ADAPTATION
POSOLOGIQUE EN
PEDIATRIE
Dr Astrid BOTTE,
Service de réa pédiatrique, Jeanne de Flandre
12ème Journée de l’APHNEP, 15 mars 2012
1. En pédiatrie
PLAN
Catégories d’âge
Aspects pharmacocinétiques
Pharmacocinétique et croissance
Pharmacogénétiques
Effets et effets indésirables
2. Calculs de dose
3. Quelques règles de prescription chez l’enfant
4. Quelques exemples et situations cliniques
5. Le dosage des médicaments
6. Iatrogénie médicamenteuse en pédiatrie et
pharmacovigilance
VOIES D’ADMINISTRATION PERMETTANT D’ÉVITER L’EFFET DE
PREMIER PASSAGE HÉPATIQUE
Voie intra-veineuse++
Voie sublinguale
Voie transdermique
Voie inhalée
Voie nasale
PK : PHARMACOCINÉTIQUE
Devenir du médicament après son administration dans
l’organisme
A
4 phases : ADME
Absorption
Distribution
Métabolisation E Exposition D
Excrétion
L’ensemble ADME
conditionne l’exposition et donc la dose M
L’exposition et les relations
médicaments / cible (récepteur, transporteur) conditionnent
la réponse thérapeutique.
1. EN PEDIATRIE
a. GENERALITES :
« L’enfant n’est pas un adulte en
miniature »
spécificités pharmacologiques
ayant des conséquences
sur la posologie
CONTRAINTES ÉTHIQUES ET ÉCONOMIQUES :
Marché peu ou pas rentable pour les industries
Nombreux médicaments ne sont peu ou pas
étudiés chez l’enfant.
Protection du sujet vulnérable participant à une
recherche biomédicale (Loi Huriet-Sérusclat 20/12/88
modifiée en
2004)
Prescription sans AMM pédiatrique « off-
label » :
7 à 90% selon les études.
30% des prescriptions en ville
60% des prescriptions chez les enfants
hospitalisés
90% des prescriptions dans les unités de
ET POURTANT
20 % de la population européenne a < 15 ans
16 % des actes de prescription en ville sont destinées à l’enfant :
- 81 % chez le médecin généraliste
- 19 % chez le spécialiste
DEPUIS LE 23 OCTOBRE 2006 ADOPTION PAR LE CONSEIL
EUROPÉEN DU RÈGLEMENT SUR LES MÉDICAMENTS PÉDIATRIQUES
:
- Dépôt obligatoire d’un plan d’investigation pédiatrique (PIP) sous
réserve de non recevabilité de la demande d’AMM pour d’adulte.
- Et ceci dès la fin des études de pharmacocinétique chez l’adulte
(sauf cas dûment justifiés pour motifs scientifiques,
techniques ou raisons de Santé Publique)
- Avantages financiers aux firmes du médicament
- Evaluation des nouveaux médicaments et les anciens
- Création d’une banque de données européennes
LE PROBLÈME DU MÉDICAMENT EN
PÉDIATRIE
Population très hétérogène
Evaluations spécifiques insuffisantes
Présentations galéniques inadaptées
Difficultés techniques et éthiques
La « fausse » solution actuelle : extrapoler à
l’enfant des résultats obtenus chez l’adulte et
les résultats d’une classe d’âge pédiatrique à
une autre.
Donc en pratique le pédiatre est soumis à des contraintes qui
diffèrent selon la force de la contre-indication :
Soit il s’agit d’une CI fondée sur un risque réel à ne pas
outrepasser.
Soit l’absence d’indication pédiatrique conduit à une CI
« relative », faute d’évaluation pédiatrique et donc pas de
preuve d’efficacité. le prescripteur doit « pouvoir justifier
en cas d’EI l’intérêt attendu du médicament à partir de
preuves scientifiques ».
En l’absence de posologie pédiatrique validée, cela impose
une surveillance particulière de la tolérance et une
extrapolation des doses adultes.
En l’absence de forme galénique pédiatrique adaptée, le
pharmacien est contraint de déconditionner les
médicaments.
