N°4618 N° 507

ASSEMBLÉE NATIONALE SÉNAT

CONSTITUTION DU 4 OCTOBRE 1958
SESSION ORDINAIRE 2016 - 2017
QUATORZIÈME LÉGISLATURE

Enregistré à la présidence de l’Assemblée nationale Enregistré à la présidence du Sénat

le 14 avril 2017 le 14 avril 2017

RAPPORT
au nom de

L’OFFICE PARLEMENTAIRE D’ÉVALUATION

DES CHOIX SCIENTIFIQUES ET TECHNOLOGIQUES

sur

Les enjeux économiques, environnementaux, sanitaires et éthiques

des biotechnologies à la lumière des nouvelles pistes de recherche

TOME I : Rapport

Comptes rendus et annexes sur

PAR

M. Jean-Yves LE DÉAUT, député, et Mme Catherine PROCACCIA, sénateur

Déposé sur le Bureau de l’Assemblée nationale Déposé sur le Bureau du Sénat

par M. Jean-Yves LE DÉAUT, par M. Bruno SIDO,
Président de l’Office Premier vice-président de l’Office
 — 3 —

Composition de l’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques

et technologiques

Président
M. Jean-Yves LE DÉAUT, député

Premier vice-président
M. Bruno SIDO, sénateur

Vice-présidents
M. Christian BATAILLE, député M. Roland COURTEAU, sénateur
Mme Anne-Yvonne LE DAIN, députée M. Christian NAMY, sénateur
M. Jean-Sébastien VIALATTE, député Mme Catherine PROCACCIA, sénatrice

DÉPUTÉS SÉNATEURS

M. Bernard ACCOYER M. Patrick ABATE

M. Gérard BAPT M. Gilbert BARBIER
M. Christian BATAILLE Mme Delphine BATAILLE
M. Alain CLAEYS M. Michel BERSON
M. Claude de GANAY M. François COMMEINHES
Mme Françoise GUÉGOT M. Roland COURTEAU
M. Patrick HETZEL Mme Catherine GÉNISSON
M. Laurent KALINOWSKI Mme Dominique GILLOT
Mme Anne-Yvonne LE DAIN M. Alain HOUPERT
M. Jean-Yves LE DÉAUT Mme Fabienne KELLER
M. Alain MARTY M. Jean-Pierre LELEUX
M. Philippe NAUCHE M. Gérard LONGUET
Mme Maud OLIVIER M. Pierre MÉDEVIELLE
Mme Dominique ORLIAC M. Franck MONTAUGÉ
M. Bertrand PANCHER M. Christian NAMY
M. Jean-Louis TOURAINE M. Hervé POHER
M. Jean-Sébastien VIALATTE Mme Catherine PROCACCIA
M. Bruno SIDO
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SOMMAIRE

___

Pages

SAISINE ............................................................................................................................ 11

RÉSUMÉ ........................................................................................................................... 13

INTRODUCTION ........................................................................................................... 19
I. LA RECHERCHE EN BIOTECHNOLOGIES A RÉALISÉ DES AVANCÉES
MAJEURES DEPUIS LE DÉBUT DES ANNÉES 2000 ......................................... 25
A. LES TECHNIQUES DE MODIFICATION CIBLÉE DU GÉNOME
(GENOME EDITING) ONT RÉVOLUTIONNÉ LES BIOTECHNOLOGIES ... 26
1. Les précurseurs : trois catégories et quatre générations de techniques ................... 26
2. CRISPR-Cas9 : un couteau suisse, une révolution dans la biologie, une épopée
avec ses héros et ses guerres .................................................................................. 28
3. Une évolution qui conduit à une révolution CRISPR : souvenir… souvenir ......... 33
B. LES AUTRES NOUVELLES BIOTECHNOLOGIES........................................... 39
1. La liste établie par la Commission européenne ...................................................... 39
2. Les autres ruptures technologiques ......................................................................... 43
C. LES PRINCIPALES TENDANCES DE LA RECHERCHE EN
BIOTECHNOLOGIES ............................................................................................. 47
1. L’explosion des recherches après la découverte de CRISPR-Cas9 ........................ 47
a. Le recensement des publications .......................................................................... 47
b. Applications de modification ciblée du génome ................................................... 51
2. La France est-elle en train de perdre sa capacité de recherche et d’innovation ? ... 53
a. Bien que la France soit à l’origine de la découverte de CRISPR-Cas9, elle
prend du retard… ................................................................................................ 53
b. …en raison de la faiblesse de la recherche appliquée ........................................... 55
c. Le cas particulier du Genopole d’Évry ................................................................. 55
d. CRISPR-Cas9 dans les laboratoires français ........................................................ 58
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II. L’ESPOIR DES BIOTECHNOLOGIES APPLIQUÉES À LA MÉDECINE

HUMAINE....................................................................................................................... 61
A. LES POTENTIELS DES DIFFERENTES BIOTECHNOLOGIES
APPLIQUEES A LA MEDECINE .......................................................................... 61
1. Présentation des différentes biotechnologies en matière de médecine humaine .... 61
a. La thérapie génique .............................................................................................. 61
b. Rappel des technologies de modification ciblée du génome.................................. 62
c. Le diagnostic préimplantatoire (DPI) ................................................................... 64
2. Essais et applications à travers le monde : un espoir considérable en matière de
santé........................................................................................................................ 65
a. Essais cliniques en cours ou envisagés utilisant la modification ciblée du
génome ............................................................................................................... 66
b. Une application sur l’homme réussie par la technique des TALEN : le cas de
Layla .................................................................................................................. 67
c. Recherches en matière de maladies utilisant CRISPR-Cas9 .................................. 68
3. CRISPR et effets hors cible .................................................................................... 71
B. LA DIMENSION ÉTHIQUE DES MODIFICATIONS GÉNIQUES
APPLIQUÉES À L’HOMME ................................................................................... 74
1. L’interdiction française d’intervenir sur les cellules germinales doit demeurer
intangible, mais les recherches doivent se poursuivre ........................................... 75
a. Les recommandations du comité d’éthique de l’INSERM ont évolué à l’aune
des avancées des techniques ................................................................................ 75
b. L’Académie nationale de médecine française souhaite le développement de la
recherche y compris sur les cellules germinales ................................................... 76
c. Certaines associations comme Alliance Vita réclament un moratoire sur la
recherche fondamentale sur les cellules germinales ............................................. 77
2. Les positions des autres pays et des organisations internationales ......................... 77
a. La Commission européenne : pas de moratoire sur la recherche fondamentale...... 77
b. Au Royaume-Uni : le pays européen le plus permissif ......................................... 78
c. L’Allemagne reste très conservatrice mais souhaite un débat de fond ................... 79
d. Suisse : recherches interdites sur embryons et cellules germinales ........................ 81
e. États-Unis : pas de moratoire, mais une autorégulation ......................................... 82
f. Brésil : une commission pour évaluer les recherches ............................................. 83
g. Le cas de la Chine................................................................................................ 84
3. Moratoire ou liberté de recherche ? ........................................................................ 85
C. FAUT-IL MODIFIER LES LÉGISLATIONS ? ...................................................... 88
1. La convention d’Oviedo ......................................................................................... 89
2. Présentation des principales lois françaises sur la bioéthique ................................ 91
3. Un exemple de législation restrictive : Allemagne ................................................. 92
 — 7 —

4. Deux pays à législation intermédiaire : Royaume-Uni et États-Unis ..................... 93

5. Législation permissive : la Chine ............................................................................ 98
6. Position des organisations internationales et européennes ..................................... 101
a. L’Union européenne ne dit rien sur la lignée germinale ........................................ 101
b. L’Organisation des Nations unies pour l’éducation, la science et la culture
(UNESCO) : pour une interdiction temporaire .................................................... 102
c. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) : pas de recommandations ................ 102
7. Un accord international est-il possible ? ................................................................. 102
8. Quels enseignements pour la révision de la loi française relative à la bioéthique
prévue en 2018 ? .................................................................................................... 104
9. Quelles modifications de la loi bioéthiques en 2018 ? ........................................... 112
III. LES BIOTECHNOLOGIES APPLIQUÉES À LA LUTTE BIOLOGIQUE ET
AU DÉVELOPPEMENT DURABLE .......................................................................... 113
A. LA LUTTE CONTRE LES MALADIES A TRANSMISSION VECTORIELLE .. 113
1. La modification des propriétés génétiques des vecteurs ......................................... 115
a. Empêcher le moustique de transmettre la maladie ................................................ 115
b. Le contrôle des populations de moustiques .......................................................... 115
2. Le biocontrôle par la bactérie wolbachia ................................................................ 117
3. L’utilisation des technologies CRISPR et les potentialités du forçage génétique
(gene drive) ............................................................................................................ 118
4. Position de l’OMS sur les techniques de lutte génétique contre les maladies à
transmission vectorielle .......................................................................................... 122
5. Les pays en pointe sur les technologies de modification du génome des
vecteurs .................................................................................................................. 123
6. Conclusion sur les biotechnologies appliquées à la lutte biologique ...................... 127
B. LES BIOTECHNOLOGIES BLANCHES POUR DES MODES DE
PRODUCTION DURABLES .................................................................................. 129
C. L’IMPACT DES NOUVELLES TECHNIQUES DE SÉLECTION
VÉGÉTALE SUR LA BIODIVERSITE .................................................................. 134
1. Position des scientifiques ........................................................................................ 135
2. Pour les militants écologistes, les nouvelles techniques de sélection végétale
(NBT) sont des OGM qui portent atteinte à la biodiversité ................................... 135
3. Avis des académiciens ............................................................................................ 136
IV. LES BIOTECHNOLOGIES APPLIQUÉES À L’AGRICULTURE : L’ÈRE
POST-OGM ................................................................................................................... 141
A. HISTOIRE DES OGM EN FRANCE ET DANS LE MONDE EN
QUELQUES DATES ............................................................................................... 143
1. Le temps des découvertes, des premières interrogations et de la confiance
totale dans les biotechnologies () ............................................................................................................... 143
2. La naissance de la controverse sur les aliments transgéniques ............................... 144
 — 8 —

3. La première conférence des citoyens sur les organismes génétiquement

modifiés (OGM) ..................................................................................................... 145
4. La bataille juridique commence. ............................................................................. 146
5. Le temps des faucheurs volontaires ........................................................................ 147
6. Les démissions et les compromissions des responsables politiques ....................... 148
7. La loi de 2008, une loi pour rien ? .......................................................................... 150
8. L’affaire Séralini ..................................................................................................... 151
9. La situation des plantes transgéniques dans le monde en 2016 .............................. 154
B. NOUVELLES BIOTECHNOLOGIES ET NOUVELLES PRODUCTIONS
VÉGÉTALES ............................................................................................................ 156
1. La sélection des plantes, constante de l’histoire de l’humanité .............................. 156
2. Les avantages de la modification ciblée du génome, par rapport à la
mutagenèse aléatoire et à la transgenèse ................................................................ 158
a. Mutation aléatoire ou mutation dirigée ................................................................. 158
b. Accélération de la vitesse de détection ................................................................. 160
c. Moyens de détection du processus de modification du génome............................. 160
d. Nouvelles biotechnologies et nouveaux défis ....................................................... 161
e. Un plus pour l’agriculture biologique ................................................................... 162
f. Complémentarité entre agroécologie et biotechnologie ......................................... 164
3. Les produits de la modification ciblée du génome : OGM or not OGM ? ............. 168
a. La définition européenne des OGM...................................................................... 168
b. La position européenne sur les nouvelles biotechnologies .................................... 170
i. Le processus décisionnel européen.......................................................................... 170
ii. Un processus de décision bloqué ........................................................................... 172
iii. L’incertitude prévaut depuis dix ans ...................................................................... 174
iv. L’Agence européenne de sécurité des aliments (EFSA)............................................ 176
c. La position française sur les nouvelles biotechnologies : le rôle du Haut Conseil
des biotechnologies (HCB) et de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de
l’alimentation, de l’environnement et du travail (ANSES) ................................... 180
d. La qualification des nouvelles biotechnologies dans les autres pays ..................... 184
e. Le positionnement d’autres pays qui utilisent les nouvelles biotechnologies ......... 186
f. La saisine de la Cour de justice de l’Union européenne (CJUE) : une nouvelle
démission des responsables politiques ................................................................. 191
4. Les enjeux économiques dans un contexte de concurrence internationale ............. 194
a. Le retard de la France et de l’Union européenne ................................................... 194
b. Les rapports avec les pays du sud ......................................................................... 201
c. La position de l’Organisation des Nations unies pour l’alimentation et
l’agriculture (FAO) ............................................................................................. 202
 — 9 —

5. Les positions des pays développés et des pays émergents ...................................... 207
a. Les États-Unis, un pays pionnier .......................................................................... 207
b. L’Allemagne, l’exemple de la timidité européenne .............................................. 209
c. La Suisse, précurseur des votations et de la consultation citoyenne ....................... 210
d. Le Brésil et l’Argentine, la confiance dans les technologies ................................. 210
e. La Chine va développer du blé génétiquement modifié ......................................... 216
6. La nécessité de donner un nouvel élan aux recherches sur les biotechnologies
végétales ................................................................................................................. 216
a. Le rapport « Agriculture – Innovation 2025 »....................................................... 216
b. Le projet « Genius » de l’Institut nationale de la recherche agronomique
(INRA) ............................................................................................................... 217
c. Un soutien accru à la recherche et au développement ........................................... 219
C. NOUVELLES BIOTECHNOLOGIES ET NOUVELLES PRODUCTIONS
ANIMALES ............................................................................................................... 221
D. ÉVALUATION SANITAIRE ET ENVIRONNEMENTALE DES
BIOTECHNOLOGIES VERTES ............................................................................ 225
1. L’évaluation sanitaire.............................................................................................. 226
2. L’évaluation environnementale .............................................................................. 228
a. Plantes à propriété insecticide .............................................................................. 228
b. Résistance aux herbicides .................................................................................... 229
c. Contournements de résistance .............................................................................. 229
d. Nouvelles biotechnologies vertes : moins ou autant d’incertitudes qu’avec les
OGM ? ............................................................................................................... 231
E. CONCLUSIONS ....................................................................................................... 234
F. DEUX CAS SPÉCIFIQUES .................................................................................... 237
1. Les vignes résistantes à l’oïdium et au mildiou ...................................................... 237
a. La demande de M. André Chassaigne, député, président du groupe GDR ............. 238
b. L’amélioration des résistances des cépages au mildiou et à l’oïdium .................... 239
c. Pourquoi l’INRA n’a pas commercialisé ces cépages ?......................................... 240
d. L’inscription et le classement des variétés de l’INRA en 2018 ............................. 241
e. Diminuer les produits phytosanitaires et les sulfates de cuivre .............................. 242
f. La demande des viticulteurs ................................................................................. 244
g. Des modifications réglementaires européennes .................................................... 246
h. La modification ciblée du génome sur les vignes ? ............................................... 247
2. Les huîtres triploïdes ............................................................................................... 249
a. La demande d’évaluation issue du débat au Sénat en mai 2015............................. 250
b. La position de l’IFREMER sur les huîtres triploïdes en mai 2016 ........................ 251
 — 10 —

c. Audition collective et contradictoire sous la forme de table ronde de l’OPECST

sur les huîtres triploïdes ...................................................................................... 252
d. Conclusions et propositions ................................................................................. 256
V. LES ENJEUX JURIDIQUES ET SÉCURITAIRES ................................................. 259
A. LA PROPRIÉTÉ INTELLECTUELLE DES BIOTECHNOLOGIES ................... 259
1. Le différend sur la propriété intellectuelle initiale de CRISPR-Cas9 ..................... 259
a. La décision de l’USPTO du 15 février 2017 ......................................................... 261
b. Ce différend ne devrait pas gêner la recherche ..................................................... 262
2. Le nombre des dépôts de brevets explose depuis 2013 .......................................... 263
3. Que peut-on breveter dans le corps humain ? ......................................................... 268
4. La dualité de la protection des plantes par brevet et certificat d’obtention
végétale (COV) ...................................................................................................... 269
5. La question des semences replantables et « Terminator » ...................................... 271
B. LA BIOSÉCURITÉ ................................................................................................... 273
1. La « biologie de garage » ........................................................................................ 273
2. Un risque accru de bioterrorisme ? ......................................................................... 275
VI. L’ÉVALUATION DES RISQUES ET LE DÉBAT PUBLIC ................................... 281
A. L’ÉVALUATION DES RISQUES SANITAIRES ET
ENVIRONNEMENTAUX ........................................................................................ 281
1. Le Haut Conseil des biotechnologies (HCB) .......................................................... 281
2. La crise d’identité du Haut Conseil des biotechnologies ........................................ 283
3. Le rôle de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de
l’environnement et du travail (ANSES) : la sécurité alimentaire des produits
autorisés à l’importation ......................................................................................... 285
B. LA DIFFICULTÉ DU DÉBAT PUBLIC SUR LES BIOTECHNOLOGIES ........ 286
C. INSTAURER LES CONDITIONS D’UN DÉBAT PUBLIC RENOUVELÉ ........ 290
1. Ce que révèle l’analyse sémantique ........................................................................ 290
2. Les autres pays font-ils mieux ?.............................................................................. 295
D. UN DÉBAT PUBLIC EST-IL POSSIBLE ?........................................................... 299

CONCLUSION ................................................................................................................ 303

RECOMMANDATIONS ............................................................................................... 305

EXAMEN DE L’ÉTUDE DE FAISABILITÉ LE 3 MARS 2016 ...................... 316

EXAMEN DU RAPPORT LE 28 MARS 2017 ..................................................... 330

COMPOSITION DU COMITÉ DE PILOTAGE .................................................... 352

LISTE DES PERSONNES AUDITIONNÉES ...................................................... 354

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SAISINE

L’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et

technologiques (OPECST) a été saisi, à titre principal, le 11 février 2015, par
M. Jean-Paul Chanteguet, président de la commission du développement durable
de l’Assemblée nationale, d’une « demande portant sur les enjeux économiques et
environnementaux des biotechnologies », […] « en raison de l’intérêt d’effectuer
un point sur l’état des recherches en matière de biotechnologies et d’organismes
génétiquement modifiés ».

Avant de débuter son travail, l’Office d’évaluation avait souhaité attendre

la publication du rapport « Agriculture – Innovation 2025 », qui était en cours
d’élaboration et qui a été présenté le 22 octobre 2015 par M. François Houllier,
président de l’INRA, M. Jean-Marc Bournigal, président de l’Institut national de
recherche en sciences et technologies pour l’environnement et l’agriculture
(IRSTEA), M. Philippe Lecouvey, directeur général du réseau des instituts des
filières animales et végétales (ACTA), et M. Pierre Pringuet, président du conseil
d’administration d’AgroParisTech à M. Stéphane Le Foll, ministre de
l’agriculture, M. Thierry Mandon, secrétaire d’État chargé de l’enseignement
supérieur et de la recherche, et Mme Axelle Lemaire, secrétaire d’État chargée du
numérique.

Le 24 novembre 2015, l’OPECST a désigné M. Jean-Yves Le Déaut,

député, et Mme Catherine Procaccia, sénateur, comme rapporteurs de cette étude.

Par la suite, cette saisine a été complétée par deux demandes d’étude qui,
sans être directement liées aux récents développements de la modification ciblée
du génome, sont le fruit de l’utilisation de méthodes biotechnologiques. Le bureau
de l’Office a décidé d’en confier l’évaluation aux mêmes rapporteurs et de traiter
ces sujets dans le cadre de ce rapport.

Le 25 mars 2016, M. Claude Bartolone, président de l’Assemblée

nationale, a relayé la demande de M. Claude Chassaigne, président du groupe de
la Gauche démocrate et républicaine (GDR), d’une étude sur « les moyens de
réduire l’utilisation des produits phytosanitaires en agriculture, plus
particulièrement dans le secteur de la viticulture » (1).

Le 12 mai 2016, lors d’une séance tenue au Sénat autour des risques
inhérents à l’exploitation de l’huître triploïde, au cours de laquelle M. Joël Labbé,
sénateur, émit quelques réserves et inquiétudes, il a été demandé que le sujet des
huîtres triploïdes soit ajouté à l’étude en cours de l’OPECST sur les nouvelles

(1) Voir dans le tome II en annexe n° 2.

 — 12 —

biotechnologies. M. Alain Vidalies, secrétaire d’État auprès de la ministre de

l’écologie, du développement durable et de l’énergie, chargé des transports, de la
mer et de la pêche, s’y est exprimé dans les termes suivants :

« Sans empiéter sur les prérogatives du Parlement, je ne verrais que des

avantages à ce que le bureau du Sénat, ou la commission chargée du
développement durable, saisisse l’Office parlementaire d’évaluation des choix
scientifiques et technologiques, ou OPECST. L’indépendance de l’expertise de
cette délégation des deux assemblées, garantie par son statut, nous permettrait de
disposer d’une analyse complète de cette question, sur la base des travaux les plus
récents, et d’apporter dans la transparence et la rigueur scientifique les réponses
attendues par l’ensemble des parties intéressées, notamment les professionnels de
la conchyliculture et les consommateurs. Je crois savoir que l’OPECST va
entreprendre une étude sur les enjeux économiques et environnementaux des
biotechnologies, la question des huîtres triploïdes pourrait, me semble-t-il, être
utilement examinée dans ce cadre » (1).

L’OPECST a également souhaité, lors de sa réunion du 3 mars 2016

approuvant l’étude de faisabilité de l’étude (2), élargir la question posée par le
président de la commission du développement durable de l’Assemblée nationale
en demandant aux rapporteurs d’évaluer non seulement les enjeux économiques et
environnementaux, mais également les enjeux sanitaires et éthiques posés par le
développement des nouvelles biotechnologies, et notamment celles regroupées
sous le vocable de modification ciblée du génome (genome editing).

(1) Journal officiel du 13 mai 2015 : [Link]

(2) Voir le compte rendu en fin du tome I du présent rapport.
 — 13 —

RÉSUMÉ

L’OPECST a été saisi par la commission du développement durable de

l’Assemblée nationale d’une demande portant sur les enjeux économiques et
environnementaux des biotechnologies qui lui a demandé d’effectuer un point sur
l’état des recherches. L’OPECST a souhaité élargir la question aux aspects
sanitaires et éthique et y a associé deux demandes complémentaires sur les vignes
résistantes et les huîtres triploïdes.

Les biotechnologies ont fait récemment des progrès considérables, notam-

ment avec les technologies de modification ciblée de génome (genome editing).
Parmi elles, la découverte du système dénommé « CRISPR-Cas9 », par
Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doubna, en 2012, constitue une véritable
rupture car elle est plus simple, plus rapide à mettre en œuvre, moins coûteuse et
fonctionne sur tous les organismes vivants.

Les applications possibles sont très prometteuses en médecine humaine et

dans l’agriculture (plantes et animaux). Une « ère post-OGM » s’annonce. Elles
rendent possibles des procédés industriels respectueux de l’environnement. Les
craintes sont à la hauteur des potentialités : des questions éthiques sur la
modification de l’espèce humaine se posent bien sûr, mais il faut également
procéder à une évaluation environnementale et sanitaire des nouvelles techniques
de sélection végétale. Ces nouvelles techniques posent les questions de la
propriété intellectuelle, de la biosécurité, de l’adéquation des règles actuelles au
niveau national, européen et international.

La recherche en biotechnologies a réalisé des avancées majeures

depuis le début des années 2000

Avec CRISPR-Cas9 notamment, le nombre de publications scientifiques a

augmenté exponentiellement, les laboratoires du monde entier s’en sont emparés.
Fruit de la recherche fondamentale, à partir du mécanisme de défense des bactéries
contre les phages, CRISPR-Cas9 associe un ciseau moléculaire à un guide ARN
qui permet des modifications précises au gène près. Les nouvelles biotechnologies
ne se limitent pas aux techniques de modification ciblée du génome, la
Commission européenne a recensé sept autres techniques.

La France possède une longue tradition d’excellence en matière de

recherche en biotechnologies. Le rejet des OGM végétales depuis deux décennies
a démobilisé les équipes et les laboratoires, la recherche française pointe
maintenant en sixième position en nombre de publications avec un très fort
impact, notre pays semble décrocher du peloton de tête.
 — 14 —

L’espoir des biotechnologies appliquées à la médecine humaine

De nombreuses maladies ont des causes génétiques. « Réparer » le

génome constitue un espoir et une piste thérapeutique prometteuse. Trois millions
de personnes en France et 30 millions à l’échelle européenne sont concernées par
les maladies génétiques.

La baisse du coût des recherches aves CRISPR a permis la multiplication

des projets à travers le monde. Les premiers essais cliniques sur des patients sont
attendus aux États-Unis en 2017 (cancer et amaurose congénitale de Leber). Une
petite fille atteinte de leucémie aiguë incurable a été traitée à titre
« compassionnel » et guérie au Royaume-Uni en 2016 grâce à la technique des
TALEN mise au point par la société française Cellectis. L’OMS n’a
malheureusement pas suffisamment mesuré l’enjeu de ces technologies et n’a pas
réactivé son programme de génomique humaine.

Tous les scientifiques interrogés ont répondu que les effets hors cible
avaient déjà considérablement baissé et étaient maintenant moins nombreux que
les mutations naturelles constatées chez tous les organismes vivants.

Ces technologies posent cependant des questions éthiques et doivent

conduire les États à s’interroger sur les règles. Il faut distinguer les interventions
sur les cellules somatiques, qui ne concernent que le patient que l’on traite, de
celles sur les cellules germinales, qui sont transmissibles à la descendance, et qui
restent interdites par les pays signataires de la convention d’Oviedo. Le Royaume-
Uni a autorisé, en 2015, le transfert mitochondrial, une réparation génétique sur
une organelle de la cellule humaine.

Les rapporteurs estiment qu’il faut continuer les recherches, qu’un

moratoire n’est ni souhaitable, ni possible. Ils pensent qu’il n’est cependant pas
acceptable de modifier la lignée germinale humaine pour l’améliorer ou
l’« augmenter », selon les thèses transhumanistes. Beaucoup de chercheurs
pensent que, lorsque ces technologies seront demain très sûres, il sera difficile
d’interdire des modifications héréditaires du génome humain, au cas par cas, afin
de soigner une maladie grave ou incurable. Cette décision devra être prise après
une nécessaire concertation élargie avec la société civile. L’OMS et l’UNESCO
devraient à notre sens s’entourer d’un comité permanent d’experts sur le modèle
du GIEC, qui aurait pour mission d’évaluer le degré de maturité des nouvelles
thérapies, d’en apprécier les enjeux et de proposer des lignes directrices. Le
réexamen de la loi de bioéthique prévu en 2018 doit être l’occasion de poser la
question de la modification du génome mitochondrial.

Les biotechnologies appliquées à la lutte biologique et au

développement durable
Les maladies transmises par les insectes sont responsables de centaines de
milliers de décès par an. Le forçage génétique est une biotechnologie rendue
possible avec CRISPR-Cas9 qui devrait devenir rapidement opérationnelle. Elle
 — 15 —

permet soit de modifier le gène de l’insecte pour le rendre résistant au virus qu’il
transporte, soit d’éteindre l’espèce. Cette dernière possibilité pose un problème
éthique et environnemental.

Les rapporteurs se prononcent pour la continuation des travaux, mais

demandent l’instauration d’un mécanisme de réversibilité en cas d’effet non désiré
et s’opposent à toute extinction d’une espèce vivante.

L’étude a montré que les nouvelles techniques de sélection végétale n’ont

pas d’impact négatif sur la biodiversité. Au contraire, ces techniques augmentent
le nombre de caractères d’intérêt pour l’agriculture et limitent l’usage de
pesticides, dont certains sont susceptibles de détruire tous les insectes sans
distinction.

Les biotechnologies blanches permettent de remplacer les composants

chimiques polluants issus de la chimie traditionnelle par des produits plus
durables.

Les biotechnologies appliquées à l’Agriculture, l’ère post-OGM

Les techniques de modification ciblée du génome pourraient avoir des

applications révolutionnaires dans l’agriculture, permettant d’accélérer la vitesse
de sélection. Elles représentent une rupture fondamentale par rapport aux
« anciens » OGM, dans la mesure où ces modifications du génome sont précises et
quasiment indétectables. Les traits recherchés ne concernent plus seulement la
résistance aux herbicides ou l’amélioration de la productivité, comme pour les
actuels OGM. Ils peuvent améliorer la qualité nutritionnelle, procurer une
résistance accrue ou allonger la durée de conservation… Les plantes modifiées
devraient permettre de diminuer l’utilisation de produits phytosanitaires toxiques.

Les nouvelles techniques de sélection végétale sont complémentaires des

méthodes d’agroécologie, elles ont même un grand potentiel pour les agriculteurs
bio.

Les OGM sont définis juridiquement au niveau européen dans la directive

n° 2001/18. Au même titre que la mutagenèse chimique ou par radiation, les
nouvelles techniques de sélection, plus précises, devraient être exclues du champ
de cette directive et soumises à des règles de biovigilance.

Les biotechnologies vertes constituent une filière économique importante

au niveau mondial. Avec la baisse de leur coût, elles constituent une occasion pour
l’Europe de se la réapproprier.

Une méta-analyse de l’Académie des sciences américaine en 2016 montre

qu’il n'y a jamais eu un seul cas confirmé de résultat négatif sur la santé humaine
ou animale dû à la consommation d’OGM. Ni d’ailleurs de conséquence négative
sur l’environnement ou la biodiversité. L’apparition de résistances à des produits
phytosanitaires ou à des ravageurs par contre est avérée, mais il s’agit d’une lutte
 — 16 —

perpétuelle aussi ancienne que la vie et des pratiques agricoles inadaptées en sont
sans doute la cause.

L’INRA a développé depuis trente ans, par sélection végétale classique,

des variétés de vignes résistantes aux champignons oïdium et mildiou et
conservant leurs qualités œnologiques. Ces variétés permettraient de réduire
fortement l’utilisation des fongicides, notamment le sulfate de cuivre, dont
l’impact sur les sols et la toxicité sont réels.

Les rapporteurs se prononcent pour un classement rapide des nouveaux

cépages, afin de procéder à leur exploitation commerciale. Ils estiment que
l’utilisation des techniques de modification ciblée du génome permettrait
d’étendre rapidement les traits de résistance aux autres cépages, comme ceux
utilisés dans le champagne ou le cognac.

L’IFREMER a développé la mise en culture d’huîtres triploïdes, résultat

d’une modification génétique obtenue par sélection classique. Les critiques
relatives à la surmortalité subie par ces huîtres ou à leur caractère invasif n’ont
jamais été démontrées scientifiquement.

Les rapporteurs estiment que la coexistence des différentes façons de

cultiver des huîtres, écloserie-nurserie et ostréiculture traditionnelle, n’est pas
menacée par les huîtres triploïdes.

Les enjeux juridiques et sécuritaires

La propriété intellectuelle des biotechnologies constitue un enjeu écono-

mique important. Deux camps se disputent la propriété intellectuelle initiale de
CRISPR-Cas9. On constate depuis 2012 un accroissement important des
demandes de dépôts de brevets pour la propriété intellectuelle des applications de
biotechnologies, principalement aux États-Unis et en Chine, l’Europe et les autres
pays restant loin derrière.

Le développement et la facilité d’accès de la technique CRISPR-Cas9 de-

vraient permettre à des petites structures de développer des semences qui, jusqu’à
présent en raison de leur coût, restaient le monopole des grosses firmes
agrochimiques, avec des redevances souvent excessives.

La biosécurité recouvre deux réalités : la sécurité au sein même des

laboratoires et le bioterrorisme. La simplicité et le faible coût des techniques
laissent craindre le développement d’une « biologie de garage ». Les utilisations
potentiellement malveillantes des biotechnologies, comme la création d’un virus
ou à la modification d’un moustique, deviennent possibles. Conscient de ces
menaces, le Gouvernement français a créé en 2015 le Conseil national consultatif
pour la biosécurité (CNCB).
 — 17 —

Les rapporteurs préconisent un renforcement de la coordination des

travaux de recherche civile et militaire, avec des moyens accrus sous le contrôle
du Parlement.

L’évaluation des risques et le débat public

En France, c’est le Haut Conseil des biotechnologies (HCB) qui évalue les
risques sanitaires et environnementaux liés à la culture d’OGM. Les risques liés
aux aliments contenant des OGM sont évalués par l’Agence nationale de sécurité
sanitaire de l’alimentation (ANSES). Or le HCB traverse des crises à répétition
avec la démission de plusieurs de ses membres.

Les rapporteurs recommandent le transfert de toutes les missions confiées

aujourd’hui au comité scientifique du HCB à l’ANSES, qui dispose d’une
expertise reconnue et d’un appui technique. Le HCB serait constitué d’un collège
unique reprenant les compétences de son actuel comité économique, éthique et
social.

L’arrivée des nouvelles biotechnologies nécessite un large débat public.

Force est de constater les difficultés du débat public en France, sur ce sujet comme
sur d’autres domaines technologiques.

Les rapporteurs estiment qu’il faut engager dès maintenant ce débat, même
si ces biotechnologies sont encore à un stade expérimental, faute de quoi il
risquerait d’être confisqué par ses opposants systématiques. Ils proposent que les
terminales S de tous les lycées de France débattent du thème « génétique et
évolution ».
 — 19 —

INTRODUCTION

L’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et

technologies (OPECST) s’est intéressé de près aux biotechnologies depuis le
début des années 1990, avec la transposition de la première directive européenne
n° 90/220/CE sur les OGM. Cette transposition a été votée par la Parlement
français le 13 juillet 1993 dans l’indifférence générale, alors que cette loi autorisait
les expérimentations en plein champ des OGM après avis de la commission du
génie biomoléculaire (CGB) (1).

