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net/publication/271278596

L'induction du mésoderme

Article in Medecine sciences: M/S · August 1994

DOI: 10.4267/10608/2720

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1 1,257

3 authors, including:

Muriel Umbhauer Jean-Francois Riou

Sorbonne Université French National Centre for Scientific Research
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 IDIS SYNTH ÈSE
médecine/sciences 1 994 ; J O : 854-67

L'induction du mésoderme

L'induction du mésoderme est l'un des processus les plus

importants parmi ceux qui contribuent à établir le plan
d'organisation primaire des embryons de vertébrés. Les
concepts qui s'y rattachent sont essentiellement fondés sur
les études d'embryologie expérimentale réalisées chez les
amphibiens. L'induction du mésoderme dorsal de la jeune
gastrula (organisateur de Spemann ) résulte de 1 ' action
combinée de facteurs de croissance, tels l'activine et le
FGF, et de « modificateurs de compétence » tels noggin ou
Wn t. L'activité de l'organisateur de Spemann requiert l'ex­
pression de plusieurs gènes à homéoboîte, parmi lesquels
Jean-Claude Boucaut go o s e c o i d joue un rôle crucial. L 'extension de cette
Muriel Umbhauer recherche à d'autres vertébrés est à l'ordre du jour, notam­
Jean-François Riou ment au poisson-zèbre et à la souris, dont l'étude autorise­
rait une dissection génétique des mécanismes en cause.

es i n d u c ti o n s e mbryon­ rité dorsoventral, et antéropostérieur

L
naires sont nécessaires au du futur embryon. I l s participent
déve loppement des méta­ ainsi à la régionalisation des struc­
zoaires. Par défini �on, elles tures embryonnaires, c'est-à-dire à la
o n t pour c o n s e q u e n c e réalisation du plan d'organisation
d ' engager d e s cellules e m b ryon­ propre à chaque métazoaire.
naires dans une voie de différencia­ Au cours de la dernière décennie,
tion, et cela de manière irréversible. l'œuf d'amphibien, et en particulier
De telles cellules sont qualifiées de celui du xénope (Xenopus lœvis) , s'est
déterminées puisque la spécialisation révélé être un système de choix pour
de leurs fon c tions est désormais étudier les bases moléculaires e t
fix é e . Les processus i n d u c t e u rs cellulaires de ces mécanismes. Il a
déterminent les voies de différencia­ permis de faire progresser de ma­
tion des cellules embryonnaires. nière décisive la connaissance des
Dans son principe, toute induction mécanismes qui sous-tendent l 'in­
embryonnaire procède d'interactions duction du mésoderme chez les ver­

1
ADRESSE cellulaires. On distingue des cellules tébrés.
i n d u c trices q u i é m e t t e n t des
J .-C. B o u c a u t : professeu r à l ' u niversité signaux, et des cellules compétentes L 'o vocyte de xénope
Paris VI. M. Umbhauer : stagiaire de recherche. capables de les percevoir. En répon­
National institute for medical research, Mill
possède un axe
Hill, Londres, Grande-Breta g ne. J.-F. Riou : se à la perception des signaux induc­ de polarité
chargé de recherche au C nrs. B i o l og i e teurs, l e s c e l l u les c o m p é t e n tes
m o l e c u l a i re e t c e l l ul a i r e d u d é ve l o p­ acquièrent une détermination, elles Le cytoplasme de l'ovocyte de xéno­
pement, URA 1 1 35 Cnrs, Université Pierre­
et-Marie-Curie, 9, quai Saint-Bernard, 75005 sont induites. Les signaux inducteurs pe contient du vitellus. Il est séques­
Paris, France. varient en fonction des axes de pola- tré dans des vésicules membranaires
854 m/s n • 8/9 vol. 10, août-septembre 94
qui constituent les plaquettes vitel­ spermatozoïde détermine un men­ Les premiers cycles de division sont
lines. Celles-ci sont de taille variable. dien qui coïncide avec la région ven­ courts et égaux. Chez l'œuf de xéno­
Les plus volumineuses sont accumu­ trale du futur embryon. Le méridien pe, leur durée est de l ' ordre de
lées dans l'hémisphère qualifié de o p posé corresp o n d à la fu ture 35 min utes. C h a c u n d e ces cycles
végétatif. Cet hémisphère n'est pas région dorsale. comporte uniquement la phase S de
pigmenté. Son pôle, le pôle végéta­ La fécondation déclenche d'impor­ réplication de l'ADN et la phase M de
tif, est opposé au pôle animal. Le tants remaniements du cytoplasme. mitose. A partir du 1 2e cycle, se pro­
noyau de l'ovocyte est situé dans Ils constituent la réaction corticale. duit un allongement du cycle par l'in­
l ' h é misphère pigmenté ou h émi­ Celle-ci intervient en phase G2 du troduction des phases G l et G2. La
sphère animal, sous la membrane premier cycle cellulaire, très précisé­ durée du cycl e devien t i n é gale et
plasmique, dans le cytoplasme super­ ment entre 45 et 90 minutes après la fonction de la position des cellules
ficiel. Sa position définit le pôle ani­ pénétration du spermatozoïde. par rapport à l'axe pôle animal-pôle
mal. En phase G,, le cytoplasme de l'œuf végétatif. Celles situées dans l'hémi­
Sont également mis en réserve dans qui vient d 'être fécondé comprend sphère animal se divisent plus rapide­
le cytoplasme de l'ovocyte des pro­ deux unités structurales : la région ment. Cette désynchronisation des
t é i n e s e t des ARN m essage rs superficielle ou cortex d'environ 2 à cycles est qualifiée de transition blas­
(ARNm) qui seront utilisés dans les 5 pm d'épaisseur, et la région centra­ tuléen n e ou midblastula transition
premières phases du développement l e sous-corticale c hargée en pla­ (MBT) [5] . La MBT marque le début
embryonnaire. Ces constituants sont quettes vitellines. La fécondation de la transcription des gènes de l'œuf
maternels. La localisation de certains entraîne le glissement de ces deux fécondé. En tre la fécondation et la
ARNm en des sites spécifiques a été unités structurales l'une par rapport MBT, il est admis qu'il n'y a pas de
mise en évidence. Mel ton et al. ( m/s à l'autre : le cortex superficiel effec­ syn thèse d 'A R N . L ' ex pression
n o 4, vol. 4, p. 25 7) [ 1 ] ont identifié tuant une rotation de 30°, alors que génique est pendant toute cette pério­
un ARNm maternel appelé Vgl qui la région centrale sous-corticale reste de d'origine maternelle. C'est-à-dire
code pour une protéine p roche du stable, en équilibre avec la pesanteur qu'elle dépend des ARN accumulés
facteur transformant TGF!). D'abord [3, 4] . La réaction corticale se tra­ au cours de l'ovogenèse. L'activation
réparti de man i è re u n ifo r m e , duit par un déplacement des gra­ des ARNm maternels permet la tra­
l'ARNm Vgl est transloqué lorsque nules pigmentaires tel que la pig­ duction des protéines indispensables
l'ovocyte effectue sa maturation. A mentation de l'hémisphère animal aux premières étapes du développe­
ce moment, sa distribution est res­ est moins i n te n se dans la future ment. Les nouveaux ARNm transcrits
treinte à la périphérie du cytoplasme région dorsale. Au niveau de l'œuf à partir de la MBT représentent les
ovocytaire ou cortex, au niveau du qui est pigmenté en noir, la réaction premières expressions des gènes du
pôle végétatif. Le mécanisme de corticale aboutit à la formation d'un zygote [5, 6] .
c e tte tran slocation i m p l i q u e les croissant gris dorsal bien visible. A l'issue de la segmentation, les trois
microtubules et les microfilaments. L'irradiation aux rayons ultraviolets tissus embryonnaires sont détermi­
Un complexe protéique interagissant ( UV) du pôle végétatif de l ' œuf nés. Leur mise en place va s'effec­
avec la région 3' non traduite de fécondé de xénope provoque la défi­ tuer au cours de la gastrulation et de
l'ARNm Vgl et possédant de l'affini­ cience complète des structures dor­ la neurulation. L 'organisation pri­
té pour l'actine permet l'ancrage au sales [3] . Les remaniements cytoplas­ maire de l'embryon sera achevée à la
cyto s q u e l e t t e . U n au tre ARNm miques de la réaction corticale ne se fin de la neurulation.
maternel codant pour une protéine produisent pas. Il est très vraisem­
sécrétée de la famille wnt (Xwnt-1 1 ) blable que les UV ont pour cible les Une première approche
présente une distribution similaire à microtubules du cortex. L'effet des
celle de l'ARNm Vgl [2] . de l'induction
UV dépend du temps d'irradiation.
Au total, l'ovocyte de xénope possè­ du mésoderme :
Les doses d'UV les plus fortes entraî­
de un axe de polarité pôle animal­ nent une perte des structures dor­ mise en évidence
pôle végétatif. Il est défini par la sales et antérieures de l'embryon. Un de signaux inducteurs
position excentrée du noya u , la végétatifs