PARAMETRES
Seuil de toxicité
Cmax
Marge thérapeutique
Durée d’action Concentration thérapeutique mini
Demi-vie
VARIABILITE INTER ET INTRAINDIVIDUELLE
Facteurs démographiques Environnement Physiopathologie
Co-médications Génétique
DOSE CONCENTRATION EFFET
PK PD
Les Paramètres PK-PD sont représentatifs d’une population donnée
1er passage hépatique
http://www.antiinfectieux.org/antiinfectieux/PLG/PLG-PK-PD.html
b. LES CATÉGORIES D’ÂGES
Tucker J et al. BMJ 2004;329:675-8
ICH E11, Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population. Guidance for Industry
(2000)
DÉVELOPPEMENT
Adolescent o Transition vers l’âge adulte
c. PHARMACOCINÉTIQUE ET CROISSANCE
La vitesse de maturation est variable selon les enfants.
Aussi, la variabilité pharmacocinétique à l’intérieur d’un
même groupe d’âge est d’autant plus importante que le
groupe d’âge est petit.
Tenir compte de l’immaturité pharmacocinétique
(métabolique) pour adapter les médicaments et schémas
posologiques à l’enfant.
Les risques toxiques sont d’autant plus importants que
l’enfant est petit.
ABSORPTION : A
Absorption per os :
[Kearns GL et al. N Engl J Med 2003;349:1157-67]
EN RÉSUME ABSORPTION PER ORALE EN PÉDIATRIE
A
• La vidange gastrique est plus lente chez NN et NRS et en situation de réa
(gastroparésie) clampage des sondes gastriques (3h < 8mois; 2h > 8mois) .
• Chez le NN, le ph gastrique est plutôt neutre les médicaments
susceptibles d’être altérés par l’acidité gastrique (ex: peni; ampi; érythro) sont
mieux absorbés chez les NN que chez le NRS et l’adulte.
• Le temps de transit intestinal est plus court chez le NN, le NRS 1-3 ans
médicaments à LP ne sont pas complètement absorbés.
[Kearns GL et al. N EnglJ Med 2003;349:1157-67]
[Bartelink IH. Clin Pharmacokinet 2006; 45 (11): 1077-109722]
ABSORPTION CUTANÉE A
< 2 ans
Couche cornée fine, peu kératinisée
Vascularisation et hydratation maximale
Large surface corporelle
Résorption systémique augmentée (ex. iode,
corticostéroïdes, vitamine A, lidocaïne) concentration
plus élevée
•occlusion (ex. pansement, couches)
•application dans les plis cutanés et la zone périnéale
(peau très fine)
•haute concentration du produit
Attention situation de choc (hypoperfusion cutanée!)
RECOMMANDATIONS AFSSAPS CRÈME EMLA®
Risque de méthémoglobinémie; attention allergie et déficit en G6PD
PRODUITS DE SOINS CORPORELS
3 classes
Prématuré*
0 – 18 mois*
> 18 mois
Choix des produits*:
• Pas de parfum,
colorant, savon,
conservateur
• Huile d’amande
douce
• Oxyplastine
ABSORPTION RECTALE
A
Ne doit être employée qu’en dernier recours car son
absorption rectale est souvent erratique (vacuité?)
Pas de grande modification au cours de la maturation
Contractions rectales de hautes amplitudes: risque
d’expulsion augmenté
Effet de premier passage: dépend de position dans le
rectum
Diazepam en IR mais que si pas d’autre voie possible
Pas utilisable si patient immunodéprimé
ABSORPTION PARENTÉRALE
A
Principale voie d’abord offrant la meilleure absorption
MAIS problème quotidien du capital veineux des enfants et
de sa iatrogénie
Veiller à un contrôle rigoureux des modalités d’injection
(diamètre et longueur de tubulure, débit, purge, apports
cachés!!, …) et de la voie veineuse (veinotoxicité).
ABSORPTION INTRAMUSCULAIRE
o Dépend du flux sanguin dans la masse musculaire
(variabilité)
o Injection douloureuse (EMLA®)
o Utilisation en 1ère intention dans le choc anaphylactique
Adrénaline 10 à 15 µg/kg de solution pure 1/1000.
