Hématologie Pathologie des globules blancs Dr.

ZRIKEM & NACHATE

Le myélome multiple
Plan :
Introduction
Définition
Intérêt de la question
I. Rappel épidémiologique
II. Rappel physiopathologique
III. Circonstances de découverte
IV. Diagnostic au laboratoire
A. Le diagnostic positif :
a. Bilan hématologique :
1. VS
2. Hémogramme + Numération des réticulocytes
3. Myélogramme
4. Immunophénotypage des plasmocytes
5. Cytogénétique
6. Biologie moléculaire
7. Biopsie ostéo-médullaire (BOM)
b. Bilan biochimique :
1. Dosage des protéines sanguins et urinaires : PT, EPP, IF, PU 24h, dosage des CLL sériques
2. Calcémie
3. Créatininémie
4. β-2 microglobuline sérique reflet de la masse tumorale ; puissant facteur pronostique
5. CRP reflet indirect de la production d’IL-6 (si > 6 mg/L = clone plasmocytaire agressif)
6. LDH ↑ signe clone plasmocytaire agressif
B. Diagnostic différentiel
V. Classification
VI. Pronostic
VII. Principes thérapeutiques
VIII. RDL dans la surveillance
Conclusion

Introduction :
Définition :
▪ Myélome multiple : hémopathie maligne (gammapathie monoclonale) caractérisée par l’expansion monoclonale de
plasmocytes sécrétant ou non une immunoglobuline complète ou non.
Intérêt de la question :
▪ Pathologie fréquente = seconde hémopathie maligne après les LNH
▪ Grave : évolution chronique, non guérissable, mortelle
▪ RDL : Dg positif, évaluation pronostique et suivi thérapeutique
I. Rappel épidémiologique :
▪ Maladie de l’adulte après 40 ans
▪ Prédominance masculine
▪ Facteurs favorisants : génétiques (race noire), environnementaux (benzène, pesticides, RI, stimulation antigénique chronique)

II. Rappel physiopathologique :

▪ « MGUS » = gammapathie monoclonale de signification indéterminée : stade préalable au MM
▪ La cellule à l’origine du MM = LB centrogerminatif ou post centrogerminatif du ganglion
▪ Le MM est lié à 2 éléments importants :
- Anomalies acquises du génome plasmocytaire
- Anomalies de dialogue entre plasmocytes et microenvironnement
Hématologie Pathologie des globules blancs Dr. ZRIKEM & NACHATE
III. Circonstances de découverte :
▪ Epidémiologiques
▪ Cliniques :
- Signes généraux : AEG, sueurs nocturnes, …
- Signes osseux : douleurs (80% des cas), fractures pathologiques, Sd de compression médullaire
- Signes d’hyperviscosité (si taux d’Ig très élevé) : bourdonnements d’oreille, BAV, diplopie, et risque de coma
- Sg hémorragique (10 – 15 % des pts) : liés à la thrombopénie, l'IR, l'hyperviscosité, ou l'interférence entre l'Ig monoclonale et les facteurs de la coagulation
▪ Biologiques : découverte d’un pic d’Ig monoclonale, IR ou hypercalcémie
▪ Radiologiques : ostéolyse à l’emporte-pièce, déminéralisation diffuse, ou ostéocondensation

IV. Diagnostic au laboratoire :

A. Le diagnostic positif :
a. Bilan hématologique :
1. Vitesse de sédimentation :
▪ Souvent > 100 mm après 1 heure
▪ Si normale dans un MM → penser à un myélome à chaînes légères ou non sécrétant ou présence de cryoglobulines
2. Hémogramme + Numération des réticulocytes :
▪ Etape pré-analytique :
- Ponction veineuse franche sur tube EDTA
- NFS : automate calibré et contrôlé
- Numération des réticulocytes : automatisée / manuelle (coloration au bleu de crésyl)
- Frottis sanguin : étalement fin sur lame en verre dégraissée, séchage à l’air libre, coloration au MGG
▪ Numération formule sanguine :
- Peut-être normale
- Anémie normochrome normocytaire arégénérative (50% des cas)
- Thrombopénie (20 – 30% des cas) → mauvais pronostic
- N° leucocytes : nombre normal ou peu diminué
▪ Frottis sanguin :
- Contrôler la formule leucocytaire
- Hématies en rouleaux +++ ; liés à l’hyperprotidémie et la VS accélérée
- Plasmocytes circulants < 3 % (15 % des patients)
- Nb de plasmocytes sanguins ≥ 20% = Leucémie à plasmocytes secondaire ou « de novo ».
3. Le myélogramme : indispensable, systématique +++
▪ Phase pré-analytique :
- Ponction – biopsie de la MO prudente (fragilité osseuse +++)
- Etalement de grumeaux médullaires sur lames en verres dégraissées et étiquetées
- Coloration progressive au MGG classique : 4 min de May-Grunwald, 20 min de Giemsa diluée à 1/10
▪ Faible grossissement :
- Richesse normale ou peu diminuée, parfois augmentée si envahissement plasmocytaire massif
- Mégacaryocytes
- Choisir la zone de lecture
▪ Fort grossissement :
- Réaliser une formule cellulaire +++
- Plasmocytose ≥ 10 % avec signes de dysplasie ++++ :
• Nucléaire : multi-nucléarité, noyau central, irrégularité nucléaire, nucléoles volumineux, …
• Cytoplasmique : cytoplasme flammé (rouge), Ȼ de mottes (en nid d’abeilles), Cops de Russell, …
- NB : La MO semble normale dans 10% des cas de MM, par infiltration plasmocytaire inhomogène
→ Eventuellement refaire la ponction dans un autre territoire ou réaliser une BOM
→ Si discordance : utiliser le nombre le plus élevé
• Autres lignées : ↓ en fonction de l’envahissement plasmocytaire, sans anomalies morphologiques

