MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE

UNIVERSITE DE TEBESSA
FACULTE DES SCIENCES EXACTES DE DES SCIENCES DE LA NATURE ET DE LA VIE
DEPARTEMENT DE BIOLOGIE APPLIQUEE
Pr : B. DJABRI

PHARMACOLOGIE GENERALE
CHAPITRE I : DEFINITIONS

I.1. DEFINITION DE LA PHARMACOLOGIE

La pharmacologie est un terme d’origine grecque : Pharmacon = médicament et Logos =

science. Elle correspond donc à la science qui étudie les médicaments et leur emploi. C’est
autrement dit, l’étude de tout ce qui concerne les produits étrangers capables de pénétrer dans
l’organisme par voie naturelle ou artificiel et d’y modifier la physiologie par une action de type
biochimique appelée action pharmacologique. Progressivement, le terme de pharmacologie a pris
un sens plus restreint : on peut la définir actuellement comme « la science qui étudie les interactions
des médicaments, avec tout système biologique ».

I.2. DEFINITION DE LA PHASE BIOPHARMACEUTIQUE

La phase biopharmaceutique comporte les étapes de la mise à disposition des principes actifs
dans l'organisme. Pour une formulation destinée à la voie orale par exemple, elle se compose de
deux phases : la libération à partir de la forme galénique et la dissolution. Elle étudie donc l'impact
des formes galéniques d'un médicament sur son absorption par l'organisme.

I.3. DEFINITION DE LA PHARMACOCINETIQUE

La pharmacocinétique, qui suit la phase biopharmaceutique, a pour but d'étudier le devenir

d'une substance active contenue dans un médicament après son administration dans l'organisme.
Elle comprend quatre grandes étapes:

• Absorption (A) ;
• Distribution (D) ;
• Métabolisme (M) ou Biotransformation ;
• Elimination du principe actif et de ses métabolites (E).

I.4. DEFINITION DE LA PHARMACODYNAMIE

La pharmacodynamique étudie le mécanisme d’action des médicaments dans l'organisme

ainsi que leurs effets secondaires. Elle comporte l'étude détaillée de l'interaction entre récepteur et
substance active. Elle s’intéresse également à l’étude des qui influencent ces mécanismes d’action.

I.5. DEFINITION D’UN MEDICAMENT

Un médicament est une molécule naturelle, semi-synthétique ou synthétique, dont les

caractéristiques chimiques sont clairement élucidées et dont on peut attendre une action
pharmacologique au niveau des tissus cibles. C’est à dire toute substance ou composition pouvant
être administrée à l’homme ou l’animal en vue de prévenir les maladies, d’établir un diagnostic
médical ou de restaurer, corriger ou modifier des fonctions organiques.
 CHAPITRE II : PHARMACOCINETIQUE OU CYCLE DES MEDICAMENTS DANS L’ORGANISME

C’est l’ensemble des phénomènes physico-chimiques et biochimiques qui régissent le

cheminement des médicaments dans l’organisme.
➢ Leur absorption à partir des différentes voies d’administration.
➢ Leur transport sanguin et leur distribution dans les différents tissus et organes.
➢ Leur transformation dans l’organisme « biotransformation ».
➢ Leur élimination.

Phase galénique Forme pharmaceutique

Libération du principe actif

Absorption

Effet Organe cible Médicaments libres dans le sang

Phase
pharmacocinétique
Phase pharmacodynamique

Forme liée Bio-transformation Stockage dans

les graisses

Élimination

Figure 1 : Devenir d’un médicament dans l’organisme

Phase galénique : Libération du principe actif à partir de la forme galénique administrée. La

fraction absorbé correspond à la bio-disponibilité.
Phase pharmacocinétique : Le médicament se trouve dans le sang sous deux formes : libre et liée
aux protéines plasmatiques. Seule la forme libre est capable de traverser les membranes
biologiques. Elle est la seule active après pénétration dans l’organe cible. Elle est la seule
éliminable soit en nature soit après bio-transformation.

Phase pharmacodynamique : Après pénétration dans l’organe cible, la réaction principe actif-
récepteur donne naissance à l’effet pharmacodynamique.

IV.1. Absorption
C’est la pénétration du médicament dans le liquide circulant (sang et lymphe) en traversant
les membranes biologiques. Compte tenu de la structure lipoprotéinque de ces membranes, le
transfert de substance se fait selon 3 processus principaux : la diffusion passive, le transport actif et
la filtration.

a) Diffusion passive : Cas le plus général pour les médicaments. Le passage se fait par suite
de différence de concentration entre les deux faces de la membrane. Passage du milieu le plus
concentré vers le moins concentré jusqu’à l’équilibre de concentration.
Un principe actif diffuse uniquement sous forme non ou peu ionisée. Les substances à la fois
lipophiles et légèrement hydrosolubles sont très diffusibles. Les substances exclusivement
liposolubles telles que l’huile de paraffine ou de vaseline sont totalement insolubles. Les substances
exclusivement hydrosolubles (acides et bases forts : sulfaguanidine et ATB aminosidiques) sont
tout le temps ionisées, ils sont donc non absorbables. Les acides et bases faibles se trouvent en
solution sous forme ionisée. Leurs absorption dépend du milieu dans lequel ils se trouvent : les
acides faibles sont facilement absorbés au niveau de l’estomac alors que les base faibles diffusent
facilement au niveau des intestins. La forme non ionisée est conditionnée par deux fonctions :
➢ Le pK du principe actif : c’est la constante de dissociation qui est le pH où la
forme associée et la forme dissociée sont présentes à concentrations égales.
➢ Le pH du milieu environnant.
L’intensité de la diffusion passive dépend de :
➢ le gradient de concentration
➢ de la liposolubilité du médicament
➢ de la surface d’échange et
➢ la taille des molécules.

b) Filtration : Le passage des molécules se fait à travers les pores membranaires sous l’effet
de la différence de pression hydrostatique ou osmotique et part et d’autre de la membrane. Ce
mécanisme concerne les molécules hydrosolubles ou, à moindre degré liposolubles et de faible
poids moléculaire compte tenu du faible diamètre des pores : 0,4 nm (eau, urée, ions…).

c) Transport actif : C’est un mécanisme qui nécessite un apport d’énergie par la cellule
(ATP). Il permet à certaines molécules de traverser une membrane contre un gradient de
concentration. Il requiert la présence d’un transporteur qui assure le passage du médicament : il est
donc saturable. De nombreux composés endogènes utilisent ce processus : acides aminés, calcium
phosphore et vitamines. Ces transporteurs actifs peuvent être totalement ou partiellement bloqués en
présence d’agents compétiteurs et/ou d’inhibiteurs enzymatiques.

d) Autres mécanismes :
➢ Diffusion facilitée : elle permet le transport des molécules dans le sens d’un gradient
de concentration sans requérir d’énergie mais en présence d’un transporteur. Elle est
donc saturable. Le glucose et la vitamine B12 pénètrent dans la cellule par ce
mécanisme.
➢ La pinocytose : les molécules très liposolubles telles que les vitamines D, E, K, A
peuvent être captées par vacuolisation des cellules épithéliales gastro-intestinal.

Le délai d’absorption des médicaments est très variable selon la voie d’administration
utilisée. En effet, chaque voie d’administration est caractérisée par diverses barrières à franchir pour
parvenir dans le liquide circulant. En outre, les formes galéniques adoptées à chaque voie
d’administration possèdent des vitesses de libération et de dissolution très variables (Figure 2).
 1 : Voie intraveineuse
2 : Voie intra-péritonéale
3 : Voie intra-musculaire.
4 : Voie sous-cutanée.
1
2 5 : Voie orale
Concentration du médicament dans le sang

Temps
Figure 2 : Cinétique de la concentration sanguine d’un même médicament administré par différentes voies

IV.1.1. Absorption par voie digestive

L’administration se fait soit par voie orale soit par voie rectale.

IV.1.1.1. Par voie orale

L’absorption peut s’effectuer par la muqueuse orale mais essentiellement par la muqueuse
gastrique et intestinale. Elle se fait par diffusion passive d’où les substances liposolubles ayant un
caractère hydrophile sont très bien absorbées. L’absorption gastro-intestinale dépend de nombreux
facteurs :
➢ La surface du site d’absorption : la surface d’absorption intestinale est plus grande
que celle de l’estomac : 200 vs 1 m2 respectivement.
➢ Le débit sanguin au niveau du site d’absorption : le débit sanguin au niveau intestinal
est plus grand qu’au niveau de l’estomac : 1 L/min vs 0,15 L/min respectivement.
➢ Le pH du milieu : au niveau de l’estomac, les acides faibles sont peu ionisés donc
leur absorption est élevée ex : les salicylés (aspirine) phénylbutazone, barbituriques
…etc. Les bases faibles, sont, en revanche, ionisés, ils sont donc mal absorbés ex :
alcaloïdes. Au niveau de l’intestin, le pH a une tendance basique. Les acides faibles
sont donc ionisés, ils sont donc mal absorbés. Les bases faibles (alcaloïdes) sont, en
revanche, peu ionisées, elles sont donc bien absorbées.
➢ La forme galénique : la protection par enrobage permet d’éviter la destruction des
principes actifs ce qui améliore quantitativement leur absorption au niveau intestinal.
b
➢ La présence d’aliments dans le tube digestif : elle influence significativement
l’absorption des médicaments :
- La présence d’aliments augmente le péristaltisme intestinal et le débit sanguin
au niveau digestif. Ceci améliore l’absorption des médicaments.
- La présence d’aliments gras facilite l’absorption des médicaments liposolubles
(griséofulvine).
- Les médicaments ayant un caractère irritant (l’ouabaïne) sont donnés de
préférence dans la nourriture.
 - Quelques médicaments peuvent former des complexes insolubles, non
absorbables avec des constituants du contenu digestif. Ex : les ions divalents
(Ca++, Mg++) peuvent se fixer sur l’héxamétaphosphate de sodium
(hexacycline) qui devient non absorbable.
- Association médicamenteuse : les médicaments du système nerveux autonome
inhibent le péristaltisme intestinal ce qui diminue l’absorption.