(pas 1/10000)
ABSORPTION RESPIRATOIRE A
Intéressante dans asthme absorption rapide (FR élevée et
rapide).
A éviter dans l’ACR absorption inconnue.
Protoxyde d’azote (MEOPA; Kalinox®) bonne gestion des
gestes douloureux mais connaître les effets IIaires et pp
d’utilisation (formation).
ABSORPTION INTRAOSSEUSE
o Même avantage et même absorption que
l’IV.
o Voie de 1ère intention dans ACR et dans
choc
ABSORPTION
o Attention rincer chaque INTRATHECALE
médicament
o Veiller à utiliser des produits compatibles
avec ce milieu.
D
DISTRIBUTION :
Volume de distribution (Vd) = vol théorique ds lequel se
distribuerait le médicament à une concentration égale à
celle du plasma.
+ Vd est élevé, + il est concentré ds les cellules (il se
propage fortement en dehors de cet espace de
distribution)
+ Vd est faible, + hémodialyse sera efficace (ex: éthanol,
théophylline, éthylène glycol, méthanol, salicylate, lithium)
Facteurs influençant le Vd :
Liaison protéique
Taille des compartiments hydrique et lipidique
pH plasmatique
Barrière hémato méningée
o La liaison protéique : D
- Les médicaments transportés dans le sang sont +/- liés aux
protéines plasmatiques.
- Seule la forme libre (non liée) d’un médic’ peut diffuser au
site d’action et être active.
- Donc toute situation qui entraîne une diminution de
forme libre exagération de l’effet escompté ou effets
toxiques
- En réa et surtout pédiatrique fuite capillaire, dénutrition,
atteinte rénale, insuffisance hépatique,…
- Chez l’enfant < 1an : diminution liaison des médic’ avec
les protéines car
faible concentration en protéines totales + albumine
+ alpha1-glycoprotéine acide.
capacité de liaison moindre (NN)
- Phénomène de compétition entre certains médicaments et
la bilirubine libre dans sa liaison à l’albumine. Certains
médic’ augmentent le taux de bilirubine libre
D
- Les produits ACIDES FAIBLES se lient pp avec
l’ALBUMINE phénobarbital, phénytoïne,
barbituriques.
- Les produits BASES FAIBLES se lient pp avec
l’alpha1glycoprotéine; globulines, lipoprotéines
benzodiazépines, morphiniques.
o pH plasmatique :
Une acidose augmente la perméabilité de la barrière
hémato encéphalique.
BHE plus perméable chez NN.
Taille des compartiments hydrique /lipidique: D
Chez NN : cpt hydrique total 75 à 80% du poids corporel
DONC médic’ hydrosolubles ont un plus grand Vd chez
l’enfant
MAIS médic’ LIPOSOLUBLES (diazepam) ont un Vd plus
petit .
METABOLISME : M
Ses deux phases :
- phase 1 : oxydation, réduction ou hydroxylation du
médic’ par enzymes CYTOCHROME P450
(CYP450) ; diminue son activité, moins toxique
- phase 2 : acétylation, glucuronidation, méthylation,
sulfatation.
De nombreux facteurs en réa modifient le
métabolisme : sepsis grave (enzyme de conversion
AT), insuffisance hépatique, variabilité inter-enfants
(CYP3A4), amines et chocs (flux hépatique).
L’âge , la maturation de certaines voies métaboliques
EXCRETION : E
Les pp sources : reins, foie.
Systèmes encore immatures qui demandent des
ajustements de dose chez le prématuré, le NN
et le NRS.
Reins : La filtration glomérulaire est mature
vers 1 mois de vie; elle est 3 à 4 fois moindre
chez le prématuré adulte à 6 ans.
Le débit sanguin rénal représente 6%
du DC du N.N et 25% du DC de l’adulte
La sécrétion tubulaire est limitée et
devient mature vers 9 mois.
CALCUL CREATININE E
Estimation du taux de filtration glomérulaire
Formule de Schwartz :
Cl = k x taille (cm) / créatininémie (mg/dL)
K nourrisson, < 1 an et < 2.5 kg : 0.33
K nourrisson, < 1 an : 0.45
Enfant 2-13 ans et adolescente : 0.55
Adolescent : 0.7
Peu précis si < 6 mois ou dénutrition sévère
Fonction rénale peut évoluer rapidement
Nouvelle formule proposée :
Cl = 0.416 x taille (cm) / créatininémie (mg/dL)
[Schwartz GJ et al. Pediatr Clin NorthAm 1987;34:571-90]
[Schwartz GJ et al. J Am Soc Nephrol. 2009 ; 20: 629–637]
PHARMACOGÉNÉTIQUES ET
CONSÉQUENCES CLINIQUES
Etudie les mécanismes génétiques (ADN) qui influencent
la variabilité de la réponse individuelle à un médicament
Modifications de la PK (cytochrome P450) :
Modifications de la PD (VKORC1) : effet; dose
Risque d’interaction médicamenteuse
Métaboliseurs lents (MP) acquis ou induit :
accumulation du médicament; augmentation de
l’effet/toxicité; inefficacité des pro-drogues
Métaboliseurs ultra-rapides (UM) acquis ou induit
disparition du médicament : diminution de l’effet;
augmentation de l’effet/toxicité des pro-drogues
PARTICULARITES PHARMACODYNAMIQUES
L’influence de l’âge sur la pharmacodynamie est
incomplètement documentée.
Elles dépendent des maladies et des syndromes.
Les médicaments influencent la maturation
des organes en développement
Pas de proportionnalité
2. CALCULS DE DOSE directe entre les doses
AVANT : Règles approximatives
Young’s rule(> 2 ans): dose = (âge [an] / âge +12) * dose
adulte
Fried’s rule(< 2 ans): dose = (âge [mois]/ 150) * dose adulte
AUJOURD’HUI : Croissance n’est pas linéaire !!
Dose en mg/kg
Dose en mg/m2 (attention aux erreurs de mesure de hauteur
et de longueur)
S corporelle = (4 x poids) / (poids + 90)
Règles :
Dose max = dose adulte
Poids > 50 kg = dose adulte
Tenir compte des classes d’âge et des paramètres
pharmacocinétiques
3. QUELQUES RÈGLES DE PRESCRIPTION
CHEZ L’ENFANT :
Principes de base de la préparation des médicaments :
REGLE DES « 6 B »:
Bon médicament
Bon patient
Bon dosage
Bonne voie d’administration
Bonnes modalités d’administration
Bon moment
Je connais : les effets secondaires, la procédure en cas de
réactions indésirables
Je contrôle : nom, dosage, date de péremption, aspect,
intégrité, voie d’administration
Je fais le calcul, si j’ai un doute, de demande un contrôle au
médecin
EN PÉDIATRIE ENTRE AUTRES
Ne pas calculer une posologie chez l’enfant par une simple règle de
trois à partir du poids en prenant comme référence le poids d’un adulte
de 60 ou 70 kg.
Prescription adaptée à l’âge de l’enfant, basée
habituellement sur son poids et/ou la surface corporelle
Prescription limitative d’un médicament utile
Choix du médicament (si possible) ayant une AMM
Utilisation des formes galéniques adaptées (pas de gélule avant 6
ans!)
Respect des modalités d’administration (IV ou IM)
Limiter les associations de médicaments
Prescription LISIBLE, COMPLETE, CLAIRE, PRECISE
Utiliser un PERFUSEUR fiable avec alarme d’occlusion et de précision
pédiatrique
Veiller aux apports « pirates » volumes morts des tubulures des
cathéters, aux purges
Fiche pratique pour les perfusions
Débit des perfusions en goutte-à-goutte
Tubulure ordinaire :
Pour les solutés aqueux : 1ml= 20 gouttes
Pour le sang : 1 ml = 15 gouttes
Maîtrisette :
Pour les solutés aqueux : 1 ml=60 gouttes
Espace mort : robinet à 3voies (0,3 ml); tubulure 1 mm de ø =
1ml pour 1 m; 0,3 mm de
ø = 0,3 ml pour 1 m.
Privilégier des seringues dont la capacité est légèrement
supérieure à celle administrée
La majorité des spécialités sont diluées car pas adaptées
à l’utilisation pédiatrique : casser, couper, écraser…
- Si absence de rainure pour découpage sur comprimé:
Ecraser et faire une dilution selon le poids, le mieux demander une
préparation à la pharmacie
- S’abstenir de couper, écraser ou ouvrir :
les comprimés ou capsules contenant des substances à marge
thérapeutique étroite (anticonvulsivants, digoxine, théophylline…); les
comprimés ou les capsules enrobés, gastro résistant ou à libération
modifiée;
les comprimés ou capsules avec un principe actif instable à l’air ou
la lumière (vitamines ABC…);
les comprimés ou capsules à base de substances irritantes (fer,
KCL…)
Per os : la forme goutte est aléatoire et dangereuse,
préférence des prélèvements gradués en volume/ dose/kg.
« A chacun sa pipette »
Sondes gastriques :
Dilution pour ne pas boucher la sonde,
Ne pas oublier de rincer et de clamper la sonde
pendant 1 à 2h,
Ne pas écraser des médicaments LP ou de faire des
dilutions sur des médicaments non sécables ou des
gélules dans lesquelles le principe actif est sous forme
de petites billes.
Sondes duodénales :
Pas d’anti acide « BOUCHAGE » (dilution)
Sonde de gastro jéjunostomie :
La majorité des médicaments ont un cycle entéro
hépatique pour être efficaces, les passer par l’embout
gastrique.
4. LE DOSAGE DES MEDICAMENTS :
L’adaptation des posologies à partir de la concentration
plasmatique n’a d’intérêt que lorsqu’il a été démontré
une relation entre celle-ci et l’effet souhaité et/ou
indésirable.
Surtout quand il existe une importante variabilité
interindividuelle médicamenteuse.
Applications :
anti-infectieux; (aminosides, glycopeptides, antirétroviraux);
anti-épileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide
valproïque);
analeptiques respiratoires (caféine, théophylline);
immunodépresseurs;
antipsychotiques (lithium)
5. QUELQUES EXEMPLES et situations cliniques
:
MORPHINE : métabolisme hépatique en période néonatale
est immature
PROPOFOL : attention au « propofol infusion syndrome »
(état de choc avec défaillance myocardique + acidose
lactique + hyperlipidémie + rhabdomyolyse + insuffisance
rénale aigue) CI en perfusion continue chez l’enfant de <
de 15 ans.
Insuffisance rénale aigue chez l’enfant :
Modification des posologies grâce à la détermination de la
clairance de la créatinine (Schwartz)
Soit diminution de la dose unitaire; soit augmentation de l’intervalle
entre les doses; soit les deux.
Utiliser les taux résiduels (aminosides, vanco)
Après EER compensation des pertes consécutives à la dialyse
par une dose supplémentaire
Privilégier l’alternative thérapeutique ou minimiser les associations
médicamenteuses
Insuffisance hépatique :
Altération de l’absorption biotransformation (IHC) et excrétion
biliaire (cholestase)
Il n’existe pas de formule permettant d’adapter les posologies à la
fonction hépatique taux plasmatique .
Certains effets indésirables semblent survenir
préférentiellement chez l’enfant :
Aspirine Syndrome de Reye (0.08/100 000)
Cisapride (Prépulsid®) mort subite; allgt QT, troubles
du rythme
Niaprazine (Nopron®) Troubles neurologiques,
malaises
Erythromycine Sténose du pylore ?
Chlorure d’oxybutine (Driptane®) syndrome
atropinique
Diphémanil (Prantal®) troubles du rythme cardiaque
Benzodiazépines effets paradoxaux mal expliqués
6. IATROGENIE MEDICAMENTEUSE EN
PEDIATRIE et PHARMACOVIGILANCE :
a. Iatrogénie médicamenteuse
« Tout dommage résultant de l’utilisation d’un médicament ou de
l’intervention d’un professionnel de santé relative à l’utilisation d’un
médicament ». On distingue l’erreur médicamenteuse et l’effet indésirable.
Problème de santé publique en France. Enfants à risque (peu AMM).