1
tel embryon ventralisé '' présente
<<

répartition asymétrique du vitellus et une symétrie radiaire.

la localisation spécifique de certains Dans la blastula âgée, le mésoderme
ARNm maternels. Chez l'œuf fécon­ La transition blastuléenne est disposé à la frontière de l'hémi­

1
d é , le p ô l e a n i m al p r é figure l a sphère animal et de l ' h é misphère
marque la reprise
région antérieure d e l'embryon. végétatif. I l occupe la région moyen­
de la transcription ne de part et d'autre de l'équateur.
La fécondation La segmentation est celle d'un œuf Cette région est appelée zone margi­
h oloblastique : e l l e est totale e t nale de la blastula. La détermination
et la détermination
i n é g a l e . Le s t a d e b lastula âgée du mésoderme est acquise au cours
de la polarité
marque la fin de cette étape précoce de la segmentation. Lorsque les blas­
dorsoventrale du développement. A ce stade, les tomères de la zone marginale sont iso­
Le second axe de polarité est l'axe trois tissus embryonnaires, l'ectoder­ lés au stade 32 cellules, et cultivés
dorsoventral . Il est établi après la me, le mésoderme et l'endoderme dans une solution saline, ils se diffé-
fécondation. Le point d'entrée du sont déterminés. rencient en épiderme. Prélevés plus ----•

m/s n • 8/9 vol. 10, août-septembre 94 855

 LŒr:J Culture Ectoderme
:> Epiderme

/
Ectoderme
PA Epiderme
Culture Tissu neural

LŒr:J
:>
__. Mésoderme dorsal
Chorde
Muscle
Endoderme
Ve Do
RÉFÉRENCES
Ectoderme
l . W e e k s D L , M e l to n DA. A m a t e r n a i Culture
---. ======:>
Epiderme
mRNA localized t o the vegetal hemis p here Mésoderme ventral
in Xenopus eggs codes for a growth factor
related to TGF-�. Cel/ 1 987 ; 51 : 861-7. PV Mésenchyme
Mésothélium
2. Ku M, Melton DA. Xwnt- 1 1 : a maternally Stade 32 cellules Cellules sanguines
exp ressed Xenopus wnt gene. Development Endoderme
1 99 3 ; 1 19 : 1 1 61-73. �
3. Gerh art J, D a n i l c h i k M, D o n i a c h T, Culture
Roberts S, Rowming B, Stewart R. Cortical ======:> Endoderme
ou
rotation of the Xenopus egg : Consequences
for t h e a n te rop osterior pattern o f t h e
embryonic dorsal development. Development
1 989 ; 1 07 : 37-5 1 .
F i g u re 1 . Mise en évidence chez le xénope des signaux inducteurs du
4 . D a n i l c h i k M V , D e n eg r e J M . De ep mésoderme par la recombinaison de blastomères au stade 32 cellules. A
cytoplasmic rearrangemen ts du ri n g earfy ce stade, l'embryon est constitué de quatre assises (A, 8, C et DJ de huit
f
devel ? ment in Xenopus lœvis. Development blastomères, étagées selon l'axe de polarité pôle animal-pôle végétatif. Les
1 99 1 . 1 1 . 845-56.
huit blastomères animaux (rangée A) sont isolés et mis en culture seuls ou
5. ewport J , Kirsc h n e r M W . A m aj o r combinés avec un blastomère végétatif (rangée D). La rangée A cultivée
developmental transition in early Xenopus seule se différencie en épiderme. En combinaison avec le blastomère végé­
embryo : l. Characterization and timing of tatif dorsal D 1, on observe la différenciation de mésoderme dorsal dans
cellular changes at the midblastula stage.
Cel/ 1 982 ; 30 : 675-86. l'expiant (chorde et muscle). En combinaison avec le blastomère végétatif
ventral D4, le mésoderme formé dans l'expiant est de type ventral (mésen­
6. Kimelman D, Kirschner MW, Scherson T. chyme, mésothélium, cellules sanguines). Les cellules mésodermiques
The events of the midblastula transition in observées dérivent des blastomères de la rangée A. Les blastomères D1 et
Xenopus are reg ulated by changes in the cell
cycle. Cel/ 198 7 ; 48 : 399-407. D4 isolés ne forment que de l'endoderme. Ce type d'expérience suggère
que deux types de signaux inducteurs sont émis par l'hémisphère végéta­
7. N ieuwkoo p P D . T h e fo r m a t i o n o f tif, un signal dorsal et un signal ventral. Do : région dorsale ; PA : pôle ani­
me soderm i n U r o d e l a n am p h i b i a n s . I . mal ; PV : pôle végétatif ; Ve : région ventrale. (D'après [9].)
Induction by the endoderm. Wilhelm Roux
Archiv Entwicklungsrnech Org l 969 ; 1 62 : 341 -
73.
8. Dale L, Smith JC, Slack JMW. Mesoderm
induction in Xenopus lœvis : a quantitative
study using a cell lineag e label and tissue­ tardivement, ils développent en cultu­ de, le muscle et Je mésenchyme [7] .
�
speci c � ntibodies. J Einbryol Exp Morpho[ re du mésoderme. Le rôle des interac­ L'utilisation de marqueurs a permis
r985 . 89 . 289-31 2. d'établir que, dans ces recombinai­
tions entre les blastomères de l'hémi­
9. Dale L, SlackJMW. Re gional specification s p h è re a n i m a l et c e u x de l ' h é ­ sons, les tissus mésodermiques diffé­
within the mesoderm of early embryos of misphère végétatif dans l'induction renciés proviennent des cellules de la
Xenopus lœvis. [Link] 1987 ; l OO : 279- du mésoderme est mis en évidence calotte animale ectodermique [8] .
95.
par des expériences d'association in L'association de la calotte ectoder­
1 0. Gimlich RL, Gerhart J. Early cellular vitro de ces deux régions au stade mique de la jeune blastula avec, soit
i n te ra c t i o n s p r o m o te e m b ry o n i c a x i s jeune blastula. A ce stade, la partie la moitié dorsale, soit la moitié ven­
formation in Xenopus lœvis. Dev Biol 1 984 ;
1 04 : 1 1 7-30. animale ectodermique appelée calot­ trale de l'hémisphère végétatif, abou­
te animale, une fois isolée et mise en tit à des dérivés mésodermiques dif­
1 1 . Gimlich RL. Acquisition of develop­ culture, se différencie en épiderme. férents. La moitié végétative dorsale
mental autonomy in the equatorial re gion
of the Xenopus embryo. Dev Biol l 986 ; I l 5 : L'hémisphère végétatif isolé et cultivé induit principalement la formation
340-52. évolue en endoderme peu différen­ de la chorde et du muscle, tissus
12. Dale L, SlackJMW. Fate map for the 32
c i é . La rec o m b i naison d e s d e u x n o rm a l e m e n t l o c a l i sé s dan s la
cel � stage of Xenopus lœvis. Developrnent 1 987 ; conduit à l a formation d e différents région dorsale de l'embryon. La moi­
99 . 52 7-5 1 . tissus mésodermiques tels que la chor- tié végétative ven trale induit d u
856 m/s n • 8/9 vol. 1 0, août-septembre 94
 mésenchyme, du mésothélium et des
Donneur Receveur irradié
cellules ressemblant aux érythrocytes
Point d'entrée Point d'entrée qui constituent des dérivés mésoder­
du spermatozoïde du spermatozoïde miques ventraux [ 8 ] . Ces résultats
ont été repris par Dale et Slack [9]
en recombinant, au stade 32 cellules,
les huit blastomères animaux avec
un seul des blastomères végétatifs
(figure 1). Le blastomère végétatif le
plus dorsal induit principalement du
mésoderme dorsal ; celui-ci est carac­
térisé par de la chorde et une gran­
de quantité de muscle (figure 1). Les
blastom è res végétatifs latéraux e t
Sans ventraux induisent les cellules ani­
transplantation males ectodermiques en mésoderme
de caractère ven tral. Les explants
cultivés comprennent alors très peu
de m u s c l e , du m é so th é l i u m , d u
mésenc hyme e t d e s cellules san­
guines. Ces résultats ont condui t à
proposer l ' i n t e rve n ti o n de d e u x
signaux inducteurs issus d e l'hémi­
sphère végétatif : l'un émis par les
blastomères végétatifs latéraux e t
ventraux induisant du mésoderme
ventral, l'autre provenant des blasto­

1
mères végétatifs dorsaux induisant
du mésoderme dorsal.

