Introduction à la chimie
médicinale
19/04/2013
Plan
Pourquoi est-il nécessaire de disposer des médicaments?
Exploits et problèmes de la recherche en pharmacie
Du chimiste au patient
• Séquence 1 : Découverte
• Séquence 2 : Essais précliniques
• Séquence 3 : Essais cliniques
Approche classique de la découverte des médicaments
Criblage au hasard
« Serendipity »
Approche analogique
La chimie combinatoire
La chimie « one pot »
Synthèse solide
09/04/2016
Plan
Niveau physiologique
Notion du ligand-récepteur
• Descripteurs du ligand
• Différents types de ligands
• Interactions ligand-récepteur
Conception de médicaments assistée par ordinateur
QSAR
Modélisation moléculaire
Les succès de la conception de médicaments assistée par
ordinateur
09/04/2016
DÉFINITON
Chimie médicinale ou chimie thérapeutique
= science interdisciplinaire
Amélioration des molécules existantes
Recherche de têtes de série
↗ l’activité et ↘ effets secondaires
Modification des propriétés pharmacocinétiques
Établissement des Relations Structure/ Activité
(RSA)
09/04/2016
Exemples de MBA
Macromolécules :
Protéines
Enzymes
Acides nucléiques
Petites molécules
Hormones
Vitamines
P. A. des médicaments, …
09/04/2016
Pourquoi est-il nécessaire de
disposer des médicaments?
Encéphalites mortelles à 95%
Tuberculose = maladie fatale
Maladies infectieuses mortelles
1920 – 1925
Début de chimie
médicinale
09/04/2016
Pourquoi est-il nécessaire de
disposer des médicaments?
Encéphalites curables à 90%
après la découverte du sulfamide
Tuberculose « éradiquée vers
l’an 2000 » d’après l’OMS (1970-
1980)
09/04/2016
Exploits et problèmes de la
recherche en pharmacie
Traitements de plus en plus efficaces :
- Anti infectieux (infections bactériennes, parasitaires,
virales)
- Hypotenseurs (β-bloquants, antagonistes Ca2+ , …..)
09/04/2016
Exploits et problèmes de la
recherche en pharmacie
Thalidomide : médicament anti stress et calmant léger
(les années 60)
09/04/2016
Index Thérapeutique (I. T.)
Réponse Effet
Activité
gênant
I. T.
Log doses
I. T. : évaluer l’activité biologique par
rapport à (toxicité, tératogénèse, ……)
09/04/2016
Du chimiste au patient
09/04/2016
09/04/2016
Du chimiste au patient
Séquence 1 : Découverte
Objectif : Identification d’une tête de série
Nombre de produits concernés : jusqu’à 10 000
Temps consacré : jusqu’à 20 ans
09/04/2016
Du chimiste au patient
Séquence 2 : Essais précliniques
Objectif : Sélection du médicament candidat
Développement chimique
Tests biologiques
Nombre de produits concernés : De 5 à 10
Temps consacré : 2 à 3 ans
09/04/2016
Du chimiste au patient
Séquence 3 : Essais cliniques
Phase I : Relation dose-effet, effets secondaires, tolérance,
pharmacocinétique, …..
Phase II : Efficacité sur les patients, biodisponibilité, ….
Phase III : Effets de contre indication, efficacité à long
terme,….
09/04/2016
Du chimiste au patient
Séquence 3 : Essais cliniques
Phase IV : Interactions avec un autre médicament.
puis AMM
Nombre de produits concernés : 1 seul
Temps consacré : pas moins de 5 ans
09/04/2016
1/106 de chance de faire la molécule « drug »
Temps nécessaire : 20 à 30 ans
Découverte d’un médicament nouveau?
09/04/2016
Approche classique de la
découverte des médicaments
I- Criblage au hasard
Avantage : pas de risque thérapeutique
Vérapamil
Bloquant de canaux calciques et testé sur la
réversion de la chimiorésistance
09/04/2016
Approche classique de la
découverte des médicaments
II- Serendipity : « sérendipité »
09/04/2016
Approche classique de la
découverte des médicaments
II- Serendipity : « sérendipité »
La sérendipité : Découverte inattendue au cours
d'une recherche dirigée initialement vers un autre
objectif.
(Exp. Découverte de l’Amérique)
09/04/2016
Approche classique de la
découverte des médicaments
II- Serendipity :
18ème siècle :
Effet euphorisant du NO2 (protoxyde d’azote)
découvert par Hamfrey Davy.
19ème siècle :
NO2 utilisé comme anesthésiant et analgésique .
09/04/2016
Approche classique de la
découverte des médicaments
II- Serendipity :
2ème guerre mondiale:
Explosion du gaz moutarde sur un navire américain
des leucocytes des matelots
Gaz moutarde
Chlorméthine :
09/04/2016
1er agent alkylant
Approche classique de la
découverte des médicaments
II- Serendipity :
Chloroforme analgésique mais inflammable : préparation in situ
Cl3CH + H2O + COO- CCl3 CH (OH2)
CCl3 CH2OH + H2O
Produit à propriétés hypnotiques
09/04/2016
Approche classique de la
découverte des médicaments
II- Serendipity :
Fin de la 2ème guerre mondiale :
Efficace contre l’urticaire mais
provoque la somnolence
Adminitré avec la caféine
09/04/2016
Serendipity
Médicament anti-nauséeux
09/04/2016
Approche classique
c de la
découverte des médicaments
II- Serendipity : Erreur de manipulation
Fin du 19ème siècle :
Traitement d’infections par le naphtalène (insecticide)
mais
Acétanilide
Efficace dans les PARACETAMOL
09/04/2016 cas fébriles
Approche classique de la
découverte des médicaments
II- Serendipity : Erreur de manipulation
Découverte de la pénicilline par Flemming
09/04/2016
Approche classique de la
découverte des médicaments
II- Serendipity today :
Aspartame au lieu du sucre pour les diabétiques
mais
En 1998 :
Excès d’aspartame
Disparition des douleurs liées à la polyarthrite.
09/04/2016
Approche classique de la
découverte des médicaments
III- Approche analogique :
Mimer la nature
09/04/2016
Approche classique de la
découverte des médicaments
III- Approche analogique:
Nature Dérivés naturels
• Ecorce de quinquina Quinine
• Colchiques d’automne Colchicine
• Pénicillium Pénicilline
• Actinomycète Actinomycine
LEAD
09/04/2016
Approche classique de la
découverte des médicaments
III- Approche analogique:
LEAD
Molécule plus
inté ressante
09/04/2016
Approche classique de la
découverte des médicaments
III- Approche analogique (exp. : antipaludiques)
quinquina quinine
méfloquine
chloroquine
09/04/2016
amodiaquine
Approche classique de la
découverte des médicaments
III- Approche analogique - Bioisostérisme
bioisostères = même activité
biologique
09/04/2016
Approche classique de la
découverte des médicaments
III- Approche analogique - Bioisostérisme
Isostères classiques :
Monovalents
CH3 ; NH2 ; F ; Cl ; OH
Bivalents
CH2 ; NH ; O ; S
Trivalents
C ; N
H
09/04/2016
Approche classique de la
découverte des médicaments
III- Approche analogique - Bioisostérisme
Isostères non classiques :
Groupe carbonyl :
CN
O ; ; S O ; SO2
CN
Thiourée
NHC( S ) NH2 ; NHC ( NCN ) NH2 ; NHC( CHNO2 ) NH2
Bioisostères
H O
N
; S
N
O O H
09/04/2016
Approche classique de la
découverte des médicaments
III- Approche analogique:
Pb. 1/1000 000 de trouver la molécule drug
Donc : travail long et fastidieux.
Solution :
La chimie combinatoire
09/04/2016
Approche classique de la
découverte des médicaments
IV- Chimie combinatoire
Chimie traditionnelle : A + B P
Chimie Combinatoire : 1 substrat + plusieurs réactifs
[A1 + B1] [A1 + B2] [A1 + B3] - - - - - - - - - -
[A2 + B1]
-
-
-
-
09/04/2016
P1 ; P2; - - - - - - - - -
Approche classique
De la chimie combinatoire à
la chimie « one pot »
A1 + B1 A1 + B2 - - - - - - -
A2 + B1 A2 + B2 - - - - - - -
plusieurs réactifs +
plusieurs substrats
-- - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
09/04/2016
TESTS BIOLOGIQUES
Approche classique de la
découverte des médicaments
V- Chimie « one pot »
Test d’activité négatif : laisser tomber
Test d’activité positif :
Tester chaque réactif (Ai) avec le mélange des
substrats (Bi).
Tester chaque substrat (Bi) avec le mélange des
réactifs (Ai).
09/04/2016
Approche classique de la
découverte des médicaments
V- Chimie « one pot »
A1-n + B1 A1-n + B2
A1 + B1-n
A2 + B1-n Activité biologique
P2 = A2B2 est actif
09/04/2016
Approche classique de la
découverte des médicaments
V- Chimie « one pot »
Avantages :
Diminution des étapes de synthèses
Augmentation du nombre de produits
Inconvénients : synthèse en solution donc
•Isoler les produits
•Purifier les produits
Synthèse solide
09/04/2016
Synthèse solide
R4
O NH O
Résine
NH2 +
O R2
R1
R3
O
Résine
N R2
O
R1
09/04/2016 R3
Niveau physiologique
« Une substance ne peut agir à moins qu’elle ne
soit fixée » Paracelse (15ème siècle)
Fin du 19ème siècle : la notion de récepteur a
intervenu dans la pharmacologie.
09/04/2016
Notion de ligand-récepteur
Ligand : petite molécule capable d’induire une
réponse biologique.
Ligand endogène : présent dans l’organisme
Ligand exogène : provient du milieu exterieur
Récepteur : situé dans une macromolécule
Son rôle :
reconnaître le ligand
amplifier le signal
09/04/2016
Descripteurs du ligand
Efficacité :
capacité d’induire une réponse physiologique ou
pharmacologique
Affinité :
aptitude de se lier au site actif
Spécificité :
aptitude d’un ligand à donner une réponse spécifique
dans un site actif par rapport à un autre site qu’il pourrait
atteindre.
09/04/2016
Interactions ligand-récepteur
09/04/2016
Différents types de récepteurs
09/04/2016
Interactions ligand-récepteur
Liaison Energie (kcal/mol)
• Covalente 40 à 110
• Ionique 5 à 10
• Ion-dipôle 1à7
• dipôle-dipôle 1à7
• Hydrogène 1à7
• Interaction hydrophobe 1
• Interaction de van der Waals 0.5 à 1
09/04/2016
Interactions ligand-récepteur
09/04/2016
Interactions ligand-récepteur
09/04/2016
Modèle de récepteur
α-adrénergique
09/04/2016
Conception des médicaments
assistée par ordinateur – Screening
virtuel
09/04/2016
QSAR : Relations Structure-
Activité Quantitatives
Donne, pour une série chimique donnée et pour une
activité définie, une équation de corrélation
Activité = fonction
(descripteurs de la structure de la MBA)
09/04/2016
QSAR : Relations Structure-
Activité Quantitatives
« L’optimisation de la molécule est obtenue en
jouant sur 3 paramètres :
hydrophobicité
distribution électronique
structure géométrique (stérique) »
Hansch (1960)
09/04/2016
QSAR
Hydrophobicité : coefficient de
partage P
P = [Coctanol] / [Ceau]
Permet d’estimer la biodisponibilité
- Equilibre hydrophile/hydrophobe
- Suffisamment hydrophile pour être soluble dans le sang
- Suffisamment hydrophobe pour traverser les membranes
cellulaires
09/04/2016
QSAR
Effet stérique : volume de VDW
Exemple :
H
O N
NH2
X N
log 1/MIC = 0.26 pKa – 0.06 V - 1.77
V : Volume de VDW
MIC : concentration bactériostatique
09/04/2016
09/04/2016
Conception des médicaments
assistée par ordinateur –
Screening virtuel
09/04/2016
Modélisation moléculaire
09/04/2016
Modèle du récepteur
α-adrénergique
09/04/2016
Conception virtuelle de
médicaments
09/04/2016
Les succès de la conception de
médicaments assistée par
ordinateur
09/04/2016
Introduction à la chimie
médicinale
09/04/2016