Elle engendre plus d’un million de jours d’hospitalisation par an.
Les facteurs de risque sont : l’âge, la poly médication, les traitements
chroniques et certaines classes médicamenteuses (médicaments anti-
infectieux chez les enfants, médicaments du système cardiovasculaire
chez les adultes).
En pédiatrie, la iatrogénie représente 5,7 % des hospitalisations. Les
erreurs de dosage représentent 28% de ces accidents iatrogènes, avec un
risque de surdosage dans plus de la moitié des cas.
Les unités de soins intensifs présentent un risque plus fréquent d’accident
iatrogène.
[Kaushal R. JAMA 2001;285: 2114–20].
[Lesar TS. Arch Pediatr Adolesc Med 1998;152:340–4]
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
http://www.pharmacoclin.ch/_library/pdf/cytp450.pdf
Les sources d’erreurs et les difficultés d’utilisation :
L’utilisation hors AMM augmente le risque d’effets indésirables chez
l’enfant
Etude anglaise 30 % des médicaments étaient en cause dans un effet
indésirable utilisation hors AMM pour la dose, âge ou indication.
[Choonara IA. Arch Dis Child 1984;59:578–80]
Les erreurs de posologie précise exposent aux erreurs de calcul (virgule
mal placée 1/3 des cas)
Reconditionnement de médicaments dont la forme galénique n’est pas
adaptée à l’enfant.
Difficultés de voie d’abord IV, petits volumes souvent mal adaptés aux
seringues
Les autres sources d’erreurs (mauvaises communication et connaissance
…)
Plusieurs études ont montré l’intérêt de la présence d’un
pharmacien dans les services avec notamment la prévention
des erreurs médicamenteuses et EI.
[Fortescue EB et al. Pediatrics 2003 ; 111 : 722-9]
[Han YY et al. Pediatrics 2005 ; 116 : 1506-12]
Important d’avoir le réflexe et la culture pharmacovigilance
b. Déclarationdispositifs
(médicaments, de pharmacovigilance
médicaux) AFSSAPS
Collaboration étroite entre pharmaciens-médecins-IDE
Problèmes récents de pharmacovigilance
Valeur d’alerte après l’analyse précise de l’observation
ayant défini l’imputabilité
Détection d’effets rares
Recherche de cas similaires dans d’autres centres réseau
de pharmacovigilance
Décision éventuelle d’enquêtes plus larges
c. Gestion des erreurs :
« Après une faute, ne pas se corriger, c’est la vraie faute
» Confucius
- Fréquentes dans les services de réa
- Nécessité de l’expliquer, la reconnaître et de la prévenir
- Déclaration des événements indésirables (FEI)
- La prévention :
formation médicale et paramédicale
protocoles écrits dans les services
processus d’encadrement
gestion du personnel
communication interprofessionnelle
modalités de distribution et préparation des médicaments
rangement, stockage et étiquetage des produits par DCI
prescriptions informatisées
CONCLUSION
La pédiatrie est « orpheline » de médicaments autorisés
Sensibiliser les autorités administratives pour augmenter le
nb d’AMM.
« L’enfant n’est pas un adulte en miniature »
Etre rigoureux, vigilant
Collaboration étroite entre pharmacien-personnels soignants.
(dans les services)
Connaître les spécificités de la pharmacologie pédiatrique
Respecter les règles de prescription en pédiatrie (6B et SC;
dose/kg)
La gestion des erreurs est importante
Penser FEI et pharmacovigilance
SOURCES (1)
www.afssaps.fr
Principes de pharmacologie en réanimation
pédiatrique-chap 50- In Urgences et Soins Intensifs
Pédiatriques. 2ème Ed. Masson, Paris 2007
Urgences pédiatriques-vol. 2- fiches pratiques et
pharmacologie. Outils de référence. Ed. Estem,
2004.
http://www.antiinfectieux.org/antiinfectieux/PLG/PL
G-PK-PD.html
Vidal 2011
Autret-Leca, E. L’enfant et les médicaments : application à
la prescription en pédiatrie. Archives de pédiatrie 13
(2006)181-5.
