UniversitéBlida 1

Institut des Sciences Vétérinaires

Microbiologie Générale (2e année) 2020 / 2021
Dr AKLOUL K.

IMMUNOLOGIE Le Système du Complément

Le complément est un système complexe de substances plasmatiques présentes dans
tous les sérums, à l’état inactif. L’activation de ce système est consécutive à la
pénétration d’un élément antigénique.

Le complément stimule l’inflammation et l'opsonisation, lyse directement les cellules

pathogènes par formation du complexe d'attaque membranaire, recrute les
lymphocytes B (initiant ainsi la réponse adaptative) ainsi que les macrophages
phagocytant les pathogènes

Le complément est un ensemble complexe de protéines dont beaucoup sont des

protéases et complète de façon non spécifique les effets immunologiques spécifiques
des anticorps. Il n’est pas spécifique de l’espèce qui le produit ni de l’antigène fixé
sur l’anticorps.

Au départ, les protéines n’ont pas d’activité enzymatique (proenzyme ou zymogène)

Les composants du complément s’activent en cascade, suite à des clivages successifs
conduisant àla formation de fragments possédant des activités biologiques diverses.
Le 1er composéàactivitéprotéolytique clive spécifiquement le 2ème composéen deux
fragments dont l’un acquiert lui-même une activité protéolytique spécifique pour le
3ème composé et ainsi de suite... Chaque enzyme pouvant activer de nombreuses
molécules du précurseur suivant, chaque étape est donc amplifiée.

Le système du complément est actuellement composé de plus d’une trentaine de

protéines solubles (environ 5% des protéines plasmiques) et membranaires (récepteurs
et protéines régulatrices). Ces protéines du complément sont capables de réagir entre
elles et avec certaines membranes biologiques.
L’activation en cascade de ces différents composés est à l’origine d’activités
biologiques essentielles : réaction inflammatoire, phagocytose des micro-
organismes, neutralisation des virus, élimination des complexes immuns,
présentation des antigènes et régulation de la réponse immunitaire.

1. Composants du complément
Les protéines du complément sont synthétisées surtout dans la foie, les cellules
épithéliales intestinales et dans les monocytes et les macrophages. La demi-vie de C3,
C4 et de B est de l’ordre de 24h. Le complément a donc une synthèse rapide qui
reflète une consommation permanente.

Les protéines de la voie classique et du complexe lytique sont désignées

numériquement de C1 à C9. L’activation de ces facteurs par des protéases, libère
deux types de fragments activés.
Les fragments de clivage sont désignés par des lettres minuscules (ex : C3a, C3b).

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-Les composants de la voie alterne sont désignées par des lettres capitales : P
(properdine), facteur B (C3 pro-activateur ou C3PA) et facteur D (C3 pro-activateur
convertase ou C3PA convertase). La voie alterne permet de cliver directement C3 en
C3b indépendamment de la voie classique.

Les protéines du complément ont spontanément tendance à former des complexes

multimoléculaires ; C’est le cas pour C1q, C1r et C1s en présence d’ions Ca++, pour
C4 et C2 d’une part et C3 et facteur B d’autre part, en présence d’ions Mg++ et enfin
pour les composés C5, C6, C7, C8 et C9 dont l’assemblage amène la formation du
complexe d’attaque membranaire.

2. Voies d’activation du complément

Le complément peut s'activer en l'absence d'anticorps, dans le cas de la voie alterne et
de la voie des lectines, c'est pour cela qu'il est classiquement considérécomme faisant
partie de l'immunitéinnée. Néanmoins, la voie dite classique d'activation débute par
la reconnaissance d'anticorps et fait àce titre partie de l'immunitéadaptative.

Trois (3) voies d’activation sont donc possibles :

- La voie classique repose sur une activation permise par la formation de l’immun-
complexe et mise en jeu des lipopolysaccharides.
- La voie des lectines fait intervenir des sucres qui vont se lier aux fragments C1.
- La voie alterne est activée directement par des virus ou des bactéries, mais
commence directement sur le fragment C3. Ce dernier fragment est la pierre centrale
de l’activation du complément.

Le but de ces trois voies est l’activation d’une protéine zymogène, la C3 convertase,
et la libération de différents composants du complément :
 C3a, C4a, et C5a sont des anaphylatoxines, molécules responsables de
l’activation de l’inflammation.