Le centre de Nieuwkoop
est le lieu d'émission
des signaux inducteurs
végétatifs dorsaux
E mbryon
ventralisé
Les b l a s t o m è re s i m pl i qu é s d a n s
sans axe
l'émission d e s signaux i nducteurs
dorsoventral dorsaux ont été localisés chez l'em­
bryon de xénope aux stades 32 e t
64 cellules par des expériences d e
transplan t a ti o n . Les blastomères
végétatifs prélevés dans la région
dorsale et t r a n s p l a n t é s d a n s l a
Embryon témoin Restauration de région ventrale d'un embryon rece­
l'axe dorsoventral veur induisent la formation d'un axe
embryonnaire secondaire. De même,
la greffe des blastomères végétatifs et
F i g u re 2. Le centre de Nieuwkoop : mise en évidence par la greffe de blasto­ dorsaux dans un embryon de 64 cel­
mères au stade 32 cellules chez le xénope. Un blastomère végétatif dorsal lules issu d'un œuf traité par les UV
d'un embryon non irradié est greffé à la place d'un blastomère végétatif d'un restaure l a for m a t i o n d ' u n axe
embryon ayant été irradié aux ultraviolets (UV) au stade indivis. L 'irradiation embryonnaire [ 1 0, 1 1 ] (figure 2).
aux UV inhibe l'établissement de la polarité dorsoventrale. Elle entraÎne Au stade 64 cellules, la greffe d'un
l'absence d'axe embryonnaire. La transplantation du blastomère végétatif blastomère dorsal et végétatif, mar­
dorsal restaure la polarité dorsoventrale. Un axe embryonnaire se met en qué par un traceur fluorescent sur
place au niveau du blastomère transplanté. Les cellules descendant du blas­
un embryon receveur non marqué,
tomère végétatif dorsal greffé sont situées uniquement dans l'endoderme de
induit un axe embryonnaire surnu­
l'embryon. Les structures mésodermiques qui constituent l'axe embryonnai­
re (chorde, somites) proviennent exclusivement de l'hôte. Ces observations
méraire en position ventrale. Les cel­
montrent qu'au stade 32 cellules les blastomères végétatifs dorsaux induisent lules dérivant du blastomère greffé
la formation d'un axe embryonnaire sans y participer. Les cellules dérivant de contribuent uniquement à la forma­
ces blastomères végétatifs dorsaux constituent le centre de Nieuwkoop qui tion de l'endoderme et de ses déri­
est défini comme étant le lieu d'émission des signaux inducteurs de l'organi­ vés. Les structures mésodermiques
sateur de Spemann. Do : région dorsale ; Ve : région ventrale. (D'après [ 1 0].) axiales (chorde , somites) induites ----

m/s n • 8/9 vol. 10, août-septem&re 94 857

 secondairement sont exclusivement veuse, aboutit à la formation d'un
édifiées à partir des cellules de l'hôte. axe embryonnaire surnuméraire et
Les cellules telles que les blasto­ complet. La majeure partie du méso­
mères dorsaux et végétatifs du stade derme somitique et la totalité des
64 cellules, qui induisen t un axe dérivés du mésoderme latéral et ven­
embryonnaire en recrutant les cel­ tral de l 'embryon secondaire sont
lules de l'hôte, mais sans participer constituées à partir des cellules de
elles-mêmes à cet axe, constituent le l'hôte. On peut interpréter ce résul­
centre de Nieuwkoop. A partir du tat en considérant que, pendant la
stade 64 c e l l u l e s , le c e n tre d e gastrulation, le mésoderme ventral
ieuwkoop représente le lieu d'émis­ de l'embryon receveur a été dorsali­ «

sion des signaux inducteurs végéta­ sé en mésoderme somitique sous

>>

tifs dorsaux. Ces signaux inducteurs l'influence d'un signal dorsalisant

<< >>

sont responsables de la formation du é m i s par l ' organisateur de Spe­

mésoderme dorsal. Chez la jeune mann.
RÉFÉRENCES gastrula, la zone marginale dorsale Les données fournies par l'embryolo­
1 3. Slack MW, Forman D. An interaction comprend les cellules qui donnent gie expérimentale ont permis d'éta­
J
between orsal and ventral regions of the les structures mésodermiques les blir la chronologie des processus
marg inal zone in early amphibian embryos. plus dorsales. Elle constitue l'organi­ aboutissant à la mise en place du
j Em!Jryol Exp Morphol 1980 ; 56 : 283-99.
sateur de Spemann. Le centre de mésoderme chez le xénope [ 1 5 ] .

1
1 4. Spemann H , Man gold H . Über Nieuwkoop est l'inducteur de l'orga­ Elles sont rassemblées dans le modè­
I nduktion v o n Embryonalanlagen durch nisateur de Spemann. le des trois signaux (figure 5). Au
I m p lantation artfremden O rg anisatoren .
Arch f mikr A nat u EntwMech 1 924 ; 1 00 : 599- moment de la fécondation, la rota­
638. L 'organisateur tion corticale active des détermi­
de Spemann est impliqué nants dorsaux dans la future région
1 5 . Condamine H. L'induction mésoder­
mique et la dorsali sation de l ' e m b ry on dans la régionalisation dorsale de l'embryon. Avant la transi­
d'amphibien. médecine/sciences 1 992 ; 8 : 379- du mésoderme tion blastuléenne, des signaux émis
81. par l'hémisphère végétatif induisent
1 6. Slack [ MW, Darlington DG, Heath JK, L'analyse à l'aide de marqueurs cel­ les cellules de la zone équatoriale à
Godsave SF. Mesoderm induction in early lulaires montre qu'au cours du déve­ fo r m e r d u m é so d e r m e . D a n s la
Xenopus embryos by heparin-binding growth loppement une grande partie du région dorsale, les blastomères végé­
factors. Nature 1987 ; 326 : 1 97-200.
mésoderme somitique dérive des tatifs dorsaux du c e n tre de
1 7 . Rosa F, Roberts AB, D a n i elpour D , . blastomères de la moitié ventrale de N ieuwkoop é m e tten t un premier
Dart LL, Sp orn M B , Dawid I B . Mesoderm la blastula [ 1 2 ] . Or, les blastomères signal qui induit le mésoderme dor­
induction m amphibians : the role of TGF­ végétatifs latéraux et ventraux n'in­ sal qui constituera l'organisateur de
P2-like factors. Science 1988 ; 239 : 783-5.
duisent pratiquement pas de muscle Spemann. Les blastomères végétatifs
18. Slack JMW, Isaacs HV. Presence of basic lorsqu'ils sont associés aux blasto­ ventraux e t latéraux émettent un
fibroblast growth factor in the early Xenopus mères animaux. Ces différences peu­ second signal qui induit les régions
embryo. Deuelopment 1 989 ; 1 05 : 1 47-53.
vent s'expliquer par l'émission d'un ventrale et latérales de la zone équa­
1 9 . Isaacs HV, Tannahill D, Slack JMW. signal provenant de la zone margina­ toriale en mésoderme ventral . La
E x p r e s s i o n o f a novel F G F i n Xenopus le dorsale qui dorsalise le méso­
« >> régionalisation du mésoderme est
embryo. A new candidate inducing factor
fo r m e s o d e r m for m a t i o n a n d an tero­ derme ventral adjacent. L'existence définitivement établie au cours de la
p ost erior sp ecification. Deuelopment 1 992 ; de ce signal a été déduite d'expé­ gastrulation par l'action d'un troisiè­
1 1 4 ._ 7 1 1-20. riences de recombinaisons d ' ex­ me signal dorsalisant [ 1 6] .
<< »

2 0 . Godsave S F , S h i u r b a RA. Xenopus

blastulae s h o w regional d i ffe r e n c e s i n
c o m p e t e n c e for mesoderm i n d u c t i o n :
plants de zones marginales ventrales
et dorsales isolées au stade jeune
gastrula. En culture, la zone margi­
1 Les inducteurs
du mésoderme
c o r r e l a t i o n wi th e n doge n ou s b a s i c
fibroblast growth factor levels. Dev Biol nale ven trale se d i ffé r e n c i e e n
1 992 ; 151 : "506-15. mésenchyme, mésothélium et cel­ La nature moléculaire des signaux
l u l e s sangu i n e s . Lorsq u ' e l l e est inducteurs du mésoderme commen­
2 1 . M u s c i T, Amaya E , Kirsc h n e r M W .
Regulation of the fibroblast growth factor
recombinée avec la zone marginale ce seulement à être élucidée. Une
rece p tor in early Xenop us embryos. Proc Natl dorsale, la zone marginale ventrale avancée considérable a été réalisée
Acad Sei USA 1 990 ; 87 : 8365-9. donne naissance à d ' im portan tes par la mise en évidence de facteurs
2 2 . F r i e s e l R, Brown S A N . Sp a t i al ly
quantités de muscle (figure 3) [ 1 3] . de croissance induisant du mésoder­
restricted expression of fibroblast growth Le processus de dorsalisation est
« >> me in vitro dans la calotte animale
fac t o r re c e p tor-2 d u r i n g Xlmop us illustré par l'expérience fondamenta­ ectodermique de la blastula de xéno­
development. Deuelopment 1992 ; 1 1 6 : 1 05 1- le réalisée en 1 924 par Spemann et pe (figure 6). Ces facteurs de croissan­
8.
Mangold [ 1 4] (figure 4). La greffe de ce appartiennent aux familles des
2 3 . Amaya E, Musci TJ , Ki rsch n e r MW. la zone marginale dorsale d ' u n e facteurs de croissance fibroblastiques
Expression of a dominant negative mutant jeune gastrula o u organisateur d e (FGF) et des facteurs de croissance
of the FGF receptor disrupts m esoderm
formation in Xenopus embryos. Cell 1 99 1 ; Spemann, dans l a zone marginale transformants (TGFP) (m/s n o 6,
-�� 66 : 257-70. ventrale d'une jeune gastrula rece- vol. 8, p. 825). Les membres de la
858 m/s n ' 8/9 vol. J O, août-septem/n-e 94
 Zone marginale
RLDx ventrale

