléique mitochondrial ; AZT : zidovudine ou azidothymidine ; MIMAC : maternally-inherited adult onset myopathy and cardiomyopathy ; ARNt :
acide ribonucléique de transfert ; MERRF : myoclonic epilepsy with ragged red fibers ; MELAS : mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes ; MIDD :
maternally-inherited diabetes and deafness ; NARP : neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa ; MNGIE : encéphalopathie myo-neuro-gastro-intestinale ; DIDMOAD : diabetes
insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, and deafness.

Chaîne respiratoire Tableau 3.

Des variations pathogènes dans des gènes nucléaires codant Cytopathies mitochondriales de l’adulte : synopsis clinique.
pour les protéines de structure et d’assemblage des complexes I Muscle squelettique Ophtalmoplégie avec ptôsis, myopathie
à IV de la chaîne respiratoire ont été décrites. Par exemple, des oculaire
mutations du gène NDUFS1 (OMIM*157655) codant pour une Intolérance à l’effort, fatigabilité
protéine de structure du complexe I de la chaîne respiratoire, douloureuse
sont responsables d’un déficit du complexe I à l’origine d’un Myopathie proximale, déficit des ceintures
tableau neurologique sévère de l’enfant [6] . Des mutations du gène Myoglobinuries récurrentes d’effort
SURF1 (OMIM*185620) qui code pour un facteur d’assemblage du Dysphonie, dysphagie, détresse respiratoire
complexe IV de la chaîne respiratoire sont à l’origine du syndrome Cœur Troubles de conduction
de Leigh [7] . Cardiomyopathie concentrique
Communication intergénomique et stabilité des ADNmt hypertrophique ou dilatée
L’intégrité de l’ADNmt dépend de protéines enzymatiques syn- Système nerveux Ataxie, spasticité
thétisées par le noyau. Une variation pathogène dans un de ces Leucodystrophie
gènes nucléaires peut donc être à l’origine d’un défaut quantitatif Épilepsie, retard mental
et/ou qualitatif de l’ADNmt. Selon le mécanisme d’action pro- Myoclonies, mouvements choréiques
téique, le défaut survient plus ou moins progressivement au cours Neuropathies périphériques
Pseudo-accidents vasculaires ischémiques
du temps. À titre d’exemple, le gène POLG (OMIM*174763) code cérébraux à répétition « pseudo-strokes »
pour une polymérase responsable de la fidélité de la réplication
Rein Tubulopathie proximale (forme adulte du
de l’ADNmt. Des variations pathogènes hétérozygote ou homo-
syndrome de Toni-Debré-Fanconi)
zygote dans ce gène sont à l’origine d’ophtalmoplégies (cf. supra).
Le gène TYMP (OMIM*131222) code pour une enzyme, la thy- Système Rétinite pigmentaire
midine phosphorylase, impliquée dans la voie de sauvetage des neurosensoriel Surdité de perception
nucléotides. Des variations pathogènes homozygotes dans ce gène Endocrinopathie Diabète insulino- ou non
sont à l’origine d’encéphalopathie myo-neuro-gastro-intestinale insulino-dépendant
(MNGIE). Hypoparathyroïdie, hypothyroïdie
Hyperaldostéronisme
Diabète insipide, déficit en GH
Hétérogénéité clinique Hypogonadisme
Les anomalies mitochondriales peuvent d’une part atteindre de Système digestif Pseudo-occlusions intestinales
nombreux organes, et d’autre part sont susceptibles de se révéler Insuffisance pancréatique exocrine
à toutes les périodes de la vie. Elles ne sont pas exceptionnelles, Insuffisance hépatique
leur prévalence est estimée à 10–15 cas pour 100 000 habitants. Hématologique Anémie sidéroblastique
La démarche diagnostique comporte plusieurs étapes schéma-
tiques : il faut reconnaître le phénotype, et y penser dans des GH : growth hormone.
situations cliniques variées. Les mitochondries sont ubiquitaires
et les atteintes multitissulaires sont les plus évocatrices : la symp- cardiomyopathies et des myopathies, le syndrome de Toni-Debré-
tomatologie n’est pas uniquement neuromusculaire, mais devient Fanconi, des anémies sidéroblastiques. Chez l’adulte, les plus
multisystémique. Souvent, la prédominance se fait sur un des tis- fréquentes sont : les ophtalmoplégies (isolées ou combinées avec
sus riches en énergie et les principales manifestations chez l’adulte d’autres atteintes nerveuses), les diverses encéphalopathies (avec
sont résumées dans le Tableau 3. Certaines atteintes sont l’apanage épilepsie et myoclonies ou avec accidents vasculaires à répétition),
du nouveau-né et de l’enfant, d’autres surviennent plus souvent l’atrophie optique de Leber, des cardiomyopathies, un diabète
chez l’adolescent ou l’adulte. (insulinonécessitant ou non), une insuffisance hépatique sévère,
Chez l’enfant sont souvent observés : l’hypotonie néonatale et des combinaisons plus ou moins atypiques d’atteintes multi-
avec acidose lactique, le très sévère syndrome de Leigh, des viscérales a priori indépendantes [8] .

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Tableau 4. Ptôsis avec ophtalmoplégie chronique