Le premier rapport (2) a été présenté en décembre 1990 par M. Daniel

Chevallier, député, sur « Les applications des biotechnologies à l’agriculture et à
l’industrie agroalimentaire », dans le cadre de la transposition de la première
directive européenne. En juillet 1998, un autre rapport présenté par M. Jean-Yves
Le Déaut, député, intitulé « De la connaissance des gènes à leur utilisation –
Première partie : l’utilisation des organismes génétiquement modifiés dans
l’agriculture et dans l’alimentation » faisait le point sur la polémique naissante sur
les organismes génétiquement modifiés (OGM). C’est dans ce cadre que
l’OPECST a tenu la première conférence de citoyens qui ait été organisée en
France.

L’OPECST a ensuite présenté en janvier 2005 un rapport de M. Jean-Yves

Le Déaut, député, sur « La place des biotechnologies en France et en Europe » ;
Puis MM. Bruno Sido, sénateur, et Jean-Yves Le Déaut ont organisé une audition
publique et contradictoire le 19 novembre 2012 sur « Les tests d’intoxication des
rats : un débat scientifique sur les OGM est-il possible ? », dont le rapport a été
publié en décembre 2012.

Parallèlement, une mission d’information présidée par M. Jean-Yves

Le Déaut, publiait en avril 2005 le rapport de M. Christian Ménard, député, sur
« Les enjeux des essais et de l’utilisation des organismes génétiquement modifiés
(OGM) ». Tous ces travaux venaient nourrir la réflexion en amont de l’adoption
de la loi n° 2008-595 du 25 juin 2008 relative aux organismes génétiquement
modifiés (OGM).

On peut également citer trois rapports récents sur des sujets très proches :
« Les enjeux de la biologie de synthèse » présenté en février 2012 par
Mme Geneviève Fioraso, députée, « Les progrès de la génétique, vers une
médecine de précision ? Les enjeux scientifiques, technologiques, sociaux et
éthiques de la médecine personnalisée », présenté en janvier 2014 par MM. Alain

(1) Le CGB est un organisme consultatif qui a précédé l’actuel Haut Conseil des biotechnologies.
(2) Les références des rapports sont précisées dans le tome II en annexe n° 1.
 — 20 —

Claeys et Jean-Sébastien Vialatte, députés, et « Les enjeux et les perspectives de

l’épigénétique dans le domaine de la santé », également présenté en octobre 2016
par MM. Alain Claeys et Jean-Sébastien Vialatte.

Depuis les réalisations d’ingénierie génomique à partir des nucléases, au

début des années 2000, les biotechnologies ont fait des progrès immenses. Ces
technologies de modification ciblée de génome (genome editing) ont constitué une
avancée majeure des biotechnologies. Parmi elles, la découverte de la technologie
CRISPR-Cas9 (1), par Mmes Emmanuelle Charpentier (Française, directrice de
l’Institut Max Planck d’infectiologie à Berlin) et Jennifer Doubna (université de
Californie-Berkeley), qui a fait l’objet en 2012 d’une publication dans la revue
scientifique américaine Science, a montré la simplicité, la puissance, la rapidité,
l’universalité et le faible coût de cette nouvelle technique.

Mme Emmanuelle Charpentier, lors de son allocution à l’Académie des

sciences française le 22 mars 2016, juste avant la remise de son prix
L’Oréal/UNESCO pour les femmes et la science, retraçait l’histoire de la
génétique depuis 1865, avec l’énoncé des lois de Mendel, et précisait que la
découverte de CRISPR-Cas9 provenait de la volonté de comprendre le mécanisme
de défense des bactéries.

L’histoire de la génétique, depuis soixante-cinq ans, peut être résumée

dans le tableau ci-après, qui retrace les grandes étapes qui ont permis la
compréhension du vivant.

(1) CRISPR-Cas9 : Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats – CRISPR associated protein 9.
 — 21 —

LES GRANDES ÉTAPES DE LA BIOLOGIE MOLÉCULAIRE

Auteur Année Découverte Prix

Double hélice de l’ADN,
Francis Crick
1953 support moléculaire de Nobel 1962 (médecine)
James Watson
l’hérédité
Robert Holley
Marshall Nirenberg 1962 Code génétique Nobel 1968 (médecine)
Severo Ochoa
Les enzymes de restriction
Werner Arber
Ils ouvrent la voie à la
Daniel Nathan 1970 Nobel 1978 (médecine)
manipulation de l’ADN in
Hamilton Smiths
vitro

ADN recombinant,
naissance de l’ingénierie
génétique, possibilité
Paul Berg 1971 d’introduire du matériel d’un Nobel 1980 (Chimie)
organisme dans l’ADN d’un
autre organisme
(transgenèse)

1975: les bactéries

génétiquement
Moratoire de 6 mois pour les
Conférence d’Alisomar modifiées risquent-elles
recherches sur le génome
de se propager dans
l’environnement ?

(1) Les techniques

d’amplification de l’ADN
ouvrent la voie au
Kary [Link](1) séquençage, à la
1983 Nobel 1993 (chimie)
Michael Smith(2) caractérisation, à la
manipulation du génome
(2) Connaissance sur la
mutagenèse
Travaux sur des souris
Mario Capecchi transgéniques grâce à la
Martin Evans 1989 recombinaison homologue Nobel 2007 (médecine)
Olivier Smithies dans les cellules souches
embryonnaires
Réparation de l’ADN et
Thomas Lindahl
sauvegarde des informations
Paul L. Modrich 1974 à 1983 Nobel 2015 (chimie)
génétiques contre les
Aziz Sancar
mutations
Francis Mojica ( ?)
Rodolphe Barrangou ( ?)
Modification ciblée du
Philippe Horvath ( ?) Nobel 2017 ?
génome (genome editing)
Emmanuelle Nobel 2018 ?
2011 à 2017 par des ciseaux moléculaire
Charpentier ( ?) Nobel 2019 ?
coupant dans les cellules
Jennifer Doudna ( ?) Nobel 2020 ?
l’ADN à un endroit précis
Georges Church ( ?)
Fen Zhang ( ?)
Source : M. Jean-Yves Le Déaut.
 — 22 —

S’en est suivi, à partir de 2012, une augmentation exponentielle de

l’utilisation de ces technologies de modification ciblée du génome (genome
editing), en recherche fondamentale, mais aussi dans des domaines d’application
aussi divers que la médecine humaine (biotechnologies rouges), l’agriculture et
l’élevage (biotechnologies vertes) et les secteurs industriels et environnementaux
(biotechnologies blanches). Les chercheurs disposent maintenant d’outils
permettant de modifier finement, au gène près, l’ADN de tout être vivant, que ce
soit une bactérie ou un être humain, en passant par les plantes, les moustiques ou
les animaux. Guérir le cancer et des maladies monogéniques ou créer un nouveau
virus, semble être bientôt possible, les limites de ces technologies seront bientôt
seulement celles de l’imagination des chercheurs…

Avec les techniques d’intervention ciblée sur le génome, le monde

scientifique est à peu près dans la même situation que lors de la conférence
d’Asilomar (Californie) organisée par M. Paul Berg en 1974, au début du
développement du génie génétique : des scientifiques s’interrogent, et d’autres
veulent continuer leurs recherches sans s’interroger… ou être empêchés de
continuer ces recherches. La conférence d’Alisomar avait conclu à un moratoire
sur certaines expériences de génie génétique, moratoire qui a été levé quelques
mois plus tard au profit d’un encadrement strict des expériences de génie
génétique, préfigurant une reprise générale des expérimentations (1).

En décembre 2015 à Washington, les académies des sciences des États-

Unis, de Chine et du Royaume-Uni ont organisé, un sommet international sur la
modification ciblée des gènes humains (human gene editing) (2). Les participants
ont énoncé l’apport médical des connaissances acquises sur le génome humain et
ses manipulations tout en reconnaissant l’existence d’interrogations, car leur
vitesse de diffusion dans les usages médicaux soulève d’importantes questions
éthiques, scientifiques et sociétales. Au bout de trois jours de réunion, ils n’ont pas
estimé utile d’instaurer un moratoire sur la recherche. Ils ont cependant fixé une
limite importante, s’interdire de toucher à la lignée germinale de l’homme,
c’est-à-dire de modifier ou de corriger définitivement une lettre du génome. Les
académies ont confirmé cette position par la suite, notamment en février 2017.

Les champs d’application des nouvelles technologies de modification

ciblée du génome sont très prometteurs en thérapie génique, pour l’homme, ou en
amélioration d’espèces végétales ou animales, pour l’alimentation, mais aussi dans
d’autres domaines comme les matériaux, la chimie ou l’énergie. Le traitement de
maladies jusqu’alors incurables va devenir possible. Les opérations de sélection
variétale qui prenaient jusqu’à présent des décennies pourront bientôt être
réalisées en quelques mois seulement. Les interrogations sur les risques éventuels
de ces technologies ne manquent pas bien sûr de surgir, d’un point de vue
économique, environnemental, sanitaire ou éthique.

(1) Voir dans le tome II en annexe n° 8.

(2) Voir dans le tome II en annexe n° 6.
 — 23 —

Comme le disait Mme Jennifer Doudna aux rapporteurs de l’OPECST à

l’université de Berkeley (San Francisco), il faut souligner l’aspect positif de cette
technologie, mais aussi être responsable et comprendre l’importance de ce que
l’on fait lorsque l’on se sert d’une technologie aussi puissante. Il s’agit donc d’être
optimiste et en même temps d’avoir conscience de sa responsabilité.

Ces techniques évoluent tellement vite qu’il faut se féliciter que le

Parlement français s’en saisisse. D’ailleurs, toutes les personnes rencontrées dans
les autres pays, qu’il s’agisse de scientifiques, de comités d’éthique ou d’ONG,
ont salué la démarche du Parlement français et des deux rapporteurs, car
l’évaluation technologique (technology assessment) doit être faite en amont de la
législation.

Afin de mener cette étude, les rapporteurs se sont entourés d’un comité
scientifique dont la composition figure en annexe (1), qui les a aidé à définir le
champ de leurs investigations.

Ils ont mené pendant quinze mois des auditions qui les a amenés à
rencontrer plus de 220 personnes, en France et à l’étranger : scientifiques,
médecins, universitaires, ministres, parlementaires, responsables administratifs,
industriels, représentants de la société civile, comités d’éthiques, ONG de
patients… Deux auditions publiques et contradictoires ont été organisées les
7 avril et 27 octobre 2016. Les rapporteurs se sont déplacés à Gruissan (Aude)
pour visiter le site expérimental Pech Rouge de l’INRA, dédié aux vignes
résistantes au mildiou et à l’oïdium, ainsi qu’au Génopole d’Évry. Ils ont effectué
des missions au Royaume-Uni, aux États-Unis, en Allemagne, en Argentine et au
Brésil et en Suisse. Ils ont également rencontré les responsables de plusieurs
organisations internationales ou européennes : Organisation mondiale de la santé
(OMS), Organisation des Nations unies pour l’alimentation et l’agriculture (FAO),
Commission européenne, Office européen des brevets (OEB) et Agence
européenne de sécurité des aliments (EFSA).

Ils ont en outre examiné l’adaptation des règles françaises et européennes,

voire internationales, à l’émergence de ces nouvelles biotechnologies : celles sur
la loi bioéthique française, les directives européennes sur les organismes
génétiquement modifiés (OGM) alimentaires, ou encore à la « convention
d’Oviedo » conclue dans le cadre du Conseil de l’Europe (2).

Le présent rapport étudiera successivement (I) la recherche en

biotechnologies, (II) les applications des nouvelles biotechnologies à la médecine
humaine, (III) les applications à l’environnement, (IV) les applications agricoles
dites « nouvelles techniques de sélection » (New Breeding Techniques – NBT),
(V) les enjeux juridiques et sécuritaires et (VI) les conditions du débat public.

(1) Voir à la fin du tome I.

(2) Convention pour la protection des droits de l'homme et de la dignité de l'être humain à l'égard des
applications de la biologie et de la médecine : convention sur les droits de l'homme et la biomédecine.
 — 25 —

I. LA RECHERCHE EN BIOTECHNOLOGIES A RÉALISÉ DES AVANCÉES

MAJEURES DEPUIS LE DÉBUT DES ANNÉES 2000

Introduire dans des organismes vivants des nouveaux gènes n’est pas
récent. Un grand virage a été fait dès les années 1970 avec la manipulation du
génome des cellules, la possibilité d’insertion ou de suppression (deletion)
d’éléments dans le génome, au moyen d’une technique dénommée
« recombinaison homologue », mais qui restait très compliquée à mettre en œuvre.
Les techniques d’insertion d’un gène choisi à un endroit choisi ont connu des
débuts très longs, car la fréquence de ces événements était très faible.

Puis sont arrivés, au début des années 2000, un ensemble d’enzymes – les
nucléases –, qui ont permis d’améliorer la modification de génome. Ces enzymes,
qui sont décrites ci-après, agissent comme des ciseaux moléculaires, pour ajouter
ou supprimer un des éléments de base du génome, pour couper et faire entrer,
sortir ou remplacer un nouveau gène à un endroit précis du génome. La recherche
en biotechnologies a alors connu une avancée considérable, avec l’invention des
techniques de modification ciblée du génome (genome editing). Alors que les
techniques précédentes généraient des modifications soit aléatoires (mutagenèse)
soit associées à une introduction imprécise de matériel génétique (OGM végétaux
et thérapies géniques), les nouvelles biotechnologies, et particulièrement la
dernière génération d’entre elles, CRISPR-Cas9, permettent d’intervenir très
précisément au niveau d’un ou plusieurs gènes spécifiques, en les détruisant,
en les inactivant, en les remplaçant par un gène sain de la même espèce ou en
substituant un gène d’une autre espèce apportant une caractéristique
intéressante recherchée.

La définition communément donnée aux biotechnologies est riche de

signification. Le Grand Robert écrit : « Technique qui met en œuvre les propriétés
biochimiques d’êtres vivants pour améliorer la production agricole ou certaines
fabrications industrielles. ». Le Grand Larousse propose une définition très
proche : « Technique produisant par manipulations génétiques des molécules
biologiques ou des organismes transgéniques, en vue d’applications industrielles
(agroalimentaire, pharmacie, chimie, etc.) ». Nos dictionnaires, reflétant
l’acception la plus largement répandue, assimilent biotechnologies aux
manipulations transgéniques.

Or, étymologiquement, « biotechnologie » signifie « technique ou science

du vivant ». À la suite du colloque tenu le 22 septembre 2016 à l’Assemblée
nationale, l’INSERM et le CNRS, en partenariat avec l’INRA et le CEA,
annoncent un livre blanc à paraître début 2017 sur « Les sciences du vivant », avec
cinq thématiques : « Qu’est-ce qui est vivant ? L’histoire du vivant. La complexité
du vivant. L’être vivant dans son environnement et comme environnement. Bio-
inspiration et bio-exploitation ».
 — 26 —

Si l’on prend les variétés végétales, cela fait près de 10 000 ans que les
hommes ont inventé l’agriculture et les sélectionnent, récolte après récolte, pour
améliorer leurs propriétés. Des plantes aussi courantes que le raisin, le maïs ou blé
n’ont rien de naturel, les espèces naturelles dont elles dérivent n’étaient ni
comestibles ni cultivables. Par un curieux retour de l’histoire, les nouvelles
biotechnologies du XXIe siècle permettent de réaliser des modifications
génétiques qui auraient pu arriver naturellement, compte tenu de la variabilité
naturelle de tout organisme vivant, et qui sont en partie à la base de l’évolution
darwinienne. Les utilisations en agronomie n’ont jamais suivi un processus de
sélection naturelle, que cette sélection porte sur des espèces naturelles ou qu’elle
soit associée à des modifications supplémentaires (par mutagenèse par exemple) ;
l’homme ne fait là qu’accélérer le cours des choses. Il n’y a aucune raison, aucune
fatalité, pour que les nouvelles biotechnologies aillent à l’encontre de la protection
de l’environnement ou de la biodiversité. Bien au contraire, comme on le verra en
partie IV du présent rapport, les outils fournis par les biotechnologies sont
complémentaires de ceux fournis par l’agroécologie.

A. LES TECHNIQUES DE MODIFICATION CIBLÉE DU GÉNOME (GENOME

EDITING) ONT RÉVOLUTIONNÉ LES BIOTECHNOLOGIES

La force des méthodes de modification ciblée du génome (genome editing)

est de pouvoir couper l’ADN à un endroit très précis. On sait où couper grâce à la
connaissance du génome complet, avec les techniques de séquençage. Par
exemple, quand on connait la maladie que l’on veut soigner, on sait quel élément
de base – le nucléotide – changer. Les méthodes précédentes étaient beaucoup plus
rudimentaires, les mutations provoquées n’étaient pas très précises et on
sélectionnait ensuite la mutation souhaitée, parmi un grand nombre d’occurrences.

1. Les précurseurs : trois catégories et quatre générations de techniques

Les techniques de modification ciblée des génomes sont classées en trois

catégories par la Commission européenne :

– SDN1 (Site-Directed Nuclease 1) : inactivation d’un gène par coupure

ciblée et réparation défectueuse (suppression ou insertion de quelques bases) ;

– SDN2 (Site-Directed Nuclease 2) : modification ciblée de quelques

nucléotides dans un gène donné (gene editing) ;

– SDN3 (Site-Directed Nuclease 3) : insertion ciblée d’un ADN étranger à

un site donné (landing pad).
 — 27 —

Comme l’explique le rapport du comité scientifique du Haut Conseil des

biotechnologies (HCB) (1), « le ciblage peut être obtenu par le biais de nucléases
dirigées vers une séquence choisie de l’ADN. […] L’utilisation de ce ciblage peut
être adaptée à trois objectifs différents :

– SDN1 : un objectif de mutation (insertion ou suppression) ponctuelle ou

concernant un petit nombre de nucléotides, voire quelques dizaines, de nature
aléatoire tout en étant ciblée vers un site particulier du génome, dit SDN1 ;

– SDN2 : un objectif de conversion allélique, consistant à modifier la

séquence d’un gène donne sur toute ou partie de sa séquence, dit SDN2 ;

– SDN3 : un objectif d’intégration ciblée d’une séquence d’ADN, dit

SDN3. »

Des quatre outils dont on dispose actuellement, qui permettent de faire ces
modifications ciblées du génome (SND1, SDN2 et SDN3), l’un n’est plus utilisé,
les méganucléases, il constitue la première génération d’outils, et trois le sont
encore : nucléases à doigts de zinc (zinc finger), TALEN (Transcription Activator-
Like Effector Nucleases) et, le plus récent, CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly
Interspaced Short Palindromic Repeats – CRISPR associated protein 9).

– Les nucléases à doigts de zinc

Cette seconde génération d’outils appelée nucléase à doigts de zinc (zinc

finger), consiste à fabriquer une protéine avec ces acides aminés particuliers qui
vont reconnaître une séquence particulière. Cette technique est complexe car
toutes les espèces vivantes, les hommes, les poissons, les bactéries, les virus, les
levures, les plantes… disposent de protéines avec des zinc finger. Les chercheurs
ont pris toutes les séquences connues de zinc finger. Ils ont ensuite créé un logiciel
qui, lorsqu’on cherche à cibler une séquence, dit s’il existe un zinc finger qui la
reconnait. On connait des milliers de zinc finger et de séquences, mais si la
séquence n’est pas reconnue par un zinc finger, elle ne peut pas être fabriquée.
C’est la limite de cet outil qui a été notamment utilisé dans un essai contre le sida.

– Les TALEN

La troisième génération, vient d’une bactérie, elle est dénommée TALE

nucléases ou TALEN (Transcription Activator-Like Effector Nucleases). Inventée
par des équipes américaine et allemande, la technologie a été rachetée et brevetée
par l’entreprise française Cellectis. Ce sont des protéines d’une bactérie du genre
Xanthomomas, infectant notamment le riz. Elles produisent une protéine qui
pénètre dans le noyau des cellules infectées et modifient l’expression d’une partie
du génome du riz, pour inactiver les gènes de défense contre la bactérie, afin de le

(1) « Nouvelles techniques – New Plant Breeding Technologies – Première étape de la réflexion du HCB :
Comité scientifique – Note sur les "Nouvelles techniques" ».
[Link]
 — 28 —

rendre moins sensible à un agent pathogène. Ces protéines sont faciles d’usage
parce qu’elles ont des domaines avec seulement deux acides aminés qui peuvent
être changés. Chaque duo d’acides aminés reconnait les bases de l’ADN C, A, T et
G. Une nucléase peut être fabriquée pour n’importe quelle séquence. C’est très
pratique et ça fonctionne très bien mais c’est long et compliqué, car il faut tester
plusieurs nucléases pour être sûr que cela fonctionne et fabriquer une protéine
pour chacune des séquences que l’on souhaite cibler.

Quelques entreprises se sont spécialisées dans cette ingénierie. Les

TALEN sont des protéines qui ont deux parties importantes, la nucléase (ciseaux)
et une autre partie qui lit l’ADN sur une séquence précise qu’on veut cibler (gène
de l’insuline par exemple).

Ces trois générations de techniques basées sur l’utilisation de protéines

permettent de manipuler des cellules, des organismes vivants en ciblant un organe,
voire des cellules germinales ou des embryons, pour transmettre la mutation aux
générations suivantes. Elles ont apporté beaucoup d’espoirs dans la manipulation
du génome, mais elles sont restées très lourdes à mettre en œuvre, car faire de
l’ingénierie des protéines est compliqué. À chaque fois qu’on cible une protéine,
on doit fabriquer une nouvelle partie protéique. Ce sont des techniques longues et
chères.

La quatrième génération d’outils de modification ciblée du génome,

dénommée CRISPR-Cas9, est décrite ci-dessous.

2. CRISPR-Cas9 : un couteau suisse, une révolution dans la biologie, une

épopée avec ses héros et ses guerres

Cela a été dit, le fonctionnement complet du système CRISPR-Cas9

(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats – CRISPR
associated protein 9) a été décrit pour la première fois dans un article de juin 2012
de la revue américaine Science rédigé par deux chercheuses (1), l’une française,
Emmanuelle Charpentier, actuellement directrice de l’Institut Max Planck de
biologie infectieuse à Berlin (Allemagne), l’autre américaine, Jennifer Doudna,
professeure de chimie et de biologie moléculaire et cellulaire à l’université de
Californie-Berkeley. La primauté de l’invention est actuellement disputée par
Feng Zhang, professeur d’ingénierie biomédicale au Broad Institute, commun au
Massachusetts Institute of Technology (MIT) et à l’université d’Harvard de Boston
ainsi que, à moindre titre, par George Church, généticien, ingénieur moléculaire et
chimiste, également professeur au MIT et à Harvard, mais dans une autre équipe.
Il s’en est suivi une bataille acharnée pour la propriété intellectuelle (brevets) et la
levée de fonds… avec en toile de fond la forte espérance d’obtention du prix
Nobel, ce qui semble logique au vu des découvertes et des récompenses obtenues

(1) J. Doudna et E. Charpentier, The new frontier of genome engineering with Crispr-Cas9, Science, n° 345
(2014).
 — 29 —

depuis le prix Nobel de Watson et Crick pour la découverte de la double hélice de

l’ADN (1).

PRINCIPES DE FONCTIONNEMENT DE CRISPR-CAS9

Source : Pour la Science n° 456, page 29, octobre 2015.

Dans cette histoire, il faut noter que la découverte de CRISPR-Cas9 est le

fruit de la recherche fondamentale, et non d’une recherche appliquée. C’est, à
l’origine, un pur objet de recherche, qui n’est qu’ensuite devenu une évolution
technologique. Elle démarre d’Espagne et de l’Institut Pasteur de Paris, pour
continuer à Berkeley et à Harvard. Enfin on découvre les stratégies incertaines de
grandes firmes comme DuPont, qui ont eu la primeur des découvertes dans leurs
laboratoires, mais n’en ont pas saisi l’importance à l’époque.

CRISPR-Cas9 s’est de fait façonné au fur et à mesure des recherches

scientifiques depuis désormais trente ans. Cette épopée, qui découle d’un mélange
entre la curiosité scientifique pour comprendre un processus biologique, des
exigences militaires et une application industrielle, constitue un véritable puzzle
où chaque équipe de recherche a participé à son élaboration. La course effrénée

(1) Voir le tableau précédent sur les grandes étapes de la biologie moléculaire.
 — 30 —

des publications et la bataille des brevets qui ont suivi démontrent tous les enjeux
autour de cet outil qui, au départ, n’avait pas vocation à modifier le génome
d’organismes vivants, encore moins à changer l’homme. Alors que la recherche se
veut précurseur, CRISPR-Cas9 bouleverse la société en imposant un autre tempo.
Des fondements de cet outil à l’avènement de ce dernier, la temporalité est
bouleversée, entrainant une véritable révolution dans le monde scientifique et
industriel.

L’histoire de CRISPR-Cas9 se conte en trois phases : la phase initiale

d’établissement des fonctions biologiques, avec notamment l’équipe de Philippe
Horvath (1) au sein de l’entreprise Danisco (groupe DuPont) ; ensuite, le passage
de la science en technologie, avec les recherches universitaires de Jennifer Doudna
et Emmanuelle Charpentier ; puis la troisième étape concerne l’utilisation de cette
technologie, notamment sur l’être humain, avec les universitaires Feng Zhang, du
Broad Institute à Boston et George Church à Harvard et au MIT. Maintes fois
décrit, le narratif de cette histoire est maintenant bien établi, on peut se reporter,
par exemple, à l’excellente série de six articles intitulés « La saga CRISPR-Cas9 »
parus dans le journal Le Monde de juillet et août 2016 (2), ou encore à l’article,
plus ardu, intitulé « The Heroes of CRISPR » publié par Eric Lander, également du
Broad Institute, dans la revue Cell de janvier 2016 (3).

 Phase 1 : les fondements de l’outil CRISPR : né au Japon en

1987, baptisé en Espagne en 2002

La première observation remonte à 1987, sur la bactérie Escherichia coli

([Link]), et a été publiée par des Japonais. Cependant le nom CRISPR est apparu
en 2002 dans l’étude de Jansen et al., des Néerlandais qui travaillaient avec
Francis Mojica (4) en Espagne. C’est l’année du baptême. C’était l’apogée du
séquençage du génome bactérien et des archées (5), qui avait commencé dans les
années 1990 et qui a connu de grandes avancées dans les années 2000. Au fur et à
mesure du progrès de ce séquençage, ces chercheurs ont remarqué l’occurrence et
la diversité des « loci » (6) de CRISPR dans le génome des archées et des bactéries.
Ce n’est qu’en 2005 que la fonctionnalité des CRISPR fut comprise. Un CRISPR
est un peu comme une main, avec des doigts et entre ceux-ci, des espaceurs
(spacer), jusqu’à six cents de suite. En 2005, l’observation faite sur les espaceurs
démontrait des homologies de séquences avec les ADN viro-bactériens, donc les

(1) Philippe Horvath a participé à l’audition publique de l’OPECST du 7 avril 2016.

(2) [Link]
genetique_4971697_4415198.html
(3) [Link]
(4) Francis Mojica a fait cinq demandes de publications entre 2003 et 2005. L’article fut proposé à Nature en
novembre 2003, puis à Proceedings of the National Academy of Sciences, Molecular Microbiology,
Nucleic Acid Research et enfin Journal of Molecular Evolution dans lequel il sera publié le 1er février 2005.
(5) Organismes unicellulaires procaryotes, constitués d’une cellule unique sans noyau ni organites, mais
proches des bactéries.
(6) Locus, plur. loci : emplacement précis d'un gène sur le chromosome qui le porte.
 — 31 —

phages qui attaquent les bactéries et les plasmides. Plusieurs équipes différentes
travaillaient sur le sujet en observant des différentes bactéries. Alexandre
Bolotin (1) à l’INRA, travaillait avec des bactéries lactiques, et Francis Mojica,
précité, à Alicante, sur les archées, Christine Pourcel (2) et Gilles Vergnaud (3) à
l’Université Paris-Sud (Orsay) faisaient la même découverte en étudiant les
bactéries pathogènes dont Mycobacterium Tuberculosis et Yersinia pestis
(responsable de la peste), tout cela en six mois environ. Gilles Vergnaud et
Christine Pourcel avaient reçu commande du ministère français de la défense pour
le classement des bactéries, c’était après le 11-septembre et les envois d’anthrax,
dans la perspective d’une guerre biologique.

Six autres mois plus tard, en 2006, Eugene Koonin aux National Institutes
of Health (NIH – Instituts nationaux de la santé aux États-Unis), démontre que
CRISPR est l’équivalent de l’ARN-I chez les procaryotes, il émet alors
l’hypothèse que CRISPR serait un système de défense immunitaire. En 2007, cette
fois au sein d’une entreprise, Danisco (groupe DuPont), qui produit des yaourts et
qui cherche à lutter contre les contaminations bactériennes, Philippe Horvath et
Rodolphe Barrangou ont démontré que le rôle biologique naturel des systèmes
CRISPR est de promouvoir l’immunité adaptative chez les bactéries. Ils ont
montré que, quand les bactéries se vaccinent contre les bactériophages, elles
acquièrent des nouveaux espaceurs issus du nouveau génome viral. Quand sont
rajoutés des espaceurs, la bactérie est en quelque sorte « vaccinée » ; quand ils
sont enlevés, elle n’est plus protégée. Et quand les espaceurs sont transplantés, la
sensibilité aux phages des bactéries est échangée. Le rôle des gènes qui codent la
protéine « Cas » dans la vaccination des bactéries a aussi été démontré.

 Phase 2 : l’avènement de CRISPR-Cas9 comme outil de

modification ciblée du génome (genome editing)

Le premier brevet a été déposé aux États-Unis par l’entreprise américaine

DuPont le 26 août 2005, quand les autres chercheurs publiaient. Le brevet a été
converti en août 2006, puis DuPont autorisa la publication dans la revue
scientifique Science, en février ou mars 2007. Un an plus tard la présence du PAM
(proto-spacer adjacent motif), un motif qui permet à Cas9 de reconnaître l’ADN
ciblé, a été démontrée. En 2009, Rodolphe Barrangou et Philippe Horvarth ont
montré que le système pouvait être transféré dans une autre bactérie. En 2010 ils
ont montré que Cas9 pouvait couper l’ADN viral et l’ADN plasmidique, puis, en
2011, la possibilité de reprogrammer le système immunitaire, sur la bactérie
E. Coli. Mais le groupe DuPont ne saisit pas l’importance potentielle de ces
découvertes, n’investit pas suffisamment dans ces recherches et… se fait doubler.
Cette même année, Emmanuelle Charpentier qui travaillait sur l’ARN microbien
avec Jörg Vogel et non sur CRISPR, rencontre Jennifer Doudna. En 2012, la

(1) L’article d’Alexandre Bolotin fut publié dans Microbiology en septembre 2005.
(2) Christine Pourcel a par ailleurs participé à l’audition publique de l’OPECST du 27 octobre 2016.
(3) Gilles Vergnaud a proposé son article à cinq revues et fut publié en mars 2005 dans Microbiology.
 — 32 —

scission d’ADN fut découverte à peu près en même temps par leur équipe et celle
de Rodolphe Barrangou et Philippe Horvarth. Les deux chercheures ont montré
que cela pouvait s’appliquer à l’être humain, pour réécrire une séquence d’ADN et
la réparer. Un article de Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier fut accepté le
8 juin 2012 par la revue Science et publié en ligne le 28 juin 2012. Par ailleurs, le
chercheur lituanien, Virginijus Siksnys, propose sur le même sujet un article à la
revue scientifique Cell le 6 avril 2012, celui-ci est refusé ; l’article est finalement
accepté dans Proceedings the National Academy of Sciences le 21 mai 2012…
mais publié le 4 septembre 2012.

 Phase 3 : les applications de CRISPR-Cas9

Le 5 octobre 2012, Feng Zhang dépose un article sur la modification
ciblée du génome sur les mammifères dans Science, qui fut publié le 3 janvier
2013. Le 26 octobre 2012, George Church, le brillant et haut en couleur professeur
des universités de Harvard et MIT, doté d’une vaste expertise en génomique et
biologie de synthèse, qui a collaboré avec Feng Zhang, soumet un article sur la
modification ciblée du génome (genome editing) avec CIRPSR-Cas9 chez les êtres
humains, mais ouvrant aussi la voie au forçage génétique (gene drive) chez les
insectes porteurs de maladies et à la production d’organes humains par des
cochons. Il sera également publié par Science au début de l’année 2013.

Depuis, c’est l’explosion du nombre d’articles sur toutes les applications

possibles de CRISPR dans les plantes, les animaux, les êtres humains... Toutes ces
publications donnent à l’invention un impact global qui permet la diffusion de la
technologie au niveau scientifique, mais aussi médiatique, puisqu’elle a fait l’objet
de beaucoup d’articles dans la presse scientifique, économique et généraliste.

Avec l’arrivée de CRISPR, de nombreuses sociétés à but lucratif se sont

créées. À la suite de la société américaine Sangamo BioSciences, qui en 2005
reconnait avoir fait une correction d’un gène mutant avec succès, ces découvertes
suscitent à partir des années 2010 de nouvelles entreprises. C’est un raz-de-marée,
et l’on a rarement assisté à un passage aussi rapide de la science à ses applications.
De l’entreprise Caribou Biosciences, fondée par Jennifer Doudna en 2013, au trio
des entreprises installées à Boston et travaillant sur CRISPR, CRISPR
Therapeutices, fondée par Emmanuelle Charpentier, Editas Medicine, où l’on
retrouve Feng Zhang, et Intellia Therapeutics, ou encore Precision Biosciences, les
enjeux économiques pour la levée de fonds et juridiques concernant la propriété
intellectuelle sont de taille. Il faudrait aussi mentionner Juno Therapeutics,
Poseida Therapeutics, ainsi que les investissements de Novartis, Monsanto-Bayer
– qui met deux fers au feu chez CRISPR Therapeutics et Editas Medicine –,
Servier ou encore Pfizer… Des entreprises continuent cependant à travailler avec
des méganucléases antérieures à CRISPR-Cas9, ainsi Cellectis, la société
française qui a misé sur les brevets TALEN, et Sangamo avec les doigts de zinc.
L’impact industriel est considérable. Cette technologie concerne autant les
entreprises cotées en bourse que celles du second marché ou les toutes petites
PME.
 — 33 —

Comme l’évoque M. Rodolphe Barrangou, il est très rare qu’une

technologie naissante ait un impact sur plusieurs industries en même temps.
CRISPR-Cas9 intéresse les industries alimentaire, pharmaceutique,
environnementale et biotechnologique, mais peut aussi servir pour des
applications non thérapeutiques, avec l’entreprise Locus Biosciences.