D
Mésoderme ventral
Culture
PA
===::;> Mésenchyme
Mésothélium
Cellules sanguines
(marquage RLDx)

PV PV

Stade jeune gastrula Mésoderme ventral dorsalisé

Oeufs indivis
(stade 1 0) Muscle
(stade 0)
Mésenchyme
Mésothélium
Cellules sanguines
PA PA (marquage R LDx)

Culture Mésoderme dorsal

===::;> Chorde
Muscle
PV PV (non marqué)
Zone marginale
dorsale

Figure 3. Expérience illustrant l'effet « dorsalisant " de l'organisateur de Spemann. Un œuf de xénope est marqué
par l'injection de dextran couplé à la rhodamine (RLDx). Au stade jeune gastrula, la zone marginale ventrale mar­
quée est isolée. Mise en culture, elle donne des dérivés mésodermiques de caractère ventral (mésench yme, méso­
thélium, cellules sanguines). Cultivée seule, la zone marginale dorsale (organisateur de Spemann) fournit des déri­
vés mésodermiques de caractère dorsal (chorde, muscle). Lorsque la zone marginale ventrale marquée est asso­
ciée à la zone marginale dorsale (organisateur de Spemann) non marquée, elle contribue à la formation de dérivés
mésodermiques de caractère plus dorsal. En effet, dans ce type de combinaison, il se développe des formations
musculaires qui contiennent des cellules marquées issues de la zone marginale ventrale. Cela suggère l'existence
d'un signal émis par l'organisateur de Spemann au cours de la gastrulation, et qui dorsa/ise le mésoderme ventral
précédemment induit. PA : pôle animal ; PV pôle végétatif. (D'après [ 13].)

famille FGF induisent la différencia­ teurs de croissance dans l'ovocyte et d'entre eux, le FGF basique (FGFb) ,
tion de tissu musculaire, de mésen­ l 'e m b ryon d ' am phibien ? Si o u i , le FGF acide (FGFa) et le Xenopus
c hyme et de mésoth é l i u m [ 1 6 ] . qu'en est-il d e leurs récepteurs ? FGF (XeFGF) son t maternels [ 1 8,
Ceux de la famille TGF� induisent I l est actuellement démontré que 1 9 ] . La protéine FGFb est synthéti­
du mésoderme dorsal, en particulier tous les membres de la famille multi­ sée dans l'embryon en quantité suffi­
la chorde [ 1 7 ] . La diversité des fac­ génique FGF, à l'exception de KGF sante pour induire du mésoderme in
teurs de croissance capables d'indui­ (FGF-7) , induisent du mésoderme in vivo. Elle a été localisée avec le FGFa
re du mésoderme in vitro pose la vitro. De fait, les ARN rn et/ ou les dans les régions végétative et équato­
question de l'identité de ceux impli­ protéines de quatre membres de la riale de l'œuf en cours de segmenta­
qués dans ce processus au cours de famille FGF ont été mis en évidence tion [20 ] . Dernièrement, un gène
l'embryogenèse. Existe-t-il des fac- c hez l ' e mbryon de xénope . Trois (XeFGF) codant pour un nouveau
m/s n • 8/9 vol. 1 0, août·septem!Jre 94 859
 Do Do

RÉFÉRENCES
24. Tan nah i l l D , M e l ton DA. Localized
syn thesis of the Vgl protein during early
Xenopus developmen t. Development 1 989 ;
1 06 : 775-85. Ve Ve
25. Thomsen G H , Melton DA. Processed
Vgl protein is an axial mesoderm inducer F ig u re 4. Expérience de Spemann et Mangold (1924). La zone marginale
in Xenopus. Cell l993 ; 74 : 433-4 1 . dorsale (organisateur de Spemann) d'une jeune gastrula de xénope est
2 6 . D a l e L , M a t t hews G , C o l m an A. greffée dans la zone marginale ventrale d'un embryon receveur au même
Secretion and mesoderm-inducing activity stade. Il se développe un axe embryonnaire surnuméraire. La plus grande
of the TGF-P-related domain of Xenopus partie des somites de cet axe embryonnaire est formée par les cellules de
Vgl . EMBOJ I 993 ; 1 2 : 4471 -80. l'hôte. Cette expérience illustre le processus de a dorsalisation >> : la zone
27. Green JBA, Howes G, Symes K, Cooke j, marginale dorsale greffée a a dorsalisé >> le mésoderme ventral de l'hôte en
Smith JC. The biological effects of XTC­ mésoderme somitique. Do : région dorsale ; PV : pôle végétatif; Ve : région
MIF : quantitative comparison with Xenopus ventrale. (D'après [14].)
bFGF. Development 1 990 ; 1 08 : 1 73-83.

28. Thomsen G H , Woolf T, Whitman M ,

Sokol S, Vaughan J , Vale W, Melton DA.
Ac tivi n s are expressed e arly in Xenopus membre de la famille FGF a é té re. Elle confirme le rôle essentiel des
e m b ry o g e n e s i s a n d can i n d u c e axial cloné chez le xénope. L'expression FGF dans l'induction du mésoder­
mesoderm and an teri o r structures. Cell des transcrits est maximale au stade me.
1 990 ; 63 : 485-93.
gastrula et restreinte à la région pos­ Les e x p é r i e n c e s d ' i nd u c tion d u
29. Asashima M, akano H , Uchiyama H, térieure. La protéine possède un mésoderme i n vitro o n t permis de
Sugino H, Nakamura T, E to Y, Ej ima D, peptide signal, · est sécrétée et pré­ révé ler le pouvoir inducteur des
N i s h i m a tsu S, Ueno N , Ki n o sh i ta K.
Presence of ac ti vin ( e rythroid differen­ sen te une activité i n du c trice d u membres de la famille TGFP. Il s'agit
tiation fac tor) i n u n fertilized eggs and mésoderme e n test in vitro [ 19] . d'homo- ou d'hétérodimères, synthé­
blastulae of XenojJ us lœvis. Proc Nall Acad Sei Des récepteurs des FGF ont été clo­ tisés sous forme de précurseurs, qui
USA 1 99 1 ; 88 : 651 1-4. sont ensuite amputés de leur région
nés chez le xénope [ 2 1 , 2 2 ] . Les
30. Rebagliati MR, Dawid IB. Expression of transcrits sont abondants dans la N-terminale e t sécrétés. L'ARNm
activin transcripts in fo l l i c l e c e l l s a n d calotte animale e t régionalisés au Vgl, dont on a vu précédemment la
ovocytes of Xenopus lœvis. Dev Biol 1 993 ; stade gastrula. L'inhibition de la localisation restreinte à l'hémisphère
1 59 : 574-80.
fonction des récepteurs du FGF chez végétatif de l'œuf et de la blastula,
3 1 . Hemmati-Brivanlou A, Melton DA. A l'embryon de xénope a été réalisée code pour une protéine de la famille
tru n c ated activin r e c e p to r i n h ib i t s en injectant dans l'œuf fécondé un TGFP. Ces caractéristiques, associées
mesoderm induction and formation o f axial
structures in Xenopus embryos. Nature 1 992 ; excès d'ARN exogène codant pour à la mise en évidence de sa capacité
359 : 609-14. une forme délétée du domaine cyto­ à induire du mésoderme, fon t de
plasmique à activité tyrosine kinase Vgl l'un des meilleurs candidats en
32. Green JBA, Smith JC. Graded changes
in dose of a Xenopus activin A homologue de ces récepteurs [23] . Les récep­ tant qu'inducteur endogène. Toute­
elicit stepwise transitions in embryonic cell teurs mutés sont toujours capables fois, les polypeptides produits par
fate. Nature 1990 ; 347 : 391-4. de lier le FGF mais la transduction l'ARNm Vg1 ne paraissent pas mûrs.
3 3 . G r e e n ! BA, N e w H V , S m i t h J C . du signal ne s ' e ffec tu e pas. Les Ils demeure n t séquestrés dans le
Response o( embryo n i c Xenopus ce lis to embryons résultant de cette muta­ réticulum endoplasmique à l'état de
activin and FGF are separated by multiple tion dominante négative se dévelop­ monomères [ 2 4 ] . Aussi, bien que
dose thresholds and correspond to distinct
axes of the mesoderm. Cell I992 ; 71 : 1-20. pent normalement j usqu'au stade fortement suggérée, l'implication de
neurula. A ce moment et au stade Vg1 dans la formation du mésoder­
3 4 . S o k o l S, C h r i s t i a n J L , M o o n R T , du bourgeon caudal, les structures me n'est pas à l'heure actuelle for­
Melton D A . I njected Wnt RNA induces a mellement établie [25, 26] . Les acti­
complete boby axis in Xenopus embryo. Cell troncales et caudales sont le plus
1 99 1 ; 67 : 741-52. souvent déficientes. Les somites sont vines ( activine A et activine B) , mises
mal organ isés. Cette expérience en évidence à l'origine à partir de
35. Smith WC, Harland RM. Injected Xwnt-8 milieux conditionnés par les cellules
RNA acts earl y i n xenopus e m b ryos to atteste du rôle fonctionnel des FGF
promote formauon of a vegetal dorsalizing et de leurs récepteurs dans les pro­ de la lignée XTC du xénope, sont
center. Cell l99 1 ; 67 : 753-65. cessus de signalisation embryonnai- les inducteurs du m ésoderme les
860 m/s n o 8/9 vol. 10, août-septembre 94
 PA PA PA