Principales investigations des cytopathies mitochondriales.
1. Enzymologie, perturbations métaboliques
Cette association constitue une myopathie oculaire et est haute-
Étude des complexes de la chaîne respiratoire ment évocatrice d’une atteinte mitochondriale. Le ptôsis bilatéral
Enzymes sériques (créatine kinase) est symétrique ou asymétrique. Il s’accompagne d’une limitation
Polarographie progressive des mouvements oculaires, le plus souvent sans diplo-
Spectrophotométrie pie, ce qui le différencie de la myasthénie, résistant au test à
Acidose métabolique, bicyclette ergométrique l’édrophonium entrepris en cas de doute, et évoluant vers une
2. Histopathologie et immunohistochimie ophtalmoplégie complète avec attitude de rejet de la tête en
Recherche des fibres rouges déchiquetées (ragged red fibers) sur la fibre arrière réalisant le faciès de Hutchinson. Ces myopathies ocu-
musculaire et de mitochondries anormales en microscopie électronique laires d’origine mitochondriale surviennent dans des conditions
3. Biochimie des composés de la chaîne respiratoire génétiques diverses :
4. Imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale avec • le plus souvent, il s’agit d’une anomalie de l’ADNmt de type
séquence en diffusion et spectroscopie par résonance magnétique délétion. La délétion la plus commune emporte 4977 paires
sur les noyaux gris centraux et la substance blanche de bases (nucléotides 8470 à 13446), mais d’autres délétions
5. Spectroscopie par résonance magnétique musculaire sont possibles. Cette anomalie semble liée à la structure du
Rapport phosphate inorganique/phosphocréatine (pi pcr) génome mitochondrial et survient de façon sporadique lors
6. Investigations moléculaires de l’ovogenèse ou de l’embryogenèse. Du fait du phénomène
Recherche des grandes délétions et grandes mutations
aléatoire de ségrégation mitotique des mitochondries, il est
7. Étude génétique
impossible d’écarter la possibilité d’un cas de transmission par
une mère porteuse de cette délétion (symptomatique ou asymp-
tomatique). Le tableau clinique est variable en fonction du
Ainsi, on doit évoquer une cytopathie mitochondriale devant nombre de copies d’ADNmt délété par mitochondrie et des
toute intolérance à l’effort. Parfois il s’agit d’un tableau clinique tissus atteints :
réductible à un ptôsis permanent, parfois déjà traité par un plasti- ◦ le tableau relativement bénin de l’adulte jeune se limite à
cien ; ailleurs une cardiomyopathie peut se résumer au moment du l’atteinte des muscles oculaires, d’évolution très lentement
diagnostic à un trouble de la conduction chez un sujet de moins progressive (ophtalmoplégie externe progressive). Des red
de 30 ans. ragged fibers (RRF) (pour fibres rouges déchiquetées) sont
Une manifestation neurologique peut être révélatrice telle présentes sur la biopsie musculaire. Un déficit en COX est
qu’une épilepsie myoclonique en général familiale, un syndrome fréquent,
cérébelleux, des pseudo-accidents vasculaires cérébraux quand la ◦ le tableau le plus sévère correspond au syndrome de Kearns-
symptomatologie n’est pas en rapport avec un territoire vasculaire Sayre, qui est défini par un début avant 20 ans, une
unique. ophtalmoplégie progressive, une rétinite pigmentaire et
D’une façon générale, on doit évoquer une cytopathie mito- l’association selon les cas à d’autres troubles (bloc cardiaque,
chondriale devant une ophtalmoplégie « plus », c’est-à-dire syndrome cérébelleux, hyperprotéinorachie, petite taille, sur-
associée à un bloc auriculoventriculaire, une hypoparathyroïdie, dité, diabète, hypodensités de la substance blanche, etc.). Les
un diabète, une malabsorption, ou encore une stéatorrhée, etc. RRF et fibres COX négatives sont habituelles. Le pronostic est
De même, on doit y penser quand existe un trouble sensoriel tel défavorable. Malgré la pose d’un pacemaker, le décès survient
qu’une rétinite pigmentaire ou une surdité de perception, d’autant entre 20 et 30 ans ;
que celles-ci sont familiales ou associées à un diabète sucré. • d’autres myopathies oculaires sont liées à une atteinte de gènes
Enfin, une tubulopathie rénale, s’intégrant dans un syndrome nucléaires à l’origine de délétions multiples de l’ADNmt.
de Toni-Debré-Fanconi de l’adulte doit amener le clinicien à Il s’agit le plus souvent de formes familiales de transmis-
s’interroger sur l’origine mitochondriale du trouble rencontré. sion autosomique dominante (d’autres modes de transmission
Il faut garder à l’esprit que le phénotype de ces cytopathies sont possibles). On peut citer, par exemple, les varia-
mitochondriales est pléiomorphe, et que si les grands « syn- tions pathogéniques de POLG (cf. supra) mais aussi de
dromes mitochondriaux » ont été démembrés, le clinicien est TWNK (OMIM*606075), hélicase permettant de dérouler
parfois confronté à des syndromes de chevauchement, comme, l’ADNmt double brin pour permettre la réplication, ou encore
par exemple, l’association syndrome de Kearns-Sayre syndrome ANT1/SLC25A4 (OMIM*103220) impliqué dans le transport
MELAS (mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke- intramitochondrial de l’ADP/ATP.
like episodes).

Accès récidivants de migraines

 Principaux tableaux cliniques et de « pseudo-accidents vasculaires
évocateurs (Tableau 4) cérébraux » ou « pseudo-‘‘strokes’’ »
Les dysfonctions mitochondriales, donc multiformes et por- Le syndrome est dit MELAS (mitochondrial encephalopathy lactic
tant sur les organes riches en énergie, peuvent être classées de acidosis stroke-like episodes). Cette vasculopathie cérébrale mito-
façons diverses. Selon le type et le siège des anomalies géné- chondriale, souvent familiale, débute dans l’enfance [9] . Les
tiques découle une classification logique, mais assez hétérogène et éléments les plus évocateurs sont des accès répétés de migraines
difficilement compréhensible. La classification selon l’organe pré- avec vomissements, de crises d’épilepsie et d’épisodes déficitaires
férentiellement atteint aboutit à une liste fastidieuse énumérant survenant chez l’adulte jeune (hémiparésie, hémianopsie). Ces
pour chaque organe une série de dysfonctions difficiles à intégrer sujets sont souvent de petite taille par retard de croissance. La
dans un tableau général. protéinorachie est élevée. Des RRF sont souvent présentes. Le
Pour un clinicien, il est plus pratique d’avoir présent à déficit porte sur le complexe I. La physiopathologie des « pseudo-
l’esprit les tableaux cliniques les plus évocateurs orientant vers strokes » fait intervenir à la fois des lésions d’œdème cytotoxique
une maladie mitochondriale et indiquant le principe des exa- lié à la cytopathie mitochondriale, une hyperexcitabilité neuro-
mens complémentaires à entreprendre. Certaines associations de nale, mais également une véritable angiopathie mitochondriale
signes sont aisément reconnaissables. Toutefois, en raison de liée à de nombreuses proliférations mitochondriales au sein de
l’hétéroplasmie et de l’effet seuil, divers tissus portant une même l’endothélium et des cellules musculaires de la paroi vasculaire
variation pathogène de l’ADNmt peuvent être affectés à divers et responsables d’un œdème vasogénique. Les lésions focales des
degrés. Cela explique aussi bien l’atteinte sélective de certains pseudo-strokes correspondent en imagerie par résonance magné-
organes, due à un taux élevé de variations pathogènes dans un tique (IRM) cérébrale à des lésions corticales en hypersignal T2, de
tissu, que certaines associations syndromiques inhabituelles. distribution non vasculaire, surtout retrouvées au niveau occipital

