PHARMACO GENERALE

DEFINITIONS
Pharmacologie = science qui a pour objet l’étude des médicaments.
o
Médicaments = produit utilisé dans la prévention, le diagnostic et le traitement des maladies.

La pharmacologie est une discipline carrefour qui touche à la fois à la pharmacie, la chimie, la
biologie, la génétique, la pathologie, la thérapeutique, etc.

La pharmacologie est différente de la thérapie qui est l’ensemble des choix stratégiques pour
traiter le malade (diététique, chirurgie, radiothérapie,… et pharmacologie).

COMPOSITION DU MEDICAMENT
 Principe actif
o Drogue issue du règne minéral, végétal ou animal.
o Synthèse chimique.
o Biotechnologie.
o Présentation : poudre, solution, extrait, teinture, essences, huiles,…

 Excipients
o Agrégants, diluants, colorants, édulcorants, conservateurs,…

 Formes pharmaceutiques
o Unidoses : comprimés, gélules, ovules, suppositoires, patches,…
o Multidoses : sirop, gouttes, crèmes,…

 Classification
o Classes pharmacothérapeutiques : mécanisme d’action et effet thérapeutique
o Dénomination commune internationale (DCI)

PHASES DE DISTRIBUTION DANS L’ORGANISME

3 phases :
 Pharmaceutique : dissolution
 Pharmacodynamique
 Pharmacocinétique

GENERALITES
2 types d’utilisation des médicaments :
 Usage externe : action locale ne garantissant pas l’absence total d’absorption
 Usage interne : action systémique

Il existe différentes voies d’administration des médicaments :

 Voie digestive : au niveau de la muqueuse buccale, de l’estomac et du duodénum
 Voie dermique : via les glandes sudoripares et sébacées, les follicules pileux ou via la
peau
 Voie pulmonaire : au niveau de l’arbre bronchique et des alvéoles
 Voie parentérale : intra veineuse, intra musculaire, intra osseuse, intra rachidienne

Franchissement des barrières

  Diffusion passive
o Via les déhiscences intercellulaires (pores)
o Pour les molécules de poids moléculaire inférieur à 64 000 daltons
o Mécanisme passif

 Diffusion non ionique

o Passage au travers des barrières lipidiques pour les médicaments liposolubles
o Influence du pH : c’est la forme non ionisée qui est diffusible
o Mécanisme passif

 Diffusion facilitée
o Via un transporteur
o Mécanisme compétitif et passif

 Transport actif
o Système spécifique comportant 1 ou plusieurs transporteurs
o C’est un mécanisme actif, saturable et sensible aux inhibiteurs
o Peut fonctionner contre le gradient de concentration

 Pinocytose
o Phénomène cellulaire analogue à la phagocytose
o Les liquides sont englobés par invagination de la membrane cellulaire
o La vacuole formée est finalement digérée dans le cytoplasme
o Mécanisme rare pour un médicament

Un médicament n’est utilisable que s’il peut, in vivo, atteindre l’organe cible sur lequel il agit.

Voie dermique
La peau est une barrière physiologique relativement imperméable aux substances chimiques.
Elle se compose
 De l’épiderme
o Sa couche externe (cornée) ne possède aucun vaisseau sanguin et se nourrit à
partir des vaisseaux sanguins du derme
o Résorption lente mais relativement importante vu sa surface
 Du derme
o Plus facilement perméable
o Résorption rapide mais peu importante
 De l’hypoderme, essentiellement constitué de tissu adipeux
 Des annexes cutanées : poils, glandes sébacées et sudoripares

Au contact de la peau, les médicaments peuvent entraîner des effets systémiques après
résorption par l’épiderme et les annexes cutanées.
Le temps de contact, la concentration, l’hydrosolubilité (solubilité dans la sueur), le caractère
lipophile de la forme non ionisée, le poids moléculaire (< 500) de la substance chimique
conditionnent la résorption dermique.