4. Immunophénotypage des plasmocytes :

▪ Intérêts :
- Diagnostique
- Suivi (recherche d’une maladie résiduelle)
▪ Prélèvement : moelle osseuse ou sang périphérique sur tube EDTA, acheminement < 48H à T° ambiante
▪ Technique : Cytométrie en flux
▪ Résultat :
- Pl normaux : CD19+ ; CD56 –
- Pl anormaux : CD19 – (presque toujours) ; CD56+ (70% des cas)
- Ratio Pl patho/Pl totaux : expression des chaînes intracytoplasmiques Kappa et Lambda (évaluer la restriction isotypique) :
• Pour le diagnostic : population monoclonale monotypique si ratio K/L > à 4 ou
• Critère de progression dans les MGUS si seuil chaine L impliquée / chaine L non impliquée > 95%
• Intérêt également pour la recherche de la maladie résiduelle
Hématologie Pathologie des globules blancs Dr. ZRIKEM & NACHATE
5. Cytogénétique :
▪ Prélèvement : sang médullaire sur tube hépariné
▪ Technique : FISH sur plasmocytes médullaires
▪ Intérêt pronostic t (4 ; 14) et del 17p sont de mauvais pronostic
6. La biologie moléculaire : n’est pas de pratique courante en cas de MM, intérêt Pc
7. La biopsie ostéo-médullaire (BOM) : si forte suspicion clinique et myélogramme normal
b. Bilan biochimique :
1. Dosage des protéines sanguins et urinaires :
▪ Protéines sériques totales : 60 - 130 g/L, Hypoalbuminémie (Fc pronostic +++)
▪ EPP : sur gel d’agarose ou capillaire
- Pic monoclonal dans la zone β ou γ → évaluation quantitative ++
- Tracé normal → évoquer MM à chaînes légères ou non sécrétant
▪ Immunofixation : typage de la chaîne lourde d’Ig (G, A, D, E) et de la chaîne légère (K, L)
▪ Dosage des chaînes légères libres sériques (néphélémétrie ou turbidimétrie)
- Permet de ne pas avoir à utiliser les dosages sur urines de 24 H
- Impact pronostique
- Indispensable au diagnostic et au suivi des MM non sécrétants ou oligosécrétants +++
- Indispensable pour documenter la réponse thérapeutique complète
▪ PU de 24h : Protéinurie de Bence Jones (IF)
2. Calcémie
3. Créatininémie
4. β-2 microglobuline sérique reflet de la masse tumorale ; puissant facteur pronostique
5. CRP reflet indirect de la production d’IL-6 (si > 6 mg/L = clone plasmocytaire agressif)
6. LDH : leur ↑ est un signe d’agressivité du clone plasmocytaire
B. Diagnostic différentiel :
▪ Les autres situations de pic monoclonal
▪ Hypogammaglobulinémie (LLC mais le plus souvent chez un adulte)
▪ Ostéoporose et métastases osseuses de tumeurs solides

V. Classification :
▪ Les 3 critères doivent de présenter +++
MGUS IgG ou IgA - Pas de critères CRAB
Fréquente - Présence d’un pic monoclonal sérique IgG ou IgA < 30g/l
>60% des pics monoclonaux - Plasmocytose médullaire clonale < 10%
CAT : Renouveler le bilan à 6 mois ; Si pic stable → surveillance tous les 1 à 2 ans
▪ Les 2 critères suivants doivent être présents :
MM asymptomatique - Absence de signes de CRAB
ou indolent - Pic IgG ou IgA ≥ 30 g/L ou protéine monoclonale urinaire ≥ 500 mg / 24 heures et/ou
Trois sous-types : IgA, IgG,
et chaînes légères
plasmocytose médullaire ≥ 10% et < 60%
CAT : Bilan (clinique, biologie, radiologie) tous les 3 – 4 mois
▪ Les deux critères suivants doivent être présents :
- Plasmocytose médullaire clonale ≥ 10% ou plasmocytome osseux ou extramédullaire
prouvé à la biopsie
Et
- Un ou plusieurs des critères suivants :
• Critères CRAB :
o Hypercalcémie : > 2.75 mmol/L (110 mg/L) ou > 0.25 mmol/L au-dessus des
valeurs normales
MM symptomatique
o Insuffisance rénale : créatininémie > 173 mmol/L (> 20 mg/L), ou clairance de la
créatinine < 40 ml/min
o Anémie : Hb < 10g/dl ou > 2g/l au-dessous de la limite inférieure de la normale
o Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions ostéolytiques à l’imagerie
(radiographie, CT, PET scan)
• Plasmocytose médullaire clonale ≥ 60%
• Rapport chaînes légères libres impliquées/non impliquées (FLC) ≥ 100
• Plus qu’une lésion focale à l'IRM (de diamètre supérieur à 5 mm)
MGUS à chaines légères
Plasmocytome solitaire
Plasmocytome solitaire avec envahissement médullaire minime
Maladies par dépôts de chaînes d’immunoglobulines : Amylose primitive AL, Maladies avec dépôts de chaînes légères ou lourdes d’Ig, POEMS syndrome
Leucémie à plasmocytes
Hématologie Pathologie des globules blancs Dr. ZRIKEM & NACHATE

VI. Pronostic :
▪ Facteurs pronostiques :
- Critères liés au patient : âge, comorbidités
- Facteurs liés à la tumeur :
• Anomalies cytogénétiques de mauvais pronostic : t(4;14), t(14;16), del 17p, gains1q, del 1p
• Masse tumorale : LDH élevée, stade III ISS (albumine basse + B2M élevée)
• Présence de plasmocytes circulants
• Maladie extramédullaire
• Défaut de réponse au traitement (= résistance tumorale)

VII. Principes thérapeutiques :

1. Buts :
▪ Maladie chronique évoluant par poussées (insensibilité aux TTT) et rémissions avant l'état d'échappement terminal +++
▪ But = améliorer la survie et optimiser la qualité de vie ; on ne traite que les malades ayant un MM symptomatique
2. Moyens et indications :
a. Traitement symptomatique :
▪ Fractures pathologiques, syndrome de compression médullaire → urgence chirurgicale
▪ Support transfusionnel, facteurs de croissance hématopoïétiques
▪ Complications infectieuses : ATB, antifongiques, antiviraux
▪ Insuffisance rénale aiguë ou chronique : hémodialyse, …
▪ Hypercalcémie maligne : réhydratation, corticothérapie, biphosphonates
b. Traitement spécifique :
▪ Sujet jeune : chimiothérapie puis autogreffe
▪ Sujet âgé ou non éligible à l’autogreffe : chimiothérapie
▪ Patients réfractaires ou rechute précoce : 2ème autogreffe chez les patients éligibles ou chimiothérapie

VIII. RDL dans la surveillance :

▪ Réponse complète : disparition du pic Ig sur l’EPP et de la plasmocytose médullaire
▪ Réponse partielle : diminution d’au moins 50% du pic Ig et d’au moins 90% du pic urinaire (Pour les MM pauci sécrétants ou
non sécrétants : dosage des chaînes libres sériques)
▪ Progression si : augmentation du pic Ig (de > 25% ou > 5 g/l), augmentation des chaînes légères urinaires (> 200 mg/J), ou
apparition d’une nouvelle lésion osseuse
▪ Rechute si : après rémission complète on voit réapparaître un pic Ig sérique ou des chaînes légères urinaires, une plasmocytose
médullaire ≥ 5%, ou une nouvelle lésion osseuse
▪ Il existe actuellement une réponse complète « stringente » : absence de maladie résiduelle définie par biologie moléculaire
(ASO –PCR = avec oligonucléotides spécifiques) ou par cytométrie de flux (absence de plasmocytes ayant le phénotype tumoral
retrouvé au diagnostic)

Conclusion :
▪ Maladie du sujet âgé
▪ Evolution chronique, à rechutes fréquentes
▪ Critères diagnostiques ➔ Intérêt de la collaboration clinicien et biologiste