PV PV PV
Stade 32 cellules Jeune gastrula Fin gastrula

F i g u re 5. Modèle des trois signaux. Pendant la segmentation, deux signaux sont émis par l'hémisphère végétatif :
un signal végétatif dorsal (VD) et un signal végétatif ventral (VV). Le signal végétatif dorsal induit l'organisateur de
Spemann (0), alors que le signal végétatif ventral induit le mésoderme ventral (MV) dans la zone marginale. Au
cours de la gastrulation, un troisième signal est émis par l'organisateur. Il u dorsa/ise » le mésoderme ventral adja­
cent (M 1 : mésoderme dorso/atéral ; M2 : mésoderme ventrolatéral ; M3 mésoderme ventral). A : hémisphère ani­
mal ; PA : pôle animal ; PV : pôle végétatif. (D'après [16].)

Culture
Ectoderme
Epiderme

Ectoderme
Epiderme
Activine et culture Tissu neural
Mésoderme dorsal
Chorde
M uscle

Ectoderme
Epiderme
Mésoderme latéral
FGF et culture et ventral
PV Muscle
Mésenchyme
Mésothélium

F i g u re 6. Induction de mésoderme dans la calotte animale ectodermique par les facteurs de croissance. La calotte
animale ectodermique isolée au stade blastula et mise en culture se différencie en épiderme. Lorsqu 'elle est incu­
bée avec des facteurs de croissance FGF ou activine, elle se différencie en structures mésodermiques. Le FGF
induit du mésoderme latéral et ventral (muscle, mésenchyme et mésothé/ium). L 'activine induit du mésoderme
dorsal (chorde, muscle) ou latéral (muscle, mésenchyme). PA : pôle animal ; PV : pôle végétatif.

m/s n' 8/9 vol. JO, août-septembre 94 86 1

 plus puissants in vitro [27] . Ce sont cations épidermiques, de mésoder­
des homodimères de c h aînes �A me postérieur et latéral, de muscle,
( activine A) ou �8 (activine B) . Les de la chorde et de mésoderme pos­
transcrits codant pour les polypep­ sédant les propriétés de l'organisa­
tides �A et �8 des activines sont effec­ teur de Spemann, sont respective­
tivement présents chez l'embryon de ment obtenues avec des concentra­
xénope, mais leurs expressions tar­ tions croissantes d'activine. Il existe
dives (Tableau 1) ne son t pas e n dans chaque cas une dose seuil spé­
accord avec le rôle attribué aux acti­ cifiant un type de tissu donné. De
vines dans l'induction du mésoder­ tels seuils ne sont pas mis en éviden­
me [28] . Il reste cependant qu'une ce dans les expériences similaires