IV.1.1.2. Par voie rectale

Les mécanismes sont identiques et le taux d’absorption est important

IV.1.2. Absorption par voie percutanée

L’absorption percutanée dépend de quelques facteurs :
➢ Lésions cutanées : les blessures, l’eczéma, les irritations et l’érythème
augmentent l’absorption percutanée.
➢ L’augmentation de la température ambiante : elle augmente l’absorption
percutanée (ex : massage).

IV.1.3. Absorption après administration par voie intra-veineuse

Le médicament passe directement dans la circulation générale, la phase d’absorption est
supprimée. Lors d’une injection rapide d’une solution concentrée peut entraîner des troubles
cardiorespiratoires graves liés aux effets de concentrations plasmatiques transitoirement élevées au
niveau du myocarde (arrêt cardiaque) et du poumon (œdème aigu du poumon).

IV.1.4. Absorption après administration intra-musculaire

Après l’injection intra-musculaire, il y a deux temps d’absorption :
➢ Les formes liquides injectées se répartissent dans la trame conjonctive qui
entoure les fibres musculaires.
➢ La résorption sanguine des médicaments se fait par diffusion passive ou par
filtration à travers les pores capillaires.

La vitesse d’absorption par cette voie est très rapide du fait de la richesse de la
vascularisation musculaire. La vitesse d’absorption est rapide pour les solutions aqueuses et lente
pour les solutions huileuses et les suspensions contenant les sels et les esters.

IV.1.5. Absorption après administration sous-cutanée

Lors d’une administration sous-cutanée, il y a également deux temps d’absorption :
➢ Les formes injectées se répartissent dans le tissu conjonctif sous-cutané.
➢ La résorption sanguine des médicaments se fait par diffusion passive ou par
filtration à travers les pores capillaires.
La vitesse d’absorption par cette voie est moins rapide que la voie intra-musculaire du fait
de la présence de l’acide hyaluronidique, substance fondamentale qui assure une grande viscosité au
tissu sous-cutané. L’administration de la hyaluronidase en association avec le médicament
augmente sa résorption. On peut également modifier l’absorption en modifiant le débit sanguin dans
la région de l’injection : les composés vasodilatateurs augmentent la vitesse d’absorption alors que
les composés vasoconstricteurs la diminuent.

IV.1.6. Absorption après administration cutanée

La peau est formée de trois couches superposées : l’épiderme, le derme et l’hypoderme. Seule
l’épiderme constitue une barrière à franchir.
 En fin, les annexes de la peau, glandes sudoripares et pilo-sébacées, contribuent au passage
des substances à travers la paroi cutanée.

L’absorption des substances chimiques est régie par le phénomène de diffusion passive. Elle
est fonction du caractère lipophile de la substance chimique. L’intensité du passage d’une
substance chimique vers les couches internes peut être modulée par de nombreux paramètres :
➢ La localisation de la peau : la peau des joues est plus absorbante que la peau des bras
et du tronc.
➢ L’hydratation de la peau peut jouer un rôle important. La présence d’eau entre les
assises des cellules mortes permet le gonflement de ces cellules, ce qui favorise
grandement leur perméabilité.
➢ La vascularisation du derme : plus le débit sanguin local est fort, meilleur est la
diffusion du principe actif. La friction ou l’adjonction de substances vaso-actives
telles que les esters nicotiniques permettent d’augmenter le débit sanguin local.
➢ La présence de lésions cutanées (blessures, brûlures, irritations) augmente la
perméabilité de la peau.
➢ La forme galénique et la nature des excipients et des adjuvants : certains excipients
augmentent l’hydratation de la couche cornée en s’opposant à la transpiration
cutanée (la vaseline par ex).

IV.1.7. Absorption par la voie pulmonaire

Les échanges se réalisent principalement à travers la paroi alvéolaire et à moindre degré à
travers la trachée : plusieurs facteurs favorisent l’absorption par voie pulmonaire :
➢ La grande surface de pénétration présentée par l’endothélium alvéolaire.
➢ La faible épaisseur de l’endothélium alvéolaire.
➢ La très bonne irrigation sanguine.
➢ Un débit sanguin important.

II.2. Distribution des médicaments dans l’organisme

Une fois dans le sang, le médicament diffuse dans les différents tissus de l’organisme. Il est
quasiment impossible d’obtenir une distribution sélective sur un seul type de récepteurs induisant
uniquement l’effet pharmaceutique recherché. C’est la raison pour laquelle l’administration d’un
médicament est en général suivie de plusieurs effets dont certains ne sont pas souhaités. La
complexité des facteurs régissant la diffusion d’un médicament explique, en partie, la difficulté de
contrôler ou de prévoir la durée et l’intensité des effets pharmacologiques.

IV.21. Notion de volume de distribution

Le volume de distribution (Vd) se définit comme le volume fictif (ou “ apparent ”) dans
lequel se distribue une quantité de médicament (M) pour être en équilibre avec la concentration
plasmatique (Cm).
M
Vd = -----
Cm
Le volume apparent de distribution se calcule comme le rapport de la quantité de
médicament administré et de la concentration plasmatique une fois l’équilibre atteint. En pratique,
la concentration plasmatique à l’équilibre est estimée comme étant la concentration plasmatique
théorique au temps 0. Cette concentration (C0) est calculée par extrapolation à l’origine de la
courbe de décroissance des concentrations plasmatiques mesurées après une injection i.v. d’une
quantité connue du médicament :

Quantité injectée
Vd = -----------------------
C0
Exemple :
On administre 28 mg d’un médicament à un patient de 70 kg soit 0,4 mg/kg (ou 400 μg/kg)
et on mesure une C0 de 10 μg/l.
400
Vd = ------------- = 40 l/kg
10
Cet exemple illustre la notion de volume apparent de distribution : un volume de distribution
supérieur à 1 l/kg de poids corporel indique une capacité de stockage ou de forte liaison dans un
compartiment de l’organisme.

IV.2.2. Distribution dans le compartiment sanguin

Dans le sang, les substances médicamenteuses existent sous deux formes : une forme libre et
une forme liée. Seule la forme libre est diffusable à travers les membranes biologiques ; elle est
donc la seule active mais également la seule éliminable.
La liaison des substances médicamenteuses se fait essentiellement sur les protéines
plasmatiques et accessoirement sur les éléments figurés du sang.
La fixation protéique a de multiples conséquences biologiques :
➢ La liaison aux protéines plasmatiques est réversible.
➢ La liaison aux protéines plasmatiques entraîne une inactivation temporaire des
médicaments. La taille moléculaire de l’ensemble médicament-protéine étant
devenue trop élevée pour permettre le passage trans-membranaire ; elle est ni
dégradée, ni éliminée. Les médicaments fortement liés auront une action moins
rapide mais prolongée : ils constituent des formes retard naturelles.
➢ La solubilité du médicament devient accrue : le dicoumarol, très peu soluble dans
l’eau, se dissout facilement dans le sang. Des substances très lipophiles pourront
donc être véhiculées dans le sang sous forme liée.
➢ L’administration simultanée de deux composés se fixant sur les mêmes sites
protéiques conduit à des phénomènes de compétition, qui peuvent augmenter la
fraction libre active, d’où le risque d’apparition d’effets toxiques à l’origine
d’incompatibilité médicamenteuse. Ex : l’association d’un sulfamide hypoglycémiant
et l’acide acétylsalicylique peut provoquer un coma par hypoglycémie.

Les principales protéines plasmatiques capables de lier réversiblement les médicaments

sont :
➢ L’albumine : elle lie les acides faibles par exemple.
➢ L’-1-glycoprotéine acide : il lie les substances basiques faibles par exemple.
➢ Les lipoprotéines.

Fixation sur les éléments figurés du sang : La fixation sur les hématies s’observe pour les
composés liposolubles : anesthésiques (chloroforme, chlorure d’éthyle) et les hydrocarbures
aromatiques. Les métaux lourds (plomb, mercure) se fixent sur l’hémoglobine. Les leucocytes
peuvent intervenir en phagocytant des substances insolubles injectées par voie parentérale (métaux
colloïdes).

IV.2.3. Distribution dans les tissus

À partir du sang le composé médicamenteux pénètre, sous sa forme libre, dans les
différents organes et tissus. Cette pénétration obéit aux lois qui régissent le passage trans-
membranaire et se fait, pour la plupart des substances, par diffusion passive.
Les principaux paramètres à considérer sont :
Le gradient de concentration sang/tissu : plus ce gradient est élevé, plus la diffusion dans les
tissus est importante. Au début la vitesse de pénétration est donc élevée, puis elle diminue
progressivement, jusqu’à un équilibre. Cet équilibre se situe à des niveaux très variables suivant les
composés. Il est possible de distinguer 2 groupes de substance, en fonction de leur pénétration
tissulaire.
➢ Des substances à localisation sanguine
➢ Des substances à fixation tissulaire.

La taille moléculaire : les grosses molécules ne diffusent pratiquement pas et restent dans le lit
vasculaire (dextran, polypeptides, héparine…). À l’inverse, les molécules très petites (cyanures)
diffusent très rapidement.