3. Une évolution qui conduit à une révolution CRISPR : souvenir…

souvenir

CRISPR-Cas9 est une dénomination un peu barbare qui regroupe le nom

d’une grosse protéine, Cas9, et un acronyme un peu abscons CRISPR (Clustered
Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), que l’on pourrait traduire par
« courtes séquences palindromiques répétées, groupées et régulièrement
espacées ». Comme cela a été dit, les séquences CRISPR sont connues depuis
longtemps, mais leur rôle en tant que mécanisme d’immunisation des bactéries
contre les phages, leur virus, n’a été compris que récemment. La bactérie apprend
naturellement à reconnaitre des génomes de virus en captant un petit morceau de
génome et en le mettant dans son propre chromosome. C’est un couteau suisse, car
elle a plusieurs « séquences à son arc ». Si un virus ayant le même génome
revient, la bactérie fabrique une protéine (Cas9) et un petit ARN guide la protéine
vers le génome du phage et le ciseau moléculaire de Cas9 coupe le génome de
celui-ci en morceaux. Face à l’intrusion d’un phage, une bactérie non seulement
découpe son ADN, ce qui le détruit, mais encore recopie la séquence découpée
dans son propre ADN, pour en garder le souvenir lors d’une prochaine agression.

Les inventeurs de CRISPR-Cas9 ont utilisé un système existant dans la

nature pour faire de l’ingénierie de génome. L’association de la protéine Cas9, qui
joue le rôle de ciseaux, et d’une petite séquence d’ARN, qui indique l’endroit
exact où intervenir, permet de recréer un mécanisme qui se ressemble à la fonction
« couper-coller » d’un logiciel de traitement de texte. Il devient ainsi très simple
de modifier l’ADN d’un organisme vivant, de façon ciblée gène par gène.

La modification ciblée du génome est connue depuis le début des années

2000. CRISPR-Cas9, qui n’est que la quatrième génération, ne pose pas de
problèmes nouveaux mais CRISPR-Cas9 représente une véritable rupture et
constitue une découverte majeure, de par son efficacité, son universalité sur tous
les types d’organismes vivants, sa facilité d’usage, sa rapidité de mise en
œuvre et son coût modéré. On n’a besoin d’aucune connaissance en ingénierie
des protéines. Ce qu’on faisait en deux ans ne nécessite plus désormais que
quelques semaines. On trouve sur internet des kits prêts-à-monter (« do it
yourself ») CRISPR-Cas9 pour quelques dizaines d’euros. On peut également y
acheter des briques de guides ARN. La rapidité des modifications, l’accélération
des mutations, constituent une révolution. Les publications foisonnent et
augmentent de manière exponentielle. Les applications se multiplient en
biotechnologies rouges (médecine), vertes (agriculture) et blanches
(environnement, industrie).
 — 34 —

L’échelle de temps change. La science progresse plus vite qu’il y a

30 ans. Les doigts de zinc ont été décrits en 1996, le premier essai chez l’animal a
été effectué en 2003 et chez l’homme en 2009. Avec les TALE nucléases
découvertes en 2010, les premiers essais chez le rat et les cellules humaines ont
démarré deux ans après. Avec CRISPR-Cas9, découvert en 2012, les premiers
essais sur les poissons zèbres et les cellules humaines ont eu lieu un an après, et
depuis les essais se sont multipliés partout.

Le système CRISPR-Cas9 n’a qu’une seule protéine (Cas9), dispensant de

faire une ingénierie de protéine. La seule chose que l’on doit fabriquer est un ARN
guide. Des robots font très facilement la synthèse d’ARN. L’ARN guide est
reconnu par la protéine Cas9 et il scanne le génome à modifier. Dès que l’ARN
guide s’apparie avec le génome, les nucléases de la Cas9 coupent le génome à
l’endroit souhaité. Une seule protéine et de l’ARN suffisent.

Entre 10 % et 80 % des bactéries et archées, qui sont une autre classe du

vivant microbien, ont une enzyme endonucléase dénommée Cas9, qui joue le rôle
de ciseaux. La grande nouveauté est qu’elle est guidée vers l’ADN cible, non pas
par une partie protéique, mais par un petit ARN. Le couple ou la cassette CRISPR-
Cas9 amène Cas9 à l’endroit désiré. Cette technologie très facile à mettre en
œuvre, très puissante et pas chère, est maintenant en pleine explosion. Elle
fonctionne sur tous les organismes vivants, ce qui n’était pas gagné d’avance :
levures, plantes, poissons, amphibiens, mammifères, y compris chez l’homme. On
peut introduire plusieurs mutations à la fois. Elle se prépare en à peine deux
semaines.

CRISPR-Cas9 permet d’enlever ou de modifier un gène (mutation ou

correction d’une mutation). Elle peut enlever plusieurs gènes en même temps.
Cas9 couplé à une autre enzyme pourra provoquer l’expression d’un gène,
éteindre un gène trop exprimé ou modifier l’épigénome de la région (au sens
biologique : changement de l’environnement du gène, de son architecture
tridimensionnelle), de telle sorte que son expression sera également changée. On
pourra aussi faire de l’imagerie en fixant un fluorophore à Cas9. On pourra aussi
contrôler dans le temps le moment où on souhaite que cette nucléase agisse ; on
peut artificiellement couper la nucléase en deux, l’introduire à l’endroit indiqué
dans les cellules, puis recoller les deux morceaux pour la réactiver au moment
voulu.

Avant CRISPR-Cas9, pour modifier les gènes d’un organisme, par

exemple une souris, il fallait dix-huit mois : il fallait prendre des cellules souches
embryonnaires, faire de la recombinaison homologue, sélectionner les rares
cellules où la recombinaison avait fonctionné, les réintroduire dans les embryons,
remettre les embryons dans la souris, obtenir les souriceaux, sélectionner les
embryons qui ont intégré la modification dans leur lignée germinale et faire deux
nouvelles générations.
 — 35 —

CRISPR-Cas9 est une révolution car il a simplifié ce dispositif universel.

Il suffit de prendre une cellule de l’embryon, d’injecter la protéine Cas9 avec son
ARN et de réimplanter. Aucun acide nucléique n’a été introduit, seule une
protéine qui disparaitra par la suite a été introduite. Cette protéine va modifier le
génome de l’embryon et permettra d’obtenir la descendance souhaitée.

CRISPR-Cas9 est encore en développement, la technique s’améliore mois

après mois. Le coût d’une intervention par méganucléase coûtait de l’ordre de
50 000 euros, par méganucléases doigts de zinc 5 000 euros, par TALEN
1 000 euros, et par CRISPR-Cas9 seulement 10 euros…

Une autre caractéristique des interventions faites avec la technologie

CRISPR-Cas9 est qu’elles sont peu ou pas traçables du tout. Le point est encore
discuté parmi les scientifiques. Comme l’écrivait la revue Nature dans son numéro
du 4 juin 2015 : « il sera difficile de détecter si quelque chose a été muté
conventionnellement ou construit génétiquement » (1), ce qui fait que les
détracteurs systématiques des biotechnologies les appellent déjà des « OGM
cachés ».

On ne peut identifier la méthode d’obtention du produit avec les

techniques SDN1 et SDN2, ni d’ailleurs avec la technique ODM (2). Ainsi par
exemple, on ne pourra détecter dans la filière de transformation, dans les silos, si
telle graine est obtenue par SDN1 ou par mutagenèse. Pour les techniques SDN2,
ce n’est pas traçable sauf si, pour des raisons de brevets, le semencier a voulu
étiqueter son invention.

Normalement, avec les techniques SDN3, on peut identifier les mutations

ainsi obtenues quand il y a un apport d’ADN extérieur. Mais c’est souvent très
difficile, ainsi avec la duplication dans le cadre de la cisgenèse ; il est alors
difficile de dire si la mutation est le résultat de la sélection ou de la mutation
SDN3.

Comme l’ont montré les prix Nobel 2015 Thomas Lindahl, Paul Modrich
et Aziz Sancar, les cellules passent leur temps à réparer l’ADN, cassé en
permanence. L’évolution n’aurait pas existé si les espèces avaient été créées sans
les mécanismes de réparation de l’ADN. Nos cellules fonctionnent avec de
l’oxygène, donc il y a des multiples coupures d’ADN. Les organismes ont des
systèmes de réparation très puissants, pour éviter que ces cassures ne se terminent
en lésions et en cancers.

Dans tous les cas où l’utilisation du système CRISPR-Cas9 aura eu lieu

dans une cellule germinale, l’organisme modifié dérivant de cette cellule aura les
mêmes traces éventuelles dans toutes ses cellules. Mais il pourrait aussi n’y avoir
aucune trace « indel », ce qui signifie une insertion ou une suppression (deletion),

(1) “It will be hard to detect whether something has been mutated conventionally or genetically engineered.”
(2) Voir infra.
 — 36 —

s’il n’y a pas eu d’effets hors cibles et si la modification ne visait pas à introduire
une « indel ». Des traces éventuelles seront différentes d’une cellule à l’autre
(mosaïcisme) si l’utilisation de CRISPR-Cas9 a permis son activité au-delà du
stade 1 cellule de l’embryon.

Les générations précédentes de modification ciblée du génome,

notamment les doigts de zinc et les TALEN, continuent cependant à être utilisées.
M. André Choulika, PDG de l’entreprise Cellectis, la seule entreprise française
d’importance sur ces technologies, estime que la technologie TALEN, dont il
détient les brevets et qu’il utilise sur plusieurs applications médicales et agricoles,
n’est pas inférieure à CRISPR-Cas9 sur plusieurs points. CRISPR-Cas9 est encore
essentiellement utilisé dans le monde de la recherche, car il met la modification
ciblée du génome à la portée de tous les laboratoires. Le passage à la production
(phase clinique pour les applications médicales, mise en culture pour les nouvelles
variétés végétales) nécessite les mêmes compétences qu’avant, et surtout les
mêmes temps d’évaluation réglementaires.

Comme le montre le graphique ci-dessous, obtenir une TALEN « précise »

peut être plus aisé qu’avec le système CRISPR-Cas9, elle permet d’intervenir sur
6 paires de base, alors que CRISPR-Cas9 nécessite un ARN de 70 paires de bases,
avec une région de reconnaissance de 20. La raison en est que CRISPR-Cas9 a des
contraintes, des séquences de lettres à conserver, alors que TALEN n’en a pas.
Certes avec TALEN il faut à chaque fois construire une protéine spécifique, mais
ces molécules sont très plastiques et sont modelables ad libidum. En outre, selon
la société Cellectis, la puissance de coupure de TALEN est proche de 80 %,
performance qui n’est pas encore atteinte avec CRISPR-Cas9. D’autres chercheurs
contestent ces chiffres en indiquant que l’efficacité des deux techniques est très
variable selon les séquences cibles considérées. Les protéines TALEN existantes
ont sans doute de beaux jours industriels à venir, mais ces constructions seront très
vraisemblablement remplacées par les produits de type CRISPR-Cas9 ou par de
nouvelles générations de ciseaux moléculaires.

PRÉCISION DE LA MODIFICATION CIBLÉE DU GÉNOME

Source : Cellectis.
 — 37 —

Le tableau ci-dessous, tel qu’ont pu le reconstituer les rapporteurs, montre

que la technologie CRISPR-Cas9 est encore loin de détenir le monopole dans les
laboratoires.

UTILISATION DES DIFFÉRENTES TECHNIQUES

DE MODIFICATION CIBLÉE DU GÉNOME

Kite Amgen
Juno Bluebird Intrexon Novartis
UC Los Sangamo
Editas Bio Celgen Ziopharm Intellia
Angeles

Modification
Recombinaison Doigt de Doigt de
ciblée du CRISPR MegaTAL CRISPR
génome
homologue zinc ? zinc

Phase
Phase II
clinique

Pays États-Unis États-Unis États-Unis États-Unis Suisse États-Unis

Johnson &
Cellectis
CRISPR Johnson Precision Regeneron
Pfizer
Therapeutics Poseida Bio Adicet Bio
Servier
Therapeutics

Modification TALEN
Mega
ciblée du CRISPR TALEN ? CRISPR MegaTAL
génome
ARCUS
Meganucléase

Phase
clinique
France /
Pays Suisse États-Unis États-Unis États-Unis
États-Unis

Source : OPECST.

La séquence chronologique présentée dans le graphique ci-dessous montre

clairement que la modification ciblée du génome est encore majoritairement
positionnée sur la technologie TALEN.
 — 38 —

CHRONOLOGIE DES PREMIÈRES APPLICATIONS

DE MODIFICATION CIBLÉE DU GÉNOME

Source : OPECST.

Plus de dix patients ont déjà été traités et soignés avec une cellule
modifiée par TALEN depuis 2015. La technologie CRISPR-Cas9 s’améliorera très
certainement. Les premiers traitements de patients avec CRISPR sont attendus en
2017. Ils porteront peut-être sur l’amaurose congénitale de Leber, qui est une
maladie génétique grave de la rétine, qui évolue vers la cécité (1), ou sur un
lymphocyte modifié pour le récepteur PD1 (programmed cell death 1) dans
l’immunothérapie des cancers.

Les chercheurs entendus par les rapporteurs confirment la continuité des

différentes méthodes de modification ciblée du génome, tout en pointant rupture
technologique constituée par la dernière génération d’outils, CRISPR-Cas9.

Pour Mme Jennifer Doudna, professeur à l’université de Californie-

Berkeley, la technologie CRISPR-Cas9 est une révolution en ce qu’elle rend plus
facile, plus rapide et moins coûteuse les modifications de l’ADN cellulaire, en
particulier les changements précis du génome humain. Les technologies
antérieures permettaient certes d’apporter des modifications à l’ADN, mais elles
étaient plus difficiles, prenaient plus de temps et étaient plus couteuses.

Pour M. Rodolphe Barrangou, professeur associé, université de Caroline

du Nord, les technologies de modification du génome de première génération ont
un avenir industriel à court terme, car au niveau de la propriété intellectuelle, une
liberté opératoire commerciale est permise. L’entreprise Cellectis a perdu la
bataille des brevets avec d’autres entreprises américaines telles que Precision
Biosciences. L’avantage des protéines doigts de zinc, des TALEN et des

(1) On avait déjà traité cette maladie chez le chien par thérapie génique en remplaçant un gène muté.
 — 39 —

méganucléases, réside sur la commercialisation à court terme, jusqu’à 2018 voire

2019. Sur le long terme, au niveau financier, technologique et scientifique, la
technologie CRISPR est supérieure.

M. George Church, professeur au département de génétique à la Harvard

Medical School, relativise et ne pense pas que CRISPR-Cas9 soit si spécial, bien
que son laboratoire ait joué un rôle important dans sa découverte. C’est, dit-il,
« une des neuf façons possibles de faire de la modification du génome ». C’est
l’une des différentes méthodes qu’il utilise, mais trois autres méthodes de
modification ciblée du génome sont aussi bonnes. Dans son laboratoire, il a réussi
à effectuer 62 modifications simultanées d’une cellule.

Les banques de données ouvertes facilitent l’utilisation de CRISPR-Cas9.

Ainsi, aux États-Unis, Addgene, association sans but lucratif, s’est fixée
comme objet le dépôt et la mise à disposition de plasmides (molécule d’ADN
destinée à la recherche). Le coût d’une livraison est de 85 dollars. Chaque mois,
Addgene distribue 11 000 plasmides de par le monde. L’association a en catalogue
près de 45 000 articles provenant de 2 800 laboratoires. Depuis l’arrivée de
CRISPR-Cas9, 126 chercheurs ont déposé des plasmides avec cette technologie.
Pour Mme Joanne Kamens, directrice générale d’Addgene, CRISPR-Cas9 est un
outil différent des précédents. Les demandes pour CRISPR n’ont cessé
d’augmenter, alors que les autres technologies, comme TALEN et les doigts de
zinc, ont désintéressé les chercheurs, ainsi la distribution s’est faite de manière
différente. CRISPR-Cas9 est maintenant beaucoup plus utilisé que les autres
technologies.

B. LES AUTRES NOUVELLES BIOTECHNOLOGIES

La Commission européenne a, dès 2007, dressé une liste des nouvelles

biotechnologies.

1. La liste établie par la Commission européenne

La liste de la Commission européenne contient les techniques suivantes :

modification ciblée du génome (genome editing), mutagenèse dirigée par
oligonucléotides (ODM), modulation de l’expression des gènes par RdDM, agro-
infiltration, greffe végétale, cisgenèse/intragenèse, ségrégants négatifs, génomique
synthétique.
 — 40 —

Le comité scientifique du Haut Conseil des biotechnologies (HCB) a, dans

un avis rendu le 16 janvier 2016, défini ces nouvelles biotechnologies (1) (2).

Nouvelles techniques de modification ciblée du génome :

– Nucléases dirigées (SDN (3), ZFN (4), MN (5), TALEN (6),

CRISPR (7)/Cas). « Par rapport à la transgenèse "classique", le ciblage moléculaire
des modifications génétiques dans le génome est le progrès le plus significatif
apporté par certaines des nouvelles techniques. »

– Mutagenèse dirigée par oligonucléotides (ODM (8), RTDS (9)...).

« Cette technique vise à l’introduction de mutations ponctuelles ciblées. Elle
s’appuie sur l’utilisation d’une courte séquence d’acide nucléique quasi-identique
à la séquence ciblée mais possédant la mutation recherchée. L’acide nucléique est
introduit dans la cellule de l’hôte ou, selon un mode mal connu, les mécanismes de
réparation physiologiques de la cellule pourraient favoriser la substitution de la
séquence du génome par celle de l’oligonucléotide. Les oligonucléotides ne
s’intègrent pas dans le génome, leur présence n’est donc que transitoire. »

Techniques exploitant les mécanismes épigénétiques :

– Modulation de l’expression des gènes par RdDM (10). « Certains ARN

cellulaires agissent par un mécanisme appelé l’interférence induite par les ARN.
Ce mécanisme physiologique initialement découvert chez un nématode modèle
(petit ver retrouvé dans le sol) et chez les plantes, a été identifié dans la majorité
des règnes, y compris les mammifères.

« L’interférence ARN est un phénomène par lequel une molécule d’ARN,

généralement de petite taille, établit une liaison avec une autre molécule d’acide
nucléique ou un complexe de protéines et d’acides nucléiques (ADN ou ARN)
afin d’en modifier l’activité, le plus souvent par inhibition. Ces mécanismes sont
naturels et ont une fonction de régulation cellulaire.

(1) [Link]
16/02/04/[Link]
(2) Une autre présentation de ces nouvelles techniques de sélection végétale est fournie par la fiche
d’information publiée par les Académies suisses des sciences en 2016 « Nouvelles techniques de sélection
végétale pour l’agriculture suisse – gros potentiel, avenir ouvert », Vol. 11, No. 4, 2016 :
[Link]
[Link]/dms/F/Publications/Factsheets/Factsheet_TechniquesDeSelectionVegetale_F.pdf
(3) SDN : Site-Directed Nucleases.
(4) ZFN : Zinc Finger Nuclease.
(5) Les méganucléases (MN) n'ont pas fait l'objet d'une fiche du HCB car son groupe de travail a estimé que la
technique était déjà dépassée par les autres outils de modification ciblée.
(6) TALEN : Transcription activator-like effector nuclease.
(7) CRISPR : Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats.
(8) ODM : Oligonucleotide Directed Mutagenesis.
(9) RTDS : Rapid Trait Development System.
(10) RdDM : RNA-dependent DNA methylation.
 — 41 —

« La RdDM (RNA-dependent DNA Methylation) est le mécanisme

cellulaire qui utilise de petits ARN interférents (siRNA) pour modifier
l’expression de gènes par méthylation d’une séquence spécifique d’ADN, sans
modifier sa séquence nucléotidique. C’est ce que l’on appelle un changement dit
épigénétique. La technique de la RdDM, qui utilise ce mécanisme naturel, permet
en particulier d’éteindre l’expression d’un gène spécifique. L’extinction du gène
obtenue par méthylation peut être transmise à la descendance sur plusieurs
générations, elle finit le plus souvent par être perdue. »

Prise en considération d’éléments annexes à l’utilisation de techniques de

modification génétique quelles qu’elles soient :

– « Contextes particuliers d’utilisation de techniques de modification

génétique : agro-infiltration. […] Agrobacterium tumefaciens est une bactérie
classiquement utilisée en biotechnologies comme vecteur de transfert de matériel
génétique dans le génome d’une plante. La bactérie est génétiquement modifiée
(recombinante) afin de porter le gène d’intérêt, puis est mise en contact avec des
cellules de plante dans lesquelles elle transfère le gène (transgène). Il est ensuite
possible d’obtenir une plante génétiquement modifiée à partir de ces cellules.

« Cette bactérie peut aussi être utilisée avec un autre objectif : l’agro-
infiltration. Dans ce cas, les bactéries recombinantes sont mises en contact, selon
divers procédés, avec les cellules de tissus d’une plante (généralement les
feuilles). En infectant ces tissus et en se multipliant, les bactéries font exprimer
transitoirement au tissu végétal le ou les gènes d’intérêts. En pratique, cette
technique est utilisée dans un objectif de production de protéines ou de molécules
d’intérêt. Celles-ci sont le plus souvent purifiées après récolte et broyage des
tissus de la plante. Cette technique permet aussi l’étude de la fonction de gènes
inconnus. »

– « Contextes particuliers d’utilisation de techniques de modification

génétique : greffe d’un scion (1) non-GM sur un porte-greffe GM ou d’un scion
GM sur un porte-greffe non-GM. […] La greffe est utilisée couramment en
arboriculture et horticulture. C’est une technique permettant de combiner les
caractéristiques intéressantes de deux espèces distinctes ou de deux variétés d’une
même espèce. Il s’agit souvent d’améliorer des caractéristiques agronomiques
(résistance à des maladies, tolérance à des stress biotiques ou abiotiques,
amélioration de la vigueur de la plante, de sa productivité, de son adaptation à des
conditions pédoclimatiques, accélération de la mise a fruit…).

« La plante obtenue est la résultante d’un porte-greffe implanté dans le sol

et d’un greffon (partie aérienne produisant tiges, feuilles, fleurs et fruits/graines).
Au niveau de la greffe, des tissus vasculaires permettent les échanges entre greffon
et porte-greffe. »

(1) Jeune cellule méristèmatique.

 — 42 —

– « Nouveaux concepts associés à la nature de la séquence modifiée :

cisgenèse/intragenèse. […] La cisgenèse correspond à un transfert de gène intact
(sans modification) au sein d’une même espèce, ou entre espèces sexuellement
compatibles (qui pourraient échanger des gènes par fécondation). Le gène
transféré est non modifié fonctionnellement, même s’il peut contenir des
variations de séquences (mutations ponctuelles) dans sa séquence codante, son
promoteur, ses introns et son terminateur de transcription. »

La cisgenèse est d’ailleurs une méthode qui peut contourner la transgenèse

dans la mesure où il y a une grande variabilité de gènes dans une même espèce. Il
suffit donc de rechercher un gène d’intérêt dans une espèce pour le trouver.

« L’intragenèse correspond au transfert de séquences au sein d’une même

espèce ou entre espèces sexuellement compatibles. Cependant les séquences
transférées peuvent être réarrangées ou comporter différents éléments génétiques
de la même plante. Elles peuvent correspondre à des séquences de gènes
complètes ou partielles, ou à des éléments isolés de différents gènes d’espèces
sexuellement compatibles. Par exemple, un gène peut être régulé par un promoteur
et/ou un terminateur d’un autre gène de la même espèce ou d’une espèce
sexuellement compatible. L’orientation de la séquence codante du gène peut être
la même que celle de l’organisme donneur ou être inversée (permettant de cette
façon l’expression ou l’extinction d’un gène). »

– « Considération de la descendance d’individus modifiés desquels l’outil

moléculaire qui a permis la modification génétique a été éliminé par ségrégation :
ségrégants négatifs, produits dans le cadre de stratégies de sélection innovantes
(par exemple : Reverse breeding, diverses méthodes d’accelerated breeding, Seed
Production Technology...). […] Lors de la production des gamètes, le patrimoine
génétique des organismes à reproduction sexuée est « brassé », les chromosomes
parentaux échangent du matériel génétique, ce qui permet de produire des gamètes
différents. De ce fait, lors du croisement mettant en œuvre un OGM, il est possible
d’obtenir dans la génération suivante des « individus » ne possédant pas le
transgène. Ces individus sont dits « ségrégant négatifs ». Cette caractéristique peut
être mise à profit pour éliminer le transgène d’une plante, une fois que sa présence
n’est plus requise pour le caractère recherché. Ceci permet donc d’obtenir des
plantes non génétiquement modifiées, mais ayant le caractère recherché, à partir
de plantes génétiquement modifiées. La technique repose sur la possibilité
d’éliminer toute modification introduite par simple croisement suivi de
sélections. »

Une fiche supplémentaire de l’avis du comité scientifique du HCB est

dédiée à la transgenèse « classique ». « La transgenèse chez les végétaux résulte
du transfert, de l’insertion stable et héritable de gène(s) dans le génome de cellules
végétales. Elle a pour objectif, par exemple, l’expression de caractères nouveaux
dans une plante, ou la suppression de l’expression de certains caractères de la
plante. En général, la plante transgénique est obtenue par transfert du gène (ou des
gènes) dans des cellules végétales, suivie de la régénération d’une plante entière et
 — 43 —

de la sélection des plantes transformées. Le critère de sélection est la conservation

des caractéristiques initiales de la plante associée à l’expression du caractère
attendu.

« Trois éléments sont nécessaires pour générer une plante transgénique :

un ou plusieurs gènes à transférer ; un vecteur permettant d’introduire l’ADN à
transférer dans la cellule végétale ; une cellule végétale capable d’être régénérée
en plante entière. »

En complément, on peut rappeler la définition de la mutagenèse, avec

l’aide de l’Encyclopædia Universalis. Cette technique ne modifie pas le
mécanisme génétique naturel qui conduit à l’apparition des mutations. Elle
s’appuie sur le mécanisme naturel de réparation de l’ADN dont elle augmente la
fréquence d’apparition. Elle ne requiert aucune utilisation d’ADN exogène et ne
conduit pas à la formation de nouvelles combinaisons génétiques qui ne pourraient
pas se produire naturellement. À ce titre, elle est donc exclue du champ
d’application de la directive européenne n° 2001/18.

La mutagenèse consiste à provoquer des mutations naturelles. Les

mutagènes connus se répartissent en deux groupes : les agents physiques
(radiations ionisantes rayons X et rayons γ) et les agents chimiques (moutardes,
esters sulfoniques, acide nitreux…). Bien que certains agents mutagènes
produisent surtout des mutations géniques et d’autres surtout des mutations
chromosomiques, on n’en connaît aucun qui agisse systématiquement sur un gène
déterminé d’un organisme. Même amplifiée par l’utilisation d’agents mutagènes,
la mutagenèse garde donc toujours un caractère aléatoire, non dirigeable.

La base de données gérée par la FAO et l’Agence internationale de

l’énergie atomique (IAEA) recense plus de 3 200 variétés de plantes améliorées
par mutagenèse, pour plus d’une cinquantaine d’espèces (1). Ce chiffre est en
réalité sous-évalué puisque la base ne recense que les variétés obtenues
directement par mutagenèse, et non celles qui ont été obtenues par
rétrocroisements ultérieurs avec ces variétés obtenues pas mutagenèse. La plus
ancienne variété enregistrée dans cette base de données date de 1950.

2. Les autres ruptures technologiques

– La réaction de polymérisation en chaîne (PCR, Polymerase Chain

Reaction)

La technique d’amplification du matériel génétique (ADN ou ARN) est

une des baguettes magiques de la biologie moléculaire. Elle permet de copier du
matériel génétique à l’état de trace pour le multiplier jusqu’à un milliard de fois en
une heure. Cette technique d’amplification dénommée PCR (polymerase chain
reaction) a apporté une révolution dans la biologie moléculaire. Elle a permis le

(1) [Link]
 — 44 —

séquençage et la compréhension du génome humain et de nombreuses autres

espèces de virus, de micro-organismes, de végétaux ou d’animaux.

Le fragment d’ADN double brin est dénaturé, déroulé, hybridé à une

amorce. Il est ensuite dupliqué et les produits de la réaction servent à un nouveau
cycle. Il peut être identifié grâce à une sonde génétique. Cette découverte formulée
par Kary Bank Mullis en 1986, lui a valu le prix Nobel de chimie en 1993. Cette
technologie de rupture a permis des progrès dans la connaissance des génomes,
mais également elle joue un rôle majeur dans les progrès diagnostics, prénataux,
des maladies héréditaires, dans la recherche de traces d’OGM, dans la
caractérisation des agents pathogènes des plantes, des animaux, des virus, donnant
par exemple la possibilité de vérifier la charge virale du virus VIH. Enfin ces
technologies sont aujourd’hui à la base d’investigations policières tendant à
confondre des meurtriers à partir des traces d’ADN laissées sur des scènes de
crime. L’ADN est devenu un marqueur des organismes vivants et c’est parce
qu’on peut amplifier et multiplier le nombre de molécules qu’on est aujourd’hui
capable de ces prouesses technologiques.

– La protéine fluorescente verte (GFP – Green Fluorescent Protein)

La protéine fluorescente verte (GFP) a permis l’imagerie génétique. Elle

est beaucoup utilisée avec le poisson zèbre, transparent, dans les travaux de
recherche sur la régénération de tissus. Selon la définition de l’Encyclopædia
Universalis, « Dans les laboratoires des sciences du vivant, la fluorescence est
également très utilisée. Le prix Nobel de chimie 2008 a récompensé la découverte
de la GFP (green fluorescent protein), une protéine fluorescente de la méduse
Aequorea victoria. Comme il s’agit d’une protéine, elle est codée par un gène. Si
l’on souhaite étudier comment un gène s’exprime dans une cellule, on lui adjoint
le gène de la protéine fluorescente. À la protéine codée par le gène d’intérêt sera
accolée, lors de la transcription, la GFP fluorescente. La protéine d’intérêt sera
donc traçable dans l’organisme vivant. La détection de fluorescence est souvent
couplée à une méthode de microscopie qui permet d’avoir des images de la
fluorescence de cellules ou de tissus. Notons que les nanocristaux de
semiconducteurs peuvent constituer de très bons marqueurs pour l’imagerie, car
ils ne se détruisent pas lors d’expositions prolongées à la lumière d’excitation. »

 Quelles seront les prochaines étapes ?

– L’optogénétique

Le chercheur américain Feng Zhang, alors étudiant à l’université de

Stanford, maintenant au MIT, a participé à l’équipe qui a été à l’origine de la
découverte de l’optogénétique en 2005.
 — 45 —

D’après un article de Futura Sciences (1) : « L’optogénétique correspond à

un nouveau domaine de recherche et d’application, associant l’optique à la
génétique. Cette technique est notamment utilisée pour identifier des réseaux
neuronaux. Elle est principalement basée sur une protéine, la
"channelrhodospine", qui possède la propriété d’être activée par la lumière bleue.
Des cellules neuronales exprimant cette protéine, peuvent alors elles-
mêmes être activées par de la lumière bleue, apportée par une fibre optique. Ainsi,
des souris génétiquement modifiées pour exprimer la protéine dans des neurones
particuliers et possédant une fibre optique reliée à leur cerveau, tournent
frénétiquement à gauche lorsque la fibre optique envoie de la lumière bleue sur ces
neurones. »

Les perspectives de l’optogénétique semblent considérables, par exemple

pour mieux comprendre le fonctionnement du cerveau, imaginer de nouveaux
traitements contre des maladies neurologiques (Parkinson) ou encore ouvrir des
perspectives dans la restauration de la vision.

Comme le rapporte Sciences et Avenir (2), des chercheurs américains sont

parvenus à restaurer la mémoire de souris rendues amnésiques en activant certains
groupes de neurones par émissions lumineuses. « Selon une étude publiée en mai
2015 dans la revue américaine Science, "Cette recherche fait avancer la
compréhension sur la nature de l’amnésie, une question très controversée en
neurosciences", estime M. Susumu Tonegawa, professeur au centre de recherche
sur l’apprentissage et la mémoire du Massachusetts Institute of Technology (MIT)
et directeur du Riken Brain Science Institute au Japon, associé au MIT, qui a dirigé
ces travaux. »

– CRISPR-Cpf1
Le service scientifique de l’ambassade de France à Berlin (3) explique que,
« quelques années après sa découverte, la technique de génie génétique CRISPR-
Cas9, adaptée du système immunitaire de bactéries, et qui permet de modifier de
manière précise le génome de nombreux organismes, a révolutionné la biologie.
Les chercheurs tentent depuis d’optimiser cette technique pour ses différentes
applications. Des chercheurs de l’institut Max Planck de recherche sur les
maladies infectieuses (Berlin), de l’université d’Umeå en Suède et du centre
Helmholtz de recherche sur les maladies infectieuses (Brunswick, Basse-Saxe),
dont l’équipe d’Emmanuelle Charpentier (co-découvreuse de la technique), ont

(1) [Link]
(2) [Link]
memoire_29055
(3) « Modifications génétiques : le système CRISPR-Cpf1 modifie l’ARN aussi bien que l’ADN »
[Link]
scientifique-et-technologique/allemagne/article/modifications-genetiques-le-systeme-crispr-cpf1-modifie-l-
arn-aussi-bien-que-l
 — 46 —

découvert un mécanisme de défense immunitaire de certaines bactéries encore

plus simple que CRISPR-Cas9 : CRISPR-Cpf1 (1).