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  C3b permettent tout d’abord l’opsonisation de l’agent pathogène en se fixant
directement à sa surface, puis en activant la suite de la cascade d’activation
entrainant la formation du complexe d’attaque membranaire, et finalement en
amplifiant l’activation du complément par la voie alterne.
 C5b, C6, C7, C8 et C9 permettent la destruction des agents pathogènes par la
formation du complexe d’attaque membranaire.

2.1. Voie classique

Voie déclenchée suite à la présence de complexes Antigène/Anticorps (solubles ou
particulaires). C’est une voie qui se réalise dans le cadre de la réponse spécifique,
adaptative.
Cette activation se déroule en cascade. Le premier composé àactivité protéolytique
clive spécifiquement le 2ème composé. Cette voie est initiée par la fixation de C1 (C1q)
au domaine constant des chaînes lourdes des Immunoglobulines.

Le fragment C1 est constitué de 3 sous-parties. Il réagit avec le fragment Fc de

l’immunoglobuline ayant fixéun antigène. Le fragment C1 devient alors C1 q, r ou s.
Le 1er site d’activation dans la voie classique est le fragment Fc de l’immun-
complexe.

Le fragment C1 active ensuite les fragments C2 et C4. Le C4 se clive en C4a et C4b,

le C2 en C2a et C2b. Le C4a détient un rôle dans l’inflammation.

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C4b et C2a vont s’assembler et former le fragment C4b2a activé, qui permet
l’activation à son tour du fragment C3. Le C4b2a activéest donc une C3 convertase.

Le fragment C3 se clive, C4b2a fixe le C3b et constitue le C4b2a3b activé, qui est
quant à lui une C5 convertase. Le fragment C5 est alors activé.

C5 est activé, clivé en deux fragments C5a et C5b. C5b s’associe à C6, C7 et C8. Cela
forme un complexe d’attaque membranaire (CAM) C5b678 qui va activer C9.

Les C9 se polymérisent, vont faire un trou dans la membrane plasmique, trou par
lequel va sortir tout un ensemble d’éléments cellulaires. (=Effet lytique).

2.2. Voie alterne

La voie alterne est la première défense mise en jeu lors d'une infection par un germe
inconnu de l'organisme infectéavant une réponse immune spécifique.
Cette voie est activée en absence du complexe Antigène/Anticorps, elle est mise en
jeu après contact avec de très nombreuses substances telles que les polysaccharides
comme l’inuline, les extraits de levures, les endotoxines bactériennes, les IgA
agrégées, les globules rouges de lapin et quelques cellules tumorales. Elle est
facilitée en présence d’anticorps.

La voie alterne démarre avec C3b en absence d’anticorps. En effet une certaine
proportion de C3b formé par la voie classique se fixe à la surface de l’agent
pathogène permettant ainsi l’activation de la voie alterne. C3b s’associe avec le
complexe B qui est alors exposé à l’action du facteur D qui est une sérine estérase
circulant sous forme active. On obtient un complexe C3b, Bb que l’on appelle la C3
convertase alterne, ainsi qu’un petit fragment Ba. La C3 convertase alterne joue le
même rôle que la C3 convertase permettant la formation de C3a et de C3b, permettant
ainsi la formation du complexe C3b, Bb, 3b que l’on appelle la C5 convertase
alterne.

2.3. Voie des Lectines (Voie MBP («Mannose Binding Protein »)

Cette voie est médiée par une lectine àmannose (mannose-binding lectin ou MBL).
Cette MBL se fixe sur son ligand que l’on retrouve sur les bactéries. Il s’agit d’un
récepteur carbohydratéspécifique.

MBL est associée à2 protéases MASP1 et MASP2 (Mannan-binding lectin associated

sérine-protéases 1 et 2). La fixation de MBL à son ligand microbien induit l’activation
de MASP1 et 2. MASP1 et 2 activées, clivent C4 et C2 en produisant C2a et C4b.
C4b et C2a forment alors la C3-convertase C4bC2a qui clivera C3. Le complexe
MBL et ses protéases fonctionnent comme le complexe C1.

L’activation du complément par la voie MBP démarre avec la protéine MBP qui est
structurellement très proche de C1q. C1s et C1r sont remplacé par les protéines
MASP-1 et MASP-2 (MBP associated sérine protease). La MBP est une opsonine
qui permet également d’activer le complément.

Cette voie est différente de la voie classique dans le sens oùla MBP ne se fixe pas sur
des anticorps mais sur des résidus mannose présent àla surface des agents pathogènes.