Le débit sanguin au niveau de l’organe considéré : on a pu montrer que pour une substance
donnée certain tissu en reçoivent plus que d’autres et les concentrations médicamenteuses observées
sont parallèles à l’irrigation sanguine de ces tissus. Les tissus peuvent ainsi être classés en différents
groupes :
➢ Tissus très irrigués : poumon, foie, cœur, cerveau, rein, rate, glandes endocrines.
➢ Tissus moyennement irrigués : peau et muscles squelettiques.
➢ Tissus moins irrigués : tissu adipeux et moelle osseuse.
➢ Tissus très peu irrigués : tous les autres tissus (os, tendons, dent…)

La liposolubilité : seules les molécules présentant une bonne liposolubilité sont capables de
traverser les membranes cellulaires et donc de à pénétrer dans les tissus. Les molécules très
lipophiles diffusent en général très facilement, notamment dans les tissus riches en lipides
(cerveau) : insecticides organophosphorés… Le tissu adipeux peut fixer une quantité importante de
substances. Chez les obèses exposés aux insecticides (DDT), il faut craindre une intoxication par
ces substances lors d’un amaigrissement rapide.
Pour les composés ionisables (acides et bases faibles), seule la forme non ionisée pénètre
dans les tissus. Son importance dépend du pka de la substance et du pH sanguin (7,34).

Les affinités tissulaires propres des médicaments : certaines affinités physico-chimiques ou

biochimiques permettent d’expliquer le tropisme des substances pour un tissu donné.
➢ Les substances liposolubles se fixent préférentiellement sur les tissus riches en lipides
(insecticides organophosphorés).
➢ La griséofulvine présente une affinité particulière pour les tissus kératinisés (phanères)
d’où son efficacité dans le traitement des mycoses cutanées.
➢ Les métaux lourds et métalloïdes (Hg, Pb, As) se fixent sur les phanères en raison de
leur affinité pour les groupements thiol-SH.
➢ Le fluor se fixe sur les os et les dents
➢ La phénylbutazone et l’indométacine s’accumulent préférentiellement dans les tissus
enflammés.
Fixation avec les protéines tissulaire : cette fixation, le plus souvent réversible, peut induire un
effet pharmacologique. Il peut arriver que la liaison médicament-protéine soit très stable et ainsi peu
réversible. La fixation de type covalente au niveau des nucléoprotéines constitue un bon exemple.
Ce type de liaison peut avoir un intérêt de la prophylaxie du paludisme.

Fixation cellulaire et intracellulaire : Dans certains cas, le médicament peut se fixer sur des sites
cellulaire ou membranaire privilégié où il se concentre fortement. Par exemple, les curarisants se
fixent au niveau des plaques motrices sur les membranes de la jonction neuromusculaire. De
nombreux anticancéreux se localisent dans les noyaux cellulaires, du fait de leur interaction avec les
acides nucléiques. L’urée et l’éthanol se distribuent très facilement dans l’eau intracellulaire.

Redistribution secondaire : La répartition des substances chimiques dans l’organisme peut varier
dans le temps. Ex : la concentration maximale des thiobarbiturique (Penthiobarbitol) dans le
cerveau est obtenue 30 secondes après l’injection intraveineuse, en raison l’irrigation importante du
cerveau. Trente minutes après l’injection, on trouve 90% de la charge initiale du cerveau au niveau
des graisses en raison de la liposolubilité importante des thiobarbituriques. Ceci explique l’effet
anesthésique rapide mais bref des thiobarbituriques, qui n’est pas en relation avec une dégradation
ou une élimination vraie, mais à une mise hors-circuit du médicament.

Passage trans-placentaire : La plupart des substances pénètrent par diffusion passive à travers les
membranes placentaires. Les composés liposolubles (anesthésiques gazeux, organochlorés)
traversent très facilement le placenta. Les composés hydrosolubles, ionisés, pénètrent très peu.
Certaines substances s’accumulent préférentiellement dans le fœtus, ex les stéroïdes, d’où l’impact
embryonnaire des traitements hormonaux. Les anticancéreux présentent un tropisme pour les
cellules en multiplication, le fœtus constitue donc une bonne cible. Il faut être très prudent lors de
l’utilisation des composés à potentialité tératogène (vitamine A et D, dérivés du benzimidazole…)
IV.3. La bio-transformation des médicaments dans l’organisme
La bio-transformation se définie comme l’ensemble de réactions biochimiques, en générale
enzymatiques, destinées à modifier la structure des substances introduites dans l’organisme.
Certains médicaments ne sont pas du tout transformés et traversent tels qu’ils sont l’organisme qui
les reçoit. Les conditions nécessaires à la bio-transformation sont :
➢ D’une part, il faut que la substance puisse atteindre le site de la transformation. Les
organes les plus impliqués sont par ordre décroissant, le foie, les poumons, les reins,
la circulation générale, le tractus gastro-intestinal, le placenta, la peau et les muscles.
➢ D’autre part, il faut que se site soit pourvu de l’équipement enzymatique nécessaire
pour les réactions de bio-transformation.

Les conséquences de la bio-transformation des médicaments sont importantes et diverses :

➢ La bio-transformation influence la durée et l’intensité de l’action pharmacologique
du médicament selon que le ou les métabolites formés sont plus ou moins actifs et
que leurs vitesses d’élimination sont plus ou moins rapides.
➢ Toute transformation modifie les propriétés pharmacocinétiques du médicament ce
qui influence considérablement sa distribution et son élimination.
➢ Dans certains cas, ces réactions permettent la détoxication de certains composés,
dans d’autre cas elles entraînent une augmentation de leur toxicité.

Le métabolisme conduit dans la plupart des cas à des produits inactifs. Néanmoins, il peut
également conduire à des métabolites actifs. Le tableau ci-dessous résume les différentes
possibilités :

Spécialité pharmaceutique Métabolite correspondant

Active Inactif
Active Actif
Inactive ou (promédicament = prodrogue) Actif
Active Toxique

IV.3.1 .Réactions de la bio-transformation

Les réactions de la bio-transformation dans l’organisme sont nombreuses et diverses. La
plus grande partie de ces réactions peuvent être regroupées selon 4 modalités principales :
➢ Les réactions d’oxydation : se sont les réactions les plus fréquentes.
➢ Les réactions de réduction.
➢ Les réactions d’hydrolyse : qui sont beaucoup moins importantes.
➢ Les réactions de conjugaison : réactions importantes, à caractère particulier, elles
correspondent à des processus de synthèse, alors que les autres types de réaction
correspondent à des dégradations.

Les bio-transformations se déroules en deux grandes phases dans ces: phase de dégradation
(I) et phase de conjugaison (II) (Figure 3).
 Phase I Phase II

Molécule X Dégradation Métabolites Conjugaison

(Oxy. Réd. Hydr.)
Élimination
Figure 3 : phases de la bio-transformation

IV.3.1.1. Réactions d’oxydation

Les réactions d’oxydation sont les plus nombreuses dans l’organisme. Elles aboutissent dans
tous les cas à l’addition d’une molécule d’oxygène sur la substance médicamenteuse, ce qui la rend
très hydrophile, donc plus facilement éliminable par les reins.

Le cytochrome P450 = CYP

C’est une superfamille de mono-oxygénase, ce sont des protéines à noyau hème
(hémoprotéine) qui catalysent des réactions d’oxydation nécessitant de l’oxygène et du NADPH. Il
existe un grand nombre d’isoenzymes du ytochrome P450 (57 isoenzymes identifiées en 2004 chez
l’Homme). Les cytochromes P450 sont présents dans le foie dans les microsomes hépatiques mais
aussi dans l’intestin, le rein, le poumon.

Un CYP n’est pas spécifique d’un substrat : un CYP métabolise plusieurs substrats
différents et un substrat peut être métabolisé par plusieurs CYP.
 Nomenclature du cytochrome P450 :

CYP 3 A 4

Cytochrome P 450 Famille Sous famille Isoforme

Les isoenzymes les plus impliquées dans le métabolisme des médicaments chez l’Homme
sont les CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C9, CYP1A2, CYP 2C19.

Il y a plusieurs type de réactions d’oxydation dans l’organisme.

a) Réactions d’hydroxylation
Réactions très fréquente, les hydroxylations correspondent à des fixations de groupement –
OH sur des chaînes linéaires ou des cycles aromatiques, grâce à des hydroxylases microsomales.
C’est la principale réaction subie par les barbituriques.
b) N et S oxydations
Elles aboutissent à la fixation oxygénée sur des atomes d’azote ou de soufre. Exemple de N
oxydation : les sulfamides sont transformés en dérivés de N hydroxylés.
Les S oxydations sont de règle pour les composés soufrés ; elles aboutissent à la formation
de sulfoxydes ou de sulfones.
c) Désalkylation oxydative
Ces réactions détachent des radicaux alkyle (le plus souvent –CH3) des atomes d’oxygène ou
d’azote aboutissant à des dérivés N.O.R (Nitrogen Ohne Radikal).
d) Désamination oxydative
Elles détachent des groupements amines –NH2 avec fixation d’une fonction oxygéné. Ces
réactions se font principalement en dehors des microsomes hépatiques, grâce à des enzymes
spécialisées ; les monoamines oxydases et diamine oxydase, localisées dans mitochondries du foie,
rein, système nerveux. Elles réalisent la dégradation des catécholamines et de la sérotonine dans le
système nerveux et inactivent de nombreux médicaments aminés : dérivés phénothiaziniques,
caféine, alcaloïdes…
e) Désulfurations oxydatives
Elles détachent des atomes de soufre avec fixation d’une fonction oxygénée. Ex. les
insecticides organophosphorés soufrés (parathion, malathion) sont transformés en dérivés oxygénés
responsables de la toxicité envers les invertébrés et envers les animaux supérieurs.
f) Oxydation des alcools et des aldéhydes
Elles se font en dehors des microsomes hépatiques grâce à des alcool-déshydrogénases et
des aldéhydes-déshydrogénases localisés dans le cytoplasme des hépatocytes.