« Le système CRISPR-Cas9 permet aux bactéries de se défendre face aux

virus : l’enzyme Cas9 découpe l’ADN viral à une position déterminée par deux
molécules d’ARN, nommées CRISPR RNA (crRNA) et tracrRNA. La molécule
de crRNA est obtenue à partir de la molécule pre-crRNA grâce à l’action d’une
autre molécule (la RNase III).

« Certaines bactéries utilisent une autre enzyme, appelée Cpf1, afin de

sectionner l’ADN étranger. Cpf1 possède une caractéristique unique jusqu’à
présent dans la famille d’enzymes Cas : elle coupe aussi bien l’ARN que l’ADN.
De plus, le système CRISPR-Cpf1 est, par certains aspects, plus simple que le
système CRISPR-Cas9 : physiologiquement, il ne nécessite aucune molécule
supplémentaire pour transformer le pre-crRNA en crRNA, mais pour le système
Cas9, il est possible de construire des ARN guides uniques. En outre, l’enzyme
Cpf1 n’est guidé jusqu’à sa cible que par le crRNA, sans l’aide d’une molécule de
tracrRNA. CRISPR-Cpf1 serait ainsi le système le plus minimaliste de cette
famille décrit jusqu’à présent.

« Cependant, il n’est pas encore sûr que CRISPR-Cpf1 possède un réel

avantage par rapport à CRISPR-Cas 9 en tant qu’outil pour la modification
génétique. Les chercheurs continuent à étudier les autres systèmes de défense
immunitaire des bactéries. »

Dans un article paru dans Nature Methods en août 2016 (2), résumant un
article paru dans Nature Biotechnology (3), il est rappelé que « la plupart des
modifications ciblées du génome avec le système CRISPR ont été réalisées à ce
jour avec la nucléase de type II Cas9 de Streptococcus pyogenes. Récemment, une
autre nucléase de type II, Cpf1, a été introduite avec des caractéristiques qui font
défaut à SpCas9. Cpf1 requiert seulement un ARN CRISPR de 42-nt (crRNA)
pour trouver sa cible, au lieu de l’ARN guide d’environ 100-nt pour SpCas9, et il
reconnaît un motif adjacent à protospacer (PAM) qui est à 5’ au lieu de 3’ du site
cible. Kleinstiver et al. ont comparé les deux nucléases et ont trouvé que Cpf1 était
efficace et hautement spécifique dans les cellules humaines, avec une
segmentation hors cible excellente. L’introduction systématique de mutations dans
le crARN a montré que les mésappariements à l’extrémité 5’ ne sont pas tolérés,
alors que les mésappariements à l’extrémité 3’ du crARN ont moins d’effets sur la
segmentation. Cette spécificité élevée fait de Cpf1 un candidat pour des
applications thérapeutiques. »

(1) "Cpf1 : CRISPR-Enzymschere schneidet RNA und DNA", communiqué de presse de l’Institut Max
Planck, 21 avril 2016 : [Link]
(2) “Genome editing Showdown between Cas9 and Cpf1”, Nature Methods 13, 714 (2016), août 2016.
(3) “Genome-wide specificities of CRISPR-Cas Cpf1 nucleases in human cells”, Benjamin Kleinstiver et alii,
Nature Biotechnology, juin 2016.
 — 47 —

C. LES PRINCIPALES TENDANCES DE LA RECHERCHE EN

BIOTECHNOLOGIES

1. L’explosion des recherches après la découverte de CRISPR-Cas9

a. Le recensement des publications

La découverte de CRISPR-Cas9 s’est accompagnée d’un accroissement

exponentiel du nombre des recherches et des publications scientifiques.

 Étude de Mme Nicole Haeffner-Cavaillon, chercheure à

l’INSERM, novembre 2016

Selon l’étude de Mme Nicole Haeffner-Cavaillon, chercheure à

l’INSERM, de novembre 2016, 2 514 documents ont été publiés dans le monde
depuis 2011 sur CRISPR-Cas9 (1). On peut décomposer ce total en fonction du
nombre de laboratoires impliqués selon les pays :

– États-Unis : 289
– Chine : 122
– Japon : 67
– France : 57
– Allemagne : 46
– Angleterre : 29
– Italie : 27

Les disciplines de recherche impliquant CRISPR-Cas9 en fonction du

nombre de publications (catégories Web of Science – une publication peut figurer
dans plusieurs catégories) sont les suivantes :

– Biochimie et biologie moléculaire : 629

(1) Données issues de la base du Web of Science à la date du 22 novembre 2016.

 — 48 —

– Biotechnologie et microbiologie appliquée : 424

– Génétique et hérédité : 359
– Biologie cellulaire : 307
– Médecine, recherche et expérimentations : 194
– Méthodes de recherche biochimique : 178
– Sciences des plantes : 88
– Oncologie : 75
– Virologie : 66
– Biologie développementale : 64
– Ingénierie cellulaire et tissulaire : 62
– Hématologie : 52
– Microbiologie : 50
– Sciences multidisciplinaires : 48
– Immunologie : 41
– Biologie : 35
– Pharmacologie et pharmacie : 32
– Neurosciences : 30
– Neurophysique : 29
– Biophysique : 29
– Maladies artérielles périphériques : 13

Les disciplines impliquant CRISPR-Cas9 avec le plus d’impact (part de

publications au « top 1 % » (1) des publications mondiales les plus citées par
discipline) sont : les sciences des plantes (alors qu’elles arrivent en 7e position en
nombre de publications, cette discipline a le plus fort impact avec 19,3 % des
publications dans le top 1 %) ; la biotechnologie et la microbiologie appliquée ;
l’ingénierie cellulaire et tissulaire ; la biochimie et la biologie moléculaire ; la
biologie cellulaire ; et la médecine et la recherche expérimentale.

Parmi les 283 publications mondiales avec un très fort impact (top 1 %)
sur CRISPR-Cas9, les pays qui ont le plus contribué sont les États-Unis (202), la
Chine (48), l’Allemagne (22), le Japon (20), la Corée du Sud (13), la France (11),
l’Angleterre (11), les Pays-Bas (10) et la Suède (9).

 L’étude d’Elsevier
Le graphique présenté ci-dessous, établi par le centre d’information
néerlandais Elsevier (2), recense le nombre de publications concernant CRISPR-
Cas9 dans le « top 10 % » (3) des journaux avec le plus d’impact. On y constate
l’évolution exponentielle du nombre des publications pour les États-Unis et, dans
une moindre mesure, pour la Chine. La tendance exponentielle, constatée depuis
2012, se poursuit en 2016. Ensuite trois pays sont très proches : Japon, Royaume-

(1) Premier centile.

(2) [Link]
(3) Premier décile.
 — 49 —

Uni et Allemagne. Ensuite encore, un troisième groupe de pays très proches

également : France, Pays-Bas, Canada, Corée du Sud et Suisse. Alors que le
nombre de publications françaises diminuait de façon inquiétante en 2015, il a cru
à nouveau en 2016. Mais la France reste encore loin du groupe Japon, Royaume-
Uni et Allemagne, duquel elle semble avoir décroché.
COMPARAISON PAR PAYS DU NOMBRE DE PUBLICATIONS
CONCERNANT LA TECHNOLOGIE CRISPR-CAS9
DANS LE PREMIER DÉCILE DE JOURNAUX AVEC LE PLUS D’IMPACT

Source : Elsevier 26/01/2017.

 Le recensement des publications scientifiques françaises sur

CRISPR-Cas9 (2011-2016)

À partir des données du service Web of Science extended, les rapporteurs

ont recensé les articles scientifiques mentionnant « CRISPR » et publiés depuis
2011 dont au moins un auteur est affilié à une institution française (centre de
recherche, université, entreprise…). Du 1er janvier 2011 au 1er février 2017,
265 articles ont ainsi été publiés (1).

Les deux tableaux ci-après présentent les institutions qui publient le plus et
les principales thématiques traitées. Les articles ayant en général plusieurs auteurs,
le nombre total de publications est largement supérieur à 265 et le pourcentage
total très supérieur à 100.

(1) Les résultats complets figurent dans le tome II en annexe n° 4.

 — 50 —

ARTICLES SCIENTIFIQUES SUR CRISPR

PUBLIÉS PAR LES INSTITUTIONS FRANÇAISES (2011-2016)
– par institution –
Nombre
%
d’articles
CNRS 147 55
INSERM 114 43
Institut Pasteur 54 20
ENS 23 9
INRA 22 8
Université d’Aix - Marseille 19 6
Université de Strasbourg 16 6
Université Sorbonne Paris Cité 15 5
Université de Lyon 14 5
ANSES 11 4
AP-HP 10 4
Université de Montpellier 10 4
Source : OPECST, données issues du Web of Science extended.

ARTICLES SCIENTIFIQUES SUR CRISPR

PUBLIÉS PAR LES INSTITUTIONS FRANÇAISES (2011-2016)
– par thématique -
Nombre
%
d’articles
Microbiologie 66 25
Biochimie et biologie
60 23
moléculaire
Biotechnologie et
49 18
microbiologie appliquée
Génétique et hérédité 47 18
Sciences multidisciplinaires 41 15
Méthodes de recherches en
25 9
biochimie
Médecine, recherche et
22 8
expérimentation
Biologie cellulaire 16 6
Biologie évolutive 9 3
Maladies infectieuses 7 3
Biologie mathématique et
6 2
computationnelle
Biologie 6 2
Virologie 6 2
Ecologie 6 2
Sciences végétales 5 2
Source : OPECST, données issues du Web of Science extended.
 — 51 —

Le graphique ci-dessous montre l’évolution par année. Comme ailleurs, on

constate une augmentation exponentielle, la tendance continuant en 2016.

ARTICLES SCIENTIFIQUES SUR CRISPR

PUBLIÉS PAR LES INSTITUTIONS FRANÇAISES

Source : OPECST, données issues du Web of Science extended.

b. Applications de modification ciblée du génome

Les deux tableaux suivants montrent des exemples d’applications de

modification ciblée du génome et de chercheurs travaillant avec CRISPR-Cas9.

APPLICATIONS DE MODIFICATION CIBLÉE DU GÉNOME

Catégorie Exemples
Génétique, génomique, modélisation de maladie, validation des médicaments ciblés
Recherche
(outils, kits, guides, enzymes, plasmides, lignée cellulaire, logiciel)
Maladies génétiques, antiviraux, antimicrobien, médecine régénérative, xéno-
Médecine transplantation, thérapie génique, thérapie cellulaire, macrobiote, maladies
vectorielles (gene drive)
Agriculture Plantes, animaux
Industriel Bactérie, levure, algue, nourriture, bioproduction, soins domestiques, bioénergie
Source : OPECST.
 — 52 —

CHERCHEURS TRAVAILLANT À L’ÉTRANGER SUR OU AVEC CRISPR-CAS9 ET RENCONTRÉS

PAR LES RAPPORTEURS OU MENTIONNÉS LORS DE LEURS MISSIONS

Liste non exhaustive

Recherche sur des cellules souches embryonnaires et la

médecine régénérative (obtient en 2016 l’autorisation
M. Federik Lanner (Suède)
pour effectuer des recherches sur des embryons
humains)
Recherche sur l’embryon inférieur à 7 jours pour
comprendre les causes de l’infertilité (obtient en février
Mme Kathy Niakan (Royaume-Uni)
2016 l’autorisation de la HFEA pour modifier
génétiquement des embryons humains)
Recherche sur les maladies à transmission vectorielle, type
MM. Ethan Bier et Valentino Gantz Zika, malaria, dengue
(Etats-Unis, UC San Diego) Recherche sur les maladies neurodégénératives
(Alzheimer, Parkinson)
Recherche sur les moustiques avec la méthode de forçage
M. Eric Marois (France)
génétique (gene drive)
Multiples recherches dont biologie de synthèse, projet
George Church (États-Unis) vétérinaire sur la lignée germinale, maladies
polygéniques…
Recherche sur le contrôle des séquences génétique sur le
M. Alex Marson (États-Unis)
système immunitaire
Recherche sur des embryons et travail sur la myopathie de
M. Feng Zhang (Chine)
Duchenne et la tyrosénie sur des souris
M. Jennifer Doudna (États-Unis) Recherche fondamentale sur CRISPR
Mme Emmanuelle Charpentier
Recherche fondamentale sur CRISPR
(Allemagne)
Analyse du génome humain pour la médecine
personnalisée
M. Patricio Yankilevich (Brésil)
Travail sur les lignées cellulaires humaines pour insérer
des knock out et positionner des tags.
M. Lucas Pontel (Royaume-Uni)
Recherches sur le métabolisme du cancer, l’anémie de
Fanconi
M. Marcello Bozza (Brésil) Programme de recherche sur la maladie de Chagas
Recherche appliquée – maladies des animaux avec micro
ARN et séquençage. Essais sur les bovins porteurs de la
M. Ruth Heinz (Allemagne)
maladie de la « vache folle ». Projet de s’intéresser au
génome du fruit et la vitamine E
Recherche fondamentale – Immunité adaptative chez les
M. Rodolphe Barrangou (États-Unis)
bactéries
Source : OPECST.
 — 53 —

Mme Jennifer Doudna, professeur à l’université de Californie-Berkeley, a

élaboré un tableau qui présente une liste de tous les travaux en cours sur les
organismes vivants génétiquement modifiés grâce à CRISPR-Cas9 (1). Elle a
accepté d’en donner une version actualisée en août 2016 aux rapporteurs. Le
tableau présente une longue liste de plantes mais aussi d’animaux, y compris des
mammifères et un groupe important d’organismes d’intérêt dans la recherche pour
les animaux ou d’organismes monocellulaires.

2. La France est-elle en train de perdre sa capacité de recherche et

d’innovation ?

a. Bien que la France soit à l’origine de la découverte de CRISPR-Cas9,

elle prend du retard…

Si la France se classe quatrième en nombre de laboratoires ayant le plus

publié sur CRISPR-Cas9 depuis 2011, elle est sixième en nombre de publications
mondiales ayant le plus fort impact (top 1 %), mais plus inquiétant, selon l’étude
d’Elsevier (2) déjà citée, la France, est loin derrière les États-Unis et de la Chine,
décroche du groupe de poursuiveurs formé par le Japon, le Royaume-Uni et
l’Allemagne et fait partie du peloton constitué des Pays-Bas, le Canada, la Corée
du Sud et la Suisse.

On a également vu dans l’étude d’Elsevier relative au nombre de

publications en 2016 concernant CRISPR-Cas9 dans le « top 10 % » des journaux
avec le plus d’impact, que la France, loin derrière les échappées des États-Unis et
de la Chine, décroche du groupe de poursuiveurs formé par le Japon, le Royaume-
Uni et l’Allemagne et fait partie du peloton constitué des Pays-Bas, le Canada, la
Corée du Sud et la Suisse.

Tous les chercheurs rencontrés par les rapporteurs ont rappelé que la
modification ciblée du génome a été inventée en France, que c’est une idée
française, que ses principes ont été conçus en France.

Ce n’est pas un hasard si, parmi les inventeurs de CRISPR-Cas9, on

trouve d’imminents chercheurs français : Mme Emmanuelle Charpentier,
M. Rodolphe Barrangou, M. Philippe Hovarth, Mme Christine Pourcel, M. Gilles
Vergnaud.

Nombreux sont d’anciens « pasteuriens ». Ainsi, la co-inventrice française

de CRISPR-Cas9, Mme Emmanuelle Charpentier, après une thèse à l’Institut
Pasteur, après plusieurs post-doctorats aux États-Unis, qui constitue un parcours
obligé dans ce domaine de recherche, a dû s’expatrier en Suède puis en
Allemagne, y trouvant de meilleures conditions de recherche que dans les instituts
équivalents en France. Elle a indiqué aux rapporteurs qu’elle aurait adoré revenir

(1) Voir dans le tome II en annexe n° 5.

(2) [Link]
 — 54 —

en France, mais qu’elle pensait que cela faisait trop longtemps qu’elle était partie
et qu’elle aurait l’impression d’être étrangère dans son propre pays. Selon elle, le
problème est que la France perd ses chercheurs mais ne les récupère pas, ce qui
n’est pas le cas en Allemagne ou en Suède. La France est incapable d’offrir aux
chercheurs étrangers des conditions pour revenir y travailler, avec des
responsabilités et des financements. Mme Charpentier précise qu’elle a été guidée
dans ses choix par la liberté qu’on lui accordait dans ses recherches. Cette liberté
existe en France, mais la bureaucratie, y est particulièrement lourde. Pour un
scientifique, il est pénible de devoir justifier tout le temps ce qu’il fait. L’effort de
simplification des procédures administratives que l’on constate en Suède ou en
Allemagne pourrait avantageusement servir d’exemple en France.
Mme Charpentier a en outre créé CRISPR-Therapeutics avec un siège social en
Suisse et des laboratoires aux États-Unis, une jeune pousse (start-up), sur la base
de ses brevets, qui travaille sur les thérapies sur l’homme avec CRISPR-Cas9.
Pour elle, la localisation à Boston est la seule façon d’être compétitif.

M. Rodolphe Barrangou, est parti aux États-Unis, d’abord dans le groupe

américain DuPont, puis maintenant à l’université de Caroline du Nord.
M. Philippe Hovarth travaille pour le groupe américain DuPont à… Dangé-Saint-
Romain, une commune de 3 000 habitants dans la Vienne, qu’il a fait rentrer dans
la légende CRISPR-Cas9. Mme Christine Pourcel et M. Gilles Vergnaud sont
restés fidèles à l’université Paris Sud. Quant à M. André Choulika, qui vient
également de l’Institut Pasteur, il a fondé la société Cellectis, basée à Paris, mais
ayant des établissements à New-York et à Minneapolis et des champs
expérimentaux en Argentine et au Brésil.

Dans le domaine végétal, l’INRA était le leader mondial de la recherche

en biotechnologies vertes dans les années 1980. L’institut n’a aujourd’hui plus
qu’un seul programme de biotechnologies, Genius (1), et plus aucun champ en
culture ni en France ni ailleurs. En 2017, la recherche en biotechnologies vertes
est essentiellement développée par trois entreprises multinationales
Monsanto/Bayer, DuPont/Dow Chemical/Pioneer et Syngenta/ChemChina, le
semencier français Limagrain étant loin derrière (2). « La France a perdu sa
capacité d’expertise internationale en biotechnologies », ont entendu les
rapporteurs lors de leur mission à l’Organisation de l’agriculture et de
l’alimentation (FAO). La querelle des années 1990 sur les OGM a fait des dégâts,
elle a bouleversé les laboratoires. Dans l’inconscient collectif français, les
biotechnologies ont une image négative.

(1) Genome ENgineering Improvement for Useful plants of a Sustainable agriculture.

(2) La problématique de la recherche appliquée en biotechnologies vertes par les entreprises françaises et
allemandes sera traitée dans la partie III du présent rapport.
 — 55 —

b. …en raison de la faiblesse de la recherche appliquée

De nombreux chercheurs français ont dit aux rapporteurs qu’en

biotechnologies, la recherche fondamentale française était très performante, mais
que la recherche appliquée avait tendance à se délocaliser, aux États-Unis ou
ailleurs. Cet état de fait n’est pas propre aux biotechnologies, il est
malheureusement constaté dans d’autres domaines de recherche. Dans les
biotechnologies, la France sert de fournisseur de brillants post-doctorants aux
jeunes pousses (start-ups) californiennes ou bostoniennes… Selon M. Christian
Vaisse, professeur à l’université de Californie – San Francisco, la vitalité des
entreprises américaines est supérieure à celle des françaises. Aux États-Unis,
l’échec dans la création d’entreprise n’est pas rédhibitoire, il est même valorisé.
Pour M. Vaisse, en France, les polytechniciens sont formatés pour gagner le plus
d’argent possible tout de suite dans une grande entreprise.

Les causes de la faiblesse de la recherche appliquée en France excèdent le

périmètre du présent rapport (1). Les rapporteurs estiment que la stratégie nationale
de recherche (SNR) française ne met pas assez l’accent sur la recherche en
biotechnologies, en tous cas pas autant que d’autres pays occidentaux (États-Unis,
Japon, Royaume-Uni…). Autant la recherche appliquée est foisonnante et
attractive aux États-Unis, autant elle est contrainte en France (insuffisance des
crédits, impossibilité de fait de cultiver des OGM en plein champ), voire dans
d’autres pays d’Europe comme l’Allemagne (réticences fortes à modifier le
génome des cellules humaines).

Le rejet du développement des biotechnologies conduit à une perte de

compétitivité de la France. Il faut cependant distinguer l’agriculture, où la
recherche en biotechnologies est maintenant délaissée, de la médecine humaine,
où elle reste en en pointe. Un bon exemple en est constitué par le Genopole
d’Évry.

c. Le cas particulier du Genopole d’Évry

Les rapporteurs ont visité, le 12 décembre 2016, le Genopole d’Évry. Ils y

ont vu un lieu d’excellence de la recherche française en biotechnologies
médicales (2).

Genopole regroupe à Évry différents acteurs autour de l’ADN et des

biotechnologies afin de créer une émulation et se placer dans la compétition
mondiale sur le plan économique autant que scientifique. Ce projet a fait
l’unanimité des responsables politiques concernés et a attiré les investissements de
grandes entreprises. Genopole dynamise la région d’Évry en se plaçant en acteur
international incontournable en génomique, par la coordination de grands projets

(1) Voir le rapport présenté en février 2017 par M. Jean-Yves Le Déaut, député, et M. Bruno Sido, sénateur,
sur « L'évaluation de la stratégie nationale de recherche 2015-2020 ».
(2) Voir le compte rendu de la mission dans le tome II.
 — 56 —

internationaux de recherche, et l’accueil de jeunes entreprises prometteuses. Les

ambitions de Genopole, telles que le développement de la coopération entre
l’université Paris-Saclay et le centre hospitalier sud francilien (CHSF), ou encore
la création d’YposKesi, une plateforme industrielle de production de thérapie
génique pour les maladies rares, permettent au cluster d’attirer les meilleurs
scientifiques mondiaux.

Ce contexte permet à Genopole de mieux identifier les besoins de jeunes

pousses françaises et de comprendre pourquoi l’Europe se comporte
malheureusement en « incubateur des États-Unis ». En effet, M. Pierre
Tambourin, directeur général de Genopole, alerte sur ce qu’il appelle une
« nouvelle vallée de la mort », à une étape de 10 à 50 millions d’euros de levée de
fonds pour les entreprises françaises. Il propose de consacrer une partie de
l’épargne des français à investir dans des entreprises qui sont à ce stade de
développement, qui représenterait un faible niveau de risque, afin que ces
entreprises ne partent pas aux États-Unis.

La pierre angulaire de Genopole, est l’AFM-Téléthon, qui existe depuis

1958 en tant qu’Association française contre les myopathies et s’est allié au
Téléthon en 1987. Grâce aux travaux de leurs chercheurs, en séquençage du
génome notamment, l’AFM-Téléthon a permis de grandes avancées dans la
compréhension des maladies rares, ainsi que sur des maladies plus fréquentes.
L’AFM travaille en partenariat avec les établissements publics scientifiques et
technologiques (EPST) français, ainsi que les meilleures équipes de recherche
internationales grâce à leur processus d’appel d’offre. Leur fond d’amorçage
permet de soutenir des jeunes pousses qui industrialisent les médicaments que
leurs chercheurs mettent au point. M. Christian Cottet, directeur général de
l’AFM-Téléthon, fait cependant remarquer que le dispositif de l’autorisation de
mise sur le marché (AMM), n’est pas adapté à de nombreuses maladies rares,
étant donnés que les personnes concernées peuvent être toutes ou presque toutes
traitées dans les essais cliniques.

L’AFM-Téléthon concentre la moitié de ses moyens sur la recherche en

thérapie génique et a déjà de bons résultats du fait de ses collaboration avec
l’Italie, le Royaume-Uni ou encore les États-Unis. M. Serge Braun, directeur
scientifique de l’AFM-Téléthon, estime que ces avancées permettent d’avoir des
espoirs de traitement pour la myopathie de Duchêne, des maladies immunitaires,
sanguines, osseuses, cérébrales, et même pour le sida. Les nouvelles
biotechnologies comme les TALEN ou CRISPR-Cas9 participent à ces espoirs,
mais leur nouveauté renvoie les espoirs de résultats pour dans une vingtaine
d’années, quand la recherche aura atteint une maturité suffisante. Cependant, ces
espoirs et ces technologies posent de nouvelles questions, comme la généralisation
du diagnostic prénatal des maladies rares, aujourd’hui inutile en raison de
l’absence de traitement. Le potentiel est énorme, mais les précautions normales
sont à appliquer, comme le signale Mme Isabelle Richard, responsable de l’équipe
de recherche de Généthon sur les dystrophies musculaires, qui complète en
 — 57 —

avertissant contre les conséquences destructrices que pourrait avoir un moratoire

sur la recherche, surtout au regard du caractère prometteur de ces travaux.

L’I-Stem est l’un des laboratoires sur lequel s’appuie l’AFM-Téléthon.

Créé en 2005, il a réussi faire revenir des États-Unis de jeunes chercheurs français
prometteurs en leur offrant très tôt des postes de direction, grâce au passage du
régime d’interdiction de la recherche sur les cellules avec dérogation à une
autorisation encadrée. L’objectif de ce laboratoire est thérapeutique avec un axe
sur les thérapies cellulaires et un autre sur les maladies monogéniques. C’est en
partie le financement du Genopole et plus particulièrement du Téléthon avec
4 millions d’euros par an, qui a permis le succès de l’I-Stem, comme le rapporte
M. Marc Pechanski, le directeur scientifique du laboratoire.

Genopole accueille de nombreux laboratoires et offre un environnement

pour développer des jeunes pousses qui participeront à l’émulation du cluster.
L’Institut des systèmes et de la biologie de synthèse (iSSB), dirigé par
M. François Kepes, est l’un d’eux. Parmi les laboratoires qui publient le plus en
biologie de synthèse en Europe, dans le monde et dans les meilleures revues
scientifiques (Nature, Science, Genesis…), l’iSSB se positionne comme un acteur
incontournable et très compétitif du domaine. Le diplôme de master qu’il propose
permet d’attirer les étudiants les plus prometteurs qui créent souvent des
entreprises innovantes à succès, après un doctorat dans les meilleures universités
du monde telles que Cambridge.

De ce laboratoire, sont issues des entreprises qui proposent des solutions

intéressantes de biotechnologies blanches : Global bioénergie fait de l’isobutane
biosourcé (pour le caoutchouc par exemple), Enobraq à Toulouse recapture du
carbone, Glowee fait de l’éclairage public en utilisant des réactions chimiques
présentes dans la nature (lucioles, bactéries dans certains poissons des
profondeurs)…

L’une de ces entreprises, Abolis, présidée par M. Cyrille Pauthenier,

ambitionne de révolutionner la chimie industrielle traditionnelle, en mettant au
point des processus de production chimique plus propres et écologiquement
acceptables, grâce à la biologie de synthèse. Sans illusion quant à l’ampleur de la
tâche, M. Pauthenier estime qu’il est nécessaire de réglementer intelligemment son
domaine, afin d’empêcher un accident qui décrédibiliserait tout le domaine. Il
propose, comme pour les médicaments, de vérifier que l’innovation apporte une
amélioration par rapport à ce qui existe déjà. En lien avec les problématiques de
son travail, le président d’Abolis encourage à réfléchir à un encadrement de
l’usage des éléments génétiques mobiles, pour éviter les transferts accidentels de
gènes entre espèces. Sa méthode est d’handicaper la souche utilisée comme
véhicule de ces gènes pour la rendre perdante en cas de compétition avec des
souches naturelles. Pour M. Pauthenier, la biologie de synthèse sera un des outils
importants qui sculpteront les solutions de demain aux problématiques actuelles.
 — 58 —

d. CRISPR-Cas9 dans les laboratoires français

Les rapporteurs ont envoyé, en novembre et décembre 2016, un

questionnaire aux instituts de recherche et universités françaises, pour les
interroger sur leur utilisation de la technologie CRISPR-Cas9 et dans quel but.

Les instituts de recherche, contactés par l’intermédiaire des alliances

Aviesan et Allenvie, ont globalement tous répondu, avec des degrés variables de
précision : le CNRS, l’Institut national de la santé et de la recherche médicale
(INSERM), l’Institut national de la recherche agronomique (INRA), l’Agence
nationale sécurité sanitaire alimentaire nationale (ANSES), le Centre de
coopération internationale en recherche agronomique pour le développement
(CIRAD), le Muséum national d’histoire naturelle (MNHN), l’Institut français du
pétrole et des énergies nouvelles (IFPEN).

L’INSERM a transmis un document rédigé en novembre 2016 par

Mme Nicole Haeffner-Cavaillon (1), docteure à l’INSERM, détaillant les études
sur CRISPR-Cas9 qui ont eu un grand impact sur la communauté scientifique et
auxquelles ont participé des chercheurs français. Ce document fait état de
57 laboratoires impliqués dans la recherche sur CRISPR-Cas9 en France,
utilisant la technologie, dans des disciplines variées, comme la biologie et la
biochimie moléculaire, la génétique, la microbiologie, ou les sciences végétales.
Le document détaille aussi la répartition des recherches sur CRISPR-Cas9 entre
les instituts français concernés. L’INSERM arrive en première place des
publications (25 articles), avec notamment des recherches effectuées sur les
poissons-zèbres, les moustiques ou divers pathogènes, puis le CNRS (21),
l’université Paris Sciences et lettres (9), le MNHN (9), l’Institut curie (7),
l’université Pierre et Marie Curie (5), l’INRA (5), l’université de Montpellier (4),
l’université (COMUE) de Lyon (4) et l’université (COMUE) Languedoc
Roussillon (4).

Il résulte du document de l’INSERM et des réponses au questionnaire que

les recherches sur CRISPR-Cas9 impliquent des chercheurs de nombreuses
structures : des universités (Lille, Sorbonne, Paris Diderot, Strasbourg,
Montpelier…), des grandes écoles (École des Mines, ENS Lyon, Institut national
des sciences appliquées (INSA) Toulouse…), des hôpitaux (Saint-Louis, Necker
Enfants Malades, Robert Debré, Centre hospitalier universitaire (CHU) de
Rouen…) et des instituts de recherche. Ces derniers sont d’ailleurs les pilotes de
nombreuses recherches, d’après les réponses au questionnaire, les autres structures
étant associées.

Ainsi, l’Institut Pasteur travaille sur diverses bactéries pathogènes, sur des
souris, des mouches, des cellules eucaryotes, ou encore des poisson-zèbres ;
l’IFPEN, de son côté, travaille sur des micro-organismes pour des carburants

(1) Précitée.
 — 59 —

biosourcés ; le CIRAD fait des essais sur du riz et du café ; l’ANSES fait des
recherches sur des virus ; le MNHN travaille aussi sur des poisson-zèbres, des
huîtres ou encore des bactéries.

Par ailleurs, il semblerait que la technologie CRISPR-Cas9 soit déjà très

répandue et utilisée en laboratoire. Ainsi l’Institut des sciences biologiques
(INSB) du CNRS a indiqué qu’il estime que 50 % de ses laboratoires l’utilisent.
L’INRA considère que 41 unités de recherches réparties dans 8 départements sont
susceptibles de faire usage de CRISPR.

Par contre les universités, contactées par les rapporteurs par

l’intermédiaire de la conférence des présidents d’université (CPU), ont été moins
réactives, seules deux réponses sont parvenues, dont une seule positive.
L’université de Lille dit réaliser quinze études impliquant CRISPR-Cas9, avec des
chercheurs associés au CNRS, à l’INRA ou à l’INSERM. La seconde, l’université
Paris-Est Créteil (UPEC) a répondu que leurs unités de recherche, sollicitées pour
répondre au questionnaire, n’avaient pas déclaré utiliser CRISPR-Cas9, sans plus
de précision… Les rapporteurs estiment regrettable que ni la conférence des
présidents d’universités (CPU), ni l’université UPEC, soient capables de répondre
à un questionnaire de l’OPECST envoyé suffisamment de temps à l’avance.

Recommandation n° 1 : Pour un effort de recherche accru sur les nouvelles

biotechnologies
– Encourage le développement de la recherche sur la modification ciblée du génome
(genome editing), afin de faire progresser les connaissances et pouvoir tirer profit des
avancées qui seront ainsi obtenues en médecine humaine, en agriculture et dans les
applications industrielles et environnementales ;
– Estime inapproprié tout moratoire sur ces recherches car, il faut faire progresser les
connaissances pour fixer précisément les règles d’utilisation et les limites de ces
technologies. Un tel moratoire serait inapplicable à l’échelle planétaire, car certains pays ne
l’appliqueraient pas, il ferait prendre du retard à la recherche en France et en Europe et ferait
fuir nos chercheurs ;
– Demande qu’en France, la stratégie nationale de recherche (SNR) prenne mieux en compte
les biotechnologies, pour conserver une importance à la hauteur des enjeux et à des niveaux
similaires à ceux des grands pays développés (États-Unis, Japon, Royaume-Uni…) ;
– Souhaite qu’un volet du programme d’investissements d’avenir PIA 3 soit consacré à ces
thématiques.
 — 61 —

II. L’ESPOIR DES BIOTECHNOLOGIES APPLIQUÉES À LA MÉDECINE

HUMAINE

A. LES POTENTIELS DES DIFFERENTES BIOTECHNOLOGIES

APPLIQUEES A LA MEDECINE

De nombreuses maladies humaines ont des causes génétiques. « Réparer »

le génome constitue un espoir et une piste thérapeutique prometteuse. Les
premières recherches sur le génome humain à buts thérapeutiques ont débuté à la
fin des années 1990.
Après la démocratisation du séquençage du génome, après vingt ans de
thérapies géniques, après les doigts de zinc et les TALEN, CRISPR-Cas9
complète la panoplie des techniques et fait renaître de grands espoirs pour soigner
non seulement des maladies génétiques, mais aussi le cancer, le sida et d’autres
maladies.
La baisse significative du coût de ces recherches a permis la multiplication
des projets à travers le monde ; des essais cliniques sont même en cours et des
patients ont déjà été guéris par l’utilisation de ces nouvelles biotechnologies.
Cependant, leur application – mais surtout leurs potentialités – posent des
questions éthiques et doivent conduire les États à s’interroger sur une législation
qui n’a pas pu forcément anticiper ces avancées de la science.

