STABILITE DES MEDICAMENTS

I- DEFINITIONS :

 Stabilité :
C’est l’aptitude d’un médicament à conserver ses propriétés chimiques, physiques,
microbiologiques et biopharmaceutiques, dans des limites spécifiées pendant toute sa durée
de validité.
 Etude de stabilité :
Elle est réalisée par une série d’analyses permettant de connaître l’évolution dans le temps
de la résistance des principes actifs (PA) et des produits finis (médicaments) sous l’influence
de différents facteurs dont la température, l’humidité, la lumière et le pH , et qui sont en
relation avec les conditions de stockage.
 Date de péremption :
C’est la date figurant sur l’étiquette du contenant d’un produit médicamenteux. Jusqu’à cette
date, un lot du produit sera conforme à ses spécifications de stabilité approuvées, s’il est
entreposé dans les conditions prescrites. Après la date de péremption le produit ne devra
plus être utilisé.
 Durée limite d’utilisation :
C’est le délai maximal dans lequel un médicament peut être utilisé après l’ouverture du
dispositif d’emballage, respectivement après la première prise ou application d’une dose
(médicaments multidoses).

Professeur Nizar Bellakhal

Institut National des Sciences Appliquées et de Technologie
5ème Année Chimie Industrielle (option Analytique)
 II. POURQUOI LANCER UNE ETUDE DE STABILITÉ ?

1- Cas du Principe Actif :

• Déterminer sa durée de validité et ses conditions de stockage.
• Déterminer la stabilité intrinsèque du PA.
• Déterminer l’action de la chaleur, l’humidité, l’air, la lumière naturelle ou artificielle,
l’eau ou les solutions hydro alcooliques (pH du milieu).
• Choisir et valider les méthodes analytiques de détection et de quantification
• Isoler, caractériser et déterminer le mécanisme et la cinétique de formation des produits de
dégradations
• Orienter les conditions d’études de stabilité du produit fini.
2- Cas du Produit Fini :
• Choisir un système récipient fermeture satisfaisante
• Identifier les produits de dégradation provenant de l’interaction des différents
composants de la formule et déterminer leurs cinétiques d’apparition ainsi que les
méthodes d’analyse.
• Détermination de la durée de sa validité
• Prépositions des recommandations de stockage jusqu’à péremption ainsi qu’après
ouverture du contenant ou reconstitution de la forme galénique.
• Vérifier qu’aucun changement susceptible d’avoir un effet défavorable sur la stabilité du
produit n’a été apporté à la formulation, au procédé de fabrication, ou au matériau de
conditionnement.

II- PROGRAMMATION D’UNE ÉTUDE DE STABILITÉ ?

 En amont de la commercialisation :
Lorsqu’il s’agit de nouvelles molécules (PA) ou de nouvelles formulations, les essais
doivent avoir lieu aux différents stades du développement : Stade de pré formulation,
Stade de formulation, Stade préindustriel et au lancement.

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  En aval de la commercialisation :
Il est exigé de poursuivre les études de stabilité une année après la durée de validité du
médicament. De même on doit vérifier qu’aucun changement susceptible d’avoir un effet
défavorable sur la stabilité du produit n’a été apporté à la formulation ou au procède de
fabrication SUPAC (Scale-Up and Post Approval Changes).

III- PRINCIPALES CAUSES D’ALTERATION D’UN MEDICAMENT:

Elles peuvent être d'origine interne ou externe :

1- Facteurs Internes : ou facteurs liés au produit fini.
 Le principe actif : le principe actif peut s’altérer et conduire à une réduction de
l’activité du médicament. Il faut se méfier des manipulations trop brutales tels qu’un
autoclavage trop élevé en température ou en temps, un broyage avec échauffement…
 L’excipient : par modification du comportement physique des excipients (le
comprimé ne se désagrège plus), ou par modification physico-chimique pouvant
entraîner une réduction de la biodisponibilité.
 Compatibilité contenu / contenant : le mode de conditionnement a une influence
non négligeable sur la stabilité des produits pharmaceutiques.
2- Facteurs Externes :
 La température : Elle accélère et favorise toutes les réactions chimiques ou
biologiques et peut provoquer des changements d'état physique (changement de
coloration et concentration des solutions, apparition de précipité, accroissement de la
dureté des comprimés, floculation des suspensions et émulsions, développement de
microorganismes et des champignons….
 La lumière : Les radiations UV provoquent des transformations moléculaires.
Exemple : dépolymérisations, décompositions, changement de couleur (brunissement
ou décoloration).
 L’Humidité : L’air humide (O2 (g) ; N2(g) et H2O(vap)) favorise l’oxydation
accélérée et l’hydrolyse du produit fini.
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 Exemple : pour les gélules, un ralentissement de la libération du P.A est observé pour
les formes solides suite à son hydrolyse.
Des études sont menées selon les conditions climatiques du pays où va être stocké le médicament.
La Tunisie est un pays appartenant à la zone II de climat méditerranéen, les études en temps réel s
y déroulent selon les conditions suivantes :
Conditions de stockage : 25°C ± 2°C et de 60% ± 5% d’humidité relative.
Durée de l’étude : pendant toute la durée de validité du médicament.
Fréquence des prélèvements : 0, 3 mois, 6 mois, 9mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois, ensuite
chaque année jusqu’à la date de péremption.

