AMINOSIDES
Ce sont des antibiotiques indispensables dans les cas sévères mais peu utilisés car ils possèdent
une toxicité sévère.(poly p44)
I. HISTORIQUE
1944 : Streptomycine, produit d’origine naturelle, isolée du champignon Streptomyces griseus
(1er antibiotique isolé). Il est actuellement peu utilisé en raison de sa toxicité.
Kanamycine et néomycine : produits historiques
Néomycine : allergisant, entraine des allergies croisées avec les autres aminosides.
Puis utilisation actuelle: Gentamicine (issue de Micromonospore) et tobramycine.
Rq : « -mycine » isolé du genre streptomyces
« -micine » isolé de micromonospore
Nétilmicine provient de l’hémi synthèse de sisomicine.
Amikacine issue de kanamycine par hémi synthèse.
II. GENERALITES
Classe très homogène.
Structure chimique proche : sucres aminés
Structure de base (sauf pour la streptamycine): aminocyclitol = désoxy-2-streptamine
Absorption per os quasi nulle. Seul utilisation en per os lors d’infection digestive pour
décontaminer le tube digestif en action locale car non résorbé.
Mode d’action : bactéricides concentration dépendante à spectre large
Pharmacocinétique similaires : caractère basique, pH optimal d’activité de 7,5 à 8. (milieu
basique)
Toxicité auditive + rénale importantes.
III. CLASSIFICATION
A. Aminosides à noyau streptidine = groupe de la streptomycine
- streptose = cycle à 5 avec aldéhyde
- streptidine = structure cyclique de type osidique avec 2 groupements guanidines
- L-glucosamine-2 = N-méthyl-L-glucosamine
Essai de réduction chimique de la fonction aldéhyde en alcool pour obtenir la
dihydrostreptomycine avec une toxicité diminuée. Mais cette molécule a été abandonnée car
sans intérêt et toujours toxique (car traitement de longues durées de 2 ou 3 mois, donc toxicité
toujours importante).
1er antibiotique actif sur bacille de Koch ; utilisé comme antituberculeux dans les années 60.
Traitement de 2 à 6 mois, en association avec d’autres molécules.
Cas de bacille de Koch résistant en Afrique (due à la pauvreté) et dans l’est de la Russie
(impossibilité de suivre le traitement). On a donc recours à des produits anciens comme la
streptomycine et la kanamycine.
Tous les aminosides ont un effet plus ou moins fort sur le bacille de Koch, donc peuvent
masquer une tuberculose d’où résistance !
B. Aminosides à noyau désoxy-2-streptamine
1. Substitution en 4 et 5
Cette substitution donne des produits toxiques, qui vont être retirés si utilisés par voie parentérale.
Néomycine : utilisé en dermatologie associé à un corticoïde
C’est le produit le plus allergisant à l’origine d’allergie croisée, même s’il est utilisé par
voie locale ou externe.
Framycétine : produit ORL, retiré du marché.
Lividomycine : retiré du marché en 1980 car toxicité rénale.
2. Substitution en 4 et 6
Utilisé actuellement !
Kanamycine : mélange de kanamycines A + B + C
Gentamicine : mélange de C1 (40%) + C1a (20%) + C2 (40%) produit de référence
(nombreux génériques mais pas de marketing pour ce produit).
Amikacine : dérivé (très cher) par hémi synthèse de la kanamycine A.
Tobramycine : désoxy-3’-kanamycine B (dérivé d’origine naturel).
Isépamicine : le plus récent, concurrent de l’amikacine (structure proche).
Sisomicine : plus sur le marché car ce produit n’apportait rien.
Nétilmicine : dérivé d’hémi synthèse (N-méthyl-sisomicine) pas génériqué.
IV. PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
Basique : utilisé sous forme de sels (sulfate…) à partir des fonctions NH2 et OH.
Très hydrophiles et très solubles dans l’eau.
V. BACTERIOLOGIE
A. Spectre
Spectre large qui varie peu d’un produit à l’autre.
- cocci G+ : staphylocoque bien que résistance
- cocci G- : gonocoque, peu actif sur méningocoque
- actif sur bacille de Koch (surtout kanamycine et streptomycine).
- Pas actif sur les anaérobies.
- Effet synergique avec les beta-lactamilles.
Si suspicion de tuberculose : éviter les aminosides en association car il y a un risque de
« décapiter » le bacille et d’installer une résistance.
- pas actif sur les levures ni les champignons pathogènes.
B. Mode d’action
Bactéricide : fixation à la sous unité 30s et entre la 30s et la 50s du ribosome.
Formation de peptides aberrants.
Pour le traitement des infections urinaires : alcaliniser les urines (car pH optimal entre 7,5 et 8).
C. Indications
Infections systémiques (sévères à germes sensibles ; en association avec beta-lactamines) et
tuberculose ( + peste, brucellose).
D. Résistances
1. Chromosomique
Peu nombreuses
Peut y voir des résistances croisées entre les différents aminosides.
2. Extrachromosomique
Résistance transférable régulée par les plasmides à réduction enzymatique responsable de
l’inactivation (production d’enzymes par la bactérie qui inactivent les antibiotiques à différents
niveaux).
Enzymes : adénylases, nucléotidyltransférases, acétyltransférases
Ces enzymes peuvent : phosphoryler, nucléotidyler, acétyler les aminosides et les rendre
inefficaces.
VI. PHARMACOCINETIQUE
Homogénéité des produits.
Peu absorbés per os.
Bonne résorption par voie IM.
T1/2 courtes (2 à 4 heures): administration théorique 2 à 3 fois/jour
Mais en pratique : parentérale en dose journalière, 1 administration /jour !
Eliminés à 95% par voie rénale, par filtration glomérulaire (éliminés tels quels, sous forme
active)
VII. POSOLOGIE – ADMINISTRATION PRATIQUE
- 15 mg/kg/j pour anikacine + isépamycine (et aussi streptomycine et kanamycine)
- 3 mg/kg/j pour gentamicine + tobramycine
- 4 à 6 mg/kg/j pour rétilmicine
Posologie différentes en fonction des aminosides.
En ambulatoire, utilisation en IM mais jamais en IV direct, plutôt perfusion discontinue (on ne
veut pas de pic plasmatique sinon effet indésirable).Donc perfusion courte (30 min à 1h
d’administration).
Utilisation de la voie orale seulement pour un traitement local mais jamais en relais d’une voie
parentérale !!
VIII. CONTRE INDICATION ET TOXICITE
A. Ototoxicité
Atteinte cochléo-vestibulaire
- vestibulaire : troubles de l’équilibre (vertiges) qui régresse à l’arrêt du traitement.
- cochléaire : hypoacousie qui peut aller jusqu’à une surdité irréversible.
D’abord diminution des fréquences aigues (surveillance audiométrique).
B. Nephrotoxicité
- En fonction du nombre de groupement NH2, la toxicité augmente.
- IR aigue avec nécrose des tubules : protéinurie, diminution de la filtration glomérulaire.
IR peut régresser à l’arrêt du traitement, il faut surveiller la créatinine et l’urée, 1 fois /sem si
traitement prolongé.
C. Autres effets indésirables
- douleurs au point d’injection
- blocage neuromusculaire
- troubles nerveux : état d’ébriété
- allergies croisées
D. Contre-indication et précaution
IR ou personnes âgées nécessitent une adaptation de la posologie.
En cas de myasthénie ou de problème de surdité ou d’hypersensibilité aux aminosides : contre
indication.
E. Interactions médicamenteuses
- association avec curares dangereuse (problèmes nerveux).
- pas utilisation avec des médicaments ototoxiques (furosémide)
- synergie avec les betas lactamines (rifampicine) par voie orale pour le traitement de la
tuberculose.