1
activité de type activine A a pu être réalisée avec le FGF. Néanmoins, les
caractérisée à partir d'extraits pro­ doses seuils d'activine peuvent être
téiques d'œufs fécondés et de blastu­ modulées par le FGF.
la de xénope. Plusieurs hypothèses
RÉFÉRENCES peuvent rendre compte de ce para­ L 'activité du centre
36. Smith WC, Harland R M . Expression doxe. En premier lieu, on peut évo­ de Nieuwkoop implique
cloning of noggin, a new dorsalizin g factor quer la présence dans l'œuf d'une des inducteurs
localized in -th e S p e m a n n o rg a m ze r i n protéine non encore identifiée ayant
Xenopus embryos. Cell 1 992 : 70 : 829-40. et des modificateurs
une fonction de type activine. Une de compétence
37. Condamine H . L'organisation de autre possibilité est que, malgré un
l 'embry on d'amphibi e n . médecine/sciences très fai b l e n iveau d ' e x p r e s s i o n , L'identification des molécules pou­
1 992 ; 8 : 483-6.
l 'ARNm c o d a n t p o u r u n e forme vant être responsables de l'activité
38. usse R, Varmus HE. Wnt genes. Cell d'activine puisse produire une quan­ du centre de Nieuwkoop repose sur
1 992 ; 69 : 1 07 3-87. tité suffisante de protéine active au leur capacité à restaurer un axe nor­
3 9 . M c Ma h o n A P , M o o n RT . E c t o p i e plan biologique. Enfin, les cellules mal chez un embryon traité par les
expression of t h e proto-oncogene int-1 i n folliculaires qui entourent les ovo­ UV (Tableau 1). Cette expérience est
Xenopus embryos leads t o dup lication of the cytes renferment en abondance des r é a l i s é e e n i nj e c ta n t l e s ARNm
embryonic ax1s. Cell 1989 ; 58 : 1 075-84.
transcrits � L'activine sécrétée par
. codan t pour la molécule étudiée
40. Christian TL, Oison DJ, Moon RT. Xwnt- les cellules folliculaires pourrait être dans les blastomères végétatifs. La
8 m o d i fi e s ibe c haracter of mesoderm captée et accumulée dans les ovo­ formation de l'axe embryonnaire ne
i n d u c e d by bFGF i n i s o l a t e d Xenopus
ectoderm. EMBOJ 1 992 ; 1 1 : 33-4 1 . cytes à la fin de l'ovogenèse [29, 30] . suffit pas pour conclure que la molé­
Deux récepteurs maternels de l'acti­ cule testée mime effectivement l'acti­
4 1 . Sokol S , Melton DA. Interaction of Wnt vine, respectivement désignés, XARl vité du centre de Nieuwkoop. Il doit,
and activin in dorsal mesoderm induction
in Xenopus. Deu Biol l992 ; 1 54 : 348-55.
e t XAR7 , ont été clonés chez le en outre, être établi que les cellules
xénope. Ces récepteurs transmem­ descendant des blastomères injectés
42. Moon RT, Camp bell RM , Christian JL, branaires possèdent un domaine ne participent pas aux structures
McGrew LL, Shih J, Fraser S. Xwnt-5A : a cytoplasmique à activité sérine/thré­ mésodermiques de l'axe embryon­
maternai Wnt that affects morphogenetic
movements after overexpression in embryos onine kinase impliqué dans la trans­ naire induit.
of Xenopus lœvis. Deuelopment 1993 ; 1 19 : 97- duction du signal . U n e m u tation L'activine seule ne mime pas la tota­
111. dominante négative produite par l i té d e l ' ac ti v i té d u c e n tre de
4 3 . S m i t h W C , Kne c h t AK, W u M , l ' i nj ection dans l ' œ u f féc o n dé Nieuwkoop. L'injection d'ARNm acti­
H arland R M . Secre ted noggin p r o t e i n d 'ARNm exogène, spécifiant une vine B dans un blastomère végétatif
m i m ic s t h e S p e m a n n o r g a n 1 z e r i n forme du récepteur XARl délétée d'un embryon traité par les UV res­
d o rs � l iz i � g Xenopus m e s o d e r m . Nature
1 993 , 361 . 347-9. du domaine sérine/thréonine kina­ taure un axe embryonnaire. Cepen­
se, inhibe la formation du mésoder­ dant, cet axe est incomplet. Les
44. Joly JS, Cohen-Tanoudji M. L'unité de la me chez l'embryon [3 1 ] . Cette expé­ structures antérieures céphaliques et
gastrura t i o n c h e z l e s v e r t é b r é s . méde­
cine/sciences 1 994 ; 1 0 : 84-9 1 . rience apporte un argument décisif la c h orde s o n t le p l u s souv e n t
en faveur de l'implication de l'activi­ absentes.
4 5 . S m i th J C , P r i e e B MJ , G r e e n J BA , ne dans les processus inducteurs du Récemment ont été découvertes des
Weigel D, flerrmann BJ. :Ëxpression of a
Xenopus homolog of Brachyury (T) is an mésoderme in vivo. m o l é c u l e s q u i , lorsq u ' e l les son t
i m m e d iate-early respon se to m esoderm L'effet de différentes concentrations exprimées dans l 'œuf de xénope
induction. Cell l991 ; 67 : 79-87. d'activine A sur les cellules internes traité aux UV, induisent un axe
46. Cho KWY, Blumberg B, Steinbeisser H,
de calottes animales ectodermiques embryonnaire tout à fait complet. Il
D e Rober t i s E M . M olec u l a r n a t u re o f dissociées puis réagrégées de xénope s'agit des produits des gènes de la
S p e m an n ' s o r g a n i ze r : t h e r o l e o f t h e a été récemment étudié [ 32 , 33] . famille Wnt, et du gène noggin [2,
Xenopus homeoôox gene goosecoid. Cell Cette approche, conduite avec des 34-37] .
1 991 ; 67 : 1 1 1 1-20.
marqueurs moléculaires de position, Les g è n e s Wnt c o m p r e n n e n t l e
47. Taira M , Jamrich M, Good PJ, Dawid lB. a permis de mettre en évidence la proto-oncogène murin wnt-1 (int-1)
The L I M domain-con tain i n g h o meobox différenciation in vitro de cinq types dont l'homologue chez la drosophile
gene Xlim-1 is expressed speCifically in the
o r g a n i z e r r e g i o n of Xenopus gastrula de tissus ; cela en fonction de la est le gène de polarité segmentaire
embryos. Genes 7Jeu 1992 ; 6 : 356-66. dose d'activine éprouvée. Les spécifi- wingless. Ils codent pour des pro-
862 mis n • 8/9 vol. 10, tUIÛt-septemt>re 94
 conduit pas à la formation de déri­
Tab l e a u 1
vés mésodermiques. Xwnt-8 agit en
MOL É C U LES I M PLIQU É ES DANS LA FOR M ATION synergie avec l ' activi n e et/ou le
D U CENTRE DE N I E UWKOOP FGFb. En potentialisant l'effet de ces
inducteurs, il change le caractère du
Restauration Expression Expression mésoderme. Ainsi, FGF qui induit la
d'un axe pré-MBT* post-MBT différenciation de mésoderme ven­
après irradiation tral dans la calotte animale de la
aux UV blastula induit la formation de chor­
de lorsque ce tissu exprime Xwnt-8
Activine 8 Axe i ncomplet Activité détectée ARNm à partir du [40, 41 ] . D'où le terme de " modifi­
sans structures chez l 'œuf stade blastula âgée cateur d e compéte n c e >> proposé
céphaliques non segmenté pour désigner les facteurs qui, tels
antérieures les Wnt, sont i mpliqués dans les
inductions embryonnaires, sans être
Wnt-1 Axe com plet non ARN m à part i r eux-mêmes des inducteurs.
d u stade neurula
Chez le xénope, deux Wnt, respecti­
ve ment Xwn t-5 et Xwnt- 1 1 , son t
Xwnt-8 Axe complet non AR N m à partir
du stade blastula
d'expression maternelle. Cependant
âgée dans la zone Xwnt-5 n'intervient pas dans l'induc­
m a rginale latérale tion du mésoderme et n'a pas d'effet
et ventrale discernable sur le développement
embryonnaire avant le stade gastru­
Xwnt-1 1 Axe incom plet AR N m maternels ARN m présents la. Il serait un élément de régulation
sans chorde concentrés jusq u 'au stade du de l'adhérence cellulaire au cours de
et sans structures dans l'hém isphère bou rgeon caudal la gastrulation [ 42] . L'ARNm Xwnt-
céphaliq ues végétatif Local isation dorsale 1 1, dont on a vu que son expression
antérie u res dans l'œuf fécondé était similaire à
celle de Vgl, est concentré dans la
Noggin Axe complet ARN m maternels AR N m concentrés région d o rsale de la b l a s t u l a .
non régionalisés dans la région L'injection d'ARNm Xwnt- 1 1 dans
dorsale à partir l'œuf irradié par les UV corrige par­
du stade gastrula tiellement la formation d'un axe
embryonnaire. Il est constitué de
* MBT : m idblastula transition, transition blastuléenne (voir texte).
mésoderme som itique et de tissu
nerveux, mais entièrement dépourvu
téines sécrétées qui sont associées à participent pas à la construction de de chorde et de structures cépha­
la surface des cellules et à la matrice l a c h o r d e , n i des s o m i te s . Cela liques antérieures [2] . Le rôle exact
extracellulaire. Les protéines Wnt répond à la définition du centre de de Xwnt-1 1 dans les processu induc­
agisse n t comme des facte u rs de ieuwkoop [34, 35] . L'expression teurs du mésoderme demeure par
croissance. Elles son t impliquées spatiale et temporelle de Xwnt-8 conséquent une question ouverte.
dans la communication cellulaire à n'est cependant pas compatible avec Noggin qui n 'apparti e n t pas à la
courte distance [37, 38] . La famille l'activité du centre de Nieuwkoop. famille wnt peut, comme Xwnt-8, res­
Wnt renferme au moins quatorze Les ARNm Xwnt-8 sont transcrits à taurer un axe embryonnaire dans
membres, dont six sont clonés chez partir de la MBT, au stade blastula. l'œuf irradié aux UV. L'ARNm syn­
le xénope (en particulier Xwnt-5, Ils sont situés dans la région ventrale thétique noggin, introduit au stade
Xwnt-8 et Xwnt-1 1 ) . L'intérêt porté et latérale de la jeune gastrula. Il est 32 cellules dans les blastomères végé­
aux gènes Wnt résulte de l'observa­ ainsi probable que les effets dus à tatifs, soit d'un embryon irradié par
tion que l'injection, dans la partie l ' expression ectopique de Xwnt-8, les UV, soit d'un embryon normal,
ventrale de l'œuf, d'ARNm codant avant la MBT, résultent de la redon­ provo q u e l ' éd i fi c at i o n d ' u n axe
pour Wnt-1 ou pour Xwnt-8, entraî­ dance fonctionnelle des protéines embryonnaire complet pourvu des
ne la formation d ' u n econd axe Wnt. Dans ce cas, Xwnt-8 activerait structures céphaliques les plus anté­
embryonnaire parfaitement consti­ un récepteur d'autres membres non rieures. Ainsi noggin, comme Xwnt-8,
tué [35, 39] . En outre l'injection de encore identifiés de la famille Wnt, m i m e l ' ac tivité d u c e n tre d e
l'ARNm Xwnt-8 dans les blastomères q u i , eux, seraie n t p résen ts dans Nieuwkoop : i l induit l'organisateur
végétatifs d'un embryon au stade l'œuf et localisés dans la région dor­ de Spemann. En revanche, à la diffé­
32 cellules, issu d'un œuf irradié aux sale. Du point de vue du mode d'ac­ rence de Xwnt-8 qui est expri mé
UV, restaure la formation d'un axe tion de Xwnt-8, deux faits majeurs après la MBT, noggin est d'expres­
embryonnaire. Les traceurs de ligna­ sont révélés. Xwnt-8 n'est pas, en lui­ sion maternelle, ce qui est en accord
ge montrent que les cellules qui même, inducteur du mésoderme : avec sa fo n c t i o n de c e n tre d e
dérivent des blastomères injectés exprimé dans les cellules de la calot­ Nieuwko o p . C h e z l ' œuf féc o n d é ,
constituent de l'endoderme, et ne te a n i m a l e d e l a b l astula, il ne l 'ARNm noggin est d i stribué d e
m/s n • 8/9 vol. 10, aoûl-seplemlm 94 863
 mamere uniforme. Chez la blastula, perte de fonction de ce gène chez
et plus particulièrement au cours de les mutants homozygotes T /T per­
la gastrulation, noggin est situé dans turbe la formation de la ligne primi­
la zone marginale et se concentre tive et entraîne un déficit important
dans la région dorsale [ 36, 4 3 ] . dans la for m a t i o n du mésoder­
Comme Xwnt-8, noggin est capable me [51 ] . Chez le poisson zèbre, la
d'agir en synergie avec les inducteurs mutation de l'homologue de brachyu­
du mésoderme, tel le facteur de ry, no tail (ntl) produit des embryons
croissance FGFb. Il apparaît ainsi que sans c horde ni région caudale et
l 'activité du centre de ieuwkoop dont les somites du tronc sont anor­
résulterait d'une combinatoire où maux [52] . Chez le xénope, l'injec­
interviendraient des facteurs de crois­ tion d'ARN synthétique XBra pro­
sance inducteurs, tels l'activine et le voque la formation de mésenchyme,
FGF, ainsi que des facteurs de signa­ de mésothélium et de petites quanti­
lisation ,, modificateurs » , tels noggin tés de muscle dans la calotte ecto­
RÉFÉRENCES et des membres de la famille Wnt. dermique [53] . Ces résultats mon­
48. Dirksen ML, Jamrich M. A novel, activin­ trent que XBra est suffisant pour
inducible, blastopore lip-specific gene of Les inducteurs convertir l'ectoderme en mésoderme
Xenopus lœvis contains a fork heaa D A­
bindmg domain. Genes Dev 1 992 ; 6 : 599- du mésoderme ventral. L'expression de la mutation
608. et les cc modificateurs '' dominante négative du récepteur
règlent l'expression FGF inhibe celle de XBra indiquant
49. Ruiz i Altaba A, jessel TM. Pinta/lavis, a que XBra est également contrôlé par
g e n e e x p r e s s e d i n t h e organ i z e r a n d d'au moins six facteurs
midline cells o f frog embryos : involvement FGF [54] .
de transcription
in the develo p men t of the n eural axis. Le goosecoid joue u n rôle majeur
Development 1 992 ; 1 1 6 : 8 1 -93. On peut s'attendre à ce que la for­ dans l'acquisition des propriétés de
50. von Dassow G, Schmidt JE, Kimelman D. mation du mésoderme dans la zone l ' o rganisateur de Spemann.
I n d u c t i o n o f the Xenopus o rgan i z e r : marginale, en réponse aux signaux L'injection d'ARNm goosecoid dans les
expression and regulation of Xnot, a novel inducteurs émis par 1 'hémisphère deux b lastomères ven traux de la
FGF and activin-regulated homeobox gene.
Genes Dev 1 993 ; 7 : �55-66. végétatif, requière l'intervention de région équatoriale d'un embryon au
nombreux gènes et, par conséquent, stade 32 cellules induit la formation
5 1 . Camus A, Babinet C. /n'achyury, un gène l'expression spécifique de plusieurs d'un axe embryonnaire surnumérai­
e s s e n t i e l p o u r la gastru l a t i o n et l a
fo r m a t i o n d u m é s o d e r m e c h e z l e s facteurs de transcription. La caracté­ re. L'utilisation des traceurs de ligna­
vertébrés. médecine/sciences 1 993 ; 9 : 1 1 1 8- risation de ces gènes, en particulier ge montre que les cellules des blas­
21. ceux contrôlant l'activité de l'organi­ tomères i nj ectés parti cipe n t aux
5 2 . H alpe rn M E , Ho RK, Walker C,
sateur de Spemann, est au centre structures mésodermiques dorsales
Kimmel CB. Induction of muscle pionneers des recherches menées actuellement de l'axe induit. Elles peuvent recru­
and floor p late is d i s ting u i s h e d by t h e [ 44] . Au moins six gènes codan t ter dans ces structures les cellules
zebrafish no tait mutation. GeU 1 993 ; 7 5 : 99- pour des facteurs de transcription provenant des autres blastomères
1 1 1.
sont fortement exprimés dans la ventraux [55 ] . Xnot possède la parti­
53. Cunliffe V, SmithJC. Ectopie mesoderm zone marginale de la jeune gastrula.
formation in Xenopus embr/os caused by Tous sont transcrits après la MBT,
c u l arité d ' ê tre n o n s e u l e me n t
contrôlé par l'activine, mais aussi par
w i d e sp re ad e x p r e s s i o n o a Brachy u ry
homofog. Nature 1 992 ; 358 : 427-30. en réponse à l'activine et en absence FGF. La m u tation dominante du
de synthèse protéique. L'un, XBra, récepteur FGF provoque ainsi l'inhi­
5 4 . Ama y a E , Ste i n PA, M u s c i Tl , est l'homologue du gène brachyury bition de l'expression de Xnot dans
Kirschner MW. FGF signalling in the ear1y
sp e-c ification of mesoderm in Xenopus. (T) de la souris. Il est exprimé dans l 'organisateur de Speman n , alors
Development 1 993 ; 1 18 : 477-87. l'ensemble de la zone marginale au qu'elle n'a aucun effet sur celle de
stade gastrula [ 45] . L'expression des goosecoid [54] . La surexpression de
5 5 . i e h rs C, Ke l l e r R, C h o KWY, D e
Robertis EM. The homeobox gene goosecoid cinq autres gènes est restreinte à la Xnot dans la région dorsale de l'em­
contrais cell mig ration in Xenopus embryos. zone marginale dorsale, c'est-à-dire bryon provoque une hypertrophie
Cell 1 993 ; 72 : 49 1-503. la région de l'organisateur de Spe­ de la chorde.
56. i e h r s C , S t e i n b e i s s e r H , D e Ra­
mann. Les traceurs de lignage cellu­ Une autre observation importante
benis EM. M esodermal patte r n i n g by a laire montrent que les cellules qui est qu'au début de la gastrulation les
gradient of the vertebrate homeobox gene expriment ces gènes constituent les cinq gènes à homéoboîte exprimés
goosecoid. Science 1994 ; 263 : 8 1 7-20. structures mésodermiques de l'axe dans l'organisateur de Spemann le
57. Christian JL, Moon RT. I n teractions embryonnaire. Il s'agit des gènes goo­ sont en des régions différentes. Les
between Xwnt-8 and Spemann organizer secoid [ 46] , Xlim-1 [ 4 7 ] , X FKH-1 transcrits goosecoid et XLim-1 sont
signaling pathways generate dorsoventral [ 48] , Pintallavis [ 49] , Xnot [50] . Ce situés dans le mésoderme préchor­
p attern in the e m bryonic mesoderm of
Xenopus. Genes Dev 1 993 ; 7 : 1 3-28. sont tous des gènes à homéoboîte. dal qui contribue aux formations
Il est actuellement établi que bra­ mésodermiques les plus antérieures.
58. Zhou X, Sasaki H, Lowe L, Hogan BLM, chyury joue un rôle très important X FKH-1 et Pintallavis sont initiale­
Kuehn MR. nodal is a novel TGF-13=like gene
e x p ressed in t h e m o u se n o d e d u r i n g dans la formation du mésoderme ment exprimés dans les régions anté­
gastrulation. Nature 1 993 ; 3 6 1 : 543-7. chez les vertébrés. Chez la souris, la rieures et moyennes de l'organisa-
864 mis n • 8/9 vol. JO, août-septembre 94
teur de Spemann, puis plus forte­ Spemann a un effet dorsalisant ,,
<< embryon irradié aux UV , il se forme
ment dans les cellules du chordomé­ sur le mésoderme ventral. De fait, un axe embryonnaire avec des struc­
soderme qui constituent la chorde. c'est au cours de la gastrulation que tures mésodermiques dorsales. Par
Enfin, Xnot a son domaine d'expres­ la régionalisation dorsoventrale du conséquent, le rôle de noggin diffère
sion restreint aux cellules qui don­ mésoderme est accomplie. Quelles au cours du développement. Par son
nent la chorde et la plaque du plan­ sont les molécules qui relaient les expression m aternelle, noggin est,
cher neural [50, 54] . interactions inductrices entre les cel­ pendant que se déroulent les pre­
Il faut souligner enfin que dans la lules de l'organisateur de Spemann miers cycles cellulaires, un modifica­
zone marginale de la jeune gastrula, et celles de la zone marginale latéra­ teur i m p l i q u é dans l ' ac tivité d u
les ARNm goosecoid sont répartis le ? On peut postuler que les cibles cen tre de N i e uwkoop. P l u s tard ,
selon un gradient, avec un maxi­ des protéines Goosecoid, XLim-1 , chez la gastrula, n oggi n, q u i e s t
m u m de c o n c e n tration d a n s l a Pintallavis, X FKH-1 et Xnot règlent e x p r i m é d a n s l ' o rga n i s a t e u r d e
région l a plus dorsale. Ainsi, selon la production de facteurs diffusibles Spemann, joue l e rôle d'un facteur
qu'elles expriment une quantité éle­ ou associés à la surface des cellules << dorsalisant ,, intervenant dans la
vée, moyenne ou faible de goosecoid, impliquées dans ces interactions. régionalisation dorsoven traie d u
les cellules du mésoderme consti­ Xwnt-8, dont l'expression avant la mésoderme. La régulation de l'ex­
tuent respectivement de la chorde, MBT peut mimer l'activité du centre pression zygotique de noggin par les
du muscle ou du pronephros. Ces de Nieuwkoop, joue très vraisembla­ gènes à homéoboîte exprimés dans
éléments renforcent le rôle clé attri­ blement un rôle clé au cours de la l'organisateur de Spemann se trouve
bué à goosecoid dans la détermination gastrulation. A ce moment, Xwnt-8 posée.
du patron du mésoderme. Au début est uniquement exprimé dans les Le gène nodal, récemment identifié
de la gastrulation, le gradient d'ex­ régions ventrale et latérale. Les cel­ chez la souris, code pour un nou­
pression de goosecoid traduit l'infor­ lules de la zone marginale dorsale veau membre de la famille des fac­
mation de position délivrée précé­ n ' expri m e n t pas Xwnt-8. Ce sont teurs de croissance TGFp. La perte
demment par le centre de Nieuw­ elles qui constituent l'organisateur de fonction de ce gène chez des
koop [56] . de S p e m an n . E l l e s don n e n t le mutants homozygotes provoque l'ab­
L'ensemble de ces données montre mésenchyme céphalique ainsi que la sence complète de mésoderme. Les
que les inducteurs ( activine, FGF) partie rostrale de la chorde. Une transcrits de nodal sont détectés pen­
contrôlent l'expression d'un gène express i o n e c topique de Xwnt-8 dant la gastrulation au n iveau du
impliqué dans la conversion des cel­ ciblée dans l'organisateur de Spe­ nœud, qui est le centre organisateur
lules ectodermiques en mésoderme, mann inhibe totalement cette diffé­ chez l ' e mbryon de souris, homo­
XBra, dans les cellules de la zone renciation : l'axe embryonnaire ne logue de l'organisateur de Spemann
marginale de la gastrula. L'action contiendra ni mésenchyme cépha­ des amphibiens. Nodal est faiblement
synergique de ces inducteurs et des lique, ni chorde, mais des forma­ exprimé avant la gastrulation, et il
<<modificateurs (Wnt, noggin) rè­
» tions musculaires [57] . Cela conduit est possible qu'il intervienne dans les
gle de manière différentielle l'ex­ à proposer que goosecoid, dont l'ex­ premières étapes de la formation du
pression des gènes à homéoboîte pression est activée avant celle de mésoderme. Son niveau d'expression
dans les cellules du mésoderme dor­ Xwnt-8, puisse régler négativement élevé pendant la gastrulation, ainsi
sal qui constituent l'organisateur de celle de Xwnt-8 dans les cellules de que la localisation de ses transcrits,
Spemann. Celles qui dépendent uni­ l'organisateur de Spemann, c'est-à­ suggèrent que nodal joue également
quement de la signalisation relayée dire dans celles qui sont à l'origine un rôle dans les interactions au voisi­
par l'activine expriment goosecoid. du facteur dorsalisant. Dans les cel­ nage du centre organisateur [58] .
E lles représentent le mésoderme lules du mésoderme des zones ven­ Des gènes apparentés à nodal vien­
préchordal. Celles qui requièrent à trale et latérales de la gastrula, le nent d'être isolés chez le xénope.
la fois l'activine et le FGF expriment signal engendré par Xwnt-8 aurait Leur expression, ou celle de nodal
Xnot. Elles contribuent à la forma­ pour fonction d'atténuer leur répon­ de souris, dans la calotte ectoder­
tion de la chorde et des somites. se, de les rendre moins compétentes, m i que provoque la formation de
Ainsi, les recherches actuelles met­ au facteur dorsalisant. mésoderme dorsal. La fonction exac­
tent en valeur le rôle joué par les La protéine noggin est capable de te de nodal dans la formation et dans
gènes à homéoboîte dans la forma­ produire in vitro un effet dorsalisant la régional i sation du mésoderme
tion de l'organisateur de Spemann, sur le mésoderme ventral de la gas­ chez les vertébrés devrait être clari­

