République Algérienne Démocratique Et Populaire

‫ﻭﺯﺍﺭﺓ ﺍﻟﺗﻌﻠﻳﻡ ﺍﻟﻌﺎﻟﻲ ﻭﺍﻟﺑﺣﺙ ﺍﻟﻌﻠﻣﻲ‬

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique
1‫ﺟــﺎﻣــﻌـﺔ ﺍﻟﺟــﺯﺍﺋــﺭ‬ ‫ﻛـــــﻠــــﻳــﺔ ﺍﻟﺻﻳﺩﻟــــــــــﺔ‬
‫ﻗـــــــــــــﺳﻡ ﺍﻟﺻﻳﺩﻟــــــــــﺔ‬
Département De Pharmacie

FACULTE DE PHARMACIE D’ALGER

DEPARTEMENT DE PHARMACIE

Etude de l’influence des paramètres de la dissolution sur la

libération d’un principe actif à partir d’une forme orale solide
Study of the influence of dissolution parameters on the release of
an active ingredient from a solid oral dosage form

Mémoire de fin d’études

PRESENTE EN VUE DE L’OBTENTION DU DIPLOME DE DOCTEUR EN
PHARMACIE

Session : 2021/2022.

Présenté par :

Kratbi Soumia .

Laib Zineb. Le : ……………………….

Encadré par :

Dr Haddad Hiba. Co-encadré par : Dr Aouli Mounia.

Devant le Jury :

-Président : [grade]Nom & prénom

-Membre 1 : [grade]Nom & prénom .

-Membre 2 : [grade] Nom & prénom

 Etude de l’influence des paramètres de la dissolution sur la libération
d’un principe actif à partir d’une forme orale solide
Study of the influence of dissolution parameters on the release of an
active ingredient from a solid oral dosage form.

Kratbi S.1, Laib Z.1 ,Aouali M.3 ,Haddad H.1,2

1- Faculté de pharmacie , Université d’Alger 1 ,

2- Laboratoire de Recherche pharmacie galénique et industrielle
3- Service pharmacotechnie, Agence National des produits Pharmaceutique

Année Universitaire : 2021/2022

Abstract : Pharmaco-technical controls are important tools in the evaluation of the quality of drugs, in
particular the dissolution test because it defines the behaviour of the drug in vivo, this test is standardised
and monographed, on the other hand some parameters depend on the molecule to be tested ,
nevertheless there are guidelines that guide these choices, among which the latest guideline of the FDA
that proposes a rotation speed of 50 tpm and a volume of 500 ml instead of 75tpm has 900ml. In order
to see the impact of the changes in these parameters on the release of the active principle of
levomepromazine tablets 25 mg , three series of tests were carried out by varying its parameters and by
evaluating the impact on the mean dissolution and on the intra-batch variability the results obtained
showed ,an improvement in the variability without change on the dissolution rate against the change in
speed of rotation changed the character of dissolution ( from fast to very fast ) but no influence on
variability

Keywords : Dissolution, Levomepromazine, FDA Guidelines.

Résumé : Les contrôles pharmaco-techniques sont des outils importants dans l’évaluation de la qualité
des médicaments , en particulier le test de dissolution car il définit le comportement du médicament in
vivo ,ce test est standardisé et monographié , par contre certains paramètres dépendent de la molécule
à tester , néanmoins il existe des guidelines qui orientent ces choix , parmi les quel le dernier guideline
de la FDA qui propose une vitesse de rotation de 50 tpm et un volume de 500 ml au lieu des 75tpm a
900ml. Dans le but de voir l’impact des modification de ces paramètres sur la libération de principe
actif des comprimés de Levomepromazine 25 mg , trois séries d’essais ont été réalisé en variant ses
paramètres et en évaluant l’impact sur la dissolution moyenne et sur la variabilité intra lot ,les résultats
obtenu ont montrés une amélioration de la variabilité sans changement sur le taux de dissolution par
contre le changement de vitesse de rotation a changé le caractère de dissolution (de rapide a très rapide)
par contre, il n’a pas montré d’influence sur la variabilité .

Mots clés : Dissolution, Levomepromazine, Guidelines FDA .

2
1-Introduction :

Dans l’industrie pharmaceutique, en matière de contrôle qualité, le test de dissolution représente un

essai important pour l’évaluation des performances des produits médicamenteux. Son importance réside
dans le fait qu’un médicament avant d’être absorbé et disponible dans la circulation, il doit tout d’abord
être libéré de sa forme galénique [1]

L’essai de dissolution est un test pharmaco-technique destiné à déterminer plus ou moins la grande
aptitude des formes galéniques à laisser passer en solution, dans un milieu déterminé, le ou les principes
actifs qu’elles contiennent. Le passage en solution est apprécié par le dosage du principe actif dans des
échantillons prélevés du milieu de dissolution à intervalles de temps différents [2]

Bien que cet essai est initialement développé pour les formes pharmaceutiques orales solides à libération
immédiate (IR), puis élargit aux formes orales solides à libération modifiée dispositifs transdermiques,
les microparticules injectables, les capsules molles, suppositoires et ovules , toutes les formes
pharmaceutiques doivent se dissoudre ou libérer leur principe actif, afin qu’il soit absorbé [3] Les
industries pharmaceutiques et les organisations réglementaires ont fait tous les efforts dans le
développement des tests de dissolution qui réunissent au moins deux objectifs : un outil de contrôle
qualité pour assurer de façon continue la conformité des lots ; et l'établissement de la corrélation in vitro
in vivo qui est bénéfique pour prédire la biodisponibilité des produits, réduire ainsi les études nécessaires
sur l'homme et donc d'accélérer le développement des médicaments [4]

Les autorités d’enregistrement réclament des essais de dissolution pour contrôler les formes
pharmaceutiques et des directives spécifiques ont été établies ; en 1995, Amidon et ses collaborateurs
ont introduit le système de classification biopharmaceutique (BCS) pour réduire le besoin d'études de
bioéquivalence in vivo par l’utilisation de tests de dissolution in vitro comme substitut de la
bioéquivalence in vivo ;

C’est un outil de développement de médicaments qui permet d'estimer la contribution de trois facteurs
majeurs, la dissolution, la solubilité et la perméabilité intestinale, qui affectent l'absorption des
médicaments par voie orale à partir de produits oraux solides à libération immédiate (IR). La
connaissance de BCS aide le chercheur en formulation à développer une formes posologiques
appropriées basées sur des approches mécanistes plutôt qu'empiriques Selon le BCS, les médicaments
peuvent être classés en quatre groupes de base [5]

Récemment un changement dans les recommandations pour la réalisation de l’essai de dissolution a été
proposé par la FDA, ce changement a concerné le volume du milieu de dissolution et la vitesse de
rotation pour les formes pharmaceutique orales solide contenant un principe actif fortement soluble.

3
Afin d’évaluer l’impact de ces changements sur les caractéristiques de dissolution des médicaments déjà
enregistrés nous avons voulu savoir quelle sera la conséquence d’un tel changement aussi bien sur la
vitesse de dissolution mais aussi sur la reproductibilité de l’essai [6]

Ce travail a consisté en la réalisation de plusieurs essais de dissolution sur des comprimés de

levemopromazine dosé à 25 mg, en modifiants les différents paramètres de l’essai concerné par la
modification et en évaluant l’impact de ses changements sur les taux de dissolution ainsi que sur les
coefficients de variations.

La manipulation et les essais ont été réalisés au niveau de l’agence national des produits pharmaceutique
au niveau du service de pharmacotechnie

2- Matériels et Méthodes

2-1 Matières :

Les essai de dissolution ont été réalisé sur un comprimé pelliculé sécable à 25 mg Lévomépromazine
Maléate 33,83 mg (correspondant à 25 mg de Lévomépromazine base)

Comme standard de référence utilisé pour ce travail : levomepromazine maleate (lot 20/0915/F, Titre:
100,6% Laboratoire : NOVA ARGENTIA), qui se présente sous forme de poudre cristalline blanche
ou très légèrement jaunâtre conservée dans un récipient hermétiquement fermé, sa manipulation
nécessite l’emploi d’un masque, des gants et des lunettes de sécurité chimique

La levomépromazine est un neuroleptique du groupe des phénothiazines avec une activité cholinergique
importante qui ne participent pas à son activité, mais qui expliquent certaines contre-indications et
certains effets indésirables ; la concentration hépatique maximal est obtenu à 2 à 3 heures après
l’administration par voie orale.[7]

L’acide chlorhydrique 37% a été utilisé comme réactif pour la préparation du milieu de dissolution

Eau purifiée proviens de la station de purification Millipore de l’ANPP.

2-2 Instruments :

2-2-1 Appareil de dissolution :

L’essai de dissolution a été réalisé dans un dissolutest : SOTAX AT7 SMART , c’est un appareil utilisé
pour le test de dissolution in vitro des formes pharmaceutiques orales solides .

Les pharmacopées préconisent plusieurs types de dissolutest ; l’appareil à palette tournante et l’appareil
à panier tournant sont les plus adaptés pour réaliser le test de dissolution in vitro des formes
pharmaceutiques orales solides à libération immédiate que sont les Cp non enrobés [8]

Pour cette étude le dissolutest utilisé est de type 2 (Appareil a palette tournantes) .
4
Il est constitué d’un récipient cylindrique à fond hémisphérique, d'une capacité de 1000 millilitres, en
verre borosilicaté ou autre matériau transparent, convenable.

Le récipient est muni d’un couvercle évitant l’évaporation et comportant un orifice central destiné au
passage de la tige de l’agitateur ainsi que de plusieurs autres orifices permettant l’introduction d’un
thermomètre et celle des dispositifs de prélèvement du liquide.

Un agitateur composé d'une tige verticale à la base de laquelle est attaché une palette ; la palette est
insérée dans la tige pour que sa base soit exactement au même niveau que. L’extrémité de la tige ; l’axe
de la tige ne s’écarte pas de plus de 2 mm de celui du récipient, sa partie supérieure est reliée au moteur
avec régulateur de vitesse de la rotation. L’agitateur doit être uniforme et ne pas subir d'oscillations
importantes.

Un bain-marie thermostaté maintient la température du milieu de dissolution à 37± 0,5 °C.

Le prélèvement a été fait manuellement à l’aide d’une seringue et d’un filtre de porosité 0,45µm.

L’analyse des prélèvements a été réalisée par un spectrophotomètre UV-Visible de marque SHIMADZU
modèle UV1800 avec une cuve en quartz d’un trajet optique de 1cm.

Les différentes opérations de pesée ont été effectuées au moyen d'une semi microbalance de la marque
KERN classe de précision 1 ,un bain a ultrason a été utilisé pour la préparation du standard pour
l’agitation et le dégagement de gaz.

La Verreries et les accessoires utilisés : Fioles jaugées : 50ml, 100ml, 1000ml ,béchers ,éprouvettes
graduées ,Spatules, Seringues et Filtres seringues

2-3 Méthodologie :

La première étape de l’étude a été de choisir un produit à tester, puis définir les paramètres à modifier
et fixer des valeurs à étudier :

2-3-1 Préparation des milieux de dissolution HCl 0,1N :

Ça a consisté à mettre 58 ml d HCl 37% dans un litre d’eau purifiée, puis compléter le volume jusqu’à
7 litres d’eau purifiée.

2-3-2 Préparation des standards :

C’est une solution étalon qui contient une concentration connue avec précision d'une substance. Une
masse connue de matière première (lévomépromazine) est dissoute dans un volume précis du milieu de
dissolution (HCl) pour obtenir une solution qui a la même concentration de la solution a examinée

5
Dans cette étude deux solutions standards ont été préparés dans le but de calculer le recouvrement et
vérifier les manipulations cela se fait à partir d’une prise d’essai de 37 ,9 mg de levomépromazine qui
sera dissoute dans 100 ml d HCl . 2,5 ml de cette solution mère a été diluée dans 50 ml de même milieu

2-3-3 Préparation des échantillons :

Chaque essai de dissolution a été effectué sur 6 unités, La première série d’essai a été faite en fixant la
vitesse de rotation à 100 tours/ minute et en changeant le volume du milieu de dissolution

Le procédé se fait comme suit :

Introduire un volume de 500ml de milieu de dissolution dans chaque récipient, assembler l’appareil.et
Chauffer le milieu de dissolution à 37 ± 0,5°C

Régler la vitesse de rotation du mobile tournant, la palette à 100 tour /min ;

Lorsque la température du bain est conforme , la vérification de celle des vases se fait par une sonde
qualifiée.

Placer dans chaque vase un comprimé puis mettre en marche l’appareil en déclenchant le chronomètre

A chaque temps de prélèvement a savoir 15mn, 30mn et 60 mn, à l’aide d’une seringue un volume de
10ml à partir de chaque vase a été prélevé.

les échantillons prélevés ont était filtrés avec des filtres seringues, de porosité de 0.45 micromètre pour
éliminer les particules non dissoutes en s’assurant de jeter les 4 ou 6 premières gouttes qui servent a
saturer le filtre.

Pour les deux autres volumes testés, à savoir le 750ml et le 900ml, les mêmes étapes ont été mise en
place [09].

La deuxième série d’essai a été faite en fixant le volume du milieu de dissolution a 900ml et en procedant
au changement de la vitesse de rotation, les vitesses testées sont le 50,75et 100 tour/minute en suivant
les mêmes étapes décrites précédemment.

2-3-4 Analyse des échantillons :

Les échantillons des essais et les standards ont été analysés par spectrophotométrie UV à une longueur
d’onde de 303 nm , pour chaque standard trois (3) lectures ont été réalisés, et une seul lecture pour les
échantillons.

A partir des densités optiques mesurées par le spectrophotomètre le pourcentage de lévomépromazine

dissout est calculé par la formule suivante :

6
Avec :

T% = Taux de dissolution

Aech = Absorbance de l’échantillon

Astd = Absorbance du standard

[Std] = concentration du standard

P = Pureté

2-3-5 Expression des résultats :

Les résultats sont exprimés sous forme de tableaux des pourcentages des taux de dissolution moyens
avec les coefficients de variations

3- Résultats :

3-1 Performance du système et concentrations des standards

Le standard utilisé le lévomépromazine est un working standard préparé à partir de la matière première,
il a une pureté de 100.6 % avec une teneur en eau égale à 0.1 % , les résultats obtenus sont listé dans le
tableau 1.

Tableau 01 : Résultats de calcul de la concentration du standard préparé, de la moyenne des DO,

RSD et le recouvrement.

Concentration Moyenne DO RSD % Recouvrement

Standard 1 0,015 0,154 1,35 99 ,57
Standard 2 0 ,015 0,153 0,00

3-2. Étude de l’impact du changement de vitesse de rotation :

Apres avoir fixé le volume de dissolution à 900 ml et en variant les vitesse de rotation des palettes ,
les taux de dissolutions obtenu ainsi que les coefficients de variation ont été présenté dans le tableau 2.

7
Tableau 02 : Résultats des taux de dissolutions obtenu avec le volume 900ml.
Vitesse de 50 tour/minute Vitesse de 75tour/minute Vitesse de 100tour/minute

Temps de Moyenne des Coefficient Moyenne des Coefficient Moyenne des Coefficient
prélèvement taux de de variation taux de de variation taux de de variation
dissolution dissolution dissolution
% % %
15 min 82 3.8600 91 3.0470 91 1.5536
30 min 90 4.9664 97 2.8629 98 2.5675
60 min 96 4.4780 101 3.3773 101 3.1316

3-3. Etude de l’impact de modification de volume

En fixant la vitesse de rotation à 100 tour/minute et en variant les volumes de dissolution les résultats
obtenus ont été répertoriés dans le tableau 3.

Tableau 03 : Résultats des taux de dissolutions obtenu avec la vitesse de rotation 100 tpm.
Volume de 500 ml Volume de 750 ml Volume de 900 ml

Temps de Moyenne Coefficient Moyenne Coefficient Moyenne Coefficient

prélèvement des taux de de variation des taux de de variation des taux de de variation
dissolution dissolution dissolution
% % %
15 min 99 3.7903 101 3.7709 91 1.5536
30 min 100 3.6717 101 4.4418 98 2.5675
60 min 99 3.3076 100 3.9485 101 3.1316

3-4 étude de l’impact de réalisation des deux paramètres dans le cas extrême :
Le tableau 4 résume les résultats obtenus dans les conditions extrêmes à savoir le volume de 500 ml et
la vitesse de rotation 50 tpm , ce qui représente les recommandation du test de dissolution préconisé par
le guideline de la FDA.
Tableau 4 : Résultats des taux de dissolution obtenus dans les conditions extrêmes
Volume de 500ml avec 50 tour/minute Volume de 900mlavec 100tour/minute

Temps de Moyenne des taux Coefficient de Moyenne des taux Coefficient de

prélèvement de dissolution % variation de dissolution % variation
15 min 65 2.5009 91 1.5536
30 min 72 3.6333 98 2.5675
60 min 80 2.9152 101 3.1316

8
4- Discussion :
Dans le but d’évaluer l’impact des modifications des paramètres de dissolution proposés par la FDA
dans le guideline sur le test de dissolution et critères d'acceptation pour les médicaments sous forme
orale a libération immédiate contenant une substance médicamenteuse à haute solubilité (11), il a paru
utile de choisir une molécule caractérisé par une forte solubilité .
Le choix du lévomépromazine comme produit pour cet étude est basé sur le fait que sa forte solubilité
dans le milieu HCl 0,1N , ce milieu étant le milieu de dissolution utilisé pour son contrôle qualité en
routine. La disponibilité du produit et du standard de référence ainsi que la faisabilité de la méthode de
dosage et sa validation ont fait que c’était un très bon candidat pour la réalisation de ce travail.
Les volumes et les vitesses de rotation intermédiaires qui ont été retenu pour l’étude sont les paramètres
les plus utilisés dans les différentes techniques de dissolution
Le changement de volume dissolution n’a pas eu d’influence sur le taux de libération du principe actif
(on a observé les même taux de dissolution a 500 ml que a 750 ml) ce qui est peut être expliqué par la
forte solubilité de la levomepromazine aux pH acide, les conditions sink sont dépassé de loin à 500 ml
Par contre le passage de 500 ml a 750 ml a permis une diminution des coefficients de variation qui
signifie une amélioration de la reproductibilité .
Le changement de la vitesse de rotation de 50 à 75 tour /minute a provoqué le changement des
caractéristique de dissolution de la forme pharmaceutique ,on est passé d’une dissolution rapide (85%
de dissolution en 30 mn) à une dissolution très rapide (85% de dissolution en moins de 15 minutes) ce
qui est important .[10]
Dans les conditions extrêmes en fixant la vitesse de rotation à 50 tpm et un volume de 500 ml , une
diminution des taux de dissolution a été observé, le produit reste dans les normes par rapport aux
spécifications générales des formes orale solide a libération immédiate pour lesquelles un taux de
dissolution supérieur à 75% en 45 min est habituellement toléré , par contre il ne repondérai pas aux
nouvelles spécifications proposé dans la guideline qui sont Q=8O% en 30 mn .
Il est a noté que le volume de 500ml proposé par la nouvelle guideline de la FDA est plus représentatif
que le 900ml, puisque il représente mieux ce qui se passe in vivo.
Le volume de l’estomac en situation de jeun est d’environ 250 ml , et la prise de médicament se suit
d’une consommation d’eau ( un verre de 250 ml) ce qui est plus corrélable avec 500ml (6)
De plus le péristaltisme intestinal se rapproche plus a une vitesse de rotation de 50 que 75 tpm mais cette
vitesse de rotation est plus difficilement corrélable a ce qui se passe in vitro.
Une évaluation plus précise de l’influence de la variation des changements de ces paramètres sur la
libération des principes actifs en se basant sur des outils statistiques tel que le calcul du facteur de
similarité nécessitera un nombre d’échantillons plus grand.

9
Conclusion :
Selon les guidelines de la FDA publiés sous forme de Draft et récemment officialisé [11] , ce travail a
permis de confirmer que le changement des paramètres de dissolution a un impact positive sur
l’évaluation de la libération d’un principe actif hautement soluble en comparant les résultats avec les
spécifications générales .
Ces nouvelles recommandations offre aux autorités des méthodes d’évaluation plus discriminantes en
matière de libération des principes actifs à partir de la formes orales solides , et augmente les chance
d’une corrélation in vivo in vitro puisqu’elle se rapproche plus des condition physiologique au niveau
du tube digestif.

Référence :
[1] Umesh V. Banakar. William A. Hanson, Chetan D. Lathia, Albertha M. Paul, Santosh J. Vetticaden,
and John H.Wood .pharmaceutical Dissolution Testing
[2] Wehrlé P, Pharmacie galénique: Formulation et technologie pharmaceutique
[3] FIP/AAPS Joint Workshop Report: Dissolution/In Vitro Release Testing of Novel/Special Dosage
Forms .
[4] Rong Liu. Water-Insoluble Drug Formulation 2éme édition 2008
[5] Michele G. Issa and Humberto G. Ferraz . Intrinsic Dissolution as a Tool for Evaluating
Drug Solubility in Accordance with the Biopharmaceutics Classification System
[6] Dissolution testing and specification release solid oral dosage forms containing biopharmaceutics
classification system classe 1 and 3 drugs guidance for industrie
[7] Sanofi-aventis Canada Inc . Monographie de produit NOZINAN Version s-a 4.0 -18 mai 2007

[8] Pharmacopée Européenne.6ème édition. MÉTHODE DE PHARMACOTECHNIE ; essai de

dissolution des formes solides. 01/2008

[9] Essais de dissolution et lyodisponibilité Dr. OUAHAB Ammar

[10] Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System
Guidance for Industry FDA ( 2015)
[11] Dissolution Testing and Acceptance Criteria for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Form Drug Products Containing High Solubility Drug Substances

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