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et pouvant être rehaussées par l’injection de gadolinium. L’œdème Kearns-Sayre. L’anomalie génétique en cause est une délétion
cytotoxique peut se traduire par un hypersignal en séquence de l’ADNmt qui peut être de taille variable : le plus souvent
d’IRM de diffusion à la phase aiguë (coefficient apparent de diffu- sur 4977 paires de bases mais parfois plus étendue. L’origine
sion [ADC] diminué). La spectroscopie par résonance magnétique de l’anémie sidéroblastique est double, dépendant de l’anomalie
cérébrale met en évidence un pic de lactates à 1,3 ppm dans 60 mitochondriale et de l’apoptose. L’accumulation de fer dans les
à 65 % des cas. Les lésions peuvent ensuite disparaître en deux mitochondries des érythroblastes est la conséquence d’un défaut
à quatre semaines ou laisser une atrophie séquellaire. Des lésions enzymatique de la synthèse de l’hème. Cette synthèse débute dans
subaiguës peuvent être mises en évidence correspondant à une la mitochondrie, puis après une étape cytoplasmique retourne
nécrose laminaire avec des bandes corticales en hypersignal T1 dans la mitochondrie. L’autre processus est une apoptose qui par
sur l’IRM cérébrale. Parmi les lésions chroniques observées à l’IRM l’activation des caspases atteint les mitochondries avec efflux du
cérébrale, on peut retrouver une atrophie progressive des noyaux cytochrome C.
gris centraux surtout au niveau pariétal et occipital et des calcifi-
cations des putamens unilatérales ou asymétriques. Un tableau de
« pseudo-stroke » aigu associé à des lésions corticales sans occlu-
Diabète avec surdité bilatérale
sion vasculaire et franchissant les territoires vasculaires classiques Cette association, observée dans 0,5 à 1,5 % des diabètes,
doit faire évoquer le diagnostic MELAS [10–12] . est hautement évocatrice [14, 15] . Le diabète est de type varié,
L’évolution se fait vers la démence puis le décès en quelques intolérance au glucose, diabète insulino- ou non insulinodé-
années. L’autopsie montre des zones d’ischémie surtout corticales. pendant chez un adulte : la forme la plus fréquente semble
Au moins dix variations pathogéniques différentes ont été iden- un diabète non insulinodépendant qui après quelques années
tifiées dans l’ADNmt. Cependant, la majorité des patients sont d’hypoglycémiants oraux, nécessite l’administration d’insuline.
porteurs de la variation m.3243A>G du gène de l’ARN de transfert L’origine en serait une déficience des cellules bêta avec altéra-
de la leucine (MTTL1). tion de la phosphorylation mitochondriale. La surdité, bilatérale
et de type neurosensoriel, survient entre 30 et 40 ans. D’autres
Épilepsie avec myoclonies éléments s’associent fréquemment : une dystrophie de la macula,
une faiblesse douloureuse des muscles à la marche. Une cardio-
Le prototype des épilepsies myocloniques progressives de trans- myopathie peut être retrouvée [16–18] . En revanche, la rétinopathie
mission autosomique récessive, débutant entre 6 et 15 ans, est est rare dans ces formes et se manifeste plus par des dystrophies
marqué par l’importance des myoclonies, la lenteur d’évolution et (drusen réticulés) qu’une atrophie rétinienne. Cette association de
l’absence de signes neurologiques associés. L’épilepsie myoclonique symptômes, de transmission maternelle, est liée à la présence de la
d’origine mitochondriale en diffère par beaucoup de points. Cette variation pathogène m.3243A>G du gène de l’ARN de transfert de
pathologie est due à des anomalies de l’ADNmt, avec un mode la leucine (MTTL1). Cette variation est analogue à celle observée
d’hérédité maternelle complexe (cf. supra). Le début est souvent dans le syndrome MELAS. Des variations dans les gènes d’autres
tardif, lorsque le degré de phosphorylation oxydative augmente ARNt ont été décrites (MTTE et MTTK). Des RRF sont présentes sur
avec l’âge : avant 20 ans, il faudrait que le nombre de copies la biopsie musculaire. Le syndrome diabète mitochondrial/surdité
d’ADNmt présentant la variation pathogène atteigne le seuil de bilatérale est dit MIDD (maternally-inherited diabetes and deafness).