1
tout en laissant ouverte la question tula. Ce rôle comparable à celui fiée dans un avenir très proche par
des gènes cibles. exercé in vivo par l'organisateur de les études conjointes effectuées chez
S p e m a n n e s t e n accord ave c le le xénope et la souris.
La régionalisation domaine d'expression de noggin qui
du mésoderme : au début de la gastrulation est res­ 1 Conclusion
les apports treint à la zone marginale dorsale.
de l'analyse moléculaire Ensuite, au cours de la gastrulation, La conjonction des données appor­
l'expression de noggin suit l'évolution tées par l'embryologie expérimentale
Comme nous l'avons vu, les expé­ du mésoderme dorsal. Par ailleurs, et la biologie moléculaire a permis
riences de microchirurgie embryon­ lorsqu'on provoque l'expression de en quelques années de préciser les
naire montrent que l'organisateur de n oggi n après la M B T , c h ez u n mécanismes q u i sous-tendent l 'in-
m/s n • 8/9 vol. 1 0, août·septembre 94 865
 Induction de la Induction de Réalisation du
zone marginale l'organisateur de Spemann patron mésodermique
Organisateur de
Spemann
PA PA
(goosecoid,
PA
X FKH- 1,
X/im-1,
Xnot, pinta/lavis,
XBra)

Ve Do

Centre Centre de la réponse au PV Signal

inducteur Nieuwkoop (Wntlnoggin +
ventral ( wntlnoggin + signal dorsalisant
(activine/FGF) activine/FGF)
activine/FGF) dorsalisant (noggin)
(Xwnt-8)

Stade 32 cellules Stade blastula moyenne Stade jeune gastrula

0 Déterminants dorsaux • Organisateur de Spemann • Mésoderme ventrolatéral

llllll[l Centre de Nieuwkoop • Mésoderme dorsolatéral • Mésoderme ventral

Figure 7 . Modèle d'interprétation moléculaire de l'induction du mésoderme. Dès le stade 32 cellules, des signaux
émis par l'hémisphère végétatif induisent des cellules de l'hémisphère animal en mésoderme. Le centre inducteur
végétatif dorsal ou centre de Nieuwkoop induit du mésoderme dorsal. Les blastomères végétatifs ventraux et laté­
raux induisent les cellules des régions ventrales et latérales de l'hémisphère animal en mésoderme ventral. Les
facteurs de croissance activine et FGF sont impliqués. Ventralement et latéralement, ils induisent la formation de
mésoderme ventral. Dorsalement, en synergie avec les facteurs de signalisation Wnt et/ou noggin, ils induisent le
mésoderme dorsal. Ce dernier n 'est totalement induit qu 'au stade blastula âgée où il constitue l'organisateur de
Spemann. Le mésoderme induit occupe approximativement la région équatoriale ou zone marginale de la jeune
gastrula. Cette région correspond au domaine d'expression de XBra. L 'activité de l'organisateur de Spemann
implique l'expression d'au moins cinq gènes à homéoboÎte : goosecoid, X FKH- 1 , Xlim- 1 , Xnot et pintallavis. La
régionalisation du mésoderme selon l'axe dorsoventral est accomplie au cours de la gastrulation. Elle résulte de
l'action combinée de signaux (( dorsalisants », tels noggin, et de facteurs de signalisation, comme Xwnt-8. Ces der­
niers modifient la compétence, c 'est-à-dire l'aptitude des régions latérales et ventrale de la zone marginale à
répondre aux signaux dorsalisants. Do : région dorsale ; PA : pôle animal ; PV : pôle végétatif ; Ve : région
ventrale.

duction du mésoderme chez le plein essor, le xénope demeure un autorisent une dissection génétique
xénope (figure 7). L'approche molé­ modèle privilégié. Les interactions des processus en cause •
culaire devrait permettre d'élucider, cellulaires qui président à la forma­
la nature exacte des modificateurs tion du mésoderme chez le xénope
de compétence ainsi que celle de
sont celles qui, à ce jour, sont les
leurs récepteurs. De même, les voies
de transduction impliquées et les mieux connues parmi tous les verté­
cascades de régulation qui contrô­ b r é s . I l sera très i n té r e s s a n t
lent les différentes voies de différen­ d'étendre c e s données a u x autres TIRÉS A PART ------
ciation du mésoderme devraient être vertébrés, en particulier à ceux qui,
mieux définies. Dans ce domaine en comme le poisson-zèbre ou la souris, J.-C. Boucaut.
866 m/s n' 8/9 vol. JO, août-septembre 94
 Summary
Induction of the mesoderm

Mesodermal induction is one of

the most i mportant eve n ts that
lead to the establishment of the
primary body plan in vertebrate
embryos. Our knowledge of this
process is based on c o n c e p ts
which have arisen essentially from
experimental embryological stu­
dies on amphibian embryos. Our
understanding of inductive pro­
cesses and mesoderm patterning
at the molecular level has conside­
rably progressed in the last few
years. There is increasing evidence
that induction of the dorsal meso­
derm of t h e early gastru la
(Spemann organizer) results from
the combined action of growth
factors such as FGF and activin
together with competence modi­
fyers such as Wnt or noggin. The
activity of the Spemann organizer
requires the expression of severa!
homeobox genes among which
goosecoid most probably plays a cru­
cial role. These data have been
obtained in Xenopus embryos but
investigations should certainly be
extended in the near future to
higher vertebrates, particularly to
mammals where they are still very
incomplete.

ERRATUM
La démence sénile en France
(m/s n o 6- 7, vol. 1 0, juin-juillet
1 994, pages 680-6).
A l a s u i te d ' u n e e r r e u r
d ' im pressio n , l a m éta-an alyse
qui a servi de base aux projec­
tio n s de l a p révale n c e de la
démence en France a été attri­
buée à tort à Jorm et Korten
( 1 988) . Cette m é ta-analyse, et
les modèles qui en ont résulté
s o n t le travai l de l ' a u t e u r :
Ritchie et al. !nt j Epidemiol 1 992
; 21 : 763-9 ( [6] dans l e texte ) .
C ' est également à cette référen­
ce q u e r e n vo i e l a m e n ti o n
<< Modèles d e R i tc h i e e t al. >>
dans les Tableaux et non pas à
la référence [26] comme impri­
mé.

m/s n' 8/9 vol. JO, août-septem!Jre 94

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