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3. Activités biologiques du complément
3.1. Lésions membranaires
Par l’activation du complexe lytique (CAM), le complément entraîne la lyse de
différents types de cellules telles que les globules rouges, les plaquettes, les
leucocytes, les bactéries et les virus porteurs d’enveloppe lipoprotéique. Ces lésions
sont exclusivement sous la dépendance du complexe lytique activéC5b6789 et sont
donc identiques quelques soit la voie (alterne ou classique) mise en jeu.

L’insertion du polyC9 va permettre la mise en place de larges pores déstabilisants les

membranes. Les cellules atteintes par cette attaque vont perdre leur homéostasie
(sortie de K+, entrée de Na+, d’eau) mais aussi par la pénétration d’enzymes (comme
dans les lysosomes) qui sont responsables de la destruction des pathogènes.

3.2. Interactions cellulaires

a) Interaction avec les cellules phagocytaires :
Les monocytes, les macrophages et les polynucléaires ont des récepteurs CR1, CR3 et
pour le fragment Fc des IgG (RFcIgG). L’adhérence et la phagocytose des bactéries
recouvertes d’IgG sont favorisées par la fixation du C3b, mais elles surviennent aussi
en l’absence de complément. Réciproquement, le C3b, à lui seul, a aussi une action
opsonisante.

L’opsonisation est l’effet central, capital, de ce système. C’est le processus qui facilite
la capture et la dégradation des antigènes par les cellules phagocytaires. Ce processus
résulte de la reconnaissance spécifique de divers facteurs du complément par des
récepteurs dits «CR »présents sur les cellules phagocytaires.
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b) Interaction avec les lymphocytes :
Les lymphocytes B ont des récepteurs CR1 et CR2. Ils sont distincts des autres
constituants de membrane connus (RF complexes immuns). Une faible densitéen CRI
pourrait ainsi favoriser les maladies avec complexes immuns circulants comme le
lupus érythémateux disséminé.

c) Rôle dans l’inflammation :

De nombreux produits d’activation des protéines du complément peuvent provoquer
ou amplifier les processus inflammatoires. Les plus étudiés et les plus puissants de ces
produits àaction pro-inflammatoire sont le C3a et le C5a.

Les anaphylatoxines C3a et C5a ont des propriétés communes. Elles dérivent toutes
les deux par clivage de leurs précurseurs respectifs C3 et C5. Ces deux peptides
provoquent une libération d’histamine par les mastocytes et les basophiles et une
contraction des muscles lisses.

Le C5a exerce en plus un effet chimiotactique sur les polynucléaires et entraîne

une libération des enzymes lysosomiales par ces cellules.

d) Autre activités biologiques du complément :

L’activation des composés précoces de la voie classique (C1,
C4) neutralise certains virus. L’activation du complément par certains complexes
entraîne leur solubilisation.
Enfin, il existe des interrelations entre le système du complément et celui de la
coagulation : la plasmine active le C1s et le C3 et le C1-INH inhibe le C1r et C1s.

4. Mécanismes d’échappement
La composition de la paroi bactérienne détermine les conditions d’activation du
complément (voie classique, voie des lectines ou voie alterne) et l’effet
bactériolytique du complexe d’attaque membranaire (sensibilité ou résistance à la
bactériolyse en présence de sérum, les souches résistantes ne pouvant être détruites
que par opsonisation et phagocytose). Les lipopolysaccharides (LPS) des bactéries
Gram (-) activent le C1 par leur lipide A (souches rugueuses ou rough) et la voie
alterne (souches lisses ou smooth) par leur chaîne polyosidique.

L’encapsulation des bactéries Gram (+) ou Gram (-) est l’un des mécanismes de
résistance au complément. Les capsules riches en acide sialique empêchent
l’activation de la voie alterne. La destruction des bactéries encapsulées (ex.
méningocoques, pneumocoques, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae...)
nécessite en général la production d’anticorps spécifiques activant la voie classique.
D’autres mécanismes de résistance ont étédéveloppés par certains micro-organismes :
structure pariétale qui empêche l’insertion stable des complexes d’attaque
membranaire, sécrétion de protéines solubles qui fixent C3b àdistance de la bactérie,
clivage protéolytique des composés liés àla membrane (C4b, C3b), surface externe
empêchant l’accès des récepteurs CR3 au C3b lié à la paroi.