Voie pulmonaire

PHASE PHARMACEUTIQUE
La molécule est solubilisée dans le tube digestif
  Principalement gastrique (à jeun, pH = 3) ; le milieu acide engendre une meilleure
solubilité des médicaments basiques
 Hydrosolubilité : condition indispensable et rarement limitante (sauf huile de paraffine) à
la résorption digestive
 La vitesse de résorption est inférieure à la vitesse de dissolution

PHASE PHARMACOCINETIQUE
Résorption digestive
C’est le passage du médicament dans le sang.

Après l’ingestion, le médicament passe par l’estomac où il est dissout.

Une faible partie du médicament est résorbée à ce niveau et passe dans le sang.
L’autre partie reste dans l’estomac jusqu’à la vidange gastrique qui le propulse dans le duodénum
puis dans les intestins. Il est résorbé sur son trajet avec un pic au niveau du duodénum.

La résorption digestive du médicament se fait préférentiellement dans l’intestin où se trouvent

de nombreuses microvillosités, des cellules épithéliales à caractère absorbant et de nombreux
capillaires sanguins.

Paramètres d’influence

 Solubilisation dans le tube digestif : étape très rarement limitante

 Ionisation au pH digestif : proportion de la forme non ionisée
o La plupart des médicaments sont de petites molécules d’un poids
moléculaire inférieur à 1000. Ils traversent donc les membranes biologiques par
diffusion lorsqu’ils ne sont pas chargés électriquement d’où l’importance du pH du
milieu

 Puisque la plupart des médicaments sont soit des acides faibles, soit des bases
faibles, soit des agents amphotères, le pH du milieu de dissolution déterminera
l’importance de la fraction soluble non ionisée qui diffusera à travers la membrane
 Lipophilie de la forme non ionisée
o Liposolubilité définie par le coefficient de partage Kp
 La résorption digestive d’un médicament est directement proportionnelle à la
lipophilie de la molécule non ionisée
 Facteurs physiologiques
o Débit sanguin intestinal
o Âge
o Vidange gastrique
 Soit rapide et au niveau du duodénum, la résorption est importante
 Soit lente et au niveau du duodénum, la résorption est faible
La quantité qui passe de l’estomac vers la lumière intestinale est fonction de la
vidange gastrique tandis que la quantité qui passe de la lumière intestinale vers les
capillaires par transfert passif est forcément fonction du gradient de
concentration.
 Interactions

Effets de 1er passage

C’est une perte de médicament par métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale,
dès son premier contact avec un organe ou un tissu pourvu de l’équipement enzymatique
nécessaire.
Elle peut avoir lieu au niveau intestinal, hépatique ou pulmonaire.

La quantité de médicament se retrouvant dans le sang artériel (M sang) est donc égale à la quantité
de médicament résorbée (MT) amputée des quantités de médicaments épurées par le tube
digestif (MD), le foie (MF) et les poumons (MP).

Distribution sanguine
Dans le sang, certaines protéines ont la propriété de pouvoir fixer les médicaments. L’ensemble
forme alors un complexe [protéine-médicament]. Il y a donc une partie du médicament présente
sous forme libre et l’autre sous forme liée.

La forme libre est la seule active pharmacologiquement. La forme liée est inactive et ne peut
diffuser vers son lieu d’action. Cette inactivité n’est que temporaire car les formes liée et libre
sont en équilibre réversible (en fonction du pH). Au fur et à mesure de la disparition de la forme
libre (par diffusion vers les tissus ou élimination), il y a passage de la forme liée vers la forme
libre.

La protéine qui fixe le plus est l’albumine. Elle fixe essentiellement des médicaments acides.

Le nombre de protéines liantes diminuent lors de certaines pathologies (cirrhose) ou dans le cas
de compétition entre 2 médicaments.
La fraction liée à une protéine diminue au profit de la fraction libre. Il y a plus de passage vers
les tissus.