IV.3.1.2. Réactions de réduction

Ces réactions sont beaucoup moins importantes que les oxydatives. Elles se font en
anaérobiose, surtout au niveau des microsomes hépatiques.
IV.3.1.3.Les hydrolyses
Portent essentiellement sur des esters ou des amides. Les esters sont dégradés grâce à des
estérases, localisées surtout dans le plasma, dans le tube digestif et dans le foie. Exemples :
➢ Les insecticides organochlorés (ester de l’acide phosphorique) sont inactivés de façon
efficace et relativement rapide par hydrolyse chez les animaux supérieurs ;
l’inactivation est beaucoup plus réduite chez les invertébrés, ce qui rend compte de
leur grande sensibilité.
➢ La pénicilline G est inactivée par hydrolyse dans l’estomac quand on l’administre par
voie orale, d’ou l’utilisation des dérivés hémisynthétiques (pénicilline V et
amoxycilline).
➢ De nombreux alcaloïdes (atropine, cocaïne) l’acide acétylsalicylique.

IV.3.1.4. Réactions de conjugaisons

Elles sont nombreuses et conduisent toujours à la formation de dérivés inactifs,
hydrosolubles et facilement éliminables suite à la combinaison des médicaments à des petites
molécules polaires. Les principales réactions de conjugaison sont présentées dans le Tableau 1,
avec leurs substrats habituels et leurs caractéristiques majeures. Les principales réactions de
conjugaison sont : la glycurono-conjugaison, la sulfo-conjugaison, l’acétylation, la méthylation et
la glycyl-conjugaison.

IV.3.2. Facteurs de variation des bio-transformations

La connaissance des facteurs de variation des bio-transformation est très importante aussi
bien sur le plan fondamental que sur le plan des applications pratiques. On peut distinguer deux
types de facteurs.

IV.3.2.1. Facteurs intrinsèques (tenant à l’individu)

a) Facteurs d’ordre génétiques
Des différences sensibles dans la métabolisation des substances médicamenteuse ont été
observées entre individus. Ces différences d’ordre génétique expliquent en partie les hyper ou les
hypo-sensibilités médicamenteuses vérifiées en pratique. Des études portées sur la vitesse
d’inactivation de l’isoniazide par acétylation ont constaté l’existence de deux sous-populations : des
"acétyleurs lents" et des "acétyleurs rapides". La proportion des deux sous-populations varie
beaucoup suivant les races.

b) Facteurs d’ordre physiologique

Sexe : d’une manière générale, les hommes semblent avoir un taux de bio-transformation
supérieur aux femmes (rôle déterminant des stéroïdes sexuels).
Âge : chez le fœtus et le nouveau-né, il existe une immaturité des systèmes enzymatiques,
d’où une forte sensibilité aux substances chimiques. Chez les sujets âgés, le ralentissement général
du métabolisme retentit sur les bio-transformations.
État physiologique : la gestation entraîne une réduction de l’activité de certains systèmes de
bio-transformation (la gycurono-conjugaison). En revanche, on observe une forte activité
enzymatique au niveau du placenta.
État nutritionnel : un régime alimentaire insuffisant ou carencé en protéines, avides
aminés, vitamines … peut provoquer une baisse sensible de l’activité enzymatique.
Tableau 1 : Principales réaction de conjugaison
Type de conjugaison Groupement Forme activée Substrat Localisation Importance Exemples
conjuguant principale
Acide glycuronique UDPGA Fonction –OH (alcool, phénol) Foie +++ Morphine
GLYCURONO-CONJUGAISON
( COOH-O-H1OH ) Fonction –COOH (acide carboxyl.) Intestin Phénols
Fonction –NH2 Peau Sulfamides
Fonction –SH Dérivés d’hydroxylation

SULFO-CONJUGAISON Sulfate ( SO4- ) PAPS Fonction –OH (alcool, phénol) Foie ++ Phénols
Fonction –NH2 Stéroïdes

ACETYLATION Acétyl -C-CH3 Acétyl CoA Fonction –NH2 (amines aromatiques) Foie ++ Sulfamides

=
O Rein

METYLATION Méthyl ( -CH3 ) Sadénosylméthionine Fonction –OH (phénol) Foie + Catécholamines

Fonction –NH2 Arsenic
Mercure

GLYCYL-CONJUGAISON Glycine Glutathion Acides aromatiques Foie + Acide benzoïque

( HOOC-CH2-NH2 ) Acide salicylique

UDPGA = Uridine DiPhosphoGlycuronic Acid)

PAPS = Phodpho Adénosine Phospho Sulfate)
 c) Facteurs d’ordre écologique
Les conditions de milieu jouent un rôle non négligeable sur les bio-transformation :
température, densité de population et stress de nature diverses.

IV.3.2.2. Facteurs tenant aux composés administrés

Deux facteurs de variation tenant aux substances administrées sont à étudier de
manière détaillée, en raison de leur intérêt : "l’induction enzymatique"et "l’inhibitions
enzymatique".

a) L’induction enzymatique
Elle correspond à une activation des bio-transformations. Ce phénomène a été observé
avec les barbituriques. L’administration répétée des doses identiques d’un barbiturique
entraîne une diminution progressive du temps de sommeil provoqué par ce barbiturique.
Parallèlement, on observe au niveau du foie, une élévation de poids de 20 à 30%, une
prolifération du réticulum endoplasmigque dans les hépatocytes, une augmentation des
enzymes microsomales…

Les barbituriques, en administration prolongée, sont donc capables d’induire une

activation de leur bio-transformation en augmentant la synthèse des enzymes microsomales
responsables. D’autres médicaments ou toxiques sont aussi des inducteurs enzymatiques
(Tableau 2).

Tableau 3 : Principales substances reconnue comme inducteurs enzymatiques

Classes pharmacologique ou chimique Composés Effet inducteur

Hypnotiques Barbituriques ++++

Chloral hydrate +++
Hydantoïnes +++
Etanol +
Tranquillisants Diazépam ++++
Méprobamate ++
Neuroleptiques Chlorpromazine ++
Analeptiques Nicéthamide +++
Anti-inflammatoires Phénylbutazone +++
Hypoglycémiants Tolbutamide +++
Antibiotiques Chloramphénicol +++
Griséofulvine ++
Rifampicine ++++

Stéroïdes Dérivés testostérone +

Organochlorés DDT, HCH, PCB ++++
Hydrocarbures polycycliques Benzopyrène +++
Dibenzanthracène +

Caractéristiques de l’induction enzymatique

➢ Existence d’un temps de latence
➢ La réversibilité
➢ La non-spécificité
Conséquence à entraîner
➢ Au cours d’un traitement prolongé par les barbituriques, on a pu observer des
diminutions notables de l’activité de certains autres médicaments tels que les
anti-coagulants.
➢ La rifampicine administrée à long terme à des femmes tuberculeuses prenant en
même temps des stéroïdes anticonceptionnels accélère la bio-transformation de
ces derniers et les rend inefficaces.
➢ La posologie intervient également : l’administration massive d’une substance
entraîne une saturation des enzymes assurant sa bio-transformation.

b) L’inhibition enzymatique
Certains dérivés interviennent de manière non-spécifique ; se sont les inhibiteurs de la
synthèse protéique. D’autres agissent spécifiquement sur les enzymes de bio-transformation.
Exemples :
➢ Les anti-cholinestérasiques (ésérine, néostigmine, organophosphorés…)
bloquent les cholinestérases  accumulation de l’acétylcholine  effets
parasympathomimétiques.
➢ Les I.M.A.O. (Inhibiteurs des Mono Amine Oxydase) empêchent la dégradation
des catécholamines et de la sérotonine  utilisés comme antidépresseurs.

Ce phénomène d’inhibition enzymatique est à prendre en compte lors de l’association

de 2 médicaments dont l’un ralentit l’inactivation de l’autre.
IV.4. Élimination des médicaments
Dans la plupart des cas, l’organisme parvient à éliminer les médicaments et les
toxiques par ses différentes voies d’excrétion (rénale, biliaire, digestive, pulmonaire…).
L’élimination fait appel aux lois trans-membranaires (Figure 4).

Absorption

Diffusion et fixation dans les organes cibles

Bio-transformation

Élimination

Mamelle Poumons Larmes Reins Foie Tube digestif Peau et phanères Glandes
sudoripares
Lait Atmosphère Extérieur Urine Bille Salive Selles Extérieur
Sueur

Figure 4 : Différentes voies d’élimination des médicaments dans l’organisme

Le paramètre qui permet de quantifier le processus d’élimination est la clairance.

IV.4. 1. Notions de clairance (ou clearance)

Seul le médicament contenu dans le compartiment vasculaire est épuré lors de la
traversée d’un organe. La clairance plasmatique est définie comme le volume de plasma
totalement épuré du médicament par unité de temps. (Une clairance est mesurée en unités de
débit par exemple des ml/min). On distingue la clairance d’un organe et la clairance totale
(somme des clairances des différents organes).