95 % pour que la maladie s’exprime cliniquement. Les myoclo- Plus complexe est le syndrome de Wolfram (ou DIDMOAD [dia-
nies, prévalentes, s’associent à des crises épileptiques généralisées betes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, and deafness]) qui
avec pointes focales ou diffuses sur l’électroencéphalogramme, associe diabète, surdité et atrophie optique [19] . Il s’agit d’un syn-
et à une ataxie cérébelleuse. Divers signes neurologiques appa- drome de transmission autosomique récessive lié à des variations
raissent : tremblement, surdité, atrophie optique, neuropathie pathogènes dans les gènes WFS1 et WFS2. Des syndromes proches
périphérique avec spasticité, évolution démentielle. Une atrophie appelés syndrome de Wolfram-like, de transmission autosomique
cérébrale et cérébelleuse est visible sur le scanner ainsi que des dominante [17] ont été décrits.
calcifications. Une acidose lactique est habituelle. Des RRF sont
souvent présentes sur la biopsie musculaire avec de nombreuses
fibres COX négatives. La biochimie montre des déficits variés, des Troubles gastro-intestinaux avec neuropathie
complexes de la chaîne respiratoire portant surtout sur les com- et ophtalmoplégie
plexes I et IV. L’évolution est sévère. L’autopsie montre une perte
Des troubles gastro-intestinaux complexes aboutissant à une
neuronale et une gliose du cervelet (olive inférieure, pédoncule
cachexie caractérisent cette forme. Ils associent dysphagie,
cérébelleux supérieur, noyau dentelé) avec de nombreuses mito-
nausées et vomissements, gastroparésie, pseudo-obstruction intes-
chondries dans le cervelet. La lésion la plus caractéristique est une
tinale, diarrhée sévère, perte de poids chez un adulte et retard
dégénérescence des cordons postérieurs et des faisceaux spinocé-
de croissance chez l’enfant. Un ptôsis avec ophtalmoplégie ainsi
rébelleux, assez proche de celle de la maladie de Friedreich. La
qu’une neuropathie périphérique complètent ce syndrome. Une
variation pathogène la plus fréquente est la m.8344A>G dans le
acidose lactique est présente six fois sur dix. Des RRF et une perte
gène MTTK de l’ARN de transfert de la lysine.
d’activité en COX sont habituelles sur la biopsie musculaire.
Cette épilepsie myoclonique mitochondriale familiale, isolée
Cette association de symptômes est due à des variations patho-
par Fukuhara [13] , est décrite comme syndrome MERRF (myoclonic
gènes, de transmission autosomique récessive du gène nucléaire,
epilepsy with ragged red fibers).
qui code pour l’enzyme thymidine phosphorylase. Son altéra-
tion altère la synthèse de l’ADNmt (défaut de la réplication
Anémie sidéroblastique et de la réparation) et conduit à des délétions multiples, voire
une déplétion partielle en ADNmt. On parle d’encéphalopathie
Les syndromes myélodysplasiques sont caractérisés par un
myo-neuro-gastro-intestinale (MNGIE [mitochondrial neurogas-
défaut d’hématopoïèse. L’évolution est tantôt chronique sur des
trointestinal encephalopathy]) [20] .
années, tantôt aiguë avec évolution rapide vers une leucémie.
De rares cas très différents, de troubles intestinaux avec diar-
Parmi eux, les anémies réfractaires avec sidéroblastes annulaires
rhée chronique par atrophie villositaire de l’intestin grêle chez
sont dues à l’accumulation de fer dans les mitochondries périnu-
l’enfant, sont en relation avec une mutation directe de l’ADN
cléaires de la moelle osseuse du fait d’une synthèse défectueuse de
mitochondrial.
l’hème avec érythropoïèse inefficace.
Le syndrome de Pearson est une maladie congénitale rare
caractérisée par une anémie sidéroblastique sévère et réfractaire Insuffisance cardiaque d’origine
accompagnée par une neutropénie et une thrombocytopénie,
par une insuffisance pancréatique exocrine, et par une acidose
mitochondriale
lactique permanente chez un nouveau-né. La mort survient Comme le muscle squelettique, le muscle cardiaque est riche en
en général dans la première enfance du fait de la granulopé- mitochondries. Cela explique la survenue de troubles cardiaques
nie. Certains patients survivent et développent un syndrome de et surtout de cardiomyopathies hypertrophiques d’origine

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 Quand penser à une maladie mitochondriale ?  5-0457

mitochondriale dans des conditions diverses. Les manifestations affections virales, sporadiques sans caractère familial, avec exa-
cardiaques primitives des maladies mitochondriales sont proba- mens biologiques normaux entre les épisodes. Seul le muscle est
blement sous-diagnostiquées et estimées à 40 % des patients dans anormal avec de nombreuses RRF intensément colorées par la
la série de Finsterer [16] . succinodéshydrogénase (SDH) mais peu par la COX. L’examen
biochimique confirme un déficit marqué de l’activité de la COX.
Atteintes cardiaques par altération de l’ADNmt L’analyse génétique peut mettre en évidence différentes varia-
tions pathogènes (grande délétion, mutations ponctuelles, etc.)
Des troubles de la conduction cardiaque s’intègrent dans des
dans différents gènes codant pour des protéines du complexe de
atteintes multitissulaires comme le syndrome de Kearns-Sayre
la COX.
ou l’atrophie optique de Leber. Plus spécifique est la cardiomyo-
pathie à début adulte d’hérédité maternelle. Dans cette forme,
une cardiomyopathie hypertrophique apparaît chez un adulte. Altérations des gènes codant pour le complexe I
L’insuffisance cardiaque s’associe à un déficit des muscles proxi- Ces patients ressentent des douleurs à l’exercice durant leur
maux. Des RRF sont présentes sur la biopsie musculaire. Le déficit vie mais sans modification clinique ni biologique à l’exception
porte sur les complexes I et IV. Cette cardiomyopathie est due à des d’une élévation de la lactacidémie au repos. Cependant, la biopsie
variations pathogènes du gène de l’ARN de transfert de la leucine musculaire montre des RRF intensément COX positives. La bio-
(MTTL1) : m.3271T>C. La sévérité des troubles cardiaques est pro- chimie montre un déficit isolé du complexe I. L’analyse génétique
portionnelle au degré de mutation. Cette cardiomyopathie est dite met en évidence des variations pathogènes des gènes codant pour
M I My Ca ou MIMAC (maternally-inherited adult onset myopathy les sous-unités du complexe I.
and cardiomyopathy).
Altérations des gènes codant pour le complexe III
Atteintes cardiaques par altération de l’ADN Elles s’observent chez des individus adultes de sexe féminin ou
nucléaire masculin. La maladie débute dans l’enfance par une intolérance à
Dans un second groupe d’atteintes cardiaques, les anomalies l’exercice avec parfois une faiblesse musculaire. Le plus souvent, il
génétiques sont d’origine nucléaire. n’y a pas d’histoire familiale. Une myoglobinurie est rare. La lacta-
Le syndrome de Barth associe chez le jeune garçon une cardio- cidémie est élevée. La biopsie musculaire montre des RRF positives
myopathie précoce, un retard de croissance et une neutropénie. pour la COX. La mutation porte sur le gène MTCYB qui code pour
Ce syndrome, lié à l’X, est dû à des variations pathogènes le cytochrome b, seule protéine du complexe III synthétisée à par-
dans le gène nucléaire TAZ situé en Xq28. Seuls les garçons tir de l’ADNmt. Les autres activités de la chaîne respiratoire sont
sont atteints et les mères sont conductrices. Ce gène code pour parfaitement conservées.
l’acétyl-coenzyme Taz1p, impliquée dans le métabolisme de la
cardiolipine. La cardiolipine, seul phospholipide exclusivement
mitochondrial, est un composant majeur des membranes mito-
Neuropathie sensitive ataxiante avec rétinite
chondriales [21] . La Taz1p défectueuse entraîne un remodelage de pigmentaire chez un sujet jeune
la cardiolipine qui compromet la structure mitochondriale ou la
structure de la chaîne respiratoire. Ce syndrome, rare, a également une sémiologie complexe
Une cardiomyopathie familiale d’hérédité autosomique associant retard de développement, déficit musculaire proximal
récessive sévère peut survenir chez le nourrisson parfois (toutefois sans anomalies sur la biopsie musculaire), une épilepsie
dès la naissance. L’hypertrophie ventriculaire est visible sur et une évolution démentielle. Le syndrome est dit syndrome de
l’échocardiographie. Parfois, une atrophie optique coexiste. La mutation de l’ATPase 6 ou encore NARP (neuropathy, ataxia, and
lactacidémie est élevée. Le décès survient en une ou quelques retinitis pigmentosa) et peut partager des caractéristiques IRM du
années. Un déficit isolé en complexe I est présent. Ce tableau MELAS et du syndrome de Leigh.
clinique peut être causé par des variations pathogènes du gène Ce syndrome est dû à la variation pathogène m.8993T>G du
nucléaire NDUFS2 situé en 1q23. Ce gène code pour une protéine gène MTAP6 qui code pour une sous-unité du complexe V de la
de la grande sous-unité protéique du complexe I qui a une grande chaîne respiratoire (ATP-synthase). Le mode d’hérédité est mito-
importance fonctionnelle au sein de la chaîne respiratoire. chondrial maternel et non nucléaire. D’autre part, du fait des
mécanismes de transmission de l’ADNmt, il existe un effet seuil,
et le degré de sévérité est variable : les signes cliniques appa-
Intolérance à l’exercice raissent chez un individu quand la proportion d’ADNmt porteur
de la variation dépasse 80 % ; la sémiologie complexe d’un syn-
Elle est définie par la survenue à l’effort d’une sémiologie drome de Leigh s’installe quand le taux de mutation devient très
d’intensité variable : myalgies, contractures musculaires, mais élevé, dépassant 90 %. L’IRM cérébrale est un élément détermi-
aussi épisodes récurrents de rhabdomyolyse avec myoglobinu- nant du diagnostic de ce syndrome. Elle met en évidence des
rie. Plus rarement, la sémiologie est fixe avec une faiblesse lésions en hyposignal T1 et hypersignal T2 spin-écho et Flair.
musculaire pouvant évoquer une myopathie. Récemment, des cas Une atteinte bilatérale et symétrique des noyaux gris centraux
d’intolérance à l’exercice, attribuée le plus souvent à un déficit du est souvent retrouvée. Les lésions sont préférentiellement locali-
métabolisme glycolytique ou lipidique, ont été rattachés à une ori- sées au niveau des noyaux gris centraux (par ordre de fréquence :
gine mitochondriale par dysfonction de la chaîne respiratoire. De putamens, noyau caudé et pallidum), du tronc cérébral, de la sub-
plus, l’intolérance à l’exercice est souvent intégrée dans un tableau stance grise périaqueducale, de la substance noire, des noyaux
complexe d’encéphalomyopathie et reste ainsi sous-estimée ou sous-thalamiques et du pont. La diffusion peut être positive en
méconnue. En fait, les différentes altérations génétiques se mani- phase aiguë. Il n’y a pas, classiquement, de rehaussement par le
festent par une intolérance à l’exercice isolée avec myalgies et gadolinium. Les lésions peuvent évoluer vers l’atrophie jusqu’à
myoglobinurie, liée à un déficit des complexes I, III ou IV (le plus une atrophie cérébrale diffuse. La spectroscopie par résonance
fréquent étant le déficit en complexe III). Les patients sont sou- magnétique cérébrale retrouve une augmentation de la choline,
vent difficiles à classer car les examens complémentaires (créatine une diminution du N-acétyl aspartate (NAA) et la présence de
phosphokinase [CPK] sérique, lactacidémie, électromyographie) lactate.
peuvent être normaux. La spectroscopie par résonance magné-
tique musculaire peut montrer une récupération faible de la
phosphocréatine par rapport aux témoins. Atrophie optique brutale du sujet jeune
Altérations des gènes codant pour la COX D’abord considérée comme étant l’apanage de l’homme jeune
(entre 18 et 35 ans) avec un mode d’hérédité lié à l’X, l’atrophie
(complexe IV) optique ou neuropathie optique héréditaire de Leber est actuel-
Elles sont responsables, chez des sujets jeunes, d’épisodes de lement reconnue comme liée à des altérations de l’ADNmt
crampes ou de myoglobinurie déclenchés par l’effort ou par des conduisant à un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire

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mitochondriale. L’hérédité est donc strictement maternelle et (apnée, polypnée à l’origine d’une fatigue intense), des troubles
peut toucher les individus des deux sexes. La pathologie survient digestifs avec retard de croissance, et des troubles neurologiques
plus tardivement chez la femme. (mouvements choréo-athétosiques, hémiparésie, paralysies ocu-
Le début, souvent aigu, se fait par une perte uni- puis bilatérale laires). L’évolution, par poussées, se termine en quelques années
de l’acuité visuelle par névrite optique rétrobulbaire et évolue vers par la mort. La lactacidémie est élevée. L’IRM cérébrale montre une
une atrophie optique avec cécité totale. L’électrorétinographie atteinte des noyaux gris centraux étendue au tronc cérébral et au
(ERG) est normale, mais le fond d’œil comporte une télangiec- cervelet. L’autopsie montre une nécrose bilatérale du putamen et
tasie avec pseudo-œdème. L’angiographie montre une réduction une spongiose du cervelet, du tronc cérébral et de la moelle épi-
du lit capillaire. Bien que la maladie soit spécifiquement oculaire, nière. Ces lésions, caractéristiques, sont causées par une altération
elle s’associe à une sémiologie neurologique complexe : syndrome de la chaîne respiratoire sur un cerveau en développement quel
extrapyramidal avec dystonie, dysarthrie, rigidité des membres que soit le déficit biochimique. Il existe là encore une grande hété-
inférieurs, nécrose striatale bilatérale sur le scanner, syndrome rogénéité génétique (OMIM#25600) [22] : il peut s’agir de variations
pseudobulbaire, neuropathie périphérique avec parfois troubles pathogènes de l’ADNmt (m.8993T>G ou 8993T>C, MTATP6) ou de
de la conduction cardiaque. L’IRM cérébrale peut montrer des l’ADN nucléaire (SURF1, complexe IV (COX) ou PDH1, complexe
hypersignaux aspécifiques de la substance blanche. En revanche, de la pyruvate déshydrogénase).
les muscles sont cliniquement intacts et ne comportent que très
rarement des RRF.
De nombreuses variations pathogènes de l’ADNmt ont été Atteinte hépatique du syndrome
observées dans cette pathologie. La variation la plus fréquente, de déplétion de l’ADNmt
observée dans la moitié des cas, est la m.11778A>G du gène Elle est caractérisée par une atteinte hépatique sévère dès la nais-
MTND4 qui code pour une protéine importante du complexe I. sance avec infiltration graisseuse du foie et cirrhose. Elle évolue
Parmi les autres variations pathogènes décrites, certaines sont res- vers la mort dans la première année avec acidose, parfois associée
ponsables de formes plus modérées avec récupération de la vision à des signes d’encéphalomyopathie. L’origine est une réduction,
(m.4216, MTND1), ou de formes plus sévères associant des signes quasi totale, du nombre de copies d’ADNmt. Il s’agit de variations
neuropsychiques (m.4160, MTND1). pathogéniques de gènes nucléaires (DGUOK, SCO1, TK2, etc.). La
Un autre tableau d’atrophie optique du sujet jeune, de transmis- transmission est le plus souvent autosomique récessive.
sion autosomique dominante est lié à des variations pathogènes
du gène OPA1 (dynamin-like protein) codant pour une guanosine
triphosphatase. Cette protéine régule de nombreux processus cel- Liste non exhaustive
lulaires dont la stabilité du réseau mitochondrial à l’intérieur de
Cette longue liste de tableaux cliniques évocateurs n’est pas
la cellule. La mitochondrie n’est pas un organite immobile et elle
exhaustive. D’autres éventualités exceptionnelles existent : une
peut se déplacer le long de filaments semblables à des microtu-
hyperpigmentation cutanée avec trichodystrophie chez l’enfant,
bules grâce à des dynamines. L’ensemble de ces éléments constitue
des troubles endocriniens (hypoparathyroïdie, déficit en hormone
un réseau qui peut se fragmenter.
de croissance, hyperaldostéronisme), des tumeurs (paragan-
gliomes, phéochromocytome).
Syndrome rénal de Fanconi rénotubulaire
ou Toni-Debré-Fanconi chez l’enfant
La manifestation rénale la plus fréquente est une tubulo-
 Dysfonctions mitochondriales
pathie proximale, forme du syndrome de Toni-Debré-Fanconi, secondaires
souvent modérée avec hyperaminoacidurie mais parfois avec aci-
dose, hypophosphatémie, hypercalciurie, protéinurie. La biopsie Elles sortent du cadre des maladies mitochondriales propre-
rénale montre des altérations peu spécifiques du tubule (atrophie, ment dites. Ces altérations mitochondriales s’observent dans des
dilatation) et souvent des mitochondries géantes. Le syndrome circonstances variées principalement au cours de lésions toxiques,
reste pendant des années le seul signe d’une cytopathie mito- de maladie neurodégénérative et à divers âges de la vie.
chondriale. Tardivement, il se complique de diabète, d’atteintes
nerveuses ou musculaires.
La cause de ce syndrome est un défaut d’ATP essentiel à main-
tenir l’activité de la pompe sodium – potassium – ATPase. Cette
Origine toxique
pompe génère un gradient électrique dans l’épithélium tubulaire Plusieurs médicaments seraient à l’origine de dysfonction
proximal permettant de maintenir une basse concentration de mitochondriale par des mécanismes divers : hépatotoxicité
sodium intracellulaire. La diminution de la réabsorption tubulaire par altération de la bêta oxydation et création d’une micros-
peut abaisser la lactacidémie et augmenter l’excrétion urinaire des téatose (antiépileptiques, tétracycline, amiodarone, perhexiline,
acides organiques. La présence d’une concentration lactique nor- anti-inflammatoires non stéroïdiens), inhibition de la phospho-
male dans le plasma ne doit donc pas faire éliminer l’hypothèse rylation oxydative (amiodarone, perhexiline, tacrine).
d’une cytopathie mitochondriale. Dans ce cas, le dosage de Les traitements antirétroviraux sont parfois en cause :
l’activité enzymatique des complexes de la chaîne respiratoire l’anomalie la plus connue est le traitement antirétroviral par la
ou la présence de RRF à la biopsie permettent le diagnostic. Il zidovudine ou azidothymidine (AZT) qui induit parfois une myo-
existe une hétérogénéité génétique avec plusieurs gènes impliqués pathie mitochondriale réversible. L’AZT est en effet un analogue
(SLC34A1, EHHADH, etc.). de la thymidine qui est alors incorporé dans l’ADN en cours de
D’autres types d’atteintes rénales sont exceptionnellement synthèse et dont il interrompt l’élongation puisqu’il est incapable
signalées : glomérulosclérose segmentaire et focale, syndrome de former une liaison avec le nucléotide suivant. De surcroît, il
néphrotique incurable, néphropathie tubulo-interstitielle avec inhibe, en plus de l’ADN polymérase virale, l’ADN polymérase
polyurie et insuffisance rénale terminale. mitochondriale présente dans la matrice. Ce phénomène est à
l’origine d’une non-réplication de l’ADN mitochondrial [23] . Le
tableau clinique associe, chez des patients séropositifs pour le
Hypotonies sévères de la petite enfance virus de l’immunodéficience humaine (VIH) traités pendant plu-
Hypotonie fatale du nourrisson sieurs mois, des myalgies importantes, une faiblesse musculaire
avec encéphalopathie nécrosante : syndrome proximale, un taux élevé de créatine kinase sérique, un électro-
myogramme myogène. La biopsie musculaire met en évidence des
de Leigh RRF avec déficit en COX. Les RRF sont atrophiques, et s’associent
Ce syndrome mérite une place à part. Chez un nourrisson appa- à des signes inflammatoires. Les signes régressent après arrêt du
raît une hypotonie avec des troubles respiratoires intermittents traitement.

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Maladies neurodégénératives
Des anomalies mitochondriales de rôle pathologique indé-
terminé s’observent au cours d’affections diverses : paraplégies
spastiques récessives (au cours desquelles une ATPase à loca-
lisation mitochondriale peut être à l’origine du défaut d’une
sous-unité de la chaîne respiratoire), maladie de Friedreich (causée
par des variants pathogène du gène FXN qui code pour la frataxine
impliquée dans la régulation du fer mitochondrial), maladie de
Wilson (causée par des variants pathogène du gène ATP7B qui
code pour une protéine de transport du cuivre). Enfin des anoma-
lies mitochondriales diverses au cours des maladies de Parkinson,
de Huntington, de la sclérose latérale amyotrophique et de la
myosite à inclusions ont pu être observées.

Anomalies liées à l’âge

Elles sont plus importantes à connaître [24] .
Dès la vie intra-utérine, un dysfonctionnement mitochondrial
est susceptible de s’exprimer soit par l’anomalie d’un organe (car-
diomyopathie, ascite d’origine hépatique, anémie), soit par une
malformation digestive, urologique ou cérébrale.
Chez l’adulte, en dehors de périodes de dénutrition, Figure 4. Fibres rouges déchiquetées (ragged red fibers [RRF]). Colora-
d’infections ou de cause environnementale, la fonction mito- tion au trichrome de Gomori modifié.
chondriale reste intacte encore que des altérations somatiques
de l’ADNmt peuvent se constituer avec l’âge (parfois même
dès l’enfance). Cependant, cette sénescence physiologique, et analyse spectrale de la substance blanche et des noyaux gris
mal connue, lente et peu progressive, n’a pas de conséquence centraux est plus performante en termes de résolution et de sen-
fonctionnelle évidente. sibilité et peut retrouver certaines caractéristiques évocatrices de
Chez le sujet âgé survient une augmentation exponentielle du maladies mitochondriales.
nombre des délétions de l’ADNmt. Les RRF et fibres COX néga- La spectroscopie par résonance magnétique nucléaire du phos-
tives augmentent chez les témoins âgés, sans anomalie apparente. phore 31 par aimants supraconducteurs est une exploration
On connaît des myopathies mitochondriales du sujet âgé avec musculaire non invasive pratiquée dans quelques laboratoires
faiblesse musculaire à prédominance proximale. Les variations spécialisés. Le rapport phosphore inorganique/phosphocréatine
pathogènes de l’ADNmt (vulnérable aux attaques oxydatives et diminue au repos. Un retard de resynthèse de phosphocréatine
non protégé par des histones comme l’ADN nucléaire) sont pro- apparaît après effort.
portionnelles à l’âge des différents tissus : cœur, cerveau, muscle,
peau, rétine, glandes génitales, etc. Avec l’âge, la phosphorylation
oxydative diminue parallèlement. Enfin, avec l’augmentation du Examens de certitude
stress oxydatif, l’apoptose augmente. Ces altérations mitochon-
driales purement liées à la sénescence doivent être prises en Ils portent sur l’exploration tissulaire directe. Le choix du
compte chez un sujet âgé avant de rattacher ses troubles à une tissu à étudier dépend de la clinique : lymphocytes, fibroblastes
maladie mitochondriale. cutanés en cultures, biopsie hépatique ou myocardique. En pra-
tique, la biopsie du muscle deltoïde est la plus informative bien
que normale dans diverses atteintes de la chaîne respiratoire.
 Moyens d’exploration (Tableau 4)
L’anomalie significative, en microscopie optique après colora-
tion par trichrome de Gomori modifié est la présence de « fibres
rouges déchiquetées » riches en mitochondries dites communé-
Faire la preuve d’une anomalie mitochondriale ne répond pas à ment « ragged red fibers » et dénommées habituellement sous
des examens systématiques et dépend en partie de l’hétérogénéité l’acronyme RRF (Fig. 4). Une coloration par la succinodeshydrogé-
clinique, tantôt prédominant sur un tissu, tantôt étendue à des nase (SDH) confirme l’accumulation d’agrégats mitochondriaux.
ensembles syndromiques. Un schéma systématique d’exploration Ces fibres sont partiellement ou entièrement négatives pour
est en plus, en pratique, souvent malaisé compte tenu des diffi- la cytochrome oxydase (COX). Accessoirement, la microscopie
cultés à obtenir telle ou telle exploration entreprise uniquement électronique peut montrer des mitochondries géantes avec des
dans des laboratoires très spécialisés. Enfin, les résultats des divers inclusions en « galons » (Fig. 5).
examens ne sont ni identiques ni anormaux selon la diver- La mesure biochimique des enzymes de la chaîne respiratoire se
sité des cytopathies mitochondriales. Certains examens ont une fait également sur le muscle, sur divers tissus, sur les lymphocytes
valeur d’orientation. Seules l’association et l’interprétation des ou les fibroblastes, grâce à diverses techniques (polarographie,
études enzymatiques histologiques et moléculaires par une équipe spectrophotométrie). Les résultats sont à interpréter en fonction
d’experts permettent de confirmer le diagnostic. de l’ensemble des autres données.
L’investigation moléculaire est à la recherche de la mutation
Examens d’orientation génique responsable. La recherche de variations pathogènes de
l’ADNmt et l’évaluation du degré d’hétéroplasmie peuvent être
Parmi les examens d’orientation, l’acidose métabolique est réalisées à partir de prélèvement sanguin, urinaire et d’un frottis
importante à étudier. L’acidose lactique, en particulier chez buccal. Ces deux derniers examens permettent de recueillir des
l’enfant, est la plus simple à rechercher, avec une élévation cellules épithéliales qui compte tenu de leur faible turnover sont
supérieure à 10 du rapport lactate-pyruvate dans le sérum, une riches en ADNmt muté. L’étude de l’ADN nucléaire se fait à partir
augmentation à l’effort de la lactacidémie déjà haute au repos, d’un prélèvement sanguin. Si l’ensemble des gènes de l’ADNmt
une diminution de la différence artérioveineuse d’oxygène. Mais est actuellement connu, les gènes nucléaires, en nombre très
ces résultats sont peu spécifiques et cette épreuve tend à être aban- supérieur, sont encore mal déterminés. Il est important de trans-
donnée. mettre des informations cliniques au laboratoire expert pour qu’il
La tomodensitométrie cérébrale peut mettre en évidence des puisse poursuivre les analyses en fonction des dernières données
calcifications notamment des noyaux gris centraux, mais on lui disponibles dans la littérature. Et ce d’autant plus que les nou-
préfère l’IRM. En effet, l’IRM cérébrale avec séquence de diffusion velles techniques de séquençage à haut débit (NGS) permettent

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5-0457  Quand penser à une maladie mitochondriale ?

sont pas toujours positifs. Ces examens sont pratiqués dans des
centres spécialisés dans les explorations neuromusculaires.
Les études de génétique moléculaire permettent de recher-
cher des variations pathogènes ciblées de l’ADNmt ou de
l’ADN nucléaire (Tableau 4). Avec l’évolution des techniques de
séquençage (performance, rapidité, diminution du coût), la stra-
tégie d’analyse va très certainement évoluer.

 Pronostic des maladies

mitochondriales
Il est éminemment variable. On peut séparer :
• les formes très sévères, rapidement mortelles représentées par
les syndromes de Leigh ou celui de Kearns-Sayre, les syndromes
MELAS et MERRF, et enfin les cardiomyopathies d’hérédité
nucléaires ;
• les formes de gravité variable, souvent proportionnelles au
degré de mutation : diabète et surdité, syndrome MNGIE, car-
diopathie d’hérédité maternelle, syndrome NARP ou atrophie
optique de Leber ;
Figure 5. Microscopie électronique : aspect de mitochondrie « en • les formes bénignes : myopathies oculaires sporadiques, intolé-
galons ». rance à l’exercice.
Ainsi, aucun pronostic d’ensemble ne peut être porté, ce qui
rend le conseil génétique difficile.
d’identifier de nombreuses variations qu’il convient d’interpréter
en fonction du phénotype du patient.
Au total, l’examen histoenzymologique d’un tissu, principale-  Conseil génétique
ment le muscle, complété par l’étude biochimique des complexes
de la chaîne respiratoire confirment l’atteinte mitochondriale. Les cytopathies mitochondriales peuvent prendre tous les
Le diagnostic génétique permet d’apporter la certitude, de modes d’hérédité selon qu’il s’agit de variations pathogènes de
réaliser le conseil génétique et de développer des approches l’ADNmt ou nucléaire : maternelle, autosomique récessive ou
thérapeutiques. Jusqu’à présent, les explorations moléculaires dominante ou encore liée à l’X. Du fait de cette complexité et de
étaient ciblées à la recherche d’une variation génétique précise. la nécessité légale d’information familiale en cas de maladie géné-
Avec l’essor des nouvelles techniques de séquençage de l’ADN tique avérée (loi de bioéthique du 20 juin 2013), il est nécessaire
(nucléaire et mitochondrial), il est maintenant possible d’analyser d’adresser le patient en consultation de conseil génétique.
l’ensemble de gènes connus et décrits dans la littérature. Cepen- Il n’existe pas de corrélation génotype-phénotype, car il existe
dant, du fait de l’importante hétérogénéité génétique, clinique et une importante hétérogénéité clinique, liée à l’hétéroplasmie
de mode d’hérédité, il est plus que jamais indispensable de discu- mitochondriale, et génétique :
ter des résultats génétiques au regard de l’histoire clinique et des • une même délétion de l’ADNmt peut donner une myopathie
autres examens qui sont réalisés pour le patient et sa famille. oculaire et un syndrome de Kearns-Sayre (hétérogénéité cli-
Il va de soi qu’en cas de suspicion de maladie mitochon- nique) ;
driale, d’autres examens guidés par la clinique, vont viser à • inversement le syndrome de Leigh peut être lié à des varia-
évaluer l’extension tissulaire en réalisant des bilans : auditif, tions pathogènes de l’ADNmt aussi bien que de l’ADN nucléaire
ophtalmologique (fond d’œil, électrorétinogramme, potentiels (hétérogénéité génétique).
évoqués visuels), cérébral (IRM cérébrale avec analyse spectrale, Le conseil génétique et l’information familiale sont possibles
électroencéphalogramme), musculaire (dosage des CPK, électro- pour tous les patients et leur famille. Cependant, la possibilité
myogramme, étude en spectroscopie par résonance magnétique de réaliser un diagnostic prénatal ou préimplantatoire s’envisage
musculaire), cardiaque (électrocardiogramme, échocardiogra- uniquement dans le cas où un diagnostic moléculaire a été clai-
phie), rénal (ionogramme sanguin et urinaire), hépatique, rement identifié. La recherche d’une variation pathogène de
hématologiques ou endocriniens. l’ADN nucléaire chez le fœtus comporte peu d’écueil, alors que
Chacune de ces atteintes de façon isolée est non spécifique la recherche de mutation de l’ADNmt fœtal est beaucoup plus
d’une anomalie mitochondriale, mais leur association doit faire complexe.
penser au diagnostic.

Hiérarchie des examens complémentaires  Traitement

et leur réalisation
Le traitement des maladies mitochondriales est avant tout
La hiérarchie des examens complémentaires et leur réalisation symptomatique en l’absence de traitement curatif. Il est capi-
sont difficiles à systématiser. Sont considérés comme des examens tal de dépister les atteintes d’organes afin de pouvoir les traiter
d’orientation, dont la négativité n’exclut pas le diagnostic : (épilepsie, diabète, cardiopathie, etc.).
• une élévation de la lactacidémie (acidose lactique) avec éléva- Un régime cétogène pauvre en hydrates de carbone est préco-
tion du rapport lactate/pyruvate ; nisé dans les déficits en complexe I, de même qu’un entraînement
• une spectroscopie par résonance magnétique nucléaire avec physique aérobie.
étude du phosphore 31 sur le muscle : examen pratiqué dans de Les médicaments interférant négativement avec le fonc-
rares laboratoires et dont la spécificité de résultats est variable. tionnement mitochondrial comme les anti-inflammatoires non
L’examen de certitude est d’abord la biopsie musculaire, faite stéroïdiens, certains antibiotiques et antiépileptiques, sont décon-
de façon préférentielle au niveau du deltoïde. Elle permet la seillés, voire contre-indiqués.
recherche de fibres rouges déchiquetées (ragged red fibers [RRF]) sur Le seul traitement spécifique est la supplémentation en coen-
une coloration au trichrome de Gomori, de fibres négatives pour zyme Q10 chez les patients présentant un tel déficit. Son efficacité
la cytochrome oxydase (COX négatives). Elle permet l’analyse bio- dans les autres maladies mitochondriales est en revanche contro-
chimique des complexes de la chaîne respiratoire. Les résultats ne versée.

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 Quand penser à une maladie mitochondriale ?  5-0457

La L-arginine a montré son efficacité en prévention des récidives [11] Pavlakis SG, Phillips PC, DiMauro S, De Vivo DC, Rowland LP.
des pseudo-strokes via son effet antioxydant et vasodilatateur. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-
L’identification de l’anomalie moléculaire en cause pour chaque like episodes: a distinctive clinical syndrome. Ann Neurol 1984;16:
patient, associée à la recherche et au développement de théra- 481–8.
pies ciblées, constitue le seul espoir de traitement curatif pour ces [12] Blakely EL, Yarham JW, Alston CL, Craig K, Poulton J, Brierley
patients. Plusieurs pistes thérapeutiques sont à l’étude, au stade C, et al. Pathogenic mitochondrial tRNA point mutations: nine novel
expérimental et visent notamment à diminuer l’impact d’une mutations affirm their importance as a cause of mitochondrial disease.
variation pathogène de l’ADNmt en induisant une diminution Hum Mutat 2013;34:1260–8.
du taux d’hétéroplasmie mitochondriale [25] . [13] Fukuhara N, Tokiguchi S, Shirakawa K, Tsubaki T. Myoclonus epi-
lepsy associated with ragged-red fibres (mitochondrial abnormalities):
disease entity or a syndrome? Light- and electron-microscopic stu-
Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens dies of two cases and review of literature. J Neurol Sci 1980;47:
d’intérêts en relation avec cet article. 117–33.
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Doin; 2011. ders. Pediatr Neurol 2015;52:302–13.

A. Benyamine ([Link]@[Link]).
Service de médecine interne, Pôle MINC, AP–HM, CHU Nord, chemin des Bourrely, 13915 Marseille, France.
S. Coze.
Service de radiologie, AP–HM, CHU Nord, Marseille, France.
F. Riccardi.
Département de génétique médicale, AP–HM, CHU Timone Enfant, Marseille, France.
A. Lachaud.
Service de néphrologie, Hôpital d’Aix-en-Provence, Aix-en-Provence, France.
P. Belenotti.
Service de médecine interne, Hôpital privé Clairval, Marseille, France.
J. Serratrice.
Service de médecine interne, Hôpital universitaire de Genève, Genève, Suisse.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Benyamine A, Coze S, Riccardi F, Lachaud A, Belenotti P, Serratrice J. Quand penser à une maladie
mitochondriale ? EMC - Traité de Médecine Akos 2018;13(2):1-11 [Article 5-0457].

Disponibles sur [Link]

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