Distribution tissulaire
Pour calculer la quantité de médicament réparti dans les tissus, on utilise le volume apparent de
distribution.
Il n’a pas de signification physiologique propre (volume fictif) et est exprimé par le rapport entre
la quantité totale de médicament dans l’organisme (A) et sa concentration plasmatique (C).

Vd = A/C

Le volume de distribution tissulaire est sous la dépendance de

 La vitesse de perfusion des organes
 L’affinité du médicament pour les récepteurs cellulaires
 La proportion des compartiments graisseux et hydrique

Affinité du médicament pour les récepteurs tissulaires

Dans la fraction libre d’un médicament, il faut distinguer la fraction ionisée (inactive) de la
fraction non ionisée. Selon Henderson et Hasselbach, à pH = 7, ces 2 fractions sont présentes en
égales quantités.
La fraction non ionisée diffuse préférentiellement vers certains tissus en fonction de constantes
d’affinité en relation avec les propriétés physico-chimiques du médicament (K).
La fixation du médicament sur les récepteurs cellulaires dépend de son affinité pour les
constituants membranaires (acides nucléiques, protéines, lipides,…).

Proportion des compartiments graisseux et hydrique

Avec l’âge, le taux de graisse augmente, la masse maigre et la quantité d’eau intra cellulaire
diminue. La quantité d’eau extracellulaire reste inchangée.

Vitesse de perfusion des organes

La distribution tissulaire du médicament est directement proportionnelle à la vitesse de
perfusion de l’organe.
Poumons > reins > thyroïde > surrénales > foie > cœur > cerveau

Influence de la modification du paramètre pharmacocinétique sur la toxicité

Vd = A/C  C = A/Vd

 Augmentation de la concentration plasmatique avec risque de toxicité

o Par diminution de la vitesse de perfusion des organes par insuffisance cardiaque
o Par diminution du compartiment hydrique par déshydratation physiologique
(vieillissement) ou pathologique (hyperthermie, diarrhée,…)
o Par diminution du compartiment graisseux lors d’une cure d’amaigrissement :
relargage du médicament stocké dans les adipocytes

 Diminution de la concentration plasmatique avec risque d’inefficacité

o Rétention de médicaments lipophiles dans l’adipocyte en cas d’obésité

Métabolisme
Certains médicaments ne subissent pas de biotransformation dans le corps et sont éliminés tels
quels mais la plupart en subissent et donnent naissance à des métabolites.
Ces biotransformations sont classées en 2 phases : l’oxydation et la conjugaison.

L’oxydation
Elle est médiée par les cytochromes P450 (monooxygénases). L’oxydation a pour but de donner au
métabolite un caractère hydrophile lui permettant d’être éliminé par le rein.
Les métabolites peuvent être soit stables soit instables.
Les métabolites stables passent directement à la phase 2 (conjugaison) tandis que les
métabolites instables (époxydes) subissent d’abord une alcoolisation (ajout d’un groupement OH)
puis passent à la phase 2.

La conjugaison
Par l’intermédiaire des transférases, les métabolites sont conjugués soit à l’acide glucuronique,
soit à la glycine, soit au phosphate ou encore à l’acétate.
Ces conjugaisons facilitent d’autant plus leur élimination au niveau rénal.
On parle alors de métabolites conjugués.

Les cytochromes
Ce sont des hémoprotéines formées de 2 composants :
 Groupement prosthétique : constant
 Protéine (apoenzyme) : variable, 400 à 540 AA par protéine, riche en leucine.

L’Homme en compte au moins 10 familles dont les 4 premières sont les plus importantes.

Nature des substrats et spécificité relative

1 cytochrome P450 peut oxyder plusieurs substrats et un même substrat peut être oxydé par
plusieurs cytochromes P450.
Modulateurs d’activité (indicateurs et inhibiteurs)
Un modulateur peut influencer plusieurs cytochromes p450 et un cytochrome p450 peut être
influencé par plusieurs modulateurs.

Élimination
Les médicaments et leurs métabolites s'éliminent essentiellement dans l'urine et la bile.