IV.4. 1.1. Clairance d’un organe

La clairance d’un organe correspond à la quantité de sang qui traverse cet organe et
qui va être totalement débarrassée du médicament par unité de temps. Elle est égale au
produit du débit sanguin dans l’organe par le coefficient d’extraction de l’organe :

Cl = Q x E

où Cl = la clairance, Q = le débit sanguin et E = le coefficient d’extraction

Le coefficient d’extraction se calcule selon :

où :
CA est la concentration du médicament à l’entrée de l’organe,
CV est la concentration du médicament à la sortie de l’organe.
Ce coefficient permet de distinguer :
➢ Les médicaments à coefficient d’extraction élevé : dans ce cas, CV tend vers
zéro et E tend vers 1 ; par conséquent, la clairance de l’organe approche la
valeur du débit sanguin. Ainsi, le coefficient d’extraction rénale du PAH (acide
para-amino hippurique) est proche de 1. La clairance du PAH permet de
calculer le débit sanguin rénal.
La clairance de médicaments à coefficient d’extraction élevé dépend surtout du
débit sanguin au niveau de l’organe. La fixation protéique n’en limitera pas
l’élimination car l’affinité de ces substances pour les protéines cellulaires est
largement supérieure à leur affinité pour les protéines plasmatiques.
➢ Si le coefficient d’extraction est faible, c’est-à-dire inférieur à 0,3 ; E tend vers 0
et CA est proche de CV. Ce type de clairance est peu sensible aux variations du
débit mais influencé par l’importance de la fraction libre (non fixée aux
protéines) du médicament qui seule peut diffuser dans l’organe.

IV.4. 1.2. Clairance totale

La clairance totale (ou clairance corporelle ou clairance plasmatique) est égale à la
somme des clairances des différents organes, c’est-à-dire la clairance rénale et la clairance
non rénale (généralement hépatique). Elle correspond au rapport de la dose injectée par voie
intraveineuse à l’aire sous la courbe des concentrations sanguines ou plasmatiques obtenues :

Ou pour une administration orale :

Avec F = biodisponibilité absolue

IV.4.1. Élimination rénale

Elle constitue, de loin, la principale voie d’élimination des substances chimiques
intactes ou transformées. Les principales fonctions du rein y participent : la filtration
glomérulaire, la réabsorption tubulaire et l’excrétion tubulaire.

IV.4.1.1. La filtration glomérulaire

La grande majorité des substances chimiques filtrent au niveau du glomérule rénal à
travers les pores membranaires des capillaires sanguins, dans la mesure où leur taille est
suffisamment faible. La forme liée aux protéines plasmatiques ne filtre pas et demeure dans
le liquide circulant. Seule la forme libre filtre.

IV.4.1.2. La réabsorption tubulaire

L’épithélium du tubule rénal se comporte comme toute membrane biologique. Il peut
y avoir une réabsorption d’une partie de la substance filtrée. Le passage se fait du liquide
intra-tubulaire vers le liquide péri-tubulaire. Se passage se fait soit par diffusion passive, soit
par réabsorption active.

a) Réabsorption active
Elle est relativement rare. Elle s’observe pour les ions ou les molécules proches de
composés biologiques naturels. Ex : le Bromure (Br -) qui suit la voie de réabsorption du
Chlore (Cl-) et le Lithium (Li+) qui suit la voie de réabsorption du Sodium (Na+).

b) Diffusion passive
C’est la plus importante et la plus fréquente. Elle est réglée par les facteurs qui
régissent la diffusion trans-membranaire à savoir.
➢ Le graduent de concentration entre l’urine primitive et le plasma sanguin : il
est en général favorable à la réabsorption du fait des mécanismes de
concentration de l’urine. Donc, la dilution des urines favorise l’élimination en
diminuant le taux de réabsorption. D’où l’intérêt de boire beaucoup lors de
l’intoxication.
➢ Le degré de solubilité des substances : les molécules liposolubles (non ionisés)
diffusent facilement à travers l’épithélium tubulaire. À l’inverse, les substances
hydrosolubles (ionisés) ne sont pas réabsorbées.
➢ Le pH urinaire : pour les électrolytes faibles, le pH des urines conditionne le
rapport : forme ionisée/forme non ionisée. Les acides faibles (les salicyliques,
phénylbutazone, barbituriques) subiront une réabsorption plus importante
lorsque le pH urinaire est acide. En cas d’intoxication par ces substances, il faut
activer leur élimination en administrant des substances basiques en
intraveineuse (bicarbonate de sodium) ce qui provoque une alcalinisation des
urines et donc empêcher leur réabsorption. L’inverse est observé avec les
substances basiques.

IV.4.1.3. La sécrétion tubulaire

Les cellules du tubule proximal sont capables d’excréter activement des substances
dissoutes dans le plasma vers l’urine.

VI.4.1.4. Variation de l’élimination rénale

➢ L’apport liquidien à l’organisme (boissons perfusion) favorise l’élimination
rénale des substances chimiques en augmentant la diurèse.
➢ Certaines substances néphro-toxiques (métaux lourds) provoquent des lésions au
niveau du néphron ce qui retarde leur élimination.
➢ En cas d’insuffisance rénale, il y a une diminution de l’élimination rénale. Les
autres voies d’élimination compensent la déficience pendant un certain temps.

VI.4.2. Élimination digestive

VI.4.2.1. Élimination biliaire
L’excrétion des substances chimiques au niveau des canalicules biliaires est un
phénomène actif qui se fait contre le gradient de concentration. Lors d’insuffisance
hépatique, la diminution de l’excrétion biliaire s’ajoute à la diminution de la bio-
transformation pour augmenter la sensibilité des sujets déficients aux substances chimiques.
 Le cycle entéro-hépatique
Certains composés excrétés par la bile peuvent être réabsorbés par les intestins, ils
repassent par le sang et reviennent dans le foie (Figure 5). Ce cycle « excrétion biliaire –
réabsorption intestinale » continue jusqu’à ce que le médicament soit totalement éliminé par
le rein. Les substances chimiques excrétées par le foie sont, le plus souvent, sous forme de
dérivés conjugués. Ils sont libérés dans l’intestin puis réabsorbés. Ex : le chloramphénicol, la
strychnine, les hormones sexuelles….

Veine porte

Foie Veine mésentérique

Intestin

Figure 5 : Cycle entéri-hépatique.

VI.4.2.2. Élimination salivaire

La diffusion des médicaments dans la salive est, en règle générale, passive. De
nombreuses substances sont éliminées dans la salive. Ex : tranquillisants, neuroleptiques,
alcaloïdes, amphétamines, certains antibiotiques (macrolides, sulfamides, pénicilline,…). La
fraction excrétée peut être de nouveau réabsorbée par la muqueuse digestive.

VI.4.2.3. Élimination fécale

Son importance est limitée. Les substances médicamenteuses trouvées dans les selles
peuvent connaîtras différents origine :
➢ Composés éliminés par voie biliaire et non absorbés par l’intestin.
➢ Composés non absorbés par le tube digestif après administration orale ou
rectale.
➢ Quelques rares produits peuvent être excrétés par la muqueuse intestinale.

Cette voie d’élimination est importante pour les antiseptiques intestinaux

(sulfaguanidine), les métaux lourds et es sels.

VI.4.3. Élimination lactée

Le cas particulier de l’élimination lactée est très important à considérer. En effet,
beaucoup de médicaments peuvent être éliminés dans le lait, par diffusion passive à partir du
plasma. Dans une même série thérapeutique, certaines substances sont éliminées dans le lait à
des taux voisins de la moitié des taux sanguins. On se méfie plus particulièrement des anti-
vitamine K, des anti-épileptiques, des psychotropes, des anti-biotiques et anti-inflammatoires.
À priori, il faut se méfier de toute thérapeutique chez la femme allaitante. Les
médicaments absorbés par le nouveaux-nés peuvent exercer leurs effets bénéfiques ou
indésirables.
Un autre aspect de l’élimination lactée est celui observé chez les animaux de rente. En
effet, il faut éliminer de la chaîne alimentaire le lait ou les produits laitiers provenant des
animaux ayant subis un traitement par les antibiotiques, les pesticides, les anti-parasitaires…
VI.4.4. Élimination pulmonaire
Elle est importante pour les composés volatils (anesthésiques généraux). On peut dire
que tout composé possédant une pression de vapeur importante est éliminé, du moins en
partie, par voie pulmonaire.

VI.4.5. Autres voies d’élimination

La voie sudoripare est importante pour les bromures, les iodures, l’acide benzoïque,
l’acide salicylique, les métaux lourds (plomb, arsenic, mercure) et certains antibiotiques. Le
mécanisme invoqué dans ces éliminations demeure méconnu.
D’autres voies participent accessoirement à l’élimination de médicament de
l’organisme. Se sont les secrétions lacrymales, nasales, bronchique, génitales, la peau et les
phanères. Par exemple :
➢ Les sulfamides apparaissent dans les larmes et la rifampicine les colore en
rouge.
➢ Une intoxication par l’arsenic est détectée en le dosant dans les cheveux.
➢ Les tétracyclines éliminées dans les dents, les colore en jaune chez les enfants.
BASES FONDAMENTALES DE LA PHARMACOCINETIQUE

1. Qu’est ce que la pharmacocinétique

Les chapitres précédents ont montré les différentes étapes du devenir d’un
médicament dans l’organisme. Une fois absorbé, un médicament se distribue dans un ou
plusieurs secteurs de l’organisme (sang, eau extracellulaire, tissus). Tout ensemble de tissus
homogène du point de vue cinétique est appelé compartiment. Les compartiments sont
séparés par des barrières empêchant la diffusion entre eux. La vitesse de transport à travers
ses membranes est fonction des quantités de substances contenues dans les compartiments.
La pharmacocinétique n’a pas donc pour seul but la détermination des courbes sériques, elle
est la science des interactions quantitatives entre l’organisme et le médicament administré. La
pharmacocinétique est l’étude (descriptive et quantitative) en fonction du temps des différents
aspects (résorption, distribution, excrétion, métabolisme) du devenir d’un médicament dans
l’organisme.

Une étude pharmacocinétique consiste à recueillir des échantillons biologiques (sang,

urine, salive, bile…) à divers intervalles de temps après administration, à y doser le
médicament et éventuellement ses métabolites et à utiliser les données ainsi obtenues pour
établir un modèle mathématique qui est une représentation du devenir du médicament dans
l’organisme très simplifiée par rapport à la réalité. La pharmacocinétique est donc un outil
essentiel de la pharmacologie clinique. One doit cependant pas appeler pharmacocinétique
une simple études des taux sanguins ou urinaires en fonction du temps.

2. L’analyse compartimentale

Elle consiste à rechercher le modèle le plus simple possible qui puisse rendre des
données expérimentales d’une étude pharmacocinétique tout en restant compatible avec la
réalité physiologique. Ce modèle peut être ouvert à un ou plusieurs (2) compartiments de
distribution. Les vitesses de transfert entre les compartiments ainsi que les vitesses
d’élimination à partir de ces compartiments sont alors exprimés par des relations
mathématiques simples.

Modèle à un compartiment

La vitesse d’élimination dépend de la concentration du médicament à un niveau donné

et varie en même temps que cette concentration.
Log
C0 C0
100 100

50 k = tg α
C = C0 e - k

50

α
t 1/2 t = heures t 1/2 t = heures

Evolution de la concentration Représentation semi-logarithmique

plasmatique en fonction du temps
Modèle à un compartiment

Le compartiment central est le sang ainsi que les organes richement vascularisés.

Les compartiments périphériques sont les compartiments tissulaires.

L’expression graphique d’un modèle bi-compartimental est une bi-exponentielle. La

première exponentielle est la phase α de distribution, la seconde est la phase β d’élimination.
C max

100

50 α = diffusion

50
Résorption β = élimination

t = heures
t = heures
Représentation de la concentration
plasmatique en fonction du temps Représentation semi-logarithmique
après administration

3. La Demi-vie

La demi-vie plasmatique d’un médicament (T1/2 = Ln2/Kel en heures) est le temps

nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de moitié (Ex. de 100 à 50). La
connaissance de la demi-vie permet de prévoir la fréquence d’administration du médicament
(nombre de prises par jour) pour obtenir la concentration plasmatique souhaitée. Elle est
indépendante de la dose du médicament administré.

4. Le volume de distribution apparent

Le volume apparent de distribution (Vd = dose dans l’organisme / dose dans le sang
en litres/kg) est le volume fictif, exprimé en litres ou en litres par kg, dans lequel se serait
distribué le médicament en supposant que sa concentration soit homogène. La connaissance
du Vd d’un médicament ainsi que sa concentration souhaitée dans le sang permet d’évaluer la
dose à administrer.

5. La biodisponibilité

La biodisponibilité désigne le pourcentage de médicament administré qui parvient

dans le compartiment central. Elle est mesurée en comparant les aires sous la courbe (ASC)
obtenues après administration du même médicament par voie IV (biodisponibilité maximale)
et par une autre voie. Elle déterminée en calculant Le rapport ASC / ASC (IV).

5. Le plateau d’équilibre

Lorsque on administre un médicament, il faut que son activité soit efficace 24h / 24h.
Le taux plasmatique ne devient constant que lorsque la quantité administrée à chaque prise
correspond à la quantité éliminée pendant le même espace de temps. Le plateau d’équilibre
est obtenu au bout d’environ cinq demi-vies.

C
I

Conc. Toxique

II

Conc. efficace

III

t = heures

Administrations répétées et plateau

d’équilibre thérapeutique
V. PHARMACODYNAMIE
Après leur administration les médicaments se distribuent dans l’organisme et
interagissent avec les structures moléculaires dont ils modifient le fonctionnement. En
fonction de leur mode d’action, on peut distinguer deux sortes de médicaments :
➢ Ceux qui interagissent avec des récepteurs cellulaires capables de les reconnaître
de façon plus ou moins spécifique. Ces médicaments sont souvent structurellement
proches d’une hormone ou d’un neuromédiateur.
➢ Ceux qui ne nécessitent pas, pour agir, d’être reconnus par des récepteurs. Leurs
propriétés physico-chimiques rendent compte de leur effet.

Les différentes cibles des médicaments sont :

➢ Des récepteurs : ex : les antisécrétoires gastriques sont des antagonistes des
récepteurs histaminiques H2,
➢ Des enzymes : ex inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
➢ Des protéines de transport : elles permettent le transport des ions et petites
molécules à travers les membranes cellulaires (ex : transport du glucose, des ions
Na+..). Ex : inhibition de la Na+/K+ ATPase par la digoxine, inhibition de la
H+/K+ ATPase (dite pompe à protons) par les inhibiteurs de la pompe à protons
tels que l’oméprazole.
➢ Certains médicaments agissent par interaction physicochimique : par exemple
action osmotique des laxatifs osmotiques
➢ Des agents pathogènes tels que les virus, les champignons, les bactéries, parasites,
les médicaments agissent sur des cibles spécifiques de ces agents tels que des
enzymes, des récepteurs : ex les inhibiteurs de la transcriptase inverse du virus
VIH.
L’interaction du médicament avec son site d’action va entraîner, via des mécanismes
de signalisation intracellulaire, un effet pharmacologique quantifiable au niveau de la cellule,
d’un organe isolé (ex : contraction d’artère isolée, …) ou de l’organisme entier (ex :
augmentation de la pression artérielle).
Cet effet pharmacologique est suivi généralement d’un effet thérapeutique. Il est
important de bien dissocier l’effet pharmacologique de l’effet thérapeutique. Par exemple, par
définition, les antiagrégants plaquettaires ont, in vitro, un effet pharmacologique
correspondant à l’inhibition de l’agrégation plaquettaire. L’effet thérapeutique qui résulte de
cet effet pharmacologique est de diminuer le risque de thrombose et d’embolie artérielles. La
mise en évidence de l’effet thérapeutique est du ressort de la pharmacologie clinique (les
essais cliniques).
La caractérisation pharmacodynamique d’un nouveau médicament est l’étude de
l’effet de ce médicament sur l’organisme. L’étude pharmacodynamique pré-clinique (étapes 1
et 2 du tableau suivant) comprend généralement :
➢ l’étude de l’affinité de cette substance pour son site d’action (analyse de la liaison
ligandrécepteur)
➢ l’étude qualitative et quantitative de l’effet pharmacologique (étude fonctionnelle,
courbe doseréponse)
➢ l’étude de la sélectivité de la molécule
V.1. Mécanismes d’action dépendant de la notion de récepteurs
V.1.1. Récepteurs et couplage stimulus-effet
Le concept de récepteur désigne les structures cellulaires fixant de manière
complémentaire des substances active selon le modèle d’une clé (le principe actif) et d’une
serrure (le récepteur). Cette fixation entraîne un changement de conformation de la molécule
réceptrice et provoque son activation. Cette activation déclenche une succession
d’évènements membranaire ou cellulaire qui amplifient le stimulus initial. En fonction de la
nature de ces évènements, il est possible de classer les récepteurs en, au moins, 4 groupes :
Groupe 1 : récepteurs couplés directement à un canal ionique. Il s'agit de récepteurs
pour les neurotransmetteurs rapides (ex : récepteur nicotinique à l’acétylcholine,
récepteur GABA et récepteur glutaminergique). Dans ce cas, le récepteur activé
augmente brutalement et sélectivement la perméabilité ionique et modifie les
propriétés membranaires à l’origine des effets pharmacologiques qui apparaît dans les
millisecondes qui suivent la stimulation.
Groupe 2 : récepteurs couplés à des systèmes effecteur par une protéine G. De
nombreuses hormones et neurotransmetteurs lents (récepteur muscarinique et
adrénergiques) agissent grâce à ce mécanisme dont les effets apparaissent après
quelques secondes.
Groupe 3 : récepteurs directement liés à une tyrosine-kinase. Il s'agit des récepteurs
de l’insuline et à différents facteurs de croissance dont l'effet pharmacologique
apparaît après quelques minutes.
Groupe 4 : récepteur cytosolique ou nucléaire qui stimule l’expression de gènes de
transcription et induit ainsi la synthèse de protéines responsables de l’effet
pharmacologique. Ce type de récepteurs concerne les hormones stéroïdienne et
thyroïdiennes. Dans ce cas, l'effet pharmacologique apparaît après quelques heures à
quelques jours.

Les récepteurs des trois premières catégories sont tous des protéines membranaires,
par contre, les récepteurs des stéroïdes sont des protéines intranucléaires ou des protéines
solubles dans le cytosol. Environ 10 à 20 éléments ont été catégorisés dans chaque famille.
Malgré que chaque récepteur présente des variations considérables de séquences dans des
régions particulières et que la longueur des principaux domaines intra et extracellulaires varie
également d’un récepteur à l’autre au sein d’une même famille, la structure générale du
récepteur et remarquablement constante.
V.1.2. Nature des récepteurs
Les récepteurs sont des molécules protéiques, des acides nucléiques ou des complexes
protéo-phospholipidiques. Les récepteurs peuvent être impliqués dans des processus de
neurotransmission (ex : adrénergiques, sérotoninergiques, istaminergiques, cholinergiques)
ou des transmission hormonale (ex : récepteur stéroïdiens). Enfin, la notion de récepteur peut
être étendue à d’autres éléments fonctionnels sur lesquels peuvent agir les principes actifs :
enzymes et systèmes de transport actif ou passif.

V.1.3. Modélisation de l’interaction drogue-récepteur

L’interaction PA-récepteur peut être analysée en appliquant la loi d’action de masse et
en posant certaines hypothèses :
• Une molécule de PA interagit avec une molécule de récepteur pour former
un complexe
• L’interaction est réversible
• Une fraction très faible du PA présent interagit avec le récepteur
• Une interaction donnée conduit toujours à la même réponse.
Le modèle mathématique le plus couramment admis est le suivant :

K1 (constante de la vitesse de la réaction directe)

M+R MR  Action pharmacologique=activité intrinsèque
K2 (constante de la vitesse de la réaction inverse)
M : Médicament
R : récepteur
MR : complexe drogue-récepteur

L’application de la loi d’action de masse permet de déduire qu’à l’équilibre :

M  R k1  MR k2 (1)

M xR   k2  K d ……………..Kd (constante de dissociation)

MR  k1
Où :

1
Enfin : = constante d’affinité
Kd

Courbe de Michaelis-Menten

A partir de l’équation (1), on peut représenter [MR] comme suit :

MR  RT M  (2)

K d  M 

Mathématiquement, l’équation (2) est équivalente à celle de la cinétique enzymatique

de Michaelis-Menten (Figure 06). Un point particulièrement important de cette courbe est
celui pour lequel [M]=Kd. Dans ces conditions, MR   RT 
1
2
Le Kd est égal à la concentration du Médicament M qui occupe la moitié de la totalité des récepteurs
 06

Graphique de Scatchard

Comme l’équation (2) est une relation non linéaire, les valeurs [MR] et Kd ne sont pas
facilement extractibles. Elle peut être transformée de différentes manières pour aboutir à une
relation linéaire. La transformation la plus utilisée est l’équation de Scatchard (3)

MR    MR   RT  (3)

M  Kd Kd

Dans cette équation, en remplace les symboles proposés jusqu’ici par d’autre plus
courants dans la représentation graphique de Scatchard :

[MR] = B (Bound) ; [M] = F (Free) et [RT] = Bmax (nombre maximal de site de liaison)

B 1 B
L’équation (3) devient :  B  max
F Kd Kd

Graphiquement cette équation nous donne la Figure 07

B
max/Kd

07
 Courbe logarithme Dose-Effet
B -
Figure ** : Graphique
B de Scatchard B
/F 1/Kd l’effet du médicament et que [M] désigne la
Si nous consentons que [MR] désigne max
dose du médicament et que [RT] désigne l’effet maximal attendu du médicament, l’équation
(2) devient :

Emax  M 
E
K d  M 

Lorsqu’on introduit en ordonné l’effet (0-100%) en fonction de la dose du

médicament, l’hyperbole se transforme en une courbe sigmoïde (Figure 08). Cette courbe à
l’avantage d’être une droite dans sa partie médiane. En peut en extrapoler plus précisément
les valeurs de la Dose Efficace 50 (DE50), qui traduit la puissance du médicament.

La DE50 est la dose du médicament qui produit 50% de son effet maximal (Emax)

Il est donc facile de comparer les doses qui produisent la même amplitude de l’effet.

L’efficacité par contre est donnée par le Emax. Elle est de 100% pour les agonistes
ayant une activité intrinsèque de 1, mais elle est inférieure à 100% pour les agonistes partiels.

08

Cas 1 : 3 médicaments différents : la puissance du médicament  est égale à celle du médicament  et

supérieure à celle du médicament . En revanche, l’efficacité des médicaments  et  sont égales
et supérieures à celle du médicament 

Cas 2 : Médicament  seul en présence de deux antagonistes ( et ).

L’antagoniste  est un antagoniste compétitif qui déplace la courbe log-dose de  vers la droite :
pour atteindre une amplitude donnée d’effet on est obligé d’augmenter la dose.
L’antagoniste  est un antagoniste non compétitif : Emax est fortement diminué, indépendamment des
fortes concentration du médicament .
 La double réciproque
On peut également transformer l’équation (2) pour la constriction d’un graphique
complètement linéarisé. C’est celui de Lineawer-Burk qui consiste à inverser l’équation de
Michaelis-Menten, on obtient :

1 K 1 1
 d   (4)
E Emax M  Emax

L’équation (4) fournit une droite (Figure 09). En prolongeant la pente sur la zone
négative de l’abscisse, on obtient la valeur -1/Kd, qui permet de calculer le Kd et la constante
d’affinité du médicament pour le récepteur. La transformation en double réciproque facilite
également l’étude du type d’antagonisme (compétitif ou non compétitif).

09

Cas 1 : 3 agonistes différents : les droites  et  croisent l'ordonnée au même point (1/E max) = même
efficacité. La droite  croise l'ordonnée au point (1/E50) = efficacité moindre = agoniste partiel.
En prolongeant des droites sur la gauche de l'abscisse, on obtient les valeurs de Kd. La puissance de
l'agoniste  est égale à celle du médicament  et supérieure à celle du médicament .

Cas 2 : Médicament  seul en présence de deux antagonistes ( et ).

L’antagoniste  est un antagoniste compétitif, parce que la droite  croise l'ordonnée au même
point que la droite  = 1/Emax. Par contre son affinité pour le récepteur est réduite (le K d est
augmenté).
Inversement, l'antagoniste  est un antagoniste non compétitif : le point de rencontre sur l'ordonnée
correspond à une efficacité plus faible (1/E50) pour une affinité inchangée (le Kd n'est pas changé).

V.1.4. Notions découlant de la théorie des récepteurs

V.1.4.1. L’affinité
L’affinité représente la capacité d’un principe actif à former, en présence du
récepteur, des complexes drogue-récepteur (DR). La puissance pharmacologique d’un
principe actif est directement liée à son affinité. Elle est d’autant plus grande que la
concentration nécessaire pour obtenir l’effet est faible (Figure 10).
 A B
Activité intrinsèque
C

Dose
Figure 10 : Courbe Dose-effet
- L’affinité du produit B est inférieure à celle du A, le produit C à une faible affinité.
- Les produits A et B ont la même activité intrinsèque
- Le produit C à une activité intrinsèque faible

V.1.4.2. Agonistes et antagonistes

Les molécules capables de déclencher, par leur liaison à des récepteur spécifique, une
action biologique sont appelés agonistes. Par contre, les molécules appelées antagonistes
interagissent avec les récepteurs, mais sont incapables de déclencher une réponse biologique.
Les antagonistes réduisent les probabilités de liaison du neurotransmetteur (ou d’un autre
agoniste) au récepteur, diminuant ou inhibant ainsi son action.

V.1.4.3. Activité intrinsèque

L’activité intrinsèque représente la capacité du principe actif à activer les récepteurs
après interaction. Lorsque l’activité intrinsèque est proche du 1 (le complexe DR formé est
actif), le principe actif est un agoniste complet. Lorsque l’activité intrinsèque est égale à 0 (le
complexe DR est inactif), le principe actif est un antagoniste complet. De nombreuse classes
de médicaments appartiennent à cette catégorie (ex : les antagonistes adrénergiques  et ,
anti-histaminiques, anti-œstrogènes). Lorsque l’activité intrinsèque est comprise entre 0 et 1,
le principe actif est un agoniste partiel, il se comporte également comme un antagoniste
partiel (ex : Bêtabloquants à activité intrinsèque).

V.1.4.4. Agonistes compétitifs et non compétitifs

On parle d’antagonisme compétitif lorsque deux composés d’activités intrinsèques
différentes entre en compétition vis-à-vis d’un même récepteur. Selon les rapports d’affinité,
de concentration et d’ordre d’administration, l’un des deux composés va empêcher l’autre de
se fixer (ex : morphine et maloxone). L’antagonisme est non compétitif lorsque :
➢ La fixation du principe actif sur le récepteur est irréversible (ex l’acétylation
irréversible de la cyclo-oxygénases par l’aspirine).
➢ La fixation de l’antagoniste se fait sur un autre site que celui de l’interaction
agoniste-récepteur mais en entraînant une modification profonde de la nature
physico-chimique du récepteur (effet allostérique). Ex : antagonisme entre les
inhibiteurs calcique et les agonistes bêta-adrénergique au niveau du cœur).

V.1.4.5. Spécificité
Un agoniste (ou un antagoniste) est spécifique d’un récepteur lorsque il ne peut
interagir qu’avec ce récepteur. Bien qu’elle soit à l’origine de la théorie des récepteurs, la
spécificité se vérifie rarement. De nombreux médicaments agissent sur plusieurs types de
récepteurs (ex : anti-histaminique, neuroleptiques, antidépresseurs).
V.1.4.6. Sélectivité
Lorsque il y a des sous-types d’un récepteur, un agoniste (ou un antagoniste) peut
n’interagir qu’avec un seul de ces sous-types, duquel on dit qu’il est sélectif (ex : les
bêtabloquants sélectifs des récepteurs -1-adréneriques et agoniste sélectif des récepteurs -1
ou -2-adrénergiques). Dans la pratique la sélectivité n’est jamais absolue (ex : -1-
bloquants, -2 agonistes, pirenzepine morphiniques).

V.2. Les familles des récepteurs : structure et signal

Les récepteurs sont couplés à différents types d’effets cellulaires qui peuvent être :
➢ Très rapide (de l’ordre de millisecondes), tels que ceux impliqués dans la
transmission sympathique
➢ De durée d’action intermédiaire (quelques secondes), tels que les catécholamines
➢ Très lents (plusieurs heures ou jours), tels que les effets produits par l’hormone
thyroïdienne ou les différentes hormones stéroïdes.

V.2.1. Récepteurs pour les neurotransmetteurs rapides

Les récepteurs de ce type contrôlent les évènements synaptiques les plus rapides du
système nerveux, dans lesquels un neurotransmetteur agit sur la membrane post-synaptique
d’un nerf ou d’une cellule musculaire, et augmente transitoirement sa perméabilité à certains
ions. La plupart des neurotransmetteurs (acétylcholine ou glutamate) entraînent une
augmentation de la perméabilité au sodium et au potassium. L’action du neurotransmetteur
atteint un pic en une fraction de milli-seconde. La vitesse de cette action s’explique par le fait
que le récepteur est étroitement lié au canal ionique (absence d’intermédiaires biochimiques).

V.2.2. Les récepteurs couplés aux protéines G

Les protéines G représente des intermédiaires entre le récepteur et les enzymes

effectrices ou les canaux ioniques. Les protéines G sont constituée de 3 sous-unités ,  et .
Les nucléotides guanidiniques se lient à la sous-unité  qui possède une activité enzymatique
catalysant la conversion du GTP en GDP. Les sous-unités  et  sont très hydrophobes et sont
associées en complexe  avec la membrane cytoplasmique. Les protéines G paraissent
pouvoir se déplacer facilement dans la membrane.

À l’état de repos, la protéine G existe sous forme de trimère  avec un GDP
occupant le site sur la sous-unité . Quand un récepteur est occupé par une molécule
agoniste, la conformation du récepteur change entraînant alors une très forte pour la protéine
G. L’association de la protéine G avec le récepteur dissocie le GDP qui sera remplacer par un
GTP ce qui cause la dissociation de l’-GTP des sous-unités . L’-GTP est la forme active
de la protéine G. l’-GTP diffuse dans la membrane et peut s’associer un différentes enzymes
ou canaux ioniques, ce qui cause l’effet pharmacologique. Ce processus se termine par
l’hydrolyse du GTP en GDP sous l’effet de la GTPase de la sous-unité .
V.2.2.1. Cibles des protéines G
Certaines enzymes membranaires comme l’adénylate cyclase, le glutamate cyclase, la
phospholipase C ainsi que certains canaux ioniques sont contrôlés par la protéine G.

A) Le système adenylate cyclase / AMPc

L’AMPc est un nucléotide synthétisé à l’intérieur de la cellule à partir de l’ATP sous

l’action de l’adénylate cyclase. Il est produit continuellement et inactivé par hydrolyse par
l’action des phosphodiesterases. De nombreux médicament, hormones et neurotransmetteurs
produisent leurs effets par la stimulation ou l’inhibition de l’activité catalytique de
l’adénylate cyclase et augmentent ou diminuent ainsi la concentration intracellulaire de
l’AMPc.

Les effets de l’AMPc sur la fonction cellulaire sont nombreux et variés incluant :

➢ Les enzyme impliqués dans le métabolisme énergétique,

➢ La division et la différentiation cellulaire,

➢ Le transport ionique

➢ Le fonctionnement des canaux ioniques,

➢ Modification de l’excitabilité neuronale et la contraction des muscles lisses.

Ces effets variés sont tous organisés autour d’un même mécanisme commun :
l’activation de différentes protéines kinases par l’AMPc. Ces enzymes catalysent la
phosphorylation des résidus de sérine et de thréonine dans différentes protéines cellulaires.

B) La phospholipase C et le système phosphatidyl-inositol

Le phosphatidyl-inositol est le substrat pour une enzyme liée à la membrane ; la

phospholipase C (PLC) qui le transforme en inositol-triphosphate (IP3) et en di-acyl-glycérol
(DAG). Ces deux éléments ont un rôle de seconds messagers. Le processus d’activation de la
PLC fait intervenir une protéine G. Ceci par un mécanisme identique à l’activation de
l’adénylate cyclase décrit ci-dessus.

Le retour à l’état initial s’effectue comme suit : le DAG est phosphorylé pour former
l’acide phosphatidique (AP), tandis que l’IP3 est déphosphorylé et ensuite associé à l’AP
pour former de nouveau le phosphatidyl-inositol.

L’IP3 agit efficacement pour libérer le calcium contenu dans le réticulum

endoplasmique (RE). Ceci se fait suite à une activation du canal calcium dans le RE. Un
important flux de calcium est donc relargué dans le cytoplasme. La concentration du calcium
se multiplier de dix à cent fois.

Le nombre de réactions cellulaires liées à l’augmentation de la concentration

intracellulaire de calcium est trop vaste :

➢ La contraction des fibres musculaires lisses,

➢ L’augmentation de la force de contraction du myocarde,
 ➢ Les secrétions des glandes exocrines et des transmetteurs libérés par les neurones,
➢ La libération hormonale,
➢ Régulation des fonctions des différentes enzymes de protéines contractiles,
➢ Régulation de la fonction des canaux ioniques.

Le DAG affecte directement l’activité d’une protéine kinase liée à la membrane ; la

protéine kinase C (PKC) et ainsi contrôler la phosphorylation des résidus de sérine et de
thréonine de certaines protéines intracellulaire. Le DAG se fixe sur un site spécifique de la
PKC. On sais actuellement qu’il y a environ 6 types différents de PKC, ils sont distribués
inégalement, dans différente cellules et ont probablement des spécificités différentes quant
aux protéines qu’elles phosphorylent. Les effets physiologiques associées à l’activation d’une
PKC sont nombreux et variés :

➢ Libération d’hormones par de nombreuses glandes endocrines,

➢ L’augmentation ou la diminution de la libération de neurotransmetteurs et de
l’excitabilité neuronale,
➢ La contraction ou la relaxation des fibres musculaires lisses,
➢ Réponses inflammatoires,
➢ Le développement tumoral,
➢ La baisse de la sensibilité des récepteurs aux agonistes,
➢ La stimulation des transports ionique,

C) La régulation des canaux ioniques

Ces dernières années, il a été trouvé que les récepteurs couplés à des protéine G
peuvent contrôler le fonctionnement des canaux ioniques par des mécanismes qui ne
semblent pas faire intervenir de seconds messagers. En effet, la protéine G interagit
directement avec le canal ionique probablement de la même façon qu’elle interagit avec les
enzymes membranaires. Les premières études ont été basées sur le muscle cardiaque, mais il
semble que ce type d’interaction est général dans l’organisme. Dans le muscle cardiaque, les
récepteurs muscariniques sont connus la perméabilité des ions de potassium et ainsi
hyperpolariser la cellule cardiaque et inhiber l’activité électrique. Cet effet nécessite des
protéines G fonctionnelles qui transmettent le signal vers le canal ionique. Il y a actuellement
une incertitude quant au mécanisme exact de ce phénomène. Est-ce la sous-unité  de la
protéine G est-elle qui contrôle le canal ionique ou le complexe .

V.2.3. Les récepteurs liés à la tyrosine kinase

Ce type de récepteurs transmet l’action de l’insuline, de certains facteurs de

croissance et des médiateurs peptidiques qui stimulent la mitogénèse. Ils comprennent de
grands domaines intra et extra-cellulaires, avec environ 400 à 700 résidus dans chacun. Dans
le récepteur d’insuline, la plus grande partie du domaine extracellulaire est constituée d’une
chaîne polypeptidique liée par des ponts dissulfures à la chaîne qui forme la région
intracellulaire de ce récepteur. En revanche, les récepteurs pour les facteurs de croissance
sont constitués d’une unique et longue chaîne d’environ 100 résidus et ne forment pas de
structures multimériques. Actuellement, la structure tertiaires des 2 domaines fonctionnelles
de ces récepteurs demeure inconnue. Le mécanisme par lequel le site extracellulaire de
fixation communique avec le site enzymatique intracellulaire reste encore à élucider. Ces
récepteurs sont essentiellement impliqués dans les processus qui contrôlent la transcription
des gènes.

V.2.4. Les récepteurs qui régulent la transcription de l’ADN

Ce type de récepteurs est caractéristique pour les stéroïdes et les hormones

thyroïdiennes. Les récepteurs pour les stéroïdes sont des protéines solubles dans le cytosol ou
des protéines du noyau. Ils nécessitent que leurs ligands entrent d’abord dans la cellule pour
se lier avec eux. Les récepteurs sont en fait, des protéines monomérique de 100 à 1000
résidus qui possèdent dans leur milieu une région de 60 résidus qui représente le domaine de
liaison avec l’ADN. Cette région est capable de reconnaître des séquences spécifiques dans
certains gènes.

L’activation des gènes dépend à la fois u type de la cellule et de la nature du ligand,

ainsi les effets obtenus sont très variés. Ces effets sont le résultat d’une augmentation de la
synthèse protéique et leur apparition est très lente après le début du processus de stimulation.
Par exemples :

➢ Les glucocorticoïdes augmentent la production de lipoprotéines qui sont à l’origine

de leurs propriétés anti-inflammatoires.

➢ Les minéralo-corticoïdes stimulent la production de divers protéines transporteuses

qui sont impliqués dans le fonctionnement du tubule rénal.

V.3. Mécanismes d’action indépendants de la notion de récepteurs

Principaux mécanismes pharmacocinétiques à l’origine de l’effet pharmacologique
Mécanismes Exemples
Modification des propriétés passives de la membrane
• Modification de sa structure lipoprotéique - Anti-arythmiques stabilisant la membrane,
anesthésiques locaux ou généraux
• Dénaturation - Antiseptiques
Modification du milieu intérieur
• PH sanguin - Solutés bicarbonatés
• Composition ionique du sang - Solutés hydroélectriques
• Pression osmotique - Diurétiques osmotiques

Chélation et neutralisation
• Formation de complexes inactifs - EDTA et Ca2+, dimercaptopropanol et arsenic
• Neutralisation - Ions H+ gastriques et antiacides

Alkylation
• Établissement de ponts stables entre les chaînes d’ADN - Anticancéreux, cyclophosphoamide, Bléomycine
• Poison du fuseau - Alcaloïdes de la pervenche

Incorporation de faux métabolites lors de la synthèse

• Production de produits anormaux et inactifs - Anticancéreux, Anti-puriques, anti-pyrimidiques