IV- ETUDE DE VIEILLSSEMENT ACCELERE

Les études de vieillissement accéléré consistent à tester la stabilité d’un produit fin dans des
conditions drastiques c'est-à-dire plus dures que celles des conditions habituelles de stockage.
Les études de vieillissement accéléré se basent sur l’accroissement de la vitesse de réaction en
fonction de la température, autrement dit on se situe dans des conditions permettant d’accélérer
le processus de dégradation en soumettant les médicaments à des températures de stockage
supérieures à la température ambiante. Ces études sont utiles au fabricant, car lui permettent un
gain de temps et d’argent.
Exemple : 40°C ± 2°C et 75% ± 5% d’Humidité Relative (HR)
Fréquence des prélèvements : 0, 3 mois et 6 mois.

V- ESTIMATION DE LA DUREE DE VALIDITE D’UN MEDICAMENT:

Afin d’estimer la durée de stabilité d’un médicament, il faut impérativement suivre les étapes
suivantes :

1- Détermination de l’ordre de la réaction de dégradation :

Se fait en évaluant la concentration du principe actif ou des produits de dégradation en fonction
du temps et ceci à température constante.

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 Lorsqu’on trace la courbe de concentration en principe actif en fonction du temps C = f(t), on
obtient l’une des courbes suivantes :
a- Si le graphe est une droite, la réaction est dite
d’ordre 0 : la vitesse de dégradation est constante
et ne dépend pas de la concentration da la
substance étudiée. L’équation du graphe est :
C = - k t + C0
avec

C0 : concentration initiale du principe actif

C : concentration en principe actif à l’instant t
k : la constante de vitesse de dégradation du principe actif.
La réaction d’ordre « 0 » est rencontrée lorsque la concentration en principe actif est élevée.

b- Si le graphe est une asymptote , la réaction est d’ordre 1 : la vitesse de dégradation est
importante au départ puis décroît avec la diminution de la concentration. L’équation du
graphe est : Log C = - (k t/2.303) + Log C0
Ce type de réaction est plus courant rencontré dans le cas des études de stabilité.

c- Si la réaction de dégradation est due à l’interaction entre deux substances (exemple : entre
principe actif et excipient), on aura une réaction d’ordre 2.
L’équation du graphe sera : 1/C = - k t + 1/ C0

2- Exploitation de la loi d’ARRHENIUS:

Les cinétiques de dégradation d’un principe actif sont déterminées à différentes valeurs de
température.

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 L’exploitation de la loi d’ARRHENIUS :

Ea est l'énergie d'activation de la réaction

A est le facteur préexponentiel
R est la constante des gaz parfaits (8,314 J.mol-1.K-1)
T la température en Kelvin

Permet de tracer la courbe Ln k = f (1/T) qui sera exploitée pour déterminer la valeur de la constante
de vitesse k à n’importe qu’elle température T choisie pour étudier la dégradation du PA

Exemple : Estimation de la durée de conservation à T=25°C à partir de k (T=25°C)

L’exploitation du graphe Ln k = f (1/T) permet de déterminer la valeur de la constante de vitesse k à
T = 25°C. On peut déduire alors la durée D de Validité du principe actif pour une variation de X %
de son titre pour les différentes cinétiques de dégradation :

 Pour une réaction d’ordre 0 : D = X C0 / 100 k25

 Pour une réaction d’ordre 1 : D = (2,303 / k25)xLog (100 /100 –X)

 Pour une réaction d’ordre 2 : D = (X/100-X)x(1/C0k25)

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