Élimination biliaire
Les médicaments atteignent le foie par deux voies différentes :
 le système veineux et le réseau lymphatique après absorption digestive et, dans ce cas, la
totalité du médicament absorbé passe par le foie avant d'être distribué dans l'ensemble
de l'organisme.
 l'artère hépatique après administration parentérale. Dans ce cas, le médicament véhiculé
par le sang est distribué à l'ensemble de l'organisme et seule une fraction de la quantité
administrée passe d'emblée par le foie.

En cas de cholestase (stase de la bile dans les voies biliaires), on assiste à une régurgitation du
métabolite dans les voies sanguines.

Élimination rénale
La filtration glomérulaire (unidirectionnelle) dépend
 du débit sanguin rénal
 du poids moléculaire, du degré de fixation protéique
 du degré d’ionisation du médicament (et de la lipophilie de la forme non ionisée)

La fonction tubulaire (bidirectionnelle) dépend

 en ce qui concerne la sécrétion tubulaire (actif)
o du débit capillaire péritubulaire
o du degré d’ionisation du médicament (et de la lipophilie de la forme non ionisée)
 en ce qui concerne la réabsorption tubulaire (passif)
o du gradient de concentration entre le milieu tubulaire et sanguin
o du degré d’ionisation du médicament (et de la lipophilie de la forme non ionisée)

En cas d’insuffisance rénale, le système d’élaboration de l’urine est perturbé et le métabolite

persiste dans le sang.

Dans les 2 cas, une adaptation posologique est nécessaire afin de ne pas dépasser une certaine
concentration de ces métabolites et provoquer une réaction toxique.

NOTIONS DE PHARMACOCINETIQUE

La pharmacocinétique
 étudie le devenir des médicaments dans l’organisme en fonction du temps
  résulte des différents processus précédemment décrits : absorption, distribution,
transformation et élimination
 repose sur la détermination expérimentale des concentrations de médicaments et de ses
métabolites dans le sang et les tissus
 sert à déterminer les conditions d’utilisation des médicaments
o les précautions à prendre et les posologies
o l’incidence des associations médicamenteuses

Postulat : les concentrations au site d’action peuvent être représentées par les concentrations
dans un site de prélèvement aisé (sang, urines)

ADMINISTRATION UNIQUE
En expérimentation, elle permet de déterminer les modalités d’utilisation du médicament (voies
d’administration, rythme, posologie,…)

En clinique, elle est utile pour préciser les valeurs individuelles dans le cas où leurs variations
sont importantes et ont une incidence thérapeutique.

Intraveineuse
La substance est directement placée dans le sang (pas de phase d’absorption)  courbes de
concentration plasmatique.

2 cas se rencontrent
 le modèle monocompartimental
 le modèle bicompartimental

Le modèle monocompartimental
Le médicament est injecté dans le compartiment unique et il disparaît à partir de ce
compartiment.

On analyse la courbe de décroissance de la concentration plasmatique en fonction du temps ;

c’est une courbe exponentielle unique.

On peut calculer graphiquement C0 qui est la concentration fictive qui correspond à l’injection et
la diffusion instantanée de la totalité du médicament Q 0 dans le compartiment unique :
Q0 = Vd x C0

Où Vd est le volume apparent de distribution cad le volume qu’occuperait le médicament s’il avait
partout la même concentration que dans le plasma.

Pour que ça marche, il faut que les échanges soient instantanés entre tous les points du
compartiment, ce qui entraîne qu’il soit homogène au niveau cinétique.

2 cas extrêmes
 Médicament fortement hydrophile et de poids moléculaire élevé, il reste dans le
compartiment vasculaire. Le Vd sera égal au volume plasmatique soit 0,05 l/kg.
 Médicament fortement lipophile ou accumulé fortement dans un tissu, sa concentration
plasmatique est faible donc son volume de distribution peut être très élevé.
Si Vd = 0,05 l/kg : il correspond au plasma
= 0,20 l/kg : il correspond à l’eau extra cellulaire
= 0,50 l/kg : il correspond à l’eau totale de l’organisme
= supérieur à 2 l/kg, il ya stockage dans un tissu
Vd est une constante caractéristique de la substance.

T1/2 est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du médicament diminue de
moitié. On l’appelle demi-vie plasmatique d’élimination. Elle est indépendante de la dose
administrée.
La fraction éliminée au bout d’un temps donné ne dépend que de la demi-vie d’élimination. Elle est
de 50% au bout d’une demi-vie et de 97% au bout de 5 demi-vies.

Modèle bicompartimental
Lorsqu’on analyse la courbe de décroissance des concentrations plasmatique, on y distingue
parfois 2 phases :
 D = phase de distribution (rapide)
 E = phase d’élimination (tardive)

Il y a 2 compartiments :
 Un central : plasma et tissus richement vascularisés où les échanges sont instantanés
 Un profond : tissus avec lesquels les échanges se font lentement

Clairances
C’est le volume de plasma épuré entièrement de la substance considérée dans l’unité de temps.
Elle est une caractéristique du produit et exprime l’intensité du processus d’épuration.

Si la cinétique d’une substance est linéaire, elle est caractérisée par 3 constantes :
 La demi-vie plasmatique d’élimination t1/2
 Le volume de distribution Vd
 La clairance CT

Voie orale
Il faut tenir compte des phénomènes de la phase d’absorption :
 Libération du principe actif
 Distribution du principe actif dans le liquide intestinal
 Franchissement de la barrière intestinale
 Effet de 1er passage hépatique

Après analyse des courbes de concentrations plasmatiques, on note que la demi-vie d’élimination
est indépendante de la voie d’administration.

Autres voies
Par IM et SC, l’absorption est normalement totale.
Par voie orale, l’absorption peut être très variable d’où l’intérêt de déterminer la biodisponibilité.

ADMINISTRATION REPETEES
On parle d’état d’équilibre au moment où les oscillations se maintiennent entre une concentration
maximale et une concentration minimale.

Le thérapeute règle les administrations de manière à ce que les concentrations se situent dans
l’intervalle thérapeutique. Le rapport entre les concentrations limites est appelé index
thérapeutique (plus il est faible, plus l’utilisation du médicament est délicate).

En cas d’administrations multiples :

 La concentration moyenne ne dépend que de la dose moyenne administrée
 Le temps mis à atteindre l’équilibre ne dépend que de la demi-vie d’élimination
 L’importance des fluctuations à dose moyenne égale ne dépend que de l’intervalle entre
les administrations

L’intervalle entre deux administrations est en règle d’une demi-vie d’élimination.

NOTIONS DE PHARMACODYNAMIE

EFFETS PHARMACODYNAMIQUES
On appelle effet pharmacodynamique une modification mesurable et reproductible, fonctionnelle
ou organique, provoquée par un médicament dans un système biologique appelé effecteur.

Un médicament possède :
 Un effet principal, utilisé en thérapeutique
 Des effets secondaires (latéraux) qui sont utiles, indifférents ou nuisibles (= effets
indésirables des médicaments)

Une famille est constituée par l’ensemble des médicaments ayant un effet pharmacodynamique
commun.

MECANISMES D’ACTION
Action par fixation spécifique
La fixation est spécifique du médicament et de son effet, elle dépend étroitement de sa
structure et de ses propriétés chimiques.
La structure moléculaire sur laquelle se fixe le médicament est appelé récepteur.

Fixation sur le génome

Certains médicaments se fixent directement sur le génome (ADN, ARN,…)

Fixation sur une protéine

  Récepteur : protéine particulière faisant partie des systèmes physiologiques de
communication intercellulaire
 Enzyme : les médicaments peuvent activer ou inhiber le fonctionnement d’une enzyme
 Transporteur : protéine permettant le transfert de molécule de part et d’autre des
membranes cellulaires
o Transporteurs passifs : transporteurs, symporteurs, antiporteurs
o Transporteurs actifs : pompes (avec dépense d’énergie)
 Canaux ioniques : protéines transmembranaires permettant le passage spécifique de
certains ions

Action sans fixation dans l’organisme

Ces médicaments agissent grâce à leurs propriétés physiques (volume, pouvoir couvrant,…) ou
encore en modifiant celles du milieu extracellulaire (pouvoir osmotique, équilibre acide-base)

Action sur organismes étrangers

Ces médicaments agissent sur des organismes pathogènes (bactéries, virus, parasites,…)

THEORIE DES RECEPTEURS

On appelle récepteur pharmacologique une structure chimique fonctionnelle sur laquelle la
fixation spécifique d’une molécule médicamenteuse provoque un stimulus qui est à l’origine de
l’effet pharmacologique.

Un récepteur est une structure moléculaire qui reçoit, traite et transmet de l’information.

Les substances qui en se fixant sur un récepteur entraînent sa stimulation sont appelés agonistes
de ce récepteur.

STRUCTURE ET CLASSIFICATION DES RECEPTEURS

Les récepteurs sont des protéines
 Sur lesquelles des substances physiologiques ou des médicaments se fixent, fixation qui
est à l’origine de leurs effets
 Qui font partie des systèmes de communication chimique de l’organisme
 Classées de 3 façons :
o Sur base des effets pharmacologiques
o Sur base de la nature entre stimulus et effet
o Sur base du récepteur, après isolation et clonage

On distingue 4 types de récepteurs (superfamilles) qui diffèrent en termes de structure

moléculaire et de mécanisme de traduction du stimulus (couplage).

Les récepteurs de type 1

Ces récepteurs
 Sont situés sur la membrane externe de la membrane cellulaire
 Leurs agonistes physiologiques sont des médiateurs rapides (millisecondes)
 Sont couplés directement à un canal ionique situé dans la membrane cellulaire

Ces canaux sont des protéines transmembranaires permettant le passage sélectif de certains
ions suivant leur gradient électrochimique. Leur ouverture peut être provoquée par un ligand ou
par un potentiel d’action. Les effets peuvent être à l’origine d’une contraction, d’une sécrétion,
d’un potentiel d’action ou encore d’une excitabilité cellulaire.
Les récepteurs de type 2
Ils sont caractérisés par l’intervention de protéines appelées protéines G.

Le couplage est indirect : le récepteur est fixé sur la face externe de la membrane cellulaire et
la protéine G située dans la membrane cellulaire vient s’interposer entre le récepteur et
l’effecteur (enzyme ou canal ionique).

Les effecteurs sont de 3 types :

 Système adénylcyclase AMP cyclique
 Système phospholipase contre inositol phosphate
 Canaux ioniques

Les récepteurs de type 3

Ces récepteurs
 Sont situés sur la face externe de la membrane plasmatique
 Sont associés à une enzyme intracellulaire à travers la membrane
 Sont des récepteurs-enzymes
 La fixation de l’agoniste entraîne une réaction enzymatique (récepteurs catalytiques)

On en distingue 2 types
 Type 3 : l’enzyme est une tyrosine kinase
 Type 3bis : l’enzyme est une guanylate cyclase

Les récepteurs de type 4

Ce récepteur
 Est une protéine intranucléaire (le ligand doit donc d’abord pénétrer dans la cellule puis
dans le noyau)
 Sa stimulation peut entraîner la transcription de gènes, la synthèse de protéines, leurs
modulations ou leurs inhibitions
 L’effet est lent à se manifester (quelques heures)

Ex : hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes, vit D, certains hypocholestérolémiants et

antidiabétiques

Type 1 2 3 4

Localisation Membrane Membrane Membrane Noyau

Effecteur Canal Canal ou enzyme Enzyme Gène

Couplage Direct Protéine G Direct Via ADN

Ex Médiateurs Médiateurs Facteurs de Hormones

rapides rapides croissance