1. Présentation des différentes biotechnologies en matière de médecine

humaine

a. La thérapie génique

La thérapie génique est apparue il y a vingt ans.

Si le concept de la thérapie génique – soigner ou prévenir des maladies en
remplaçant un gène défectueux ou en régulant l’expression d’un gène altéré date
des années 50, celle-ci ne s’est concrétisée que dans les années 1990, avec les
premiers essais conduits sur l’homme. C’est le Dr Marina Cavazzana Calvo et le
Pr Alain Fischer (de l’unité 429 de l’INSERM à l’hôpital Necker) qui, en 2000, a
permis de les appliquer sur de très jeunes enfants atteints d’une forme de déficit
immunitaire (DICS - X).
Présentée au début comme un moyen de lutte contre les maladies
monogéniques, la recherche en thérapie génique s’est développée pour les
maladies infectieuses (tétanos, sida), neurologiques (sclérose en plaque)
ophtalmiques (glaucome, dégénérescence maculaire liée à l’âge) ou dégénératives
comme Alzheimer et Parkinson.
 — 62 —

Les trois-quarts des essais sont encore des études en phase I ou II. Ceux en
phase III – qui permettent d’évaluer le rapport bénéfice/risque d’un nouveau
traitement ne représentent que 4,5 % des études.
Plusieurs techniques de thérapie génique existent. Soit sont modifiées ex
vivo des cellules prélevées chez le patient qui lui seront réinjectées une fois
traitées et qui en proliférant vont contribuer à le soigner. Dans le cas où il est
impossible de prélever des cellules (cf. neurones ou cellules cardiaques), un
vecteur contenant le transgène est injecté in vivo.
Les résultats des thérapies géniques n’ont pas été à la hauteur des
promesses dont on les a créditées, mais cela n’a rien d’étonnant puisque nous
n’avons que quinze ans de recul, et qu’on a pu constater que des chercheurs, mais
aussi des journalistes, se sont souvent emballés.
Et ce n’est que très récemment que l’Agence européenne des médicaments
(EMA) a autorisé le lancement sur le marché deux premiers produits de thérapie
génique. Le premier était commercialisé en Chine depuis 2004 pour le traitement
du carcinome de la tête et du cou. Il s’agit d’un gène suppresseur véhiculé par un
adénovirus. Le second – le Glybera – est européen, injectable par voie
intramusculaire, il permet de traiter un déficit familial en lipoprotéine lipase (1).
Pour Mme Nicole Déglon, du laboratoire de neurothérapies cellulaires et
moléculaires du centre hospitalier universitaire vaudois, auditionnée en Suisse, « il
a certes fallu vingt ans pour arriver à réparer le génome mais désormais, les
recherches vont s’accélérer. Les autres techniques de modification ciblée du
génome vont bénéficier de ces avancées et il y aura des résultats avant cinq ans ».

b. Rappel des technologies de modification ciblée du génome

La partie I-A du présent rapport, traitait de la façon dont la modification

ciblée du génome a révolutionné les biotechnologies.
Dans le domaine de la médecine humaine, les deux techniques, les
nucléases à doigts de zinc (zinc finger) et les Talen (Transcription Activator-Like
Effector Nucleases) prévalent à ce jour et vont continuer à cohabiter parallèlement
au développement de la technologie CRISPR-Cas9.
C’est l’entreprise Sangamo BioSciences qui la première a fait des essais
cliniques avec les nucléases à doigts de zinc sur le VIH, les hémophilies B et A et
facteur 8 et la maladie de Hunter (sous ses formes, mucopolysacharidose de type 1
et 2, pour lesquelles il manque une protéine, elles nécessitent des injections de
six heures toutes les semaines). Pour les nucléases de type TALEN, c’est
l’entreprise française Cellectis qui détient le brevet dont l’application sur un être
humain a prouvé l’efficacité (voir ci-après le cas de Layla).

(1) Source : INSERM.

 — 63 —

Ces deux techniques, que l’on peut qualifier « d’anciennes » sont fondées
sur des combinaisons artificielles de domaines de liaison à l’ADN et d’enzymes
qui peuvent couper l’ADN à des endroits précis et modifier le gène à l’origine
d’un dysfonctionnement. L’efficacité est donc conditionnée par un couplage entre
l’ADN et la protéine. Or, la fabrication de ces nucléases reste longue et coûteuse.
Par contre, comme nous l’avons déjà vu, l’originalité de la technologie
CRISPR tient au fait que la reconnaissance de l’endroit ciblé dans le génome est
basée sur une reconnaissance de l’ADN par un ARN guide facile et rapide à
fabriquer et peu coûteux. De plus, ce système est universel et fonctionne des
bactéries à l’homme. Il faut, dans cette hypothèse, vérifier sur le génome que
d’autres séquences d’ADN ne soient pas reconnues par la protéine et donc, que
d’autres séquences d’ADN ne soient pas coupées alors qu’elles n’étaient pas
ciblées. Il s’agit des effets hors cibles.
En cas d’utilisation de ces modifications du génome sur l’homme, les
imprécisions dues aux effets hors cibles ne peuvent être tolérés. Ces techniques
présentent donc des difficultés dès lors qu’il s’agit de les appliquer à l’homme.
Le tableau ci-dessous présente les difficultés qu’il faut surmonter pour
réussir les applications de la modification ciblée du génome. Il montre que
certaines opérations sont simples et que d’autres, au contraire, sont complexes et
difficiles à réaliser.

TYPES DE MODIFICATION CIBLÉE DU GÉNOME CLASSÉS PAR DIFFICULTÉ CROISSANTE

(DE HAUT EN BAS)

Note : Les colonnes se lisent individuellement, il n’y a pas de correspondances horizontales.

Source : OPECST, d’après données fournies par Cellectis.
 — 64 —

En effet, supprimer purement et simplement un gène reste plus facile à

réaliser que le remplacer. Le transport des matériaux génétiques vers les cellules à
traiter s’avère d’autant plus complexe que les véhicules sont spécifiques et qu’ils
contiennent des protéines. Il n’est pas étonnant que les premières applications
médicales se sont portées sur les tissus les plus faciles à traiter par thérapie
génique ex vivo (peau, sang, moelle…), alors que les organes ne pouvant être
atteints qu’in vivo seront plus difficiles à traiter (foie, œil, pancréas, rein…). En
outre, selon la pathologie à soigner, le pourcentage de cellules qu’il est souhaitable
de modifier pour avoir un effet thérapeutique peut varier considérablement. Le
risque d’effets hors cible augmente avec les cellules autologues, c’est-à-dire les
cellules du patient qu’on lui prélève, dont on modifie le génome et qu’on lui
réadministre ensuite (thérapie cellulaire).

Mme Emmanuelle Charpentier, co-inventrice de CRISPR-Cas9 et

directrice de l’Institut Max Planck de biologie infectieuse, estime que le succès
dépend tout autant des mécanismes de réparation de l’ADN que des techniques
utilisées qui elles-mêmes peuvent connaître de nouveaux développements. L’outil
CRISPR doit continuer à progresser.

c. Le diagnostic préimplantatoire (DPI)

Si le but est d’éviter la transmission à l’enfant d’une pathologie génétique,

une question se pose : pourquoi modifier le génome humain alors qu’existe une
technique alternative, le diagnostic préimplantatoire (DPI) ? Le DPI permet de
détecter la présence d’éventuelles anomalies génétiques ou chromosomiques dans
les embryons conçus par fécondation in vitro (FIV) et donc d’effectuer un tri
d’embryons. Il permet de différencier les embryons atteints d’une maladie
génétique de ceux qui portent un gène sain.

Le DPI a été voté dans la loi de bioéthique de 1994. Le débat avait été vif ;
les partisans du diagnostic préimplantatoire souhaitaient le réserver à des couples
porteurs d’anomalies génétiques graves susceptibles d’être transmises à leur
enfant comme la mucoviscidose, la maladie de Huntington ou la myopathie de
Duchenne. Ils réservaient la possibilité d’utiliser cette technique à des familles qui
avaient déjà donné naissance à des enfants gravement atteints. Les opposants
refusaient tout tri, car ils craignaient des dérives une évolution vers l’enfant « à la
carte » où l’on choisirait ceux dont les caractéristiques correspondent aux attentes
des parents. Vingt ans après, il n’y a pas eu de dérive constatée et le diagnostic
préimplantatoire a permis de rendre plus d’un millier de familles heureuses,
d’avoir pu donner naissance à des enfants en bonne santé. Le risque de dérive
demeure toutefois, il faut rester vigilant, dans la mesure où certains pays comme
les États-Unis permettent de choisir le sexe de l’enfant. Le débat d’aujourd’hui est
donc de dire s’il y a lieu ou non de donner des possibilités de cellules germinales
ou des zygotes, transmettant de fait une « correction du gène » à la descendance,
alors que le diagnostic préimplantatoire permet aujourd’hui de l’éviter.
 — 65 —

Il semble que, dans certains cas, le DPI ne permette pas d’assurer une
naissance indemne de maladie ; c’est le cas quand l’un des parents est homozygote
pour une maladie dominante ou les deux parents sont homozygotes pour une
maladie récessive.

La question du DPI est traitée par la loi en France, mais des associations
posent la question de la conservation ou de la destruction des embryons non
sélectionnés pour une fécondation in vitro.

Le Pr George Church, de la Harvard Medical School, département de

génétique, a décidé de se lancer dans des recherches visant à modifier le génome
des spermatozoïdes humains. Cela permettrait à son avis d’éviter de modifier des
embryons.

A l’opposé, le Pr Hank Greely, de la faculté de droit de l’Université de

Stanford en Californie, estime qu’avec ces techniques, la société est
irrésistiblement entraînée dans un cycle infernal de procréation médicalement
assistée (PMA) (1). C’est une question que se posent également les rapporteurs.

2. Essais et applications à travers le monde : un espoir considérable en

matière de santé

Les recherches fondées sur l’usage de toutes ces biotechnologies de

modification ciblée du génome sont prometteuses et donnent l’espoir de traiter un
grand nombre de maladies. D’ailleurs, les demandes d’essais en recherche
appliquée (ou clinique) ne cessent de croître et ne concernent plus seulement les
maladies rares ou monogéniques, mais aussi le cancer ou le sida. Il faut toutefois
rester prudent, car le « tout génétique » est aujourd’hui contesté ; l’OPECST vient
d’ailleurs de rendre un rapport sur l’épigénétique (2).

Comme le précisait M. Christian Cottet, directeur général de l’Association

française contre les myopathies (AFM), lors de son intervention au cours de
l’audition publique de l’OPECST du 27 octobre 2016, environ 7 000 maladies
sont rares, dont plus de 80 % ont une origine génétique et monogénique. Les
malades sont peu nombreux, mais le nombre de maladies est tel qu’il s’agit d’une
véritable question de santé publique. Trois millions de personnes sont concernées
en France et 30 millions à l’échelle européenne. La diversité des pathologies est
grande. Toutes les fonctions biologiques et tous les organes sont susceptibles
d’être affectés par ce type de maladie. La moitié touche des enfants. Une partie est
lourdement invalidante, avec un impact sur le pronostic vital qui est variable. Le
point le plus dramatiquement remarquable est que 95 à 99 % de ces maladies ne
bénéficient à l’heure actuelle d’aucun traitement curatif.

(1) Voir dans le tome II le compte rendu des missions effectuées par les rapporteurs.
(2) Voir dans le tome II en annexe n° 1.
 — 66 —

Parmi les maladies génétiques rares, certaines font l’objet de recherches

avancées comme la maladie d’Huntington (maladie neurodégénérative héréditaire
grave se traduisant principalement par des mouvements anormaux et des troubles
du comportement et altérant les capacités physiques et individuelles des
individus), la dystrophie de Duchenne (maladie génétique provoquant une
dégénérescence progressive de l’ensemble des muscles et de l’organisme) ou la
mucoviscidose.

D’autres maladies génétiques concernent, elles, des populations

nombreuses : ainsi la drépanocytose (1) et les diverses bêta-thalassémie (2) sont très
présentes sur le pourtour méditerranéen (maladies génétiques héréditaires se
traduisant par une anomalie des globules rouges et de l’hémoglobine).
Aucun traitement n’a, pour l’instant, été découvert.

Plusieurs équipes de chercheurs se sont penchées aussi sur la maladie de

Parkinson, sur la maladie d’Alzheimer qui touche entre 800 000 et
900 000 personnes et causent 100 000 décès par an en France, sur les cancers, sur
le sida, sur le diabète et l’amaurose ou atrophie de Leber (entraînant une cécité).

Les travaux sur l’infertilité tentent de trouver une solution thérapeutique

aux personnes devenues stériles à cause d’un traitement contre le cancer ou à
améliorer le taux de réussite de l’implantation d’embryons. On peut aussi imaginer
que ces découvertes permettront de développer des moyens contraceptifs plus
efficaces pour permettre le contrôle des naissances.

a. Essais cliniques en cours ou envisagés utilisant la modification ciblée

du génome

Le tableau présenté ci-après, qui n’est naturellement pas exhaustif,

présente certains des essais cliniques utilisant les modifications ciblées du génome
hors techniques CRISPR-Cas9.

(1) Anomalie sanguine héréditaire caractérisée par la présence dans les hématies d'une hémoglobine anormale
(hémoglobine 5) qui leur confère la forme d'une faucille (falciforme) (Robert).
(2) Forme grave d'anémie, répandue surtout dans le bassin méditerranéen et due à une perturbation
héréditaire de la synthèse de l'hémoglobine (Robert).
 — 67 —

ESSAIS CLINIQUES ET APPLICATIONS EN COURS (PHASE I À II)

OU ENVISAGÉES (2017-2018) AVEC MODIFICATION CIBLÉE DU GÉNOME

Utilisations Sociétés
Protection des cellules contre
Sangamo BioSciences, États-Unis (phase II)
l’infection du Sida
Cellectis, France (phase I), Université du Sichuan, Chine (phase
Cellule T – immunothérapie
I), Université de Pennsylvanie, États-Unis (2017)
Hémophilie - Syndrome de Hurler Sangamo BioSciences, États-Unis (phase I)
Amaurose congénitale de Leber Editas, États-Unis (2017)
Drépanocytose CRISPR Therapeutics, États-Unis (2017)
Hépatites Intellia Therapeutics, États-Unis (2017-2018)
Source : Pr. Charles Gersbach, conférence Olivier Legrain « Sciences et Société, 17 janvier 2017.

L’entreprise américaine Sangamo Biosciences utilise les nucléases à doigt

de zinc sur les cellules souches et la modification de cellules immunitaires à des
fins thérapeutiques

La question de la disponibilité des nouveaux traitements est essentielle

pour les patients. Mais ils doivent suivre les protocoles de test et de validation,
avec les phases précliniques et cliniques (I et II) comme pour les autres
traitements, sauf dans le cas d’un « usage compassionnel ».

b. Une application sur l’homme réussie par la technique des TALEN : le

cas de Layla

En 2015, le London’s Great Ormond Street Hospital a été autorisé à

administrer un traitement compassionnel à une petite fille Layla, âgée d’un an et
atteinte d’une leucémie incurable.

Selon le règlement européen n° 726/2004 (titre V, article 83.2), « l’usage

compassionnel » peut être envisagé pour un « groupe de patient souffrant d’une
maladie invalidante, chronique ou grave, ou d’une maladie considérée comme
mettant la vie en danger, ces patients ne pouvant pas être traités de manière
satisfaisante par un médicament autorisé ». Ces médicaments sont alors utilisés
seulement si une demande de mise sur le marché a été effectuée au préalable, ou
s’ils sont issus d’essais cliniques en cours. La plupart des États membres de
l’Union européenne disposent d’un système spécial pour permettre l’accès
compassionnel aux médicaments.

Layla souffrait d’une leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T

(LLA-T) récidivante (relapsed acute lymphoblastic leukaemia – ALL). La
leucémie était résistante à tous les traitements. N’ayant plus assez de cellules-T
autologues, ce sont des cellules-T étrangères du nom d’« UCART 19 » (Universal
Chimeric Antigen Receptor T cells. génétiquement modifiées à l’aide de la
technologie TALEN mise au point par l’entreprise française Cellectis (technologie
CAR-T) qui lui ont été injectées.
 — 68 —

Ces cellules UCART 19 avaient été soumises à des modifications pour

leur permettre, une fois administrées, de cibler des antigènes spécifiques des
cellules cancéreuses du receveur notamment par la suppression des gènes
immunitaires ou l’ajout de gène codant pour un récepteur qui cible l’antigène CD
19 sur les cellules cancéreuses du receveur

Ces cellules ont été injectées par voie intraveineuse, en une seule fois
(1 millilitre, avec une procédure simple ne durant que dix minutes). Puis Layla a
subi une chimiothérapie pendant trois mois au cours desquels elle fut placée dans
une bulle ; après ces trois mois, une greffe de moelle osseuse a détruit les cellules
UCART 19 allogéniques. La patiente n’a donc a priori plus de cellules
génétiquement modifiées dans son organisme. Il semble que le traitement ait
montré très rapidement son efficacité

Mais ce traitement compassionnel, même réussi, ne donne pas

l’autorisation de lancer sur le marché un nouveau produit de santé. Celui-ci doit
suivre le processus habituel des essais cliniques de phase 1 (safety) qui ont été
lancés au Royaume-Uni dans le courant de l’année 2016 sur une petite dizaine de
patients.

Le Royaume-Uni dispose pourtant d’une des législations nationales les

plus souples qui a même été modifiée en 2015 pour permettre le transfert
mitochondrial (1), ce qui n’est pas possible ailleurs. Ce point sera étudié un peu
plus tard dans le présent rapport.

c. Recherches en matière de maladies utilisant CRISPR-Cas9

La facilité d’utilisation de CRISPR-Cas9 et son faible coût ont incité de

nombreux chercheurs, universitaires ou dans des laboratoires privés à travailler sur
les maladies actuellement sans solution thérapeutique.

La liste du tableau ci-après n’est pas exhaustive et correspond aux

exemples cités lors des auditions effectuées par les rapporteurs (mentionnées entre
parenthèse) (2).

(1) Voir infra la partie sur les législations nationales.

(2) Les maladies soulignées sont celles en cours d’essais (cf. tableau suivant).
 — 69 —

 Les maladies potentiellement soignables

LISTE DE MALADIES SUSCEPTIBLES DE POUVOIR
ÊTRE TRAITÉES DANS L’AVENIR AVEC CRISPR-CAS9

Catégorie Maladie
Bêta-thalassémie (OMS, CRISPR-Therapeutics, Editas) ; Drépanocytose
Maladies
(OMS, Allemagne) ; Myopathie de Duchenne (maladies musculaires,
monogéniques
Allemagne) ; Anémie de Fanconi (Allemagne) ; Athérosclérose (Allemagne)
Amaurose congénitale de Leber (Editas) ; Dégénérescence maculaire liée à
Maladies de l’œil
l’âge (Allemagne)
Parkinson (Suisse, CRISPR-Therapeutics, UCSD) ; Alzheimer (Suisse,
Maladies neuro-
Allemagne, Royaume-Uni, Editas, UCSD) ; Maladie de Huntington (Suisse,
dégénératives
Royaume-Uni, Editas, Mme Jenifer Doudna, M. Hank Greely)
Maladies métaboliques Diabète (dont le diabète de type 2) (UCSF, Helmholtz Zentrum) ; Obésité
multifactorielles (UCSF)
Maladies intestinales et
Syndrome de Guillain-Barré (Fiocruz)
infectieuses
Zika (Royaume-Uni, USA, Mme Jenifer Doudna, M. Joao Trinidade
Marques, Suisse) ; Malaria/Paludisme (Royaume-Uni, UCSD – M. Ethan
Maladies à
Bier, M. Valentino Gantz, M. George Church, M. Anthony James, USA,
transmission
M. Joao Trinidade Marques, Suisse, Allemagne) ; Dengue (M. Joao Trinidade
vectorielle
Marques) ; Ebola (M. George Church) ; Maladie de Chagas (M. Marcelo
Bozza)
(Editas, Addgene, M. Ethan Bier, San Francisco, Mme Jenifer Doudna,
Cancer M. Alex Marson, Allemagne, INCA, FioCruz, CONICET, Suisse,
Commission européenne)
(M. Hank Greely, M. Alex Marson, M. Joao Trinidade Marques, Suisse,
Sida
Royaume-Uni, USA, Allemagne, Brésil)
Infections virales, immunothérapies, fibroses cystique, aveugle, glaucome,
hémophilie, déficience d’enzyme, infection bactériale, immunodéficience,
Autres *
drépanocytose (cellule drépanocytaire), thalassémie, myopathie de
Duchenne, épidermolyse bulleuse…
* Conférence Olivier Legrain Sciences et Société, « L’ingénierie du génome. Entre espoirs et craintes », École
normale supérieure, Paris, 17 janvier 2017.
Source : OPECST.

Les premiers essais cliniques sur certaines des maladies du tableau avec
sont attendus aux États-Unis en 2017 (notamment cancer et amaurose congénitale
de Leber). En Chine, des essais cliniques auraient été effectués en 2016 sur le
cancer avec CRISPR-Cas9 (1).

Pour les leucémies à lymphocyte B les essais cliniques réalisés aux

États-Unis, sur des patients résistants aux traitements conventionnels, sont très
encourageants. On réinjecte aux patients leurs propres lymphocytes avec des

(1) “CRISPR gene-editing tested in a person for the first time – The move by Chinese scientists could spark a
biomedical duel between China and the United States”, David Cyranoski, 15 novembre 2016, Nature.
 — 70 —

cellules CAR-T. Le taux de rémission serait de 90 %, mais il reste bien sûr à

étudier les effets secondaires, pouvant provoquer un œdème cérébral.

Les premières demandes d’autorisation de mise sur le marché (AMM)

auprès de l’Agence européenne du médicament (EMA) sont attendues (1).

En ce qui concerne les immunothérapies contre le cancer les progrès

sont rapides. M. Alex Marson, médecin et chercheur en génomique, université
de Californie – San Francisco, estime « que la modification des cellules T avec
CRISPR va très vite déboucher ». Il envisage des essais cliniques d’ici un ou
deux ans.

 Les médicaments et les coûts

La plupart des experts consultés par les rapporteurs estiment l’arrivée des
traitements dans des délais compris entre 5, pour les plus optimistes, 10 ans ou
15 ans, si on tient compte de la durée des essais cliniques, de l’obtention de
l’AMM et des 20 ans qui ont été nécessaires pour mettre au point les premiers
médicaments issus de la thérapie génique.

Pour certains, le coût des traitements constituera un avantage considérable

qui ne pourra qu’être pris en compte.

Ainsi, pour M. Rodger Novak, PDG et fondateur, avec Mme Emmanuelle

Charpentier, de CRISPR Therapeutics, le passage de la recherche fondamentale
aux essais pourrait se faire courant 2018. L’entreprise a reçu l’autorisation de la
FDA (Food and Drug Administration) aux États-Unis, pour utiliser CRISPR-Cas9
sur des patients atteints de bêta-thalassémie. Il est en attente d’un agrément en
Allemagne.

Le PDG estime que CRISPR-Cas9 apportera un gain considérable en

matière de coût de traitement : une personne atteinte de la drépanocytose a besoin
de transfusions au moins six fois par an, ce qui revient à 300 000 dollars chaque
année ; avec CRISPR-Cas9, ce sont trente ans de coût de transfusions qui seront
gagnés. Pour les maladies rares très coûteuses demandant des remplacements
d’enzymes tous les ans, un traitement unique avec CRISPR-Cas9 pourrait
également avoir un énorme avantage financier.
M. Jacob Sherkow, Professeur associé, New York Law School, donne
même des chiffres : 6 des 10 médicaments les plus vendus aux USA ont été
fabriqués à partir d’anticorps monoclonaux et ont produit 52,7 milliards de dollars
de revenus en 2015. Il estime que, dans vingt ans, le marché des médicaments
découlant de CRISPR pourrait représenter 65 milliards de dollars aux États-

(1) Audition de M. David Gancberg, responsable de projets scientifiques et techniques, unité Outils,
technologies et concepts innovants, direction générale de la recherche et de l’innovation (DG RTD),
Commission européenne.
 — 71 —

Unis, d’autant que la technologie CRISPR apportera une solution aux maladies
auto-immunes et aux maladies du sang.
Enfin, M. Rodolphe Barrangou, Professeur associé à l’université de
Caroline du Nord, estime que la technologie CRISPR permet d’envisager la
production d’antibiotiques du futur (voir les travaux de M. David Bikard à
l’Institut Pasteur) …

En matière de santé, ces nouvelles technologies de modification du

génome portent un potentiel considérable à moyen terme. Les rapporteurs insistent
pour que des faux espoirs ne soient pas donnés trop rapidement aux patients, tant
que des modes d’administration des traitements n’ont pas été mis au point et
validés.

Cependant, M. Georges Church, volontiers provocateur, que les

rapporteurs ont rencontré à Boston, a entrepris un projet de biologie de synthèse
dénommé « Human Genome Project – Write », visant à recréer synthétiquement le
génome d’un être humain immunisé du cancer et des virus, et pense que c’est une
méthode dépassée.

Son projet permettrait potentiellement aux scientifiques de voir quelles

séquences génétiques aboutissent à quels traits, processus pathologique ou
fonction physiologique. Il pourrait aussi créer le génome de cochons qui
permettrait à l’animal de servir de donneur d’organes humains. M. Georges
Church a d’ailleurs déjà modifié des cochons avec CRISPR-Cas9 pour produire
des organes humains.

Son projet a fait l’objet de débats dans la presse américaine, ce qui a

provoqué une controverse dans les milieux scientifiques et dans la presse. « Des
chercheurs se prennent pour Dieu », « Est-ce une bonne idée de recréer un génome
humain ? », « Qui sera propriétaire du génome synthétique et pourrait en tirer des
ressources ? ». Pour des raisons historiques étranges, le génome de référence est
celui d’un seul individu, un homme de Buffalo (État de New York). Un tel
génome peut-il prétendre représenter l’humanité toute entière ?

3. CRISPR et effets hors cible

Tout au long des auditions, la question des effets hors cible a été évoquée.

La question des effets hors cible (off target), c’est-à-dire les coupures
d’ADN qui ne s’effectueraient pas à l’endroit voulu, malgré l’ARN guide, est
essentielle car elle valide la « sélectivité » de la technique. Les rapporteurs ont
systématiquement posé la question à tous les scientifiques qu’ils ont rencontrés.

Lors des premiers essais en laboratoire, des coupures à des endroits non
désirés avaient été constatés, et notamment lors d’un essai mené par une équipe de
l’université Sun Yat-Sen à Canton. Ces chercheurs ont modifié pour la première
fois des embryons humains en corrigeant le gène de la bêta-thalassémie, une
 — 72 —

maladie génétique du sang qui provoque des anémies. Cette étude, publiée dans la
revue « Protein Cell », a montré des effets hors cible. D’autre part, la communauté
s’est inquiétée de la ligne rouge qui avait été franchie en modifiant des cellules
germinales chez l’homme, ce qui pourrait avoir des conséquences dangereuses
pour les générations suivantes. L’équipe chinoise a répondu que les embryons
n’étaient pas viables et que, bien sûr, ils n’avaient jamais envisagé de modifier une
cellule germinale pour qu’un caractère soit transmis à la génération suivante. Ces
coupures indésirables, dont le nombre dépend de la séquence de la protéine ou de
l’ARN guide choisi, sont potentiellement mutagènes. Cependant, en quatre ans de
recherches avec CRISPR, la fiabilité de la technique s’est affinée, d’après la quasi-
totalité des personnes que nous avons auditionnées, et les effets hors cibles
seraient exceptionnels.

Dans la plupart des pays, les chercheurs et scientifiques estiment que les
effets hors cibles sont marginaux, seront parfaitement maîtrisés d’ici quelques
années et qu’ils ne sont pas supérieurs au taux des mutations naturelles.

La technique a progressé : auparavant avec une seule endonucléase Cas9,

l’ADN était coupé deux fois. Maintenant un seul brin est coupé. L’ADN se répare
tout seul. En outre, l’usage de deux ARN guides permet d’obtenir plus de
spécificités et de précision.

Au Royaume-Uni, il y a consensus pour considérer que la question des

effets hors cible sera réglée au moment des essais cliniques.
C’est ce qu’affirme M. Robin Buckle, directeur des programmes scientifiques au
Medical Research Council MRC mais aussi M. Robin Lovell-Badge, professeur
du laboratoire de biologie des cellules souches et de développement génétique au
Francis Crick Institute. Les effets hors cible sont très rares, environ 1 sur
100 000, voire 1 sur 1 million.

Ce ratio permet de poursuivre les recherches sans s’en préoccuper et que

ce faible ratio montre que CRISPR pourrait être aussi utilisé sans incidence sur les
cellules embryonnaires.

L’Allemagne, pourtant très réticente à la modification ciblée du génome

sur l’homme, va dans le même sens. M. Wolfgang Wurst, directeur du centre de
recherche allemand pour la santé et l’environnement (HMGU), a constaté peu
après, lors des essais sur les souris, aucun effet hors cible dans 99 % des cas.

M. Ralf Kühn, directeur d’un groupe de recherche au centre Max

Delbrück de médecine moléculaire, constate lui aussi le faible nombre d’effets
hors cible depuis qu’il utilise les nouveaux outils « Cas9 HS » (haute-fidélité).
Mme Emmanuelle Charpentier, que les rapporteurs ont rencontrée à
Paris et à Berlin, résume parfaitement l’évaluation des risques d’effets hors cibles
lorsqu’elle déclare « l’outil CRISPR-Cas9 ne fait que provoquer des coupures qui
se produisent tous les jours au quotidien, par exemple avec l’exposition aux
rayons ultraviolets ou au stress. Les efforts menés pour modifier Cas9 permettent
 — 73 —

à CRISPR-Cas9 de devenir très spécifique et l’utilisation de deux ARN séparés

permet d’être plus efficace. En outre il y a moyen, grâce aux tests de toxicologie,
au séquençage du génome, de mesurer s’il n’y a pas eu de modifications ailleurs
que l’endroit que l’on avait ciblé ».
Tout comme Mme Charpentier, Mme Nicole Déglon, du laboratoire de
neurothérapies cellulaires et moléculaires du centre hospitalier universitaire
vaudois (Suisse), compare les effets hors cibles de CRISPR à celui de mutations
naturelles : 10 000 coupures par jour pour une simple exposition au soleil. Les
Suisses comparent aussi la fiabilité de cet outil avec celle d’un traitement
médicamenteux. Mme Samia Hurst-Majno, membre de la commission nationale
d’éthique dans le domaine de la médecine humaine (Suisse), fait référence à
l’acceptabilité des effets secondaires des traitements de chimiothérapie qui
pourtant « condamnent les patients en quinze ou vingt ans ».

Aux États-Unis, la problématique des effets hors cible de CRISPR-Cas9 en

matière d’application à l’homme semble relever du passé, ou pour le moins en
passe d’être résolue.

C’est ce qu’affirme M. George Church. Les méthodes expérimentales et

appropriées qui sont maintenant utilisées produisent un nombre très faible d’effets
hors cible quasiment indétectables. Ce que confirme Jennifer Doudna.

M. Rodger Novak, CRISPR Therapeutics compare les effets hors cible de

CRISPR à ceux de la thérapie génique : ils seraient 10 000 fois moins élevés
M. Rodolphe Barrangou estime aussi que les effets hors cible sont
moindres que ceux des autres technologies disponibles. Ils sont particulièrement
moins présents sur des génomes compliqués comme le génome humain ou le
génome de plantes.

*
* *

Au cours des quinze mois de leur étude, les rapporteurs ont acquis la
conviction que la question des effets hors cible de CRISPR-Cas9 avait beaucoup
progressé et que cette technologie semblait poser peu de difficultés. Il s’agit d’un
processus normal propre à toute technologie naissante. Si la technologie
CRISPR-Cas9 est maîtrisée, les effets hors cibles deviennent moins nombreux que
les mutations naturelles qui affectent tout organisme vivant et ne seraient de ce fait
plus détectables.

Les scientifiques rencontrés par les rapporteurs ont paru plus préoccupés
par la vectorisation des traitements dans les différentes parties du corps
humain que par les effets hors cible proprement dit.
 — 74 —

B. LA DIMENSION ÉTHIQUE DES MODIFICATIONS GÉNIQUES

APPLIQUÉES À L’HOMME

Soigner les hommes et les guérir est une quête permanente chez l’homme,
dans toutes les civilisations, mais avec les nouvelles biotechnologies, c’est le
génome humain qui va être modifié. Tout comme les précédentes thérapies
géniques, la modification ciblée du génome humain pose la question éthique de
savoir jusqu’où on peut aller dans la modification de l’homme.

Avant de faire un point sur les positions prises par différents pays, il faut
au préalable rappeler la distinction entre modification des cellules somatiques et
de cellules germinales.

Les cellules germinales et somatiques proviennent des cellules souches

embryonnaires. Les cellules germinales sont à l’origine de la formation des
cellules reproductrices, ou gamètes, les spermatozoïdes, chez l’homme, et les
ovocytes, chez la femme. Les cellules somatiques représentent la totalité des
cellules de l’organisme développé, excepté les cellules germinales et les cellules
embryonnaires non différenciées.

On trouve les cellules somatiques donc dans les os, les tissus, la peau, les
organes ou le sang. Elles peuvent muter, mais elles ne transmettent pas leur
modification à une future descendance, ce qui n’est pas le cas pour les cellules
germinales. La question éthique qui se pose est donc celle de décider si on peut
modifier le génome nucléaire germinal à visée reproductive et transmettre ces
modifications de façon héréditaire. A-t-on le droit de modifier la lignée germinale
de l’homme ? N’y aura-t-il pas des effets héréditaires non intentionnels et non
mesurables dans plusieurs générations?

Inversement, de nombreuses maladies ayant des causes génétiques et étant

héréditaires, est-il acceptable de refuser une « réparation » des gènes déficients et
éviter ainsi à un patient gravement atteint de transmettre sa maladie à ses
descendants ? Certains philosophes vont même plus loin, puisqu’ils indiquent que,
dans la mesure où la médecine a fait des progrès pour atténuer les effets de
maladie génétique, que certains porteurs de gènes de maladie héréditaires qui
seraient morts sans procréer, donc sans transmettre le gène d’une maladie peuvent
maintenant procréer et « alourdir » l’héritage génétique de l’humanité et que la
correction d’un gène transmissible permettrait d’éviter cette dérive génétique.

Les rapporteurs ont constaté tout au long de leurs entretiens un consensus

auprès de quasiment tous leurs interlocuteurs : il est actuellement hors de
question de modifier des cellules germinales de l’homme. Une divergence
s’exprime entre ceux qui souhaitent un moratoire sur la modification des cellules
germinales et ceux qui pensent que la recherche doit être autorisée. D’autres
justifient toute interdiction en disant qu’il n’y a aucun besoin en terme médical,
puisque le cas de transmission de graves maladies héréditaires serait évité en
utilisant le DPI.
 — 75 —

Ceux-là pensent que la question de l’intervention sur l’homme devra être

reposée dans quinze ou vingt ans, lorsque la modification ciblée du génome aura
montré son efficacité sur les maladies génétiques, les maladies rares, le cancer…
Devra-t-on alors continuer à interdire toute modification des cellules germinales
alors que la médecine pourrait permettre d’empêcher que des maladies
invalidantes soient transmises aux générations futures et peut être d’éradiquer
certaines ?

Les multiples entretiens menés sont intégrés en annexe au présent rapport.

Cette partie résume les positions de différents pays.

1. L’interdiction française d’intervenir sur les cellules germinales doit

demeurer intangible, mais les recherches doivent se poursuivre

Comme l’a indiqué M. Jean-Claude Ameisen, son président, lors de

l’audition publique de l’OPECST du 7 avril 2016, le Comité consultatif national
d’éthique pour les sciences de la vie et la santé (CCNE) a créé un groupe de travail
sur « Les questions éthiques soulevées par les nouvelles techniques d’ingénierie
génomique.

L’INSERM et l’Académie nationale de médecine ont aussi travaillé sur les

aspects éthiques de la modification du génome humain.

a. Les recommandations du comité d’éthique de l’INSERM ont évolué à

l’aune des avancées des techniques
Le PDG de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale
(INSERM), M. Yves Lévy, a saisi en juin 2015 son comité d’éthique sur ces
questions. Ce comité d’éthique, présidé par M. Hervé Chneiweiss, a publié, en
février 2016, une note initiale (1) décrivant le système CRISPR-Cas9 et formulant
cinq recommandations par lesquelles il : encourage la recherche ; appelle au
respect des règles de confinement et à la création de mesures de réversibilité ;
rappelle l’interdiction de toute modification du génome nucléaire germinal à visée
reproductive dans l’espèce humaine ; propose de participer à toute initiative
nationale ou internationale sans restriction de nationalité ; attire l’attention sur les
questions éthiques et philosophiques.
Le comité d’éthique de l’INSERM a ensuite organisé, en mars 2016, une
réunion des principaux experts européens sur le thème « Encourager la recherche
responsable avec CRISPR-Cas9 », à laquelle les rapporteurs ont participé, et qui a

(1) « Saisine concernant les questions liées au développement de la technologie CRISPR (clustered regularly
interspaced short palindromic repeat) -Cas9 » [Link]
public/fichiers/l-ethique-a-l-inserm/crispr-saisine-cei-fr-fevrier-2016
 — 76 —

permis aux chercheurs de l’INSERM d’échanger leurs réflexions avec d’autres

scientifiques français et étranger (1).
Dans une nouvelle prise de position de novembre 2016 sur le
développement de la technologie CRISPR-Cas9, cette fois-ci dans une perspective
européenne, le comité d’éthique, sous la signature entre autres de MM. Yves
Lévy, François Hirsch et Hervé Chneiweiss, avec l’appui d’un certain nombre
d’autres scientifiques européens, rappelle les problèmes éthiques et sociétaux
relatifs à la recherche sur la modification ciblée du génome (2).
Il propose de rester opposé à toute demande de modification des règles
de l’article 13 de la convention d’Oviedo (3), mais d’adapter l’interdiction de
toute application clinique comportant des modifications génétiques sur la
lignée germinale, au cas par cas pour un nombre réduit de maladies génétiques
– par exemple, pour la maladie de Huntington – et suggère de mettre en place un
comité de pilotage européen. Il entend promouvoir un débat ouvert sur les aspects
sociétaux, avant une nécessaire déclinaison dans les législations nationales et
internationales.

b. L’Académie nationale de médecine française souhaite le

développement de la recherche y compris sur les cellules germinales
L’Académie de médecine a adopté, en avril 2016, un rapport sur « Les
modifications du génome des cellules germinales et de l’embryon humains » (4).
Elle a formulé quatre recommandations :
– le maintien de la législation actuelle interdisant toute intervention sur la
structure de l’ADN ayant pour conséquence de modifier le génome de la
descendance ;
– le développement de la recherche utilisant les technologies
permettant la modification ciblée du génome, y compris sur les cellules
germinales et l’embryon humain ;
– l’adaptation des textes nécessaires au développement de ces recherches
en France et en Europe, concernant en particulier l’interdiction de créer des
embryons transgéniques, étant entendu que les embryons ainsi modifies ne
donneront pas lieu à un transfert dans l’utérus en l’état actuel des connaissances et
de la législation ;
– l’ouverture d’une réflexion pluridisciplinaire sur les questions posées par
les techniques pouvant modifier de manière ciblée le génome germinal et
embryonnaire, ce sujet devant être traite dans le cadre d’un débat plus large

(1) [Link]
ethique/atelier-du-comite-d-ethique-inserm-fostering-responsible-research-with-crispr-
cas9/%28language%29/eng-GB
2
( ) Voir dans le tome II en annexe n° 14.
(3) [Link]
(4) [Link]
 — 77 —

portant sur l’ensemble des technologies et interventions médicales réalisées lors de

de l’assistance médicale à la procréation et pouvant avoir des conséquences sur le
génome des enfants à naitre et éventuellement sur celui des générations suivantes.

c. Certaines associations comme Alliance Vita réclament un moratoire

sur la recherche fondamentale sur les cellules germinales

Le Dr Blanche Streb a participé aux deux auditions publiques de

l’OPECST du 7 avril et du 27 octobre 2016, pour y exprimer les positions (1) de
l’association Alliance Vita, qui réclame un moratoire sur recherches
fondamentales sur les cellules germinales (embryons et gamètes) pouvant devenir
des recherches appliquées dans un futur proche. Pour l’association, chaque
individu est unique, par conséquent le génome humain est singulier et propre à
chacun, aucun essai préalable ne peut être validé pour des essais cliniques et
applicables par la suite.

2. Les positions des autres pays et des organisations internationales

Les questions éthiques relatives aux thérapies géniques se posent de façon

différente dans chaque pays. De nombreuses institutions ont lancé des réflexions
et des comités éthiques sur ce sujet en 2016.

a. La Commission européenne : pas de moratoire sur la recherche

fondamentale

Dans l’Union européenne, les règles éthiques sont de la compétence des

États membres. La Commission européenne, cependant, gère les financements des
programmes cadres de recherche et de développement (PCRD) et, dans ce
contexte, a édicté certaines conditions éthiques pour en bénéficier. Il s’agit du
programme Horizon 2020 qui fixe des principes éthiques à la recherche et exclut
des financements les activités de recherche interdites dans l’ensemble des États
membres comme le clonage humain à des fins de reproduction et la création
d’embryons humains uniquement à des fins de recherche (2).
M. David Gancberg, responsable de projets scientifiques et techniques,
direction générale de la recherche et de l’innovation (DG RTD), à la Commission
européenne, déclare qu’il est contre un moratoire sur la recherche. Celle-ci ne se
fait pas en Europe, elle se fera ailleurs. Le tourisme médical deviendra alors
inévitable, comme existe aujourd’hui un tourisme procréactif. En Europe, il faut se
fixer des règles et avancer.

(1) Voir le compte rendu de ses propos dans le tome II.

(2) Voir le texte du règlement européen dans le tome II en annexe n° 15.
 — 78 —

En outre, la Commission européenne a développé une réflexion éthique

horizontale au sein du groupe européen d’éthique en sciences et dans les
nouvelles technologies (GEE) (1) en place depuis 26 ans, pour analyser l’ensemble
des questions sociétales, éthiques, scientifiques et technologiques bioéthiques et
biomédicaux.
Le (GEE) a publié trois documents sur les biotechnologies : déclaration
(2016) sur « La modification ciblée des gènes (gene editing) » ; avis (2015) sur
« Les enjeux éthiques des nouvelles technologies de la santé et la participation des
citoyens » ; et avis (2009) sur « L’éthique de la biologie de synthèse ».
Sa déclaration de 2016 fait suite au vote au Royaume-Uni en février 2015
autorisant l’utilisation clinique du transfert mitochondrial. Le GEE explique
l’importance de distinguer les interventions sur les cellules somatiques et
germinales, et estime qu’il devrait y avoir un moratoire sur la recherche
appliquée clinique sur la modification génétique ciblée (gene editing)
d’embryons humains ou de gamètes.
La modification de la lignée germinale n’en est encore qu’à ses débuts et il
y a de nombreux et importants obstacles techniques à surmonter avant que les
applications cliniques deviennent une réalité viable. La question est de savoir si –
oui ou non – l’ingénierie de la lignée germinale d’embryons humains serait
suffisamment précise pour garantir que la transmission aux générations futures ne
concerne que le seul gène ciblé et si elle serait acceptable pour le public.

b. Au Royaume-Uni : le pays européen le plus permissif

Le Royaume-Uni est sans doute l’État membre de l’Union européenne le

plus permissif en matière d’éthique médicale. Les positions du parlement et du
gouvernement britanniques reflètent bien l’état de l’opinion publique, très
largement favorable aux avancées de la médecine génomique. Le Royaume-Uni
n’a d’ailleurs pas ratifié la convention d’Oviedo (2), car il l’estime trop restrictive.
Les experts britanniques rencontrés par les rapporteurs ont cependant souligné que
la législation britannique, même permissive, était très précise, contrairement à la
législation américaine, également permissive, mais établissant seulement des
principes généraux et laissant une grande place pour les décisions au cas par cas.
Le Royaume-Uni doit cependant tenir compte des positions de ses différentes
communautés religieuses, très influentes et écoutées : Église anglicane, le conseil
musulman, le consistoire juif…

Plusieurs institutions britanniques laïques ont pris publiquement position

sur la modification ciblée du génome dans un contexte de médecine humaine. Le
Hinxton Group souligne l’importance de continuer les recherches, y compris sur la
modification des cellules germinales, mais recommande de ne pas encore passer

(1) [Link]
(2) Voir infra la partie sur les législations nationales.
 — 79 —

à la phase clinique pour les interventions sur les cellules germinales dans le
cadre thérapeutique de la procréation assistée (1).

Le Conseil de la recherche en biotechnologies et sciences biologiques

(BBSRC), un groupe de conseil britannique sur les recherches scientifiques,
soutient également les recherches utilisant CRISPR-Cas9, sur les cellules
reproductives humaines ou sur des embryons humains, validée scientifiquement et
éthiquement, sans modification de la loi de 2008, mais rappelle qu’une
modification génétique transmise aux générations futures n’est, pour l’instant, pas
permise au Royaume-Uni (2).

L’Académie de médecine britannique et une dizaine d’autres institutions

ont publié une déclaration commune où elles rappellent que les thérapies géniques
existent depuis plusieurs décennies et soutiennent la recherche sur la modification
ciblée du génome humain, en soulignant que ces avancées médicales
considérables feront progresser les lois vers plus de permissivité.
Une déclaration commune avait été signée le 2 septembre 2015 par
l’Académie des sciences médicales, l’association de la recherche médicale, la
recherche contre le cancer au Royaume-Uni, la BBSRC, le conseil de recherche de
médecine, le programme d’éducation, le Wellcome Trust et l’Institut Sanger
rattaché au Wellcome Trust. Cette déclaration veut permettre une discussion sur la
modification ciblée du génome humain et ce qui en découle. Les signataires
précisent que le concept n’est pas nouveau. L’arrivée de CRISPR-Cas9 rend la
manipulation plus fiable et plus précise. Si l’utilisation sur des cellules somatiques
(pour des enfants ou adultes) ne pose pas de problème, le débat doit porter sur les
cellules germinales, au stade embryonnaire, la loi britannique autorisant les
recherches sur des embryons jusqu’à 14 jours.
Ces recherches permettent de mieux comprendre le développement du
processus biologique, la santé et les maladies génétiques, et d’avoir un impact
significatif dans la médecine du futur, pour guérir ou prévenir des cancers,
modifier ou éradiquer des gènes en mutation. C’est ainsi que les lois progresseront
vers plus de permissivité.

c. L’Allemagne reste très conservatrice mais souhaite un débat de fond

Comme le Royaume-Uni, l’Allemagne n’a pas ratifié la convention

d’Oviedo, mais pour des raisons opposées, parce qu’elle estime que cette
convention n’est pas assez restrictive en matière d’éthique médicale ; sans doute
faut-il y voir le poids de l’histoire, avec les idées eugénistes de sombre mémoire,
développées et mises en pratique par les nazis.

(1) Voir dans le tome II en annexe n° 17.

(2) Voir dans le tome II en annexe n° 18.
 — 80 —

La modification de la lignée germinale est interdite par la section 5 de

la loi allemande sur la protection de l’embryon, dont le législateur a établi
l’irréversibilité lors de la phase d’essai. Les débats au Bundestag sur ces sujets
éthiques transcendent les partis politiques.

En Allemagne, le diagnostic préimplantatoire (DPI) était initialement

interdit par la loi de protection des embryons, avec des sanctions pénales en cas
d’infraction. Mais en 2010 la Cour constitutionnelle de Karlsruhe a jugé que le
médecin qui s’est dénoncé lui-même pour avoir pratiqué un DPI ne devait pas être
condamné. La loi, modifiée l’année suivante, autorise le DPI pour des familles
lourdement touchées, dans des cas graves et isolés après qu’une commission ait
donné son accord. Le débat actuel sur la modification ciblée du génome a fait
évoluer les camps et les argumentaires : le DPI suffit et il n’est donc pas
nécessaire de mener des recherches pour modifier le génome. En Allemagne les
embryons surnuméraires des fécondations in vitro (FIV) ne peuvent ni être donnés
à la recherche, ni détruits, mais des embryons peuvent être importés ! La
discussion au sein de la société rejoint une la réflexion déjà évoquée : faut-il ou
non épargner une souffrance à des parents qui vont transmettre à leurs enfants une
maladie génétique grave (grâce au DPI ou à la modification ciblée du génome) ?

Plusieurs institutions se sont prononcées publiquement. Comme le Comité

d’éthique (Deutschen Ethikrat) (1), les Académies des sciences et des technologies
s’opposent à la modification de la loi, soutiennent un moratoire international
en raison de l’impact que pourraient avoir les modifications sur la lignée
germinale humaine et réclament un débat public.
L’Allemagne étant un pays fédéral, les länder de Berlin et Brandebourg
ont leur propre académie des sciences (Berlin-Brandenburgische Akademie der
Wissenschaften – BBAW qui elle aussi a un groupe de travail interdisciplinaire
qui, régulièrement, propose des recommandations et présente ses résultats (2). Les
questions concernant les applications possibles de l’ingénierie génétique
permettant potentiellement d’accroître l’économie sont posées, tout comme les
risques potentiels sur la santé, l’environnement et la cohésion sociale. Le troisième
rapport du groupe de travail interdisciplinaire de la BBAW sur « La technologie
génétique » analyse un secteur de pointe en Allemagne et accepte la recherche sur
la thérapie des gènes des cellules somatiques et des cellules souches dans certains
cas seulement, notamment pour traiter les globules et effectuer une
transplantation. L’intervention sur la lignée germinale était en cours de discussion.
Dans un autre rapport de 2015 sur « La chirurgie du génome humain :
vers une évolution responsable des nouvelles technologies » (3), le groupe de
travail expliquait que les nouvelles méthodes de chirurgie dépendaient avant tout
du contexte et non du but. Ainsi, une clarification sur les risques et les applications

(1) [Link]
(2) Voir dans le tome II en annexe n° 20.
(3) [Link]
 — 81 —

des nouvelles technologies doit être une priorité pour la sécurité. Le moratoire sur
les expérimentations sur la lignée germinale humaine invite à débattre plus
largement sur les enjeux éthiques et juridiques en lien avec la thérapie sur la lignée
germinale.

Les rapporteurs ont également entendu des représentants de la société

civile. Parmi ceux-ci, M. Christof Potthof, membre du Réseau pour l’éthique
génétique (Gen-ethisches Netwerk e.V.), se prononce pour une interdiction des
biotechnologies appliquées à la médecine humaine, au motif qu’elles seraient
discriminatoires envers les personnes handicapées, une discrimination
s’instaurerait entre des maladies génétiques qualifiées de viables et celles qui ne le
seraient pas. D’après M. Potthof, CRISPR ou d’autres technologies de procréation,
comme le DPI, peuvent être dangereuses, car on ne connait pas ses effets (1).

Les Allemands sont toutefois conscients que les recherches qui ne

pourraient être faites en Allemagne le seront au Royaume-Uni ou en Suède, voire
en Asie.

d. Suisse : recherches interdites sur embryons et cellules germinales

Les réflexions en cours en Suisse ont pour but d’aboutir à un débat

(2)
public . La constitution et loi fédérale sur la procréation médicalement assistée
interdisent les recherches et les interventions sur le patrimoine génétique des
cellules germinales et des embryons.
La Commission nationale d’éthique dans le domaine de la médecine
humaine (CNE) a publié en septembre 2016 un rapport intitulé : « Genome
editing sur les embryons humains - état des lieux » (3). Elle a considéré la
technique CRISPR-Cas9 comme une révolution pour les scientifiques, incitant à
réfléchir aux usages de cette dernière dans le cadre de recherche fondamentale,
préclinique et les applications cliniques possibles. Par ailleurs, l’application à des
buts de thérapie somatique et la modification génétique ciblée de la lignée
germinale sont également abordées.
La CNE indique qu’un débat public « intensif, critique, ouvert et
transparent » est nécessaire. Le cadre juridique actuel interdit les interventions
dans le patrimoine génétique des cellules germinales et des embryons (art. 119,
al. 2, let. a, constitution ; art. 35, loi fédérale sur la procréation médicalement
assistée – LPMA). Une partie de la commission est favorable au maintien absolu
d’une interdiction Une autre partie reconnaît la nécessité d’un moratoire sur les
interventions dans la lignée germinale, pour clarifier tout particulièrement les
risques médicaux et les questions éthiques et pour réfléchir à une utilisation
responsable du gene editing sur des embryons. Enfin, une autre partie de la

(1) Voir dans le tome II le compte rendu des missions effectuées par les rapporteurs.
(2) Voir dans le tome II en annexe n° 21.
(3) [Link]
 — 82 —

commission veut exclure du moratoire la recherche fondamentale sur la lignée

germinale embryonnaire.
Pour M. Yvan Arsenijevic, chef de l’unité de thérapie génique et de
biologie des cellules souches au service ophtalmologie de l’université de
Lausanne, les thérapies géniques pour soigner des maladies sont bien acceptées.
Les gens font la distinction entre leur santé et leur alimentation, tant que cela reste
destiné aux cellules somatiques. Les individus sont considérés comme soignés et
non comme génétiquement modifiés. Par contre, le tabou demeure pour toute
modification au niveau germinal et à celui des gamètes.
M. Patrick Linder, président de la plateforme « biologie » de l’Académie
suisse des sciences naturelles (SCNAT), l’interdiction de ces techniques
engendrerait la mise en place d’un tourisme médical, et elle sera faite ailleurs avec
encore moins de contrôle.

e. États-Unis : pas de moratoire, mais une autorégulation

Comme cela a été dit, c’est aux États-Unis que s’est tenu le premier
sommet international sur la modification ciblée des gènes humains (human gene
editing), organisée par les académies des sciences américaine, chinoise et
britannique à Washington en décembre 2015. La déclaration finale encourageait
largement la recherche mais recommandait un moratoire sur les modifications de
la lignée germinale de l’homme.

Les rapporteurs ont rencontré un grand nombre de scientifiques aux États-

Unis qui très largement sont favorables à la continuation des recherches sur les
modifications ciblées du génome, y compris sur les cellules germinales humaines.
Un très large consensus existe cependant pour, à ce stade, s’interdire de modifier
la lignée germinale humaine, sur la base d’une autorégulation et non d’une
législation contraignante
Mme Jennifer Doudna, pense qu’un jour on pourra corriger les
anomalies du génome d’une cellule en formation, pour l’implanter dans une
cellule germinale humaine. Si les résultats des recherches sont encourageants, la
pression montera de différentes parts pour l’utiliser au niveau clinique. Elle a reçu
elle-même des messages électroniques de personnes qui souffrent de maladies
génétiques. CRISPR est une technologie puissante qu’il faut considérer avec
sérieux avant de passer à son application clinique. Elle et ses collègues n’ont pas
voulu utiliser le mot moratoire, car cela aurait signifié une réglementation difficile
de faire respecter au niveau international. Les cultures, les droits sont différents
sur les différents continents.
M. Rodolphe Barrangou, estime que le seul facteur limitant au niveau
technique tient dans l’imagination de l’utilisateur de CRISPR. C’est pourquoi ‘il
faut établir des règles qui donneront des limites aux scientifiques qui ne sauraient
pas s’en donner eux-mêmes.
 — 83 —

M. Ralph Cicerone, président de l’Académie des sciences américaine (1),

résume ainsi la position de l’Académie : pas de moratoire sur la recherche tant que
sont prises en compte les considérations éthiques ; il faut pouvoir continuer la
recherche sur les cellules germinales, les cellules somatiques et la thérapie
génique. Il pense que la communauté scientifique souhaite que la recherche soit
autorégulée
Certains vont plus loin comme M. Hank Greely, Professeur de droit,
université de Californie – Stanford, qui ne croit pas que la modification de la
lignée germinale de l’homme soit un problème s’il s’agit de traiter des maladies.
Les problèmes résident dans la sécurité de ces procédés et dans les limites que l’on
se fixe, médecine ou amélioration des capacités de l’homme. Mais il ne croit pas
qu’on ait besoin de modifier les cellules germinales, le diagnostic préimplantatoire
(DPI) aboutit au même résultat. Dans son livre intitulé « La fin du sexe et le futur
de la reproduction humaine » qu’il publié en 2016, il estime que l’on pourra à
terme se passer de relations sexuelles pour donner la vie à un être humain, en
utilisant des cellules souches pluripotentes induites et en les transformant en
ovules. L’émergence des nouvelles technologies et techniques, le diagnostic
préimplantatoire (DPI) et de la fécondation in vitro (FIV) ont déjà permis de
procréer l’enfant à partir d’un embryon ex vivo. Cette procédure sera par ailleurs
sûre, légale et surtout gratuite. Cela permettra d’éviter des maladies. Il conclut :
« Poussée par des forces économiques, sociales, juridiques et politiques, cette
science émergente a transformé les préoccupations de ce qui était de la science-
fiction en des problèmes réels que nos enfants et petits-enfants devront affronter
quotidiennement ».
Pour M. Bill Foster, parlementaire de la Chambre des Représentants
(Illinois, démocrate), il faut établir un principe visant à maintenir une égalité
d’accès à ces technologies d’édition de génome. Une entreprise qui traitera un
milliardaire devrait contribuer financièrement pour l’accès de cette technique à au
moins quatre familles qui n’en ont pas les moyens. Aux États-Unis, cela deviendra
très rapidement une industrie milliardaire qui aura des lobbyistes très puissants
pour s’adresser aux politiques.
Par contre, certains ont émis des positions divergentes, tel M. Michael
Kalichman, co-fondateur du Center for ethics in science and technology, et
Mme Mary Devereaux, bioéthicienne et directrice adjointe du Research ethics
program, université de Californie – San Diego, qui estiment qu’il n’est pas
souhaitable d’intervenir dans ces domaines tant que la science ne sera pas sûre.

f. Brésil : une commission pour évaluer les recherches

Sans être à la pointe des thérapies géniques humaines, le Brésil n’en est
pas pour autant absent. Deux agences de régulation au Brésil interviennent dans
les biotechnologies appliquées à la médecine humaine :

(1) Décédé en novembre 2016.

 — 84 —

– l’Agence nationale de vigilance sanitaire (ANVISA), compétente pour

les traitements médicaux et les médicaments ;

– la Commission nationale d’éthique de la recherche (CONEP),

compétente pour les questions d’éthique en matière de santé humaine.

Le ministère brésilien de la santé considère la technique novatrice

CRISPR-Cas9 comme un point d’inflexion technologique dû à son potentiel
scientifique élevé. Il s’agit d’une technique considérée d’extrême importance pour
l’avancement de la science qui exige des précautions éthiques. Le Brésil dispose
d’un cadre juridique pour l’usage de cellules souches embryonnaires à de fins
scientifiques et thérapeutiques, basées sur des normes de sécurité, des mécanismes
de vérification et des principes éthiques.

S’agissant d’éthique, la résolution de 2012 du Conseil national de santé

souligne que tout projet de recherche en génétique doit être évalué par la
Commission nationale d’éthique en recherche (CONEP), instance suprême de
régulation d’éthique dans le pays. La précaution, la non-malfaisance, la dignité de
la personne humaine et la protection sont parmi les principes bioéthiques qui sont
pris en compte dans l’analyse éthique de toute manipulation génétique, en raison
de la possibilité d’effets indésirables et imprévus.

Ce parcours des positions dans différents pays montre que la question qui
se pose aujourd’hui concerne seulement la recherche sur les cellules germinales.

g. Le cas de la Chine

Les rapporteurs n’ont pas pu effectuer de mission en Chine. Les

informations transmises par le service pour la science et la technique (SST) de
l’ambassade de France en Chine, jointes à celles publiées dans la presse, montrent
que ce pays est, avec les États-Unis, le plus avancé dans l’utilisation des nouvelles
thérapies géniques, et ceci particulièrement depuis l’invention de CRISPR-Cas9.

En Chine, la technique de modification ciblée (edition) de gènes par le

système CRISPR-Cas9 a été utilisée par une équipe de l’université Sun Yat-Sen de
Canton (voir plus haut).

Les commentaires publiés ultérieurement dans la revue Nature ont

souligné que l’utilisation de la technique TALEN allait sans aucun doute
permettre à ces chercheurs de contourner les difficultés techniques qu’ils ont
rencontrées. Au moins quatre équipes chinoises travaillent sur l’édition de gènes
dans des embryons humains.

La revue Nature a ensuite annoncé, le 15 novembre 2016, dans un article

précité intitulé « La modification ciblée de gènes par CRISPR testée chez une
personne pour la première fois : le mouvement des scientifiques chinois pourrait
déclencher un duel biomédical entre la Chine et les États-Unis ». La revue relate
qu’un groupe chinois est devenu le premier à injecter à une personne des cellules
 — 85 —

qui contiennent des gènes modifiés de façon ciblée à l’aide de la technique

révolutionnaire CRISPR-Cas9. En octobre 2016, une équipe dirigée par
l’oncologue Lu You à l’université du Sichuan à Chengdu a injecté les cellules
modifiées à un patient atteint d’un cancer du poumon agressif, dans le cadre d’un
essai clinique.

La Chine est une source d’inquiétude en raison de l’existence d’entreprises

de biotechnologies conjuguant moyens financiers importants et absence de
contraintes éthiques. M. Xu Xiao-Chun, Professeur à l’université de Pékin,
possède la plus grosse banque de cellules souches de Chine (Boyalife à Wuxi).
Celle-ci est impliquée dans tous les aspects du clonage thérapeutique et du clonage
reproductif d’espèces disparues ou domestiques.

3. Moratoire ou liberté de recherche ?

Les avancées scientifiques majeures des biotechnologies, amènent à

s’interroger sur la pertinence d’un moratoire sur la recherche, dans l’attente de la
définition d’un cadre règlementaire adapté.

La tenue du 1er au 3 décembre 2015 à Washington du sommet

international sur la modification du génome humain (International Summit on
Human Genome Editing) a montré la monté des craintes outre-Atlantique (1).
Comme l’a fait remarquer aux rapporteurs Mme Emmanuelle Charpentier,
directrice de l’Institut Max Planck de biologie infectieuse à Berlin, le sommet de
Washington de décembre 2015 « recommande » seulement de ne pas modifier la
lignée germinale de l’homme, il n’utilise pas le mot « moratoire », il dit même que
l’utilisation clinique de la modification ciblée de la lignée germinale devra être
réexaminée régulièrement à mesure que les connaissances scientifiques avancent
et que les opinions de la société évoluent. Le sommet conclut également à la
poursuite des activités de recherche fondamentales et précliniques utilisant les
méthodes de modification ciblée du génome sur l’homme.

Le sommet de Washington a été suivi d’une série de réunions (2) dans

plusieurs pays. Ainsi, s’est tenue, en avril 2016 à Paris, une réunion des académies
des sciences et de médecine de tous les continents, précédée d’une réunion des
académies des seuls pays du continent européen.

On se rappelle la conférence d’Asilomar (Californie, États-Unis), en 1975,

où les chercheurs américains, européens et soviétiques ont débattu sur les risques
et la sûreté des premières expériences de génie génétique. La conférence
d’Asilomar fut conclue par l’adoption d’un texte demandant un encadrement strict
des expériences de génie génétique, ce qui sera réalisé aux États-Unis et dans le
monde. En fonction de la dangerosité estimée de l’expérience envisagée, des

(1) [Link] .
(2) Février, avril et juillet 2016.
[Link]
 — 86 —

mesures de confinement, que l’on jugerait aujourd’hui sévères, étaient proposées.

La conférence recommandait le maintien du moratoire sur certaines expériences
comme le clonage de gènes de toxines. Le moratoire, un temps imposé, sera levé
quelques mois plus tard.

L’utilité de la conférence d’Asilomar est débattue. Certains disent que les

scientifiques qui y ont participé ont eu un réflexe éthique salutaire et ont utilisé la
durée du moratoire pour réfléchir et assurer la sécurité de leurs travaux. D’autres,
plus sceptiques, estiment que ce moratoire temporaire n’a été qu’une manœuvre
tactique des chercheurs américains, qui ont voulu un temps geler la recherche
partout dans le monde pour s’assurer le dépôt de leurs propres brevets dès sa
levée.

Un moratoire volontaire de la communauté scientifique comme celui

de la conférence d’Asilomar serait inopérant pour les technologies de type
CRISPR-Cas9, en raison de la facilité et du coût réduit de se mise en œuvre.
Des sociétés privées commercialisent déjà des kits de fabrication et les sites
internet décrivant les expériences sont nombreux. En outre, au vu de l’extrême
hétérogénéité des positions des différents pays, un tel moratoire n’aurait aucune
chance de s’appliquer de façon uniforme. La Chine, pour ne citer que ce pays, ne
dispose pas de législation sur la modification ciblée du génome humain, elle a
seulement adopté des lignes directrices (guidelines). Et mêmes ces mesures non
contraignantes présentent un problème de contrôle de leur application, les
observateurs internationaux estiment tous qu’il est extrêmement difficile de savoir
ce qui se fait au fond de telle ou telle région chinoise.

Un moratoire dans un seul pays, en France ou ailleurs, serait encore

moins utile. En interdisant les recherches en France, on n’empêcherait pas celles-
ci de se développer ailleurs en Europe et dans le monde, mais avec le risque de
décrochage de la recherche médicale française. C’est ce qui a déjà commencé à se
passer en Allemagne, où des chercheurs se sont expatriés, pour travailler au
Royaume-Uni ou aux États-Unis, et au moment de rentrer ont rencontré des
difficultés extrêmes à se réinsérer car les recherches qu’ils avaient effectuées
étaient interdites dans leur pays d’origine. Sans cultiver le paradoxe, on peut
défendre la poursuite de la recherche fondamentale pour, justement, se rendre
compte des difficultés et des limites à ne pas franchir.

En outre, le tourisme médical, qui est déjà une réalité en Europe et dans le
monde, permettra aux patients de contourner des éventuelles interdictions
nationales pour aller se faire soigner dans d’autres pays. On se rappelle les
contournements similaires avant 1975 et la légalisation de l’interruption volontaire
de grossesse (IVG) en France…

Enfin, d’un point de vue éthique, les rapporteurs rappellent la différence

entre, d’une part, thérapie et lutte contre l’infertilité, qu’il faut bien sûr
soutenir, et d’autre part, « l’amélioration de l’homme », en application de
thèses eugénistes ou transhumanistes qui sont contraires aux valeurs
 — 87 —

philosophiques et morales les plus communément partagées de par le monde. Tout

comme pour le diagnostic préimplantatoire (DPI), les tentations seront fortes pour
obtenir des traits qui relèvent plutôt de la science-fiction : taille, couleur des yeux,
voire QI… Si en France, les transhumanistes se revendiquent comme un
mouvement techno-progressiste qui réfléchit à la société de demain, le
transhumanisme américain porté par les « GAFA » (Google, Amazon, Facebook,
Apple) soutient les recherches pour proposer un être humain « augmenté » autant
physiquement que cognitivement. De l’homme soigné, on est passé à l’homme
réparé et certains souhaiteraient que, grâce à l’intelligence artificielle et aux
robots, on aille vers l’homme augmenté, qui aurait effacé les limites actuelles qui
séparent l’homme de la machine.

Par ailleurs, l’amélioration physique existe déjà avec la chirurgie plastique

corrigeant des défauts (du cosmétique à des cas plus graves). En associant la
technologie à la médecine, de nouveaux procédés deviennent progressivement
possibles, rendant partiellement la vue à des aveugles, fabriquant des membres
pour des personnes amputées… Ce progrès est stimulant pour la science et la
connaissance médicale, cependant, les dérives sont possibles. Une armée pourrait-
elle vouloir des spécificités cognitives et physiques pour ses soldats, engendrant
une course au soldat surhomme ? Puis cela pose évidemment la question de
l’humanité : qu’entendons-nous par humanisme ? Le post-humanisme ne serait-il
déshumanisé ? C’est une question qu’un des rapporteurs (1) aborde dans un rapport
qui sera discuté en avril 2017 à l’assemblée parlementaire du Conseil de l’Europe.

*
* *

Sur la dimension éthique des thérapies géniques humaines, les rapporteurs

proposent les recommandations suivantes.

La distinction entre recherche et intervention clinique s’impose.

Si l’autorisation des recherches permet de faire avancer la science et doit être
acceptée, l’autorisation de traitement clinique ramène à la question de la
modification de la lignée germinale de l’homme. La question est semblable à celle
qui s’était posée pour la recherche sur les cellules souches et qui a entraîné, en
2013 en France, la modification de la loi de bioéthique.

Recommandation n °2 : Pas de moratoire, oui aux recherches sur les cellules

somatiques
– S’oppose à la demande d’un moratoire en matière de recherches sur les biotechnologies de
modification ciblée du génome s’appliquant à la médecine humaine. Considérant que pour
fixer précisément les limites éthiques aux utilisations potentielles pour l’homme, il faut faire
progresser les connaissances ;

(1) Jean-Yves Le Déaut, « Intelligence artificielle, convergence technologique et droit de l’homme ».

 — 88 —

– Souhaite qu’une première priorité soit accordée sur fonds publics à la recherche
fondamentale et à l’innovation thérapeutique, notamment à la mesure de l’innocuité et de
l’efficacité de ces techniques, aux effets hors cibles qui modifieraient un gène non désiré ou
qui inséreraient des parties du génome ou des gènes à une mauvaise place ;
– Propose que l’Académie de médecine, le comité éthique de l’Institut national de la santé et
de la recherche médicale (INSERM) ainsi que le Comité consultatif national d’éthique
(CCNE) soient consultés pour organiser une veille scientifique et médicale sur toutes
questions concernant les thérapies géniques et médicales et pour fixer le cadre d’une
évaluation des bénéfices et des risques de ces biotechnologies ;
– Recommande que les applications médicales se focalisent sur les modifications des gènes
des cellules somatiques, dans la mesure où des thérapies géniques ou des thérapies
cellulaires pourraient soigner des maladies génétiques, infectieuses, neurodégénératives, le
cancer, le sida ou les maladies du sang ;
– Pense que les biotechnologies ne modifient pas les problématiques de la thérapie cellulaire
et de la thérapie génique, car les règles de sécurité et d’éthique en France sont suffisantes. Il
n’est pas nécessaire de créer des règles spécifiques pour évaluer ces techniques de
modification ciblée du génome humain.

Passons donc à la législation en ce domaine.

C. FAUT-IL MODIFIER LES LÉGISLATIONS ?

Comme pour la dimension éthique, la dimension législative des thérapies

géniques humaines est essentiellement de compétence nationale. Il y a donc de
grandes différences entre les pays. Partout, les législations relatives à la bioéthique
et leur éventuelle modification, font l’objet de débats intenses, qui transcendent les
partis politiques.

Un juriste rencontré, M. James Lawford Davies (cabinet Hempsons),

résume ainsi la situation mondiale.

Les règlementations peuvent être en trois catégories : restrictive (Israël,

France, Europe en général, Canada, Brésil, Australie, Inde, Corée du Sud, Japon) ;
intermédiaire (États-Unis, Royaume-Uni) ; et permissive (Chine). Le Royaume-
Uni est plutôt permissif mais avec une législation très précise. Les États-Unis sont
également permissifs, avec une législation très générale qui est appliquée au cas
par cas de façon souple.

Le graphique ci-après, publié par la revue Science, détaille les législations

des différents pays en fonction des types d’intervention.
 — 89 —

POLITIQUE DE CERTAINS PAYS REPRÉSENTATIFS

SUR LES TECHNOLOGIES LIÉES AU GÉNOME

Source: “Editing policy to fit the genome? Framing genome editing policy requires setting thresholds of
acceptability”, R. Isasi, E. Kleiderman,B. M. Knoppers, Science, 22 janvier 2006.

Avant de faire le tour des législations, il convient de parler de la

convention d’Oviedo déjà évoquée dans les parties précédentes, qui fonde les
règles éthiques de nombreux pays.

1. La convention d’Oviedo

Le Conseil de l’Europe est la seule organisation qui ait produit un traité

juridiquement contraignant au niveau international relatif aux droits de l’homme
dans le domaine biomédical, et ses conséquences pour l’être humain, et à
souligner la pertinence du cadre établi par la convention sur les droits de l’homme
et la biomédecine (STE n° 164, 1997), communément dénommée « convention
d’Oviedo » (1). Il comprend un comité de bioéthique, de DH-Bio, qui mène des

(1) Voir dans le tome II l’annexe n° 11.

 — 90 —

travaux en matière de protection des droits de l’homme et de la dignité de l’être

humain.

La convention d’Oviedo est complétée par quatre protocoles additionnels

sur l’interdiction de clonage des êtres humains, sur la transplantation d’organes et
de tissus, sur la recherche biomédicale et sur les tests génétiques.

L’article 13 de la convention d’Oviedo interdit toute intervention médicale

aboutissant à une modification du génome humain qui serait héréditaire. Elle
interdit également toute modification du génome humaine même non héréditaire
mais qui ne serait pas justifiée par des raisons préventives, diagnostiques ou
thérapeutiques. L’article 18 de la convention d’Oviedo encadre la recherche sur
les embryons.

Convention d’Oviedo
Article 13 – Interventions sur le génome humain
Une intervention ayant pour objet de modifier le génome humain ne peut être
entreprise que pour des raisons préventives, diagnostiques ou thérapeutiques et seulement si
elle n’a pas pour but d’introduire une modification dans le génome de la descendance.
Article 18 – Recherche sur les embryons in vitro
1 Lorsque la recherche sur les embryons in vitro est admise par la loi, celle-ci assure
une protection adéquate de l’embryon.
2 La constitution d’embryons humains aux fins de recherche est interdite.

L’article 13 de la convention a le mérite de tracer une ligne jaune à ne pas

franchir, mais est sujet à plusieurs difficultés d’interprétation et d’application.
D’abord, il est communément admis qu’il n’interdit pas les recherches sur les
cellules germinales, même si ce n’est pas explicitement écrit.

Qui plus est, la convention d’Oviedo n’a pas été ratifiée par tous les pays
du Conseil de l’Europe. Manquent à l’appel notamment le Royaume-Uni,
l’Allemagne, (voir les raisons évoquées dans la partie précédente), l’Autriche, la
Belgique, l’Irlande et la Russie. Aucun des pays associés au Conseil de l’Europe
ne l’a ratifiée : Australie, Canada, États-Unis, Japon, Mexique et… Saint-Siège.
La convention n’est donc pas d’application générale ni en Europe, ni de par le
monde.

Les travaux continuent au Conseil de l’Europe (1). Son comité de

bioéthique a adopté, le 2 décembre 2015, une déclaration sur les technologies de
modification du génome, par laquelle il réaffirme son attachement à l’article 13 de
la convention. L’Assemblée parlementaire du Conseil de l’Europe a adopté, le
30 novembre 2015, une proposition de recommandation intitulée « Des êtres
humains génétiquement modifiés », par laquelle elle charge sa commission des

(1) Voir dans le tome II les annexes n° 9 et 10.

 — 91 —

affaires sociales, de la santé et du développement durable, dont la rapporteure est

Mme Petra de Sutter (Belgique), de présenter un rapport à l’assemblée plénière,
lors de la session de juin 2017.

Mme Emmanuelle Charpentier, directrice de l’Institut Max Planck de

biologie infectieuse, estime qu’ « il est important de respecter strictement la
convention d’Oviedo concernant la manipulation des embryons et des cellules
germinales et interdisant la modification de la lignée germinale de l’être humain ».
Mais cette convention est assez globale et, avec le développement de
CRISPR-Cas9, il est urgent de la revisiter en spécifiant et en précisant ses termes,
et les conditions dans lesquelles des recherches peuvent être entreprises.

2. Présentation des principales lois françaises sur la bioéthique

Plusieurs lois ont précisé la législation sur la bioéthique

 En 1994, trois lois ont été promulguées :

– loi n° 94-548 du 1er juillet 1994 relative au traitement des données

nominatives ayant pour fin la recherche dans le domaine de la santé et modifiant la
loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, aux fichiers et aux
libertés ;

– loi n° 94-653 du 29 juillet 1994 relative au respect du corps humain ;

– loi n° 94-654 du 29 juillet 1994 relative au don et à l’utilisation des

éléments et produits du corps humain, à l’assistance médicale à la procréation et
au diagnostic prénatal. C’est cette dernière loi qui a fait l’objet d’une révision en
2004.

Les lois de bioéthique de 1994 recouvraient à la fois l’affirmation des

principes généraux de protection de la personne humaine qui ont été introduits
notamment dans le code civil, les règles d’organisation de secteurs d’activités
médicales en plein développement tels que ceux de l’assistance médicale à la
procréation ou de greffes ainsi que des dispositions relevant du domaine de la
santé publique ou de la protection des personnes se prêtant à des recherches
médicales.

 La loi n° 2004-800 du 6 août 2004 relative à la bioéthique :

– précise le cadre juridique dans le domaine de la thérapie cellulaire est

mis en place ;

– interdit le clonage, reproductif ou thérapeutique ;

 — 92 —

– interdit sauf dérogation la recherche sur l’embryon et les cellules

embryonnaires. Par dérogation, les recherches peuvent être autorisées, pour une
période limitée à cinq ans si « elles sont susceptibles de permettre des progrès
thérapeutiques majeurs » ;

– élargit le cercle des personnes pouvant procéder à un don d’organe pour

une greffe ;

– autorise la brevetabilité pour « une invention constituant l’application

technique d’une fonction d’un élément du corps humain » ;

– crée l’Agence de la biomédecine (ABM) ;

– étend aux exportations et importations d’organes les principes de la loi

de 1994 régissant le don et l’utilisation de produits du corps humain, généralise le
consentement présumé et élargit le champ des donneurs vivants.

 La loi n° 2011-814 du 7 juillet 2011 est l’aboutissement de la clause de

révision inscrite dans la loi de 2004 qui instaure un nouvel examen par le
Parlement dans un délai maximal de sept ans après son entrée en vigueur. Elle
prévoit aussi a prévu son réexamen, au plus tard en 2018, par l’OPECST puis par
le Parlement. Elle :

– autorise du don croisé d’organes intervenant en cas d’incompatibilité

entre proches ;

– instaure une nouvelle définition des modalités et les critères des

techniques d’assistance médicale à la procréation et d’encadrement de leur
amélioration et prévoit la congélation ovocytaire ultra rapide (ou vitrification).

 La loi n° 2013-715 du 6 août 2013 tendant à modifier la loi du 7 juillet

2011 relative à la bioéthique a autorisé sous certaines conditions la recherche sur
l’embryon et les cellules souches embryonnaires.

3. Un exemple de législation restrictive : Allemagne

L’Allemagne est un des pays étudiés par ce rapport le plus restrictif en

matière de bioéthique (1). La loi sur la protection de l’embryon de 1990 a interdit
les interventions sur les cellules germinales.

La modification de la lignée germinale chez l’être humain demeure une

thématique sensible pour l’opinion allemande. La plupart des interlocuteurs
rencontrés par les rapporteurs ont estimé qu’il serait extrêmement difficile, voire
impossible, de modifier la législation allemande sur ces sujets. Cela n’empêche
pas Mme Patricia Lips, députée (CDU), présidente de la commission du

(1) Voir législation allemande sur la modification du génome humain dans le tome II en annexe n° 19.
 — 93 —

Bundestag pour la recherche et l’évaluation des choix technologiques, de penser

qu’avec l’évolution des technologies génétiques, il faudra peut-être modifier la loi
sur la protection de l’embryon de 1990.

Il n’en reste pas moins que le ministère allemand fédéral de

l’enseignement et de la recherche a mis en place un programme de soutien,
dénommé « ELSA » (aspects éthiques, juridiques et sociaux des sciences de la vie
modernes), dont l’objectif est de « définir les opportunités et les risques des
dernières avancées des sciences de la vie » (1). Le ministère fédéral de l’éducation
et de la recherche (BMBF) a très tôt reconnu l’importance de la recherche ELSA.
Depuis 1997, il la soutient, à hauteur d’environ 4,5 millions d’euros.

4. Deux pays à législation intermédiaire : Royaume-Uni et États-Unis

 Le Royaume-Uni : pays de législation précise mais relativement

permissive

La législation britannique est très claire : elle permet la modification ciblée

du génome pour faire de la recherche et l’exclut à des fins thérapeutiques. Elle
interdit d’entreprendre des modifications des cellules germinales. Cette législation
fait l’objet d’une large approbation par la société

La loi sur la fertilisation et l’embryologie de 2008 autorise la recherche sur

les embryons hybrides humains-animaux, issus de l’intégration d’ADN humain
dans des ovules d’animaux. Ces embryons sont conçus à des fins scientifiques et
doivent être détruits au bout de 14 jours de développement. Il est interdit de les
réimplanter. La loi autorise les parents d’enfants souffrant de maladies graves à
sélectionner les embryons qui pourront servir de donneurs pour sauver leur frère
ou leur sœur malade (« bébés médicaments »).

La loi de 2008 a été modifiée en 2015 pour permettre le transfert

mitochondrial, notamment lorsque l’ovocyte de la mère présente une maladie
génétiquement transmissible préjudiciable pour l’enfant (la mitochondrie contient
une petite partie de l’ADN qui peut être responsable de quelques maladies – voir
plus loin chapitre consacré à ce thème). Les mitochondries de l’ovule défectueux
sont remplacées par des mitochondries saines provenant d’une autre femme.
L’ovule est ensuite implanté dans l’utérus de la mère, après avoir été fécondé par
le sperme du père en laboratoire. La technique développée par un laboratoire de
Newcastle permet donc de bloquer la transmission de la maladie de la mère à
l’enfant.

Le futur enfant aura toutes les caractéristiques génétiques de son père et de

sa mère, puisque l’ADN mitochondrial représente moins de 1 % de la quantité
totale d’ADN. Cependant, la modification sera alors possible.

(1) [Link]
 — 94 —

Le processus de modification de la législation sur ce sujet a pris près de

8 ans, 15 ans depuis sa découverte scientifique. La loi a été votée, au Royaume-
Uni, parce que près de 125 enfants naissaient avec un dysfonctionnement
mitochondrial transmis par la mère.

C’est la HFEA (Human Fertilisation and Ebryology Authority), rattachée

au ministère de la santé, qui supervise la recherche. Elle réglemente et supervise
les traitements in vivo et d’insémination artificielle. Cet organisme contrôle les
recherches en lien avec l’embryon humain, tout travail de recherche doit obtenir
son autorisation préalable. Pour le don de mitochondries, l’autorisation de la
HFEA s’effectue en deux étapes. Un établissement hospitalier effectuant des FIV
doit effectuer une demande de modification de sa licence pour ajouter de don
mitochondrial dans les services qu’il offre. Il doit ensuite l’appliquer au cas par
cas. Une clinique de Newcastle a fait cette demande le 16 décembre 2016 (1). La
commission de la HFEA rendra son évaluation entre mars ou mai, avec peut-être
une première intervention au cours de l’année 2017.

Les Britanniques se demandent si la facilité et la rapidité d’application des

techniques TALEN ou CRISPR-Cas9 nécessitent une modification de la
législation.

M. Robin Lovell-Badge, professeur, laboratoire de biologie des cellules

souches et de développement génétique au Francis Crick Institute, propose que la
loi britannique soit être modifiée sur trois points : sur les techniques pour modifier
le génome humain permettant de prévenir des maladies génétiques ; sur la règle
des quatorze jours de vie d’un embryon, délai fixé de façon très arbitraire, car
c’est le moment du développement, des couches de l’embryon commençant à se
former et se différencier ; sur l’interdiction d’utiliser les ovules et les
spermatozoïdes d’un donneur, dans une création d’un embryon in vitro, pour la
recherche clinique.

Le Royaume-Uni attire beaucoup de chercheurs qui viennent de pays à

législations plus restrictives comme l’Allemagne ou de pays qui sont moins
précisément règlementés, comme les États-Unis, qui peuvent y travailler sur les
embryons.

 Les États-Unis : une approche au cas par cas

La législation américaine a été écrite antérieurement aux techniques de
modification ciblée du génome humain. En l’absence de dispositions spécifiques,
les règles relatives aux thérapies géniques devraient s’appliquer à ces nouvelles
techniques : analyse de risque, essais cliniques... Une cellule manipulée
génétiquement, y compris avec des techniques de modification ciblée du
génome, est considérée comme un « médicament » (medicinal product).

(1) [Link]
uk-clinics
 — 95 —

Les règles qui s’appliqueraient aux modifications ciblées du génome aux

États-Unis, telles que décrites dans le rapport de février 2017 des académies
américaines des sciences et de médecine sur « La modification ciblée du génome
humain : science, éthique et gouvernance », sont établies selon une approche
souple au cas par cas. Les États-Unis étant un pays fédéral, des règles se
superposent au niveau national et à celui des États, avec des différences d’un État
à l’autre. Les règles sont également différentes selon que la Food and Drug
Administration (FDA) est compétente ou non, selon l’origine du financement des
travaux (fédéral, étatique, privé).

En général, les travaux de recherche en laboratoire font l’objet d’une

surveillance locale par des comités institutionnels de biosécurité (Institutional
Biosafety Committee – IBC). Les règles relatives à la sécurité et à la surveillance
fédérale sont contenues dans un document dénommé « Amendements sur
l’amélioration laboratoire clinique » (Clinical Laboratory Improvement
Amendments – CLIA).

Les conseils institutionnels d’examen (Institutional Review Board – IRB)

et les IBC sont compétents dans les phases de recherche, avec une répartition des
rôles au cas par cas. Les IRB sont régis par la « Common Rule » de 1981, qui est
la loi américaine de bioéthique. Les IBC ont été créés par le comité de conseil
pour la recombinaison d’ADN (Recombinant DNA Advisory Committee – RAC),
qui dépend des Instituts nationaux de la santé (National Institutes of Health –
NIH). Le RAC édicte les règles régissant la modification d’ADN aux États-Unis
depuis les années 1970 ; il a aujourd’hui la responsabilité d’approuver les
protocoles de recherche sur les manipulations génétiques et de favoriser le
dialogue avec le public.

La recherche sur les cellules ou tissus humains aux États-Unis est

réglementée et surveillée par les IRB ; la modification ciblée du génome
rentrerait dans ce cadre. Les expériences sur des cellules ou tissus humains
doivent suivre les recommandations du NIH selon lesquelles, quand l’ADN est
recombiné, une approbation par un IBC est nécessaire.

Les expériences de recherche sur les embryons sont permises au niveau

national, mais certains États les ont interdites. Elles ne sont autorisées que sur des
embryons non viables. Il est possible de créer un embryon humain pour la
recherche, mais uniquement si l’étude ne peut être effectuée autrement. Ces
recherches sur les embryons ne peuvent être financées par des fonds fédéraux,
mais les États peuvent créer des fonds spécifiques pour ces recherches. Il en a été
ainsi en particulier de la Californie, mais aussi du Connecticut, du Maryland, du
New Jersey et de l’État de New York. Ainsi, la recherche sur les embryons est
essentiellement le fait de compagnies privées ou de fondations.

Au niveau clinique, les technologies de modification ciblée du génome

humain sont considérées comme des thérapies géniques par la FDA dans le
cadre de son activité de surveillance. L’agence les réglemente dans le cadre des
 — 96 —

produits biotechnologiques et des médicaments. La FDA a autorisé un certain

nombre d’essais de thérapie génique, mais n’a pas encore délivré d’autorisation de
mise sur le marché. Quand une de ces thérapies est approuvée, elle reste sous la
surveillance continue de la FDA, avec si nécessaire, des restrictions sur son
utilisation. Les règles relatives aux essais cliniques doivent être révisées en avril
2017, étant entendu que les restrictions sur les fonds fédéraux seront maintenues.

Les essais cliniques de modification ciblée du génome sur des cellules

somatiques aux États-Unis nécessitent l’approbation par la FDA d’une demande
d’examen de nouveau traitement (Investigational New Drug – IND). Le protocole
clinique nécessite l’approbation d’un IRB, suivi d’un examen continu. De plus, les
évaluations effectuées par le RAC nourrissent les délibérations de la FDA et des
IRB et offrent un lieu de discussion publique. L’autorisation d’une thérapie
génique dépend de la possibilité de pouvoir bien surveiller les risques et les
bénéfices qu’apporte cette thérapie.

En phase clinique, la modification de la lignée germinale humaine fait

l’objet d’une interdiction légale « temporaire » au niveau national, mais qui est
reconduite périodiquement par le Congrès. Reste donc interdit tout essai clinique
de modification d’embryon qui aurait un caractère héréditaire.

Les académies américaines des sciences et de médecine ont publié, en

février 2017, un rapport sur « La modification ciblée du génome humain : science,
éthique et gouvernance » (1) dans lequel elles se prononcent sur les aspects
législatifs de la modification ciblée du génome humain.

Ainsi, trois grands axes apparaissent comme nécessitant d’être

développés :

1° La recherche fondamentale permet de développer et faire avancer la

connaissance et la science, notamment concernant les mécanismes de réparation
de l’ADN et les premiers stades de développement de l’être humain. La recherche
fondamentale sur les cellules somatiques et germinales est essentielle pour cela,
elle devrait continuer dans le cadre des structures législatives actuelles.

2° Les applications cliniques permettent de traiter et prévenir des

maladies ou des défaillances sur des cellules somatiques. Dans ce cas, les
académies mettent en garde contre des possibles dérives, dont celle de
« l’amélioration » d’un être humain sans pathologie ; le rapport conclut que ces
thérapies ne doivent pas être utilisées pour d’autres buts que le traitement ou la
prévention de maladies ou handicaps.

(1) “Human genome editing : science, ethics, and governance”, National Academy of Sciences and National
Academy of Medicine,
[Link]
[Link]
 — 97 —

Les essais cliniques de modification ciblée sur des cellules somatiques

pour un traitement ou une prévention de maladies ou handicaps devraient être
poursuivis. Les normes éthiques et le cadre règlementaire sont identiques à ceux
pour la recherche et les traitements cliniques de thérapie génique sur des cellules
somatiques. Le comité conclut qu’à ce stade, il n’est pas besoin de définir de
règles relatives à l’efficacité ou à la spécificité (taux d’effets hors cible) de la
modification ciblée du génome. Une évaluation au cas par cas est alors envisagée.
Le rapport recommande d’évaluer la sécurité et l’efficacité dans une analyse
risques – bénéfices pour l’utilisation prévue. Il se prononce pour une participation
large du public concernant les utilisations allant au-delà.

3° les applications permettant de traiter ou prévenir des maladies ou des

défaillances sur la lignée germinale. Ces traitements ont été testés avec succès sur
des animaux, mais des défis majeurs sont encore à relever pour leur
développement sur des êtres humains. Prenant en compte les préoccupations
techniques et sociétales, le rapport conclut qu’il faut faire preuve de prudence dans
toute modification ciblée de la lignée germinale humaine, mais que cette
prudence ne signifie pas interdiction. Le rapport recommande que les essais de
recherche (research trials) soient permis, mais seulement après avoir accumulé
beaucoup de connaissances pour pouvoir précisément évaluer la balance entre
bénéfices et risques avant d’autoriser les essais cliniques (clinical trials) et sous
stricte surveillance. Les autorités ne donnent actuellement pas suite aux
propositions de recherche en raison de l’interdiction de la FDA de financer une
« recherche dans laquelle l’embryon humain est intentionnellement créé ou
modifié avec une modification génétique héréditaire ».

Le rapport définit six critères selon lesquels la modification ciblée de la

lignée germinale pourrait être autorisée, dans le cadre d’une prévention ou d’un
traitement d’une maladie, au cas où la loi américaine ne s’appliquerait plus et ou
des pays sans interdiction légale désireraient procéder à cette recherche :

– absence d’alternatives raisonnables ;

– restriction de la modification ciblée pour laquelle il a été démontré de

manière convaincante qu’elle cause ou prédispose fortement à une maladie ou à un
état grave ;

– données précliniques et/ou cliniques fiables sur les risques et bénéfices

potentiels sur la santé du patient ;

– supervision rigoureuse, de manière continue, pendant les essais

cliniques ;

– plan complet de long terme de suivi multigénérationnel ;

– réévaluation continue des bénéfices et risques sanitaires et sociétaux,

avec apports variés et continus émanant du public.
 — 98 —

Ce rapport mentionne aussi l’importance de l’éducation du public et de sa

participation, dans le processus d’évaluation et d’application des valeurs sociétales
aux risques et bénéfices des technologies de modification ciblée du génome et aux
dimensions éthiques que cela implique. Le débat doit être le plus large possible.

Mme Jennifer Doudna, pense que la législation est suffisante, à ceci près
que la recherche sur l’embryon ne peut être financée avec des fonds fédéraux, elle
n’est possible qu’avec des fonds privés ou étatiques. Ainsi, l’État de Californie
finance l’Institut californien pour la médecine régénérative (California Institute
for Regenerative Medicine – CIRM), ce qui permet à des scientifiques d’utiliser
CRISPR-Cas9. La Californie a été le premier État à financer ces recherches aux
États-Unis.

5. Législation permissive : la Chine

Bien que n’ayant pas effectué de mission dans ce pays, les rapporteurs se
sont intéressés à la réglementation en vigueur en Chine. Suivent les informations
obtenues, mais qu’ils n’ont pu vérifier par des auditions.

Le droit chinois en la matière est essentiellement constitué de lignes

directrices (guidelines) plusieurs fois modifiées dont la conception d’ensemble et
les conditions d’exécution sont difficiles à cerner. Les règles de bonne pratique
médicale proviennent des documents publiés par l’Agence des produits
alimentaires et médicamenteux de Chine (Food and Drug Administration)
(CFDA) et le ministère de santé (Ministry of Health – MOH ; à partir de 2013
National Health an Family Planning Commission – NHFPC).

En ce qui concerne la recherche sur les cellules souches embryonnaires

humaines, les autorités chinoises ont publié des lignes directrices ministérielles et
des « règlements intérimaires ». En Chine, les règlements intérimaires doivent être
considérés comme valides et en vigueur, bien que flexibles et susceptibles d’être
modifiés (1). Selon ces règles, les recherches ne peuvent porter que sur des
embryons de 0 à 14 jours et ne peuvent être implantés. L’achat et la vente
d’embryons humains, de fœtus, de gamètes ou de tissu humain sont interdits, ils
doivent être donnés avec le consentement des patients. Il est interdit de produire
des hybrides. La supervision nationale est opérée par l’émission de licence pour
les centres de fertilisation in vitro. Les essais cliniques sur les cellules souches
doivent être menés conformément au « règlement intérimaire 2007 sur l’examen
de la recherche biomédicale impliquant des sujets humains » du MOH et à la « loi
de la CFDA » publiée par le MOH en 2001.

Depuis 1999, les institutions médicales et le personnel qui enfreignent les

dispositions réglementaires sont directement responsables, conformément aux
procédures pénales spécifiquement conçues. Avec l’évolution règlementaire

(1) Comme le signale l’article des docteurs Achim Rosemann et Margaret Sleebom-Faulkner paru dans la
revue Regenerative Medecine le 18 septembre 2015.
 — 99 —

intervenue en 2003 (principes éthiques de recherches sur les cellules souches

embryonnaires humaine), le MOH met en place des comités éthiques sur le
modèle des IRB américains (Institutional Review Board – conseil d’examen
institutionnel). Dans les lignes directrices de 2007, ces comités deviennent
obligatoires pour toute recherche biomédicale sur un sujet humain. Ces lignes
directrices donnent aussi des principes pour composer les IRB, mais ne
garantissent pas suffisamment leur indépendance des institutions qu’ils évaluent,
comme le souligne le rapport CURE de 2007 du Conseil médical de la recherche
(Medical Research Council) du Royaume-Uni. Ce rapport faisait aussi état d’un
manque de supervision nationale pour faire respecter ces principes. Le flou de la
règlementation chinoise a permis à de nombreuses cliniques privées de s’établir en
Chine pour mener des essais cliniques lucratifs. Des règlements intérimaires ont
été publiés pour remédier à ces critiques.

En 2012, toutes les recherches impliquant des cellules souches n’ayant pas
reçu au préalable d’autorisation du MOH ou de la CFDA sont devenues illégales
et ont dû être interrompues. Les effets de ce règlement intérimaire ont surtout
touché les institutions de recherches soutenues par l’État (1). En 2013, les contrôles
par les autorités sanitaires des essais cliniques sur les cellules souches ont été
renforcés par trois règlements intérimaires.

Le règlement intérimaire du 22 août 2015 renforce les règles de contrôle

s’appliquant à l’utilisation clinique de cellules souches humaines manipulées in
vitro. Les transplantations systématiques de cellules souches hématopoïétiques et
d’essais cliniques utilisant des cellules souches affirmées comme produits
pharmaceutiques, ne sont pas concernés. Dans un document complémentaire
publié par la CFDA, intitulé « Contrôle de la qualité des préparations de cellules
souches et lignes directrices pour la recherche préclinique », les critères de
sécurité et l’évaluation de l’efficacité s’appliquant études précliniques sont
précisés :
– seuls les hôpitaux de niveau 3 – la catégorie d’hôpital la mieux classée
en Chine – sont autorisés à mener des essais cliniques sur les cellules souches.
Pour être admissibles, ces hôpitaux doivent avoir des établissements de recherche,
de soins de santé et d’enseignement et être en possession des qualifications
professionnelles pertinentes ;
– les hôpitaux doivent disposer de comités d’éthique et d’études capables
de traiter adéquatement les effets néfastes et de prévenir les applications à haut
risque ;
– les hôpitaux sont tenus d’établir des installations de préparation de
cellules souches qui soient conformes aux normes internationales GMP (Good
Manufacturing Practices – bonnes pratiques de fabrication).

(1) Comme l’a signalé l’article de M. David Cyranoski : « China’s stem cell rules go unheeded ». Nature
484(7393), 149–150 (2012).
 — 100 —

Le règlement intérimaire de 2015 impose aussi que les demandes

d’autorisation d’essais cliniques sur les cellules souches soient effectuées dans les
départements provinciaux du NHFPC et de la CFDA. Les essais doivent être
inscrits en ligne au « registre et système de gestion de la médecine chinoise ». La
NHFPC et les CFDA locaux examinent conjointement les projets au niveau
provincial avec l’aide de comités d’experts formés spécifiquement dans ce but.
Ces comités vérifient et évaluent ensuite sur place les établissements
d’enseignement, les comités d’éthique et la gestion des projets. Les rapports
d’étape des essais cliniques doivent être présentés aux autorités de façon régulière.
Après chaque phase, les enquêteurs doivent communiquer les résultats de la
recherche aux organismes provinciaux. Sur la base de ces rapports, est décidée la
progression vers la phase suivante jusqu’à la phase clinique.
Le règlement vise à protéger les intérêts des patients. En effet, les
chercheurs cliniques peuvent ne pas facturer pour les patients participant à des
études cliniques, et les hôpitaux ne sont pas autorisés à faire de la publicité des
essais de cellules souches comme des traitements. Les hôpitaux sont tenus
d’informer pleinement les patients des risques potentiels de la recherche en cause
et d’organiser une couverture d’assurance pour des sujets humains pour des
projets impliquant un niveau de risque élevé. En cas d’urgence, des installations
de sauvetage doivent être en place. En outre, les événements indésirables graves
doivent être signalés au comité d’éthique de l’hôpital et aux autorités sanitaires
provinciales. Ils entraînent l’arrêt immédiat du projet de recherche et le retrait de
l’approbation pour l’application de la thérapie cellulaire en question.
Les sections provinciales de la NHFPC et de la CFDA ont le pouvoir de
suspendre les essais sur les cellules souches et de punir les enquêteurs et le
personnel conformément aux lois et règlements appropriés. L’impact de ce
règlement intérimaire dépend essentiellement de son application. Dans leur étude
de 2015, M. Achim Rosemann et Mme Margaret Sleebom-Falkner estiment que la
nouvelle organisation des autorités chinoises permettra d’atteindre cet objectif.
Les chercheurs regrettent néanmoins que ce règlement intérimaire ne fournisse pas
de détails sur l’application de ces nouvelles règles. Pour les chercheurs, c’est pour
les essais cliniques de la recherche privée qu’il sera le plus difficile de faire
appliquer les règles. En effet, le détail des ressources mobilisées pour la réalisation
de cet objectif n’est pas suffisamment clair. Le règlement manque aussi de clarté
quant à son application dans les hôpitaux militaires et policiers, qui ont leurs
propres autorités de régulation. Une étude de 2012 (1) parue dans la revue Cell
Stem Cell signale d’ailleurs que la plupart des recherches commerciales sur les
cellules souches ont lieu dans ces hôpitaux. Il apparaît cependant que l’alignement
avec les normes internationales et la mise en place de cadres réglementaires sont
attendus par les chercheurs chinois, qui avaient avant des difficultés d’obtention

(1) Yuan W, Sipp D, Wang ZZ, et al. Stem cell science on the rise in China. Cell Stem Cell 10(1), 12–15
(2012).
 — 101 —

d’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour les produits développés en

l’absence de règles suffisamment précises.

6. Position des organisations internationales et européennes

Trois organisations européennes ou internationales sont compétentes en

matière de thérapies géniques : l’Organisation mondiale de la santé (OMS),
l’Organisation des Nations unies pour l’éducation, la science et la culture
(UNESCO) et le Conseil de l’Europe.
La position dominante au sein des institutions européennes et
internationales est de recommander une autodiscipline des scientifiques du
monde entier, dans le cadre d’une recherche responsable.

a. L’Union européenne ne dit rien sur la lignée germinale

La charte des droits fondamentaux de l’Union européenne va moins loin
que la convention d’Oviedo. Son article 3 instaure un « droit à l’intégrité de la
personne » qui, « dans le cadre de la médecine humaine et de la biologie », interdit
les « pratiques eugéniques, notamment celles qui ont pour but la sélection des
personnes » et le « clonage reproductif des êtres humains ». Rien n’y est dit sur les
modifications de la lignée germinale de l’homme dans un cadre thérapeutique et
non de « sélection » ou d’« amélioration ».

Charte des droits fondamentaux de l’Union européenne

Chapitre I – Dignité
Article 3 – Droit à l’intégrité de la personne
1. Toute personne a droit à son intégrité physique et mentale.
2. Dans le cadre de la médecine et de la biologie, doivent notamment être respectés :
– le consentement libre et éclairé de la personne concernée, selon les modalités définies
par la loi ;
– l’interdiction des pratiques eugéniques, notamment celles qui ont pour but la sélection
des personnes ;
– l’interdiction de faire du corps humain et de ses parties, en tant que tels, une source de
profit ;
– l’interdiction du clonage reproductif des êtres humains.
 — 102 —

b. L’Organisation des Nations unies pour l’éducation, la science et la

culture (UNESCO) : pour une interdiction temporaire
Le comité international de bioéthique (CIB) de l’UNESCO a publié, en
octobre 2015, un rapport nommé « Mise à jour de sa réflexion sur le génome
humain et les droits de l’homme » (1). Ce panel de l’UNESCO, composé de
scientifiques, de philosophes, de juristes et de ministres, a appelé à une
interdiction temporaire de « l’ingénierie » génétique de la lignée germinale
humaine, appelant à un débat public plus large sur les modifications génétiques de
l’ADN humain.

c. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) : pas de recommandations

L’action de l’Organisation mondiale de la santé peut être appréhendée
sous deux angles différents : ses efforts pour aider les pays à développer les
thérapies géniques et le cadre international unique qu’elle représente pour discuter
des aspects éthiques. Il faut bien reconnaître que, dans l’un et l’autre cas, les
réalisations ne sont pas à la hauteur des attentes, donnant l’impression d’une
organisation en grande partie paralysée face aux grands enjeux sanitaires que
constituent les thérapies géniques.
L’OMS a lancé, dès 2004, un programme dénommé « Génomique
humaine et santé mondiale », programme qui est cependant dormant, faute de
financement et de choix de priorités... Il faudrait un mandat des pays membres de
l’OMS pour réactiver ce programme sur la génomique humaine, qui n’est
clairement pas la priorité de pays membres concentrés notamment sur le virus
Zika, le virus VIH, le cancer ou les vaccinations.
Le secrétariat de l’OMS s’interdit de faire des recommandations. Il est de
surcroît en restructuration, à la suite des critiques relatives à la gestion de la crise
Ébola. En outre, le directeur général de l’OMS sera renouvelé en juillet 2017, ce
qui ne favorise pas le lancement de nouveaux travaux.

7. Un accord international est-il possible ?

La signature d’un accord international de type Sommet de la Terre ou

COP21 serait difficile à obtenir, selon Mme Jennifer Doudna, précitée, et
M. Hank Greely, professeur de droit, université de Sanford. Des
recommandations (guidelines) non contraignantes, élaborées par les organisations
scientifiques, leur semblent préférables. Il faut maintenir une discussion avec les
chercheurs et mettre en avant les comportements responsables, plus que chercher à
interdire.
M. Bill Foster, seul parlementaire membre de la Chambre des
Représentants (Illinois, démocrate) qui s’intéresse à cette question aux États-Unis,
est moins pessimiste. Il aimerait qu’une autorité soit mise en place à l’échelle

(1) Voir dans le tome II en annexe n° 12.

 — 103 —

internationale pour autoriser les modifications de tout être humain, mais il

reconnaît que ce serait probablement très difficile à réaliser. On devrait cependant
arriver à un accord international sur la transparence dans les autorisations de
recherche ou d’essais thérapeutiques, qui serait ensuite géré nationalement. Tout
projet de modification d’un être humain devrait faire l’objet d’une publication un
mois avant l’intervention. Par contre, il estime qu’il sera très dur de mettre en
place un organisme international qui aurait la compétence de prendre de telles
décisions. Débuter par un accord sur la transparence permettra par la suite
d’arriver à faire avancer l’idée d’une autorité qui aurait le pouvoir de dire non. Et,
en partant de là, pourrait se construire un cadre de négociations. Les pays les plus
réticents à conclure un accord international seront les pays asiatiques et la Russie.
Donc, selon lui, il vaut mieux partir d’un accord peu ambitieux mais, concernant
un grand nombre de pays, pour ensuite se mettre d’accord sur le plus petit
dénominateur commun.
Enfin, les législations étant différentes à travers le monde, les équipes de
chercheurs multiples, une réglementation internationale ne s’appliquerait qu’aux
seuls signataires et pourrait mettre la recherche dans ces pays en difficultés.

*
* *

Les rapporteurs proposent les recommandations suivantes pour les

organisations internationales.

Recommandation n° 3 : Pas de modification des cellules germinales aujourd’hui

– Rappelle au respect de l’article 13 de la convention d’Oviedo du Conseil de l’Europe,
relatif aux interventions sur le génome humain et appelle à son extension à d’autres pays :
« Une intervention ayant pour objet de modifier le génome humain ne peut être entreprise
que pour des raisons préventives, diagnostiques ou thérapeutiques et seulement si elle n’a
pas pour but d’introduire une modification dans le génome de la descendance. » ;
– Propose de réexaminer l’article 13 quand les technologies seront suffisamment mûres et
que les recherches sur la modification des cellules germinales en laboratoire auront fait leurs
preuves. Estime que, lorsque ces technologies seront sûres, les essais thérapeutiques devront
être examinés au cas par cas, afin de soigner une maladie héréditaire incurable. Cette étape
devra être préparée par une concertation élargie avec la société civile.

Recommandation n° 4 : Un « GIEC » du genome editing

– Demande au Gouvernement de saisir, avec les autres pays membres, l’Organisation
mondiale de la santé (OMS) pour réactiver le programme « Génomique humaine et santé
mondiale », lancé en 2004 mais actuellement dormant, afin de constituer un lieu d’échange
international sur l’utilisation des thérapies géniques, particulièrement les techniques de
modification ciblée du génome, pour lutter contre les grandes maladies de l’humanité ;
 — 104 —

– Souhaite un partenariat actif entre l’OMS, l’Organisation des Nations unies pour
l’éducation, la science et la culture (UNESCO), en lien avec le Conseil de l’Europe sur les
aspects éthiques des nouvelles biotechnologies appliquées à la médecine humaine ;
– Propose que ces deux organisations internationales s’entourent d’un comité permanent
d’expert, composé de personnalités qualifiées reconnues dans leurs pays respectifs, qui, sur
le modèle du groupe d’experts intergouvernemental sur l’évolution du climat (GIEC), aurait
pour mission d’évaluer le degré de maturité des nouvelles thérapies géniques, d’en apprécier
les enjeux sanitaires et éthiques et de proposer aux pays membres des lignes directrices.

8. Quels enseignements pour la révision de la loi française relative à la

bioéthique prévue en 2018 ?

 Le contrôle des activités de recherche et cliniques

La délimitation des attributions de contrôle et d’autorisation est complexe,
mais précise. Elle varie selon le type de thérapie génique et suivant la qualification
du statut « recherche ou traitement clinique ».

S’agissant des recherches sur l’homme ne faisant pas intervenir gamète

ou embryon et dont le promoteur est un service hospitalier ou un industriel prive,
ce sont les comités de protection des personnes (CPP) (1) qui examinent le
protocole de recherche et donnent ou non leur accord, ensuite transmis au
ministère de la santé. Lorsque le CNRS ou l’INSERM sont les promoteurs de
l’étude, c’est le comité d’évaluation éthique/Institutional Review Board
(CEEI/IRB) de l’INSERM qui examine le dossier et donne ou non son accord.
Tout ce qui touche aux gamètes et à l’embryon passe par l’Agence de la
biomédecine (ABM). Toute expérimentation animale doit recevoir l’approbation
d’un comité d’éthique de l’expérimentation animale.

 Rôle de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (ANSM)

En ce qui concerne les traitements cliniques, c’est l’Agence nationale de

sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) qui doit donner son
accord. Enfin, pour le cas très particulier des recherches dans le contexte de la
procréation médicalement assistée (PMA), c’est l’ANSM qui donne
éventuellement à l’Agence de la Biomédecine (ABM) son accord…

Lors de l’audition publique de l’OPECST du 27 octobre 2016, M. Jean-

Michel Race, directeur à l’Agence nationale de sécurité des médicaments et des
produits de santé (ANSM), chargé d’une direction produits, a présenté le rôle de
son agence.

(1) Créés en application de l’article 16 de la convention d’Oviedo.

 — 105 —

L’ANSM a deux objectifs : assurer un accès le plus rapide et précoce

possible à l’innovation tout en assurant le meilleur niveau de sécurité des patients.
Les jugements de l’Agence reposent sur l’analyse des équilibres bénéfices/risques.
L’ANSM se situe en aval des recherches les plus pointues via les décisions
qui lui incombent relatives à l’application directe sur des compatriotes. Elle
autorise l’utilisation thérapeutique de produits de santé, de techniques
thérapeutiques et du diagnostic. À ce titre, les thérapies géniques font l’objet d’un
examen et d’une autorisation par l’ANSM avant toute application.
Un décret de mars 2016 octroie à l’ANSM une nouvelle mission :
l’autorisation de toute recherche biomédicale menée dans le cadre d’une
assistance médicale à la procréation. Un parallèle peut être fait entre ces deux
activités. D’une part, toute demande d’autorisation sera examinée. Cet examen
couvre des domaines variés. L’aspect clinique, primordial pour analyser le
bénéfice, est complété par d’autres prismes : qualité pharmaceutique, qualité
biologique, problématiques de sécurité virale. L’ensemble de ces points est
examiné dans la question des autorisations des thérapies géniques que de
l’autorisation des essais cliniques en général. La durée pour se prononcer est plus
longue (quatre-vingts dix jours) que celle octroyée d’ordinaire pour l’examen d’un
essai clinique (soixante jours), et peut être prorogé en cas de nécessité.
En outre, l’ANSM a l’obligation de prendre l’avis d’autres agences avant
de se prononcer. Sur les autorisations de traitement et de thérapies géniques, l’avis
du Haut Conseil de biotechnologies (HCB) doit être demandé et obtenu. En
matière d’essais cliniques ayant trait à la procréation médicalement assistée
(PMA), l’avis est demandé à l’ABM. Cette collaboration, qui intervient dès le
dépôt des demandes de dossier, permet l’élaboration d’une autorisation acceptant
la demande ou posant des questions aux promoteurs des thérapies et des essais de
façon à clarifier les questions de bénéfices et de risques.

 Rôle de l’Agence de la biomédecine (ABM)

M. Karim Laouabdia-Sellami, directeur général adjoint chargé de la
politique médicale et scientifique, a résumé le rôle de l’Agence de la
biomédecine (ABM) lors de l’audition publique de l’OPECST du 27 octobre
2016.
« S’agissant de la recherche fondamentale sur les cellules souches,
somatiques et germinales, une déclaration auprès du ministère de la recherche
avec l’avis du comité de protection des personnes (CPP) est nécessaire. Sur
l’embryon et les cellules souches embryonnaires humaines, l’autorisation est
octroyée par l’ABM ».
« S’agissant de la recherche clinique sur les cellules somatiques,
l’autorisation de recherche médicale est demandée à l’ANSM, avec un avis de
l’ABM. La recherche en génétique est interdite par la loi sur les embryons et les
cellules germinales. En vertu du code civil, aucune transformation ne peut être
 — 106 —

apportée au caractère génétique dans le but de modifier la descendance de la

personne ».
La réglementation actuelle interdit toute intervention dans le but de faire
naître un enfant génétiquement identique à une autre personne vivante décédée, la
conception in vitro d’embryon ou la constitution par clonage d’embryon humain à
des fins de recherche, la création d’embryons transgéniques ou chimériques. Un
embryon ne peut être conçu par clonage ni utilisé à des fins commerciales ou
industrielles. Est également interdite toute constitution par clonage d’un embryon
humain à des fins thérapeutiques.
Les embryons sur lesquels une recherche a été conduite ne peuvent en
aucun cas être transférés à des fins de gestation. Il s’agit seulement des embryons
surnuméraires issus de fécondation in vitro (FIV) sans anomalie et sans projet
parental, à l’exclusion des embryons issus de FIV qui ne sont pas transférables du
fait d’anomalie morphologique, des embryons issus de FIV avec découverte
d’anomalies chromosomiques au cours d’un DPI. Le consentement des parents est
nécessaire.
Les autorisations de recherche sont délivrées par l’agence selon quatre
critères : pertinence scientifique, finalité médicale, absence d’alternative et respect
des principes éthiques relatifs à la recherche sur les embryons et les cellules
souches embryonnaires.
Le circuit d’autorisation passe par les étapes suivantes : dépôt de la
demande d’autorisation avec trois fenêtres par an, examen par un collège d’experts
scientifiques, examen par le conseil d’orientation de l’ABM, décision de la
directrice générale de l’agence qui peut autoriser la recherche, renouvelable dans
les mêmes conditions.
S’agissant du suivi et du contrôle de l’autorisation de recherche, le
responsable de la recherche adresse sa déclaration en début d’activité, un rapport
annuel d’activités, un rapport final sur le protocole à la direction générale de
l’agence. Deux registres sont instaurés afin d’assurer la traçabilité des embryons et
des cellules souches : un registre tenu par les établissements et organismes
autorisés à effectuer les recherches ainsi qu’un registre national des embryons et
des cellules souches humaines.
Concernant le CRISPR-Cas9, M. Karim Laouabdia-Sellami précise que
trois demandes d’autorisations ont été déposées à l’agence entre 2015 et 2016.
Elles sont conformes aux dispositions prévues par la loi et aux protocoles
autorisés. À ce jour, aucun protocole n’a été déposé pour CRISPR-Cas9 sur la
recherche d’embryon.

Recommandation n° 5 : Un rôle accru pour l’Agence de biomédecine (ABM)

– Constate toutefois qu’en France, le dispositif d’évaluation est très complexe selon que
l’autorisation de thérapie génique ou cellulaire concerne la recherche ou une activité clinique
et que le régime est même différent s’il s’agit d’une recherche médicale menée dans le cadre
 — 107 —

d’une assistance médicale à la procréation. Cinq organismes peuvent être mobilisés, le

Comité de protection des personnes, le comité d’éthique de l’INSERM, le Haut Conseil des
biotechnologies (HCB), l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de
santé (ANSM) et l’Agence de Biomédecine (ABM) ;
– Suggère de simplifier le dispositif et qu’après avis de ces organismes, l’Agence de
Biomédecine (ABM) donne l’accord final et assure le suivi et le contrôle des essais et des
recherches cliniques, et que la question de la sûreté sanitaire soit abordée en coordination
avec les organismes compétents européens ;
– Ces nouvelles dispositions devraient être précisées par décret qui fixera notamment les
transferts de moyens correspondants à l’Agence de la biomédecine (ABM).

 La question particulière du transfert mitochondrial

La question du transfert mitochondrial a été évoquée à l’occasion de la
modification de la législation britannique et du traitement de la petite Layla.

Rappelons que le patrimoine génétique de chaque être humain est contenu

dans l’ADN, situé dans le noyau de ses cellules, sauf pour un petit nombre de
gènes, qui se trouvent, eux, à l’intérieur de structures internes de la cellule : les
mitochondries. Celles-ci constituent les « centrales énergétiques » de la cellule
sans lesquelles aucun organisme ne peut survivre.

Source : [Link] – [Link] (groupe Izéos).

[Link]
 — 108 —

Cet ADN dit « mitochondrial » (ADNmt) possède la particularité d’être

transmis de génération en génération uniquement par les femmes. Le
spermatozoïde ne transmet pas, ou très rarement, de mitochondries à l’ovule
fécondé ; celles dont les cellules du bébé héritent proviennent uniquement de cet
ovule.

Chez une femme porteuse d’anomalies de l’ADNmt, chaque ovule

contient un nombre variable de mitochondries défectueuses. Celles-ci se
répartissent de manière aléatoire dans les cellules du futur embryon, avec un mode
de transmission très différent de ce qui se passe avec l’ADN du noyau (1).

À ces anomalies de l’ADNmt, est liée l’apparition de maladies dites

« mitochondriales ». Aucune de ces affections ne peut actuellement être soignée.
Plusieurs syndromes ont été décrits, comme le syndrome de Leigh ou la
neuropathie optique de Leber qui provoque la cécité. Les conséquences sont
diverses, parfois sévères (retard mental, cécité, surdité, dégénérescence
musculaire…), voire mortelles. L’incidence des maladies métaboliques
mitochondriales est d’un malade pour 5 000 naissances. L’intensité des
symptômes dépend de la proportion de mitochondries dont l’ADNmt est muté
dans les cellules de chaque organe. Les mères porteuses d’anomalies de l’ADNmt
peuvent donner naissance à des enfants soit en bonne santé, soit ayant des atteintes
plus ou moins sévères, qui développeront pour certains des symptômes
ultérieurement. Il existe en théorie un risque à chaque grossesse, mais il est très
difficile de l’évaluer ou de prédire la sévérité des atteintes. Il n’est pas rare que les
femmes ne prennent conscience qu’elles sont porteuses d’un défaut de l’ADNmt
qu’après la naissance d’un enfant lui-même atteint d’une maladie mitochondriale.

La technique dite de « don », « remplacement » ou « transfert

mitochondrial» est de remplacer les gènes défectueux d’un embryon par ceux
d’une donneuse saine pour que l’enfant naisse sans maladie grave. Ce don pourrait
aider les couples dont la femme est porteuse d’une des anomalies génétiques. En
combinant l’ADN non pas de deux, mais de trois donneurs, par l’assistance d’une
fécondation in vitro, celle-ci éviterait la transmission de maladies rares transmises
uniquement par les cellules de la mère.

Comme on l’a vu, le Royaume-Uni a été le premier pays au monde à

autoriser le transfert mitochondrial.

Le journal Libération (2) a fait état d’avis opposés au transfert

mitochondrial : « Pour les défenseurs de la technique, elle constitue une avancée
majeure. Elle "offre aux familles la première lueur d’espoir d’avoir un bébé qui
pourra vivre sans douleur ni souffrances", écrit un collectif d’associations
internationales dans une lettre ouverte aux députés. Lord Robert Winston, l’un des

(1) « Les maladies mitochondriales », Agnès Roity, Marlène Rio et Arnold Munnich – [Link]
(2) [Link]
 — 109 —

pionniers de la fécondation in vitro, assure que "la procédure est comparable à une
simple prise de sang" ».

« Pour ses opposants, cette technique va trop loin en matière de

modification génétique et ouvre la boîte de Pandore de la sélection des bébés.
"Une fois cette frontière éthique franchie, une fois acté le fait qu’il est permis de
manipuler le génome humain, il deviendra difficile de ne pas franchir les étapes
suivantes pour aboutir à un monde de bébés fabriqués sur mesure, un scénario que
tout le monde veut éviter", s’alarme David King, de l’association Human Genetics
Alert.[…] "Il faudra les surveiller toute leur vie, ainsi que leurs enfants. Nous ne
connaissons pas encore l’interaction entre les mitochondries et l’ADN nucléaire.
Dire que c’est comme changer une pile est trop simpliste, c’est beaucoup plus
compliqué", souligne le Dr Trevor Stammers de l’université St-Mary de
Twickenham, dans le Daily Telegraph. »

Aucun don de mitochondrie n’a encore été effectué au Royaume-Uni, mais

deux essais ont eu lieu au Mexique et en Ukraine. Le 27 septembre 2016, le
journal New Scientist, a publié un article sur la naissance d’un bébé au Mexique,
cinq mois auparavant, par un transfert mitochondrial, le but étant d’empêcher la
transmission d’une maladie génétique, le syndrome de Leigh ou encéphalomyo-
pathie nécrosante subaiguë, qui avait causé la mort des deux premiers enfants d’un
couple jordanien, à l’âge de 6 ans et 8 mois.

C’est une maladie neurologique progressive qui se déclare le plus souvent

chez le nourrisson de moins d’un an, et qui concerne une naissance sur 36 000.
Entre 10 à 30 % des cas sont liés à un dysfonctionnement des mitochondries, Les
mitochondries de la femme de ce couple jordanien est porteuse de cette variante
du syndrome de Leigh.

Ainsi, ce couple s’est adressé au docteur américain John Zhang, président

fondateur du Centre de fertilité New Hope de New York, une clinique qui a des
antennes en Chine, en Russie et au Mexique, pour procéder à une tentative de
fécondation in vitro (FIV) faisant appel à une des deux techniques de transfert du
noyau. La première de ces techniques, le transfert pronucléus, autorisée au
Royaume-Uni, a été refusée par le couple pour des raisons religieuses, car elle
impliquait la destruction d’au moins un embryon fécondé.

La technique retenue a été le transfert de fuseau maternel (spindle nuclear

transfer), elle a consisté à transférer le noyau de l’ovule de la mère dans l’ovule
énucléé de la donneuse, puis à le féconder avec le sperme du père et ensuite
d’implanter l’embryon. On peut voir ci-après un schéma publié par l’Agence
France Presse (AFP), à partir d’une source provenant de la HFEA, expliquant le
transfert de fuseau maternel.
 — 110 —

LE TRANSFERT MITOCHONDRIAL

Source : AFP, via HFEA.

Le petit garçon est né en avril 2016 au Mexique où, selon le docteur, « il

n’y a pas de règle », alors que la loi américaine ne permet pas l’usage de cette
technique. Seulement 1 % de ses mitochondries portent le gène du syndrome de
Leigh, ce qui est encourageant car les symptômes apparaissent à partir de 18 %.
L’enfant est surveillé par l’équipe médicale du Dr Zhang pour s’assurer que les
mitochondries malades ne se multiplient pas. Les résultats de l’étude ont fait
l’objet d’une publication d’Elsevier, à la suite du congrès de la société américaine
pour la médecine reproductive à Salt Lake City en octobre 2016.

M. Sian Harding, qui a mené l’examen éthique de la procédure acceptée

au Royaume-Uni, considère que la méthode utilisée par Dr Zhang est une
approche éthique, car évitant de détruire des embryons et en utilisant un embryon
mâle. La transmission à sa descendance des mitochondries d’un individu né par
cette technique pose des questions dans la mesure où des incertitudes persistent
concernant l’interaction entre l’ADN nucléaire de la mère et l’ADN mitochondrial
de la donneuse.

Le Dr John Zhang n’est pas le seul à avoir utilisé la technique. Le

Dr Valery Zukin, un médecin ukrainien, directeur de la clinique Nadiya pour la
médecine reproductive, a permis à deux nouveaux bébés de naître en janvier 2017,
grâce à cette technique. Ce cas a fait polémique pour deux raisons. La première est
que le docteur ukrainien a utilisé cette technique pour un cas d’infertilité
inexpliqué et non pas pour une maladie mitochondriale non identifiée. La seconde
est que l’un de ces bébés est une petite fille, qui pourrait donc transmettre ses
mitochondries. Ces exemples illustrent la nécessité de la création au niveau
international d’un groupe d’experts réfléchissant aux enjeux éthiques et médicaux
du développement des nouvelles biotechnologies.
 — 111 —

Le journal Le Monde signale que deux études appellent à la prudence dans

l’usage de la technique du transfert mitochondrial. Une étude espagnole publiée
dans Nature le 6 juillet 2016 observe une altération progressive des fonctions
mitochondriales de rongeurs possédant un ADN nucléaire différent de leur
ADNmt, leur santé déclinait et leur longévité était diminuée. En mai 2016, une
étude publiée dans la revue Cell Stem Cell par des scientifiques italiens et japonais
montrait que même une petite fraction de mitochondries importée lors du transfert
de noyau pouvait recoloniser l’ovocyte d’accueil et des lignées cellulaires qui en
étaient tirées, un phénomène susceptible de « compromettre l’efficacité du
remplacement mitochondrial ».

Cependant, toujours selon Le Monde, « pour Mme Julie Steffann, du

laboratoire de génétique moléculaire de l’Institut Necker à Paris, qui vient de
lancer un programme d’évaluation des risques liés au transfert nucléaire, à partir
d’embryons humains anormaux donnés à la recherche, la naissance de ce premier
bébé est "un message d’espoir pour les patients" ». « Cette première "montre que
le transfert nucléaire chez l’humain peut aboutir à un enfant vivant, ce qui n’avait
jamais été fait". Le généticien américain M. Shoukhrat Mitalipov (université de
l’Oregon) l’avait réalisé avec succès en 2009 sur des macaques rhésus ».

En France, cette technique est condamnée par l’association Alliance

VITA, qui regrette que la communauté internationale se retrouve devant le fait
accompli d’un enfant à « triple filiation ». La critique de cette naissance est
émotionnellement très forte, comme le reflètent les termes « FIV 3 parents »,
« prise d’otage » et « stop bébé OGM ». Pour le Dr Blanche Streb, directrice des
études d’Alliance VITA, de nombreuses inconnues pèsent déjà sur l’enfant à
naître (1). Quelles seront les potentielles conséquences sur son développement, sur
sa santé ? Quelle sera l’empreinte psychologique de cette « triple filiation » et de
ces conditions de naissance ? Pour elle, les scientifiques bafouent les règles
éthiques !

Alliance VITA souligne également le problème que représente le manque

d’information disponible sur le développement à venir de ces enfants. Elle a
rappelé l’article 13 de la convention d’Oviedo, qui interdit les modifications sur le
génome humain héréditaires et non thérapeutiques. Selon le raisonnement de
l’association, cet article pourrait s’appliquer à la naissance de la petite fille, les
modifications éventuelles de son génome étant héréditaires. Il pourrait également
s’appliquer à celles du petit garçon né en Ukraine, car elles ne sont pas effectuées
dans un but « thérapeutiques » au sens de l’article 13 de la convention.

(1) Voir, dans le tome II, le compte rendu de l’audition publique de l’OPECST du 27 octobre 2016. Voir
également le site internet d’Alliance Vita : [Link]
technique-de-la-fiv-3-parents-une-transgression-sans-precedent/
 — 112 —

9. Quelles modifications de la loi bioéthiques en 2018 ?

Les rapporteurs pensent que ce débat sur le transfert mitochondrial doit

rester ouvert. Il est bien sûr nécessaire qu’une instance de régulation autorise au
préalable, dans le cadre de la loi, l’utilisation de nouvelles technologies. Ce débat
est identique à celui qui est intervenu pour le DPI il y a plus de vingt ans.

Car d’un côté, il y a des incertitudes sur les conditions dans lesquelles les
mitochondries se recréent lors des divisions cellulaires. Il faut donc répondre au
préalable aux questions de l’altération progressive éventuelle des fonctions
mitochondriales ou encore de la possibilité de redéveloppement des mitochondries
dont un gène est altéré. Mais ce n’est pas en communiquant des slogans comme
« Bébé a trois parents » ou « Bébé médicament » que l’on instaurera un débat
apaisé car, même si bien sûr les mitochondries ne sont pas comparables à des
organes comme le cœur, le rein ou le poumon, que l’on peut transplanter parce que
la loi l’autorise, on procède à un transfert d’organelles. La mitochondrie n’est pas
comparable à une cellule, car son ADN ne code que pour 13 protéines et pour une
partie seulement des ARN servant à la fabrication de ces protéines ; tous les autres
composants biochimiques de la mitochondrie sont codés par des gènes du noyau
de la cellule. Cette interaction entre le noyau cellulaire et la mitochondrie est donc
majeur. Les rapporteurs proposent donc que, lors du réexamen de la loi bioéthique
prévu en 2018, le Parlement se saisisse de cette question. Ils pensent également
qu’il faudra étudier la possibilité d’autoriser le dépistage préimplantatoire des
facteurs génétiques ou métaboliques lors du développement embryonnaire chez
des populations à risque. Cela permettra de réduire le délai nécessaire pour obtenir
une naissance viable, abaissera l’incidence des fausses couches, réduira le nombre
des grossesses multiples, diminuera le nombre de transfert d’embryons non
viables, évitera la congélation d’embryons anormaux et enfin limitera les
embryons surnuméraires. Les nouvelles biotechnologies d’hybridation
génomiques évitent d’avoir recours à une médecine hasardeuse avec des
conséquences néfastes, car on a montré que 60 % des embryons transférés ont des
anomalies génétiques graves et sont non viables sur le plan métabolique.

Recommandation n° 6 : L’examen du transfert de l’ADN mitochondrial en 2018

– Propose d’intégrer la question du transfert d’ADN mitochondrial lors du réexamen de la loi
bioéthique prévu en 2018, d’en débattre lors d’états généraux organisés par le Comité
consultatif national d’éthique (CCNE).

Recommandation n° 7 : Réexamen de la loi de bioéthique en 2018

– Souhaite que, lors de ce réexamen, soit examinée l’autorisation de pouvoir diagnostiquer,
lors d’un diagnostic préimplantatoire (DPI), les maladies dues à des facteurs génétiques ou
métaboliques pour des populations à risque, ou les possibilités de conservation d’ovocytes.
 — 113 —

III. LES BIOTECHNOLOGIES APPLIQUÉES À LA LUTTE BIOLOGIQUE ET AU

DÉVELOPPEMENT DURABLE

Cette partie traite du forçage génétique (gene drive), biotechnologie qui

vise à modifier une espèce vivante, comme les moustiques pour lutter contre une
maladie qui se transmet à l’homme, ainsi que des autres biotechnologies
industrielles et environnementales (« blanches »).

A. LA LUTTE CONTRE LES MALADIES A TRANSMISSION VECTORIELLE

Selon la définition de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), « les

vecteurs sont des organismes vivants capables de transmettre des maladies
infectieuses d’un hôte (animal ou humain) » à un autre vertébré. « Il s’agit souvent
d’insectes hématophages. » Lors d’un repas de sang, ils ingèrent des micro-
organismes pathogènes, soit des vers (filaires, schistosomes), soit des
unicellulaires, comme dans le cas du paludisme ou de la maladie de Chagas, soit
des bactéries comme dans la borréliose (la maladie de Lyme), ou la peste, ou soit
des virus comme dans la chikungunya, la dengue, la fièvre jaune, la fièvre du Nil,
ou le Zika, présents dans un hôte infecté, pour les réinjecter dans un nouvel hôte à
l’occasion de leur repas de sang suivant. Les moustiques sont les vecteurs les
mieux connus, mais il en existe d’autres, comme les tiques, les mouches, les
phlébotomes, les puces, les triatomes et certains gastéropodes d’eau douce. Il
existe environ 3 400 espèces différentes de moustiques dans la biosphère, dont une
minorité est vectrice de maladies.

Il est à noter qu’en France, le Haut Conseil des biotechnologies (HCB) a

été saisi par la ministre de l’environnement, de l’énergie et de la mer de
l’utilisation de moustiques génétiquement modifiés dans le cadre de la lutte
antivectorielle. Le HCB organisera un colloque le 7 juin 2017 pour présenter son
avis, qui sera élaboré à partir d’une part d’un rapport scientifique établi
conjointement avec le Centre national d’expertise sur les vecteurs (CNEV), et
d’autre part, du travail conduit au sein du HCB sur les aspects socio-économiques
et éthiques.

Les maladies à transmission vectorielle sont causées par des pathogènes et

des parasites présents dans les populations humaines. « Chaque année, on relève
plus d’un milliard de cas (dont plus d’un million de décès) dans le monde,
imputables à des maladies à transmission vectorielle telles que le paludisme, la
dengue, la schistosomiase, la trypanosomiase humaine africaine, la leishmaniose,
la maladie de Chagas, la fièvre jaune, l’encéphalite japonaise ou l’onchocercose ».
Nous savons maintenant que le virus Zika est responsable du syndrome de
Guillain-Barré et de microcéphalies.
 — 114 —

Selon les statistiques publiées par l’OMS, les maladies à transmission

vectorielle sont responsables de plus de 17 % des maladies infectieuses, et
provoquent plus d’un million de décès chaque année. La dengue menace, à elle
seule, plus de 2,5 milliards de personnes, dans plus de 100 pays. Elle est la cause
de 30 000 décès par an. Les méthodes de lutte traditionnelle ont permis d’abaisser
le nombre de décès dus au paludisme de 1 million en l’an 2000 à 450 000 par an.
Ce sont les enfants qui paient le plus lourd tribut avec 1 000 enfants qui décèdent
chaque jour de cette terrible maladