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 UNIVERSITE ABDE LMAEK ESSAADI
FACULTE DES SCIENCES DE TETOUAN
DEPARTEMENT DE BIOLOGIE

GENETIQUE HUMAINE
ET MOLECULAIRE

S5 Pr: Mme BENIOURI R.

2016-2017
 CHAPITRE I:

GÉNÉTIQUE HUMAINE
Suite 3:

ANOMALIES
CHROMOSOMIQUES
 VI- LE CARYOTYPE HUMAIN ET SES ANOMALIES

A- INTRODUCTION
Depuis 1959 date de la mise en évidence de la première anomalie
chromosomique chez l’homme, la trisomie 21,
l’étude des chromosomes humains a permis de mettre en évidence de très
nombreux remaniements chromosomiques.
Ces remaniements chromosomiques peuvent être constitutionnels ou
acquis.
Les remaniements constitutionnels sont présents dès la conception ou
se forment lors des premières divisions du zygote.
Les remaniements acquis sont des remaniements qui vont apparaître au
sein d’une cellule au cours de la vie.
Dans la majorité des cas ces remaniements acquis sont trouvés dans les
cellules tumorales.
Les remaniements chromosomiques sont très nombreux,
peuvent toucher tous les chromosomes et être équilibrés ou
déséquilibrés.
 Il est classique de distinguer:
*- les anomalies de nombre qui résultent d’une mauvaise répartition
des chromosomes lors d’une division cellulaire ou
d’une anomalie de la fécondation
•Trisomie = 47 chromosomes
•Monosomie = 45 chromosomes
*- les anomalies de structure qui impliquent une ou plusieurs cassures
chromosomiques suivies d’un recollement anormal.
•Les délétions
•Les translocations
•Les inversions

Une anomalie chromosomique peut être :

*- Homogène: présente dans toutes les cellules d’un individu.
*- En mosaïque: présente dans une sous population cellulaire.
C’est une anomalie postzygotique :
mos 45, X/46, XX
mos 45, X/47, XXX/46, XX
 B- LA STRUCTURE ET ORGANISATION DES
CHROMOSOMES.
Le chromosome est une unité physique de matériel génétique contenant
une seule molécule d’ADN (donc 46 molécules d’ADN).
Les chromosomes contiennent de l’ADN, de l’ARN et des protéines.
Mais comment ces matériaux sont-ils organisés pendant l’interphase ou
lors de la division cellulaire?
Connaître l’organisation des composants moléculaires qui constituent
les chromosomes est essentiel à la compréhension de la fonction
du matériel génétique.

Dans les cellules eucaryotes,

le matériel génétique est organisé en une structure complexe constituée
d'ADN et de protéines et il est localisé dans un compartiment spécialisé,
le noyau.
Cette structure a été baptisée chromatine.
Environ deux mètres d'ADN dans chaque cellule doivent être contenus
dans un noyau de 6 μm de diamètre.
 ◮ Cellule humaine : 2m d’ADN,
pour un noyau de 6 μm de diamètre
◮ équivalent : 40 km d’un fil très
fin dans une balle de tennis

◮ empaquetage de l’ADN est

réalisé par des protéines
spécifiques qui la plient en une
pelote très bien organisée
(chromatine, chromosome)

◮ génome humain = 3.2×109

nucléotides, 24 chromosomes
ex: chromosome 22 (2 μm) : 48
millions de paires
de nucléotides = 1.5 cm d’ADN.
 Les
chromosomes,
visibles
seulement
pendant la
division
cellulaire,
sont composés
de fibres de
chromatine
étroitement
empaquetées
 Pendant l’interphase, la chromatine est dispersée dans le noyau
et l’ADN de chaque chromosome est répliqué.
Lorsque le cycle cellulaire se poursuit,
la plupart des cellules reviennent en mitose et les chromosomes
se condensent à nouveau.
Le taux de condensation est de l’ordre 10 000 pour chaque fibre de
chromatine.

En plus de cet énorme degré de compaction,

l'ADN doit être rapidement accessible afin de permettre
son interaction avec les machineries protéiques régulant
les fonctions de la chromatine:
•la réplication
•la réparation et
•la recombinaison.
Ainsi l'organisation dynamique de la structure chromatinienne influence,
potentiellement,
toutes les fonctions du génome.
 MORPHOLOGIE DES CHROMOSOMES HUMAINS

Chromatine : support de
l’information génétique
[Link]
2. Hétérochromatine chromosome métaphasique
 1- La chromatine
L’ADN et les protéines forment un complexe nucléoprotéique appelé
chromatine
Pourquoi compacter l’ADN dans la cellule?
La machinerie de compaction:
Les histones
le nucléosomes
Les superstructures de l’ADN
◮ histones = protéines qui
s’attachent à l’ADN pour la
compacter en chromatine
◮ différents types d’histones
présents en quantités énormes
(60 millions de chaque type par
cellule humaine)
◮ nucléosome = 1e niveau d’organisation
Interphase dans les chromosomes,
réalisé grâce aux histones
 Au sein du noyau interphasique,
la chromatine est organisée en territoires fonctionnels.
La chromatine a été divisée en:
• Euchromatine apparaît décondensée pendant l'interphase qui présente
une activité transcriptionnelle.
• Hétérochromatine a été définie comme une structure qui ne change
pas d'état de condensation au cours du cycle cellulaire(structures
solénoïdes) inactive au niveau transcriptionnel.

L'hétérochromatine est localisée

principalement en périphérie du
noyau et du nucléole tandis que
l'euchromatine est répartie à
l'intérieur du nucléoplasme.
 Le nombre de gènes localisés dans l'hétérochromatine est
faible par rapport à celui contenu dans l’euchromatine.
On distingue:
l'hétérochromatine constitutive
qui contient peu de gènes,
formée principalement de séquences répétées et dont les plus
grandes régions sont situées à proximité des centromères et
des télomères,

de l'hétérochromatine facultative
qui contient des régions codantes pouvant adopter
les caractéristiques structurale et fonctionnelle de
l'hétérochromatine,
comme le chromosome X inactif chez la femelle
des mammifères.
 Dans la chromatine eucaryote,
une quantité importante de protéines est associée à l’ADN
chromosomique pendant toutes les phases
du cycle cellulaire.
Ces protéines sont d’une part les histones,
basiques et chargées positivement,
et d’autres part des protéines de charge positive
plus faible appelées protéines non histones.

Les histones jouent un rôle structural prépondérant,

et un rôle important dans la condensation de l’ADN en nucléosomes
composant la chromatine
 L'unité fondamentale de la chromatine est appelée
le nucléosome qui est composé d'ADN et d'histones.
Il constitue le premier niveau de compaction de l'ADN
dans le noyau.

Cette structure est ensuite régulièrement répétée pour former

le nucléofilament qui peut, lui-même,
adopter des niveaux d'organisation plus compacts,
le niveau de condensation le plus élevé étant atteint au sein
du chromosome métaphasique.
 Le nucléosome
§ Comprend de l’ADN (environ 200pb).
§ Des protéines:
* des histones sous forme d’octamères:
2 X H2A, 2 X H2B, 2 X H3 et 2 X H4
* et des protéines non histones.
La protéine histone H1 est extérieure à la partie principale du nucléosome.
Elle est sous forme d’une protéine unique

Nucléosome = amas
de 8 histones+ ADN
 ◮ histones (H2A, H2B, H3, H4) = protéines relativement
petites (102 à 135 acides aminés)

◮ histones riches en lysine et arginine

(deux acides aminés avec des chaînes secondaires basiques),
dont la charge positive neutralise la charge négative de l’ADN

◮ longues queues N-terminal (“histone tail”) soumises à

différents types de modifications covalentes qui contrôlent
plusieurs aspects de la structure de la chromatine.
◮ parmi
les protéines
les mieux
conservées chez
les eucaryotes
(car ils jouent
un rôle
fondamental)
Localisation et rôle de l’histone H1
-localisée au point
d’entrée et de sortie du
nucléosome
- stabilise la structure
nucléosomique .
-participe à
la compaction de
la fibre chromatinienne
(effets de la force
ionique et
cations divalents) avec
notamment l ’extrémité
N-terminale
de l ’histone H4
- stabilise les
intéractions inter-
nucléosomiques
 EXPRESSION DU GÉNOME
– LA RÉGULATION DE L’EXPRESSION
DES GÈNES CHEZ LES EUCARYOTES
Cinq points de contrôle potentiels
Les gènes peuvent exister dans deux états structuraux : actif – inactif
Activation de la structure d’un gène
Activation du gène par :
• Modification des histones
• Niveau de méthylation de l’ADN

Initiation de la transcription

Maturation du transcrit

Transport vers le cytoplasme

Traduction de l’ARNm
 Modification des Histones –
Remodelage de la chromatine
Les histones sont les pièces
maîtresses de la compaction
de l’ADN en chromatine et
jouent un rôle majeur dans
la régulation des fonctions
du génome.

Elles sont les cibles de

multiples modifications
covalentes impliquées dans
des régulations génétiques:
1. acétylation
2. méthylation
3. phosphorylation
Le gène méthylé est inactif
• Le gène non méthylé ou sous-méthylé est actif
 2- description morphologique des chromosomes humains en
métaphase
Au moment de la mitose la chromatine se condense en Chr, visible au
microscope optique, constitué de 2 chromatides identiques
Les bras chromosomiques contiennent deux segments principaux
du chromosome.
Ils sont séparés par le centromère et leur
longueur dépend de la position du centromère.
 Quatre types de chromosomes selon la position du centromère
(1) Métacentrique (médiocentrique)
Le centromère occupe une position centrale avec deux bras
de même longueur.
(2) Submétacentrique (submédiocentrique)
Le centromère occupe une position non centrale du chromosome,
engendrant deux bras de longueur clairement différente.
(3) Acrocentrique
Le centromère est près de l'extrémité du chromosome,
ce qui donne un bras très court et l'autre très long.
(4) Télocentrique.
Le centromère est à une extrémité du chromosome,
ou très près de I'extrémité
Télomère du chromosome:
Les télomères sont des chromomères terminaux agrandis
des chromosomes.
Ils ont l'air de fermer le bout des chromosomes normaux,
par conséquent ils ne peuvent pas se lier avec les autres bouts
du chromosome cassé.
 Trois types de chromosomes selon la
position du centromère
Les centromères
sont indispensables
à la ségrégations
des chromosomes

Satellite et pédoncule du chromosome

Le satellite du chromosome est un segment chromosomique séparé de
la partie principale du chromosome par
la construction nucléolaire secondaire.
L'ensemble du satellite et de la construction nucléolaire secondaire est
appelé la région satellite.
Les télomères sont
indispensables à
la stabilité de l’extrémité
des chromosomes
 Marques du chromosome.
Les structures stables et importantes qui peuvent être utilisées pour
identifier les différentes régions du chromosome individuel,
inclut les centromères
Les télomères
Bandes évidentes

Donc pour la précision d’une zone sur un chromosome,

on utilise : le numéro du ch., bras court ou bras long,
région, bande, sous bande.

Exemple:
3q 1, 3, 1 : bras long du ch. 3,
région 1, bande 3, sous bande 1.

Identification des bandes et

des sous bandes chromosomiques
 C- LE CARYOTYPE HUMAIN
Le caryotype est l’identification et le classement des chromosomes
d’un individu. C’est donc la configuration chromosomique d’un sujet.
Les chromosomes sont la forme de regroupement que prend
la chromatine nucléaire lors de toute mitose,
afin d’être facilement distribué aux 2 cellules filles et de façon équitable.
La morphologie et le nombre de chromosomes sont constants et
caractéristiques de l’espèce considérée.
Notre espèce possède 46 chromosomes disposés en 23 paires.
-Le caryotype révèle un grand intérêt notamment en cytogénétique dont
il est l’examen clef.
Son étude permet de diagnostiquer les anomalies ou aberrations
chromosomiques.
Il s’agit d’une analyse relativement lourde et onéreuse.
En conséquence, les indications doivent être
soigneusement réfléchies.
LE CARYOTYPE est l’équipement chromosomique
(nombre et forme des chromosomes) caractéristique d’une espèce.
 1- PRINCIPE ET TECHNIQUE DE CARYOTYPE :
-Les chromosomes ne sont visibles que dans les cellules en division,
au stade de la métaphase.
- On fait donc appel à :
•* soit à des cellules à haute indice de division : cellules cancéreuses,
cellules de la moelle hématogène, cellules des villosités choriales.
•* soit à des cellules en culture (bas indice de division) :
on utilise en routine : les lymphocytes sanguins .
On peut aussi utiliser des fibroblastes cutanés,
cellules amniotiques ou cellules tumorales.
-chez l’adulte : globules blancs

-chez le fœtus :
cellules fœtales
prélevées dans
le liquide
amniotique
RÉALISATION D’UN CARYOTYPE
Culture cellulaire présentant
des cellules en division ou
mitose
•Synchronisation et blocage
des mitoses en métaphase par
le colchicine permet de
visualiser les chromosomes
•Dispersion des
chromosomes par éclatement
des cellules soumises à une
solution isotonique
•Fixation et coloration des
chromosomes
•Observation et classification
des chromosomes par paire
en fonction de leur taille et de
leurs bandes.
 Caryotypage:
(1) Une microphotographie est effectuée sur le chromosome étalé.
(2) Les chromosomes isolés sont découpés de la microphotographie.
(3) Les chromosomes isolés sont alignés selon la classification standard
pour voir si le caryotype est normal et anormal
 Les chromosomes CARYOTYPE HUMAIN NORMAL
humains sont classés en La formule chromosomique de l’homme :
7 groupes : 46, XY.

*- Le groupe A :
1, 2 et 3
*- Le groupe B :
4 et 5
*- Le groupe C : 6, 7, 8,
9, 10, 11, 12 et X
*- Le groupe D :
13, 14 et 15
*- Le groupe E :
16, 17 et 18
*- Le groupe F :
19 et 20
*- Le groupe G :
21, 22 et Y
DEFINITION DES GROUPES
CHROMOSOMIQUES Idiogramme de chromosomes
humains les aspects
HUMAINS
caractéristiques des bandes G
(Giemsa)
 Bandes chromosomiques
*- Les principaux types en sont les bandes Q (pour quinacrine,
nom du colorant utilisé) qui nécessitent l'observation en fluorescence,
*- les bandes G (pour Giemsa, nom du colorant utilisé),
obtenues le plus souvent
après action de la trypsine mais dont il existe de nombreuses variantes,
*- les bandes R (pour reverse) qui donnent un marquage inverse de
celui des bandes G et
*- les bandes C (pour centromère) qui marquent les régions
péricentromériques et la partie distale du chromosome Y.
Les régions marquées par les bandes C correspondent à
l'hétérochromatine.
*- On peut adjoindre l'étude des bandes T où se colorent
préférentiellement les régions télomériques des chromosomes et
Les techniques de coloration des satellites ou NOR.
Après marquage Q, R et G, le chromosome présente une alternance de
bandes claires et sombres dont la position, la succession,
la dimension et l'intensité sont caractéristiques de chacun des
chromosomes.
 2- les techniques de cytogénétique moléculaire FISH

La cytogénétique moléculaire permet l’étude du génome par

l’hybridation in situ fluorescente (FISH).
La FISH consiste à hybrider une séquence d’ADN marquée avec un
fluorochrome (sonde fluorescente) sur une préparation chromosomique
ou sur des noyaux en interphase.
Après hybridation,
on peut alors visualiser directement la cible que l’on veut étudier en
détectant en microscopie à épifluorescence le signal généré par la sonde.

Elle repose sur les propriétés de dénaturation et

de renaturation de la molécule d’ADN.
Dans certaines conditions de température, de pH ou de salinité,
les deux brins d’une molécule d’ADN peuvent se séparer
(phénomène appelé dénaturation) puis
Se réassocier de façon spécifique (étape appelée la renaturation).
l’hybridation in situ fluorescente
(FISH).
Les techniques de cytogénétique moléculaire FISH utilisent
des sondes ADN combinant des marqueurs fluorescents,
permettent d’obtenir une coloration spécifique pour chaque
paire de chromosomes
et une identification
précise du contenu de
chaque chromosome.
Les sondes composées
de séquences uniques
On distingue
les sondes spécifiques
de loci et
les sondes spécifiques
d’un bras
chromosomique ou
d’un chromosome
entier
cette cytogénétique dite moléculaire peut s’appliquer également aux noyaux
interphasiques pour détecter des anomalies de nombre des chromosomes.
 D- LES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES
• § Les anomalies constitutionnelles
Elles sont présentes dès la conception ou se forment lors des premières
divisions du zygote. les différents organes ("l'ensemble de l'individu")
ont la même anomalie.
• On distingue classiquement les anomalies de nombre qui résultent
d’une anomalie de la fécondation ou d’une mauvaise répartition
des chromosomes lors d’une division cellulaire,
le caryotype est toujours déséquilibré lors d'une anomalie de nombre.
• et les anomalies de structure qui impliquent une ou plusieurs
cassures chromosomiques suivies d’un recollement anormal.
Equilibrée: s’il n'y a ni perte ni gain de matériel génétique
Déséquilibrée: s’il en résulte une délétion et/ou une duplication d'un
fragment.

• § Les anomalies acquises:

un seul organe est touché, les autres organes sont normaux.
L'accident chromosomique s'est produit au cours de la vie de l'individu.
Le sujet est porteur d'un processus cancéreux sur l'organe impliqué
 * Une anomalie chromosomique peut être:
HOMOGENE:
si toutes les cellules du tissu examiné portent la même anomalie.
§ exemple 1: anomalie constitutionnelle
une anomalie constitutionnelle survenue chez un gamète parental
(ex: + 21) se retrouvera chez toutes les cellules de l'enfant descendant
(ex: trisomie 21 homogène).
§ exemple 2: anomalie acquise
une anomalie acquise survenue lors d'une leucémie peut être présente sur toutes
les cellules sanguines étudiées chez cet individu
(ex: t(9;22) dans la leucémie myéloïde chronique (LMC)).
EN MOSAIQUE:
si certaines cellules du tissu examiné portent l'anomalie alors que
d'autres sont normales (notion de clone).
§ exemple 1: anomalie constitutionnelle
une anomalie constitutionnelle survenue chez le zygote après plusieurs divisions
cellulaires (ex: +21) ne touchera qu'une partie des cellules de l'embryon puis
de l'enfant (ex: 46, XY/47, XY, +21).
§ exemple 2: anomalie acquise
une anomalie acquise, dans une leucémie, peut n'être présente que sur une
partie des mitoses si des cellules normales entrent en division;
un clone supplémentaire peut porter des anomalies additionnelles
(ex: 46, XY/46, XY, t(4;11)/46, XY, t(4;11) i(7) dans une leucémie aiguë
lymphoblastique).
 1- Anomalies de nombre
Par définition, les anomalies de nombre affectent le nombre des
chromosomes et non leur structure qui demeure normale.
Elles peuvent être homogènes, présentes dans toutes les cellules de
l’organisme, ou en mosaïque.
a- Lorsqu’elles sont homogènes,
elles résultent le plus souvent d'une non-disjonction méiotique et
peuvent se traduire par une trisomie (présence d’un chromosome
normal surnuméraire) ou une monosomie (perte d’un chromosome).
On parle alors d’aneuploïdie:
anomalies portant sur un seul chromosome.

•Polyploïdies :
* triploïdies (3n = 69)
* tétraploïdies (4n = 92)
responsables d’avortements
spontanés : embryons non viables.
 Par non-disjonction une non
(ND) disjonction en
deuxième
une non division
disjonction en produit 2
gamètes
première déséquilibrés
division et 2 gamètes
produit 4 normaux.
gamètes
déséquilibrés
 b- Anomalies de nombre en mosaïque
Non disjonction mitotique

Les chromatides sœurs d'un membre d'une paire des chromosomes

homologues ne réussissent pas à
la disjonction pendant l'anaphase mitotique,
ce qui donne une cellule fille trisomique et une cellule fille monosomique.
La mitose ultérieure des cellules filles abouti à
un mosaïque trisomique/monosomique.
a1- Les différents types d’aneuploidie chez les individus diploïdes :
[Link] nullisomie est la perte des d eux exemplaires d 'une paire
de chromosomes homologues, elle se représente par 2n - 2,
Donc, chez I'homme, qui a normalement 2n = 46 chromosomes,
un individu nullisomique possède 44 chromosomes.
2. La monosomie est la perte d'un seul chromosome,
représentée par 2n - l.
Un individu monosomique a 45 chromosomes.
3. La trisomie est le gain d'un chromosome (2n + 1).
Un individu trisomique a 47 chromosomes avec trois exemplaires
homologues d'un chromosome.
4. La tétrasomie est le gain de deux chromosomes homologues
(2n + 2).
Une personne tétrasomique a 48 chromosomes.
La tétrasomie ne consiste pas en un gain de deux chromosomes
quelconques, mais bien d'une paire d'homologues.
Il y aura donc quatre exemplaires homologues
d'un chromosome particulier.
a- Aneuploïdies autosomiques Caryotype d' une personne
atteinte du syndrome de
(47,XX,+21 ou Down primaire
47,XY,+21)

Non-Disjonction
la confirmation du diagnostic nécessite l’examen cytogénétique
sur les amniocytes ou villosités chorioniques
REMARQUE
syndrome de Down
-§ trisomie 21 libre
ou primaire homogène
(47,XX,+21 ou 47,XY,+21)
- 92%;

-§ translocation
Robertsonienne 5%;
(=Syndrome Down familal)

- § mosaïque
chromosomique
47/46 (47,XY,+21/46,XY)
3%.

-§ trisomie 21 partielle
<0,1%.
Il y a une corrélation entre la fréquence et l'âge maternel.

75 % environ des non disjonctions

(ND) qui provoquent le syndrome de
Down sont d'origine maternelle,
la plupart ayant lieu à la méiose I.
La plupart des enfants nés avec
le syndrome de Down le sont de
parents normaux,
et l'échec de la disjonction n'a qu'une
faible tendance héréditaire.
 l’âge maternel augmente le risque de ND (méiose I) :
1:1000 – < 25 de ans
1:100 – la 37 ans
1:10 – la 45 ans
La recombinaison aberrante semble jouer un rôle dans
la non disjonction,
l'effet de l'âge maternel est plus complexe.
La femme nait avec les ovocytes primaires arrêtés
au stade diplotène de la prophase I de la méiose.
Le processus méiotique reprend juste avant l'ovulation,
et la première division s'achève en produisant un ovocyte secondaire.
À ce point, le processus méiotique est à nouveau suspendu jusqu'à ce que
l'ovocyte secondaire soit pénétré par un spermatozoïde.

Sûrement existent d’autres causes:

seulement 25% des enfants avec trisomie 21 ont des mères > 35 ans
*- les facteurs externes sont exclus
*- gènes des nondisjonction
*- Des “accidents” méiotiques
Les trisomies autosomiques les plus susceptibles d’être observées
à la naissance sont :
les trisomies 21 (→ stérilité masculine),
18 (Syndrome d'Edwards) 98% meurent en première année de vie ,
13 ((Syndrome de Patau) 98% meurent en
première année de la vie; et
la trisomie 8 en mosaïque (→ stérilité masculine).

La monosomie 21 est souvent létale conduisant à des fausses couches.

Par contre on connaît des individus présentant une monosomie 21
à l'état de mosaïque.
Dans l'aspect morphologique de ces malades,
on trouve plus ou moins le contre-type de la trisomie 21.
Toutes les anomalies autosomiques par excès ou par défaut
se traduisent par l'association de malformations morphologiques
et d'une débilité mentale importante
 b) Aneuploïdies des gonosomes
Les trisomies des chromosomes sexuels sont très fréquentes,
et portent aussi bien sur l’X que sur l’Y :
exemple : 47, XXY : Syndrome de klinfelter.
47, XYY : Syndrome de Jacob,
homme de grande taille, agressif, Fertilité normale. ..
47, XXX Trisomie X: Femme normale physiquement et
mentalement (on peut voir deux corpuscules de Barr dans le noyau de
ses cellules, donc, comme toute femme normale, un seul X est actif).

On peut également voir des anomalies de nombre plus importantes :

48,XXXX, etc…
Les tetrasomies et les pentasomies correspondent respectivement
à des caryotypes à 48 et 49 chromosomes.
Elles ne sont viables que pour les chromosomes sexuels.

Pour les chromosomes sexuels, seule la monosomie 45,X est viable

(syndrome de Turner).
Homme affligé du syndrome de
Klinefelter

Bras et jambes généralement

allongés de façon disproportionnée.
Testicules peu développés ne
produisant pas de spermatozoïdes.
Parfois, présence de caractères sexuels secondaires féminins (les seins
peuvent être apparents, les hanches larges, environ 20 % des cas).
On peut observer un corpuscule de Barr dans le noyau.
Intelligence généralement normale,
mais on note parfois des difficultés d'apprentissage.
Diagramme montrant la non-disjonction méiotique des
chromosomes sexuels dans la 1ère méiose

syndrome de
Klinefelter XXY

En vert: centromère du chr.

X
En rouge: centromère du
chr. Y
 XO = Femme affligée du syndrome de Turner
Un cas sur 5 000 environ.
La plupart des embryons présentant cette erreur ne parviennent pas
à terme.
La plupart des cas sont causés par un spermatozoïde anormal
(22 chromosomes, pas de X ni de Y).
Petite stature, corps massif et trapu, thorax large, cou court,
seins peu développés et très écartés l'un de l'autre.
Deux replis de peau joignent les épaules à la tête donnant au cou
un aspect triangulaire.
Ovaires sclérosés, non fonctionnels
(stérilité et absence de menstruations).
Intelligence normale,
mais on note parfois des troubles d'apprentissage et d'orientation.

Un embryon YO ne se développerait pas puisque le chromosome X

contient d'importants gènes qui n'ont pas d'allèles sur le Y.
 45, X syndrome de Turner.

Cytogénétique
*55% sont monosomiques
pour le chromosome X : 45,X
* 10% sont en mosaïques,
surtout 45,X/46,XX
*30% ont une anomalie de
structure de l’X :
Mais plus de 98% des embryons -isochromosome Xq ou Xp (20%),
45,X homogènes font l’objet - délétion Xp (5%), délétion Xq,
d’une fausse couche. anneau de l’X (5%)
 II a été montré qu'il
existe chez la femme
une formation dense,
le corpuscule de Barr,
ou
corpuscule
chromatinien X,
accolée à la membrane
du noyau interphasique
et qui correspond au
chromosome X inactif.

Dans les caryotypes sexuels normaux ou anormaux sont présents

autant de corpuscules de Barr qu'il a de chromosomes X moins 1 :
aucun dans les cellules XY, 1 dans les cellules XX et XXY,
2 pour XXX, etc.
Aneuploïdie et Cancer: de nombreuses cellules tumorales
ont des chromosomes surnuméraires ou manquants, ou les deux.
Le chromosome Y humain:
-petit chromosome:
2 à 3% du génome haploïde
60 Mb d’ADN 32 gènes
référencés
-seul chromosome pour
lequel la nullosomie est
« viable »
45, X syndrome de Turner/

Origine commune
des gonosomes X et Y
puis divergence évolutive et
spécialisation de l’Y vers
des fonctions:
-de déterminisme du sexe
- de fertilité
Mutation dans
le gène
du récepteur
aux
androgènes
 Les mosaïques sexuelles
humaines
les individus dont le corps est
un mélange de tissu mâle et de
tissu femelle —
en sont de bons exemples.
L'un de ces types de
mosaïque sexuelle,
(XO) (XYY) peut
s'expliquer en supposant
l'existence d'un zygote XY
chez lequel les chromatides Y
ne se disjoignent pas lors
d'une des premières divisions
mitotiques et gagnent ainsi
toutes les deux le même pôle
L'origine d’une mosaïque sexuelle humaine (XY)(XO) due à la perte du
chromosome Y lors de la première division mitotique du zygote.
(a) Fécondation.
(b) Perte du chromosome.
(c) Cellules mâles et
femelles résultantes.
(d) Blastocyste mosaïque.
 a2 LES POLYPLOIDIES
Elles sont dues à des accidents de la fécondation.
La plus fréquente des polyploïdies est
la triploïdie caractérisée par la présence de 3 lots haploïdes.
69,XXX; 69,XYY; 69,XXY
Les triploïdies sont rares chez l’enfant vivant,
et fréquentes dans les avortements spontanés (20%).
Les triploïdies sont dues à deux mécanismes la digynie et la diandrie.

*- La digynie est la fécondation d’un ovule diploïde par

un spermatozoïde normal (non expulsion du 2ème globule polaire).
La digynie peut être divisée en digynie I et en digynie II
selon qu’elle est due à une non disjonction lors de la première ou
de la seconde division méiotique.

*- La diandrie: comprend deux mécanismes différents:

- La dispermie ou fécondation d’un ovule normal avec 2
spermatozoïdes haploïdes normaux.
-La diplospermie ou fécondation d’un ovule normal par
un spermatozoïde diploïde.
La diplospermie est dite I ou II selon que la non- disjonction a lieu
à la 1ère ou à la 2ème division méiotique.
69, XM XP XP diplospermie II
69, XM Y Y diplospermie II
69, XM XP Y diplospermie I
 3 principales voies de la triploïdie

La diandrie est 4 fois plus fréquente que la

digynie.

POLYPLOIDIE : TETRAPLOIDIE
4n=92 chromosomes
Endomitose : duplication de l’ADN
non suivie d’une division cellulaire
cytoplasmique
Non viable
(très rares naissances vivantes décrites, rapidement fatales).
Présentes dans 6 % des fausses couches spontanées.
Mais les polyploïdies peuvent être viables en mosaïque
 2- Aberrations structurelles des chromosomes
Les chromosomes peuvent subir des cassures suivies de recollement
des extrémités libres:
ou bien le chromosome se recolle comme il était.
ou bien existent plusieurs cassures et le recollement est erroné:
apparition d'une aberration.

Ces anomalies peuvent être équilibrées ou non équilibrées

*- Les anomalies de structure équilibrées (2 copies) sont sans
conséquences phénotypiques sur le sujet qui les portent,
mais elles peuvent entraîner à la méiose des gamètes déséquilibrés et
donc des zygotes anormaux.
*- Les anomalies de structure non équilibrées (3 copies = duplication,
et/ou 1 copie = délétion) peuvent survenir de novo ou
être la conséquence d’un remaniement équilibré chez un parent.
Les anomalies non équilibrées engendrent des trisomies ou
des monosomies partielles.
a- Les mécanismes des changements
 L'origine des
réarrangements
chromosomiques.
Les anomalies de structures peuvent toucher un chromosome,
deux chromosomes (homologues ou non) ou plus.

Les principales anomalies de structure sont :

-Les anomalies portant sur un chromosome :
*- délétion (del),
*- inversion (inv),
*- duplication (dup),
*- isochromosome (i),
*- anneau (r pour « ring »)

-Les anomalies portant sur les 2 chromosomes :

*- translocations réciproques,
*- translocations Robertsoniennes
Principaux mécanismes d’apparition
des anomalies de structure
 b- Aberrations portant sur un chromosome

b1 : LES DELETIONS (del)

Une délétion peut avoir lieu dans n'importe quel chromosome et
peut atteindre n'importe quelle grandeur.
Les conséquences d'une délétion dépendent de sa longueur et
des gènes qui sont amputés.

Une délétion est une anomalie chromosomique déséquilibrée qui

entraîne une monosomie partielle.
La délétion est le plus souvent « de novo » c’est-à-dire,
absente chez le parent,
et se produit au moment de la méiose chez l’un des parents.

Une délétion résulte d’une cassure chromosomique avec perte du

segment distal (= délétion terminale) ou
de deux cassures sur un même bras avec perte du segment intercalaire
(= délétion interstitielle ou intercalaire).
Délétion terminale

Les délétions terminales

supposent
un mécanisme de restitution
d’un télomère pour assurer
la stabilisation du chromosome

Délétion interstitielle
ou intercalaire

Exemples : 46, XY, del (13) (p32)

Nombre de chromosomes, sexe de l’individu, abréviation de l’anomalie

(chromosome concerne) (bras région bande)
 REALISATION DE FISH avec sonde FISH spécifique
EXEMPLES:
Phénotype
Syndrome de Williams
évoquant un
syndrome
microdélétionnel
connu
 Syndrome de DiGeorge

la délétion 22q11.

Syndrome de DiGeorge

Le phénotype est variable mais on

retrouve souvent un visage particulier
avec des yeux pincés,
un nez volumineux et une petite
bouche.
Les patients présentent fréquemment
une fente du voile du palais le
rendant incompétent ce qui leur pose
de gros problèmes orthophoniques
(on ne comprend pas ce qu'ils
disent)…
 §/ Syndrome du cri de chat: 5p- = monosomie 5p partiel
Une délétion partielle du bras court (p) du chromosome 5 est
responsable de la maladie du Cri du chat.
Cette maladie
se reconnaît chez les nouveau-nés
à leurs cris ressemblant
aux miaulements d'un chaton.
Elle est aussi associée à
une microcéphalie,
un retard mental et psychomoteur
sévère,
ainsi qu'une déficience cardiaque.

Les symptômes majeurs ont l'air de causer par une

délétion d'un très petit segment sur la bande 5p14-5p15
Mosaïcismes, translocations non équilibrée et
r(5)observés de temps en temps.
Dans les cas majeurs, la délétion apparaît de novo.
 §/ syndrome de Wolf : 4p- =
del (4p) = Syndrome de
monosomie 4p partiel
ayant une dysmorphie faciale,
un syndrome polymalformatif ,
un retard mental sévère,
retard de croissance sévère,
microcéphalie,
Cardiopathies congénitales,
Manifestations rénales,
anomalies génitales…

Délétion de la portion distale du bras court du

chromosome 4 impliquant la bande 4p16.
75% des monosomies 4p sont des délétions de
novo (chromosome paternel le plus souvent)
Translocation familiale est retrouvée
chez 5 à 13% des patients.
Dans quelques cas, en plus de la délétion 4p,
il existe des anomalies chromosomiques plus
compliquées.
Les délétions existant dans plusieurs types de tumeurs
solides chez l'homme.
Les numéros des bandes indiquent les points de cassure.

§/ rétinoblastome : Del 13q 1.4. etc…

 MESSAGE
Les délétions se reconnaissent génétiquement par:
(1) une fréquence de recombinaison réduite,
(2) la pseudo-dominance,
(3) une létalité recessive,
(4) l'absence de reversion,
(5) la formation de boucles de délétion.
 b2- Inversion (inv)
Une inversion résulte de deux cassures sur un même chromosome suivies
de recollement après inversion avec une rotation de 180°
du segment intermédiaire.
L’inversion est une anomalie équilibrée mais entraine des difficultés
d’appariement à la méiose.
Lorsque la région touchée inclut le centromère,
on parle de l’inversion péricentrique,
par opposition à l’inversion paracentrique.

Inversion paracentrique Inversion péricentrique

Mécanisme de formation d’une Mécanisme de formation
inversion paracentrique d’une inversion péricentrique
Au moment de la méiose,
Il y a le plus souvent formation d’une boucle d’appariement.
La survenue d’une recombinaison dans le segment inversé entraîne
la formation de gamètes anormaux par duplication/déficience.
Ces duplications/déficiences portent sur les segments distaux par rapport
aux points de cassure
 b3- Duplications (dup):
dédoublement d’un segment
du chromosome ou
d’un chromosome entier,
en tandem ou en miroir.

-Le segment dupliqué peut être :

-dans la même orientation que
le segment d’origine.
C’est une duplication directe
(en tandem),
-inversé à 180° par rapport au
segment d’origine c’est une
duplication indirecte (en miroir).

Une duplication est une anomalie

chromosomique déséquilibrée.
 Mécanisme de formation Mécanisme de formation
d’une duplication en tandem d’une duplication en miroir.

Noter la perte de la région

8p terminale
 b4- L’isochromosome (i):
Un isochromosome est un chromosome anormal formé
de deux bras longs ou de deux bras courts d’un même chromosome
avec perte de l’autre bras.
Il peut être monocentrique ou dicentrique selon le mécanisme de formation.
Mécanisme de formation
d’un isochromosome
L’isochromosome le plus
souvent rencontré est
l’isochromosome pour
le bras long de l’X qui
constitue une variante
cytogénétique du syndrome de Turner: 46,X,i(Xq).
 L’exemple le plus connu est la tétrasomie 12p secondaire à la présence
d’un isochromosome 12p responsable du syndrome de Pallister Killian.

Un isochromosome peut remplacer un chromosome normal,

ou coexister avec les deux chromosomes normaux de la même paire
réalisant alors une tétrasomie pour le bras dupliqué.
 b5-Chromosomes en anneau (r)
Ils résultent d’une cassure à chaque extrémité d’un chromosome
suivie par un recollement avec perte des segments distaux.
Les structures en anneau sont assimilables à une double délétion,
mais les échanges mitotiques entre chromatides-sœurs engendrent
des dérivés complexes avec duplication/déficiences,
ce qui complique l’interprétation du phénotype.

Caryotype avec un chromosome 13

Mécanisme de formation en anneau
d’un anneau chromosomique chez une fille polymalformée.
 Chromosome 20 en anneau
Le syndrome du chromosome 20
est une anomalie résultant
de la formation
d’un chromosome en anneau.
C’est le plus fréquent
des anneaux impliquant
les autosomes.
Les chromosomes en anneau
sont instables au cours de la
mitose,
l'anneau peut se perdre,
ou se dédoubler.
Ainsi, les personnes possédant un chromosome en anneau ont
un caryotype en mosaïque,
avec des cellules normales,
des cellules avec le chromosome en anneau,
des cellules avec une monosomie.
 c- Les anomalies portant sur les 2 chromosomes :

c1-- Les translocations Robertsoniennes (rob):

Fusion de 2 chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21 et 22),
soit directement par leurs centromères,
soit après cassure près du centromère,
suivi de recollement aberrant,
donnant un caryotype à 45 chromosomes.
Elles sont équilibrées : sans retentissement phénotypique.
Mais les gamètes sont anormaux,
avec risque de monosomie ou de trisomie pouvant avoir
un caractère familial.
Ce qui justifie la recherche de translocation chez
les apparentés du porteur,
et le diagnostic prénatal à chaque grossesse,
pour les couples dont l’un des membres est porteur.
La perte du bras court des chromosomes transloqués
n'a pas d'effet phénotypique.
 Les patients porteurs
d’une translocation
robertsonienne ont
un caryotype à 45 chromosomes.
En effet comme montré
sur la figure,
le fragment centrique composé des
bras courts
Mécanisme de des acrocentriques est perdu.
formation d’une La perte du bras court des
translocation chromosomes transloqués
robertsonienne n'a pas de traduction clinique.
entre un Lors de la méiose,
chromosome 13 Il existe un risque de formation
et un chromosome de gamètes déséquilibrés
14 donnant des zygotes trisomiques
ou monosomiques pour
la totalité d'un chromosome.
 translocation robertsonienne entre
un chromosome 13 et un chromosome 14

Caryotype masculin en bandes: Réalisation de FISH

un caryotype à 45 chromosomes
 Les translocations
robertsoniennes
Sont responsables de
la majorité des formes
familiales de trisomie
21 et 13.

Trisomie 21 par
translocation
t(14;21) d’origine
paternelle
 syndrome de Down

trisomie 21 libre ou primaire homogène

- translocation
Robertsonienne 5%;
(=Syndrome Down familal)

Translocation robertsonnienne :
45,XY,der(14;21)(q10;q10)
 L'apparition du syndrome de Down chez l'enfant
d’une personne non affectée,
porteuse d'un type particulier de translocation appelé
translocation robertsonienne,
dans laquelle les bras longs de deux chromosomes acrocentriques
ont fusionné.
La personne porteuse de la translocation robertsonienne t (14;21)
produit 6 types de gamètes.
Théoriquement un
porteur d’une
t(14;21) a une
probabilité de 33%
d’avoir un enfant
trisomique 21.

- enfant normal,
caryotype normal 1/3
- enfant normal,
caryotype avec
translocation
équilibrée 1/3
- enfant trisomique
21, caryotype avec
translocation 1/3
 c2- Les translocations réciproques (t) :
Concernent tous les chromosomes,
2 chromosomes non homologues sont affectés chacun d’un point
de cassure, et les segments détachés sont échangés entre eux.
- Equilibrées dans 90% des cas (pas de traduction phénotypique),
mais exposent la descendance du porteur à des déséquilibres
chromosomiques (monosomies et trisomies partielles) à l’origine
de stérilité, fausses couches à répétition, ou enfant viable malformé.
- Déséquilibrées : dans 10%
des cas : microdélétions,
interruption de la continuité
d’un gène.
Mécanisme de formation
d’une translocation
réciproque entre le bras
court d’un
chromosome 6 et le bras
long d’un chromosome 18
 Translocation réciproque
équilibrée
46, XX, t (4;18 ) (q13; q22 )

translocation réciproque entre

chr.15 et chr.17

Noyaux transloqués :
1 rouge+ 1 vert + 1 jaune
(accolement vert+ rouge)
 Schéma des chromosomes d'une femme
atteinte de dystrophie musculaire de
Les translocations communes
Duchenne. hétérozygote pour une
à différents types de tumeurs
translocation réciproque entre le
solides chez l’homme
chromosome X et le chromosome 21.
 Les translocations réciproques entre les chromosomes 8 et 14
sont responsables de la plupart des lymphomes de Burkitt.
Un oncogène présent à l'extrémité du chromosome 8 se retrouve à côté
d’une région activatrice d'un gène d’anticorps sur le chromosome 14.
 c3 Les insertions (ins)
Elles se traduisent par le transfert d’un segment intercalaire à
l’intérieur d’un autre bras chromosomique.
Elles résultent d’un mécanisme à 3 cassures :
- deux sur le chromosome donneur
- une sur le chromosome receveur
Les chromosomes donneur et receveur peuvent être un seul et même
chromosome = insertion intrachromosomique
Le segment inséré peut conserver son orientation par rapport au
centromère ou prendre une orientation inverse.
Lors de la méiose on peut observer la formation de gamètes
monosomiques ou trisomiques pour le segment inséré.
 MESSAGE
Les translocations, inversions et délétions entrainent une
stérilité partielle en formant des produits méiotiques
non équilibrés qui peuvent avorter au stade gamétique ou
entrainer la mort des zygotes.

Les translocations réciproques se manifestent

génétiquement par la semi-stérilité et
par la liaison de gènes originellement situés sur
des chromosomes différents.
 CONCLUSION GENERALE
La cytogénétique classique reste la technique de première intention,
permettant d’analyser l’ensemble des chromosomes.
La cytogénétique moléculaire lui est complémentaire,
car elle est réalisée avec des sondes ciblées,
à la recherche d’une anomalie attendue.
Elle est particulièrement importante dans la détection
de la maladie résiduelle.
La biologie moléculaire permet en outre de conforter,
préciser ou quantifier une anomalie donnée.
A l'origine des anomalies congénitales ou des avortements spontanés
existent fréquemment des anomalies du caryotype.
A l'heure actuelle seuls quelques syndromes sont clairement isolés et
il reste encore un grand nombre d'anomalies chromosomiques
à individualiser.
D'une manière générale sont susceptibles d'être porteurs
d'une anomalie chromosomique autosomique tous les enfants malformés
présentant un retard psychomoteur.
Les anomalies chromosomiques des gonosomes ont des conséquences
moins délétères que les anomalies des autosomes et se traduisent par :
–Un retard de croissance
–Un retard pubertaire
–des anomalies de la différenciation et du développement sexuel
–une stérilité

Mécanismes conduisant à une anomalie du phénotype

•Effet de dosage génique avec la perte ou le gain de matériel
chromosomique d’un chromosome entier ou d’une partie
d’un chromosome
•Effet direct par interruption d’un gène au point de cassure
d’un réarrangement
•Anomalie d’origine parentale d’un chromosome ou
d’un segment chromosomique : empreinte parentale
•Effet de position des gènes qui sont mis à distance
de leur localisation initiale et de leurs séquences régulatrices
"Le diagnostic prénatal (DPN) s'entend des pratiques médicales ayant
pour but de détecter in utéro chez l'embryon ou le fœtus
une affection d'une particulière gravité
Comparaison des méthodes de DNP
Prélèvement Choriocentèse Amniocentèse Cordocentèse

Nature Villosités Liquide amniotique Sang foetal

trophoblastiques

Terme 11-13 SA 15-32 SA ou + 20-40 SA

Matériel ADN fœtal ADN fœtal ADN fœtal

Caryo placentaire Caryo fœtal Caryo fœtal
Liq amnio (bioch.) Sérum… foetal

Délais examen Direct: 1 j Culture: 10 j-3 sem Culture : 3 j

cyto Culture : 1-2sem
Risque fœtal 2-5% (technique + 0,5% 2%
FCS)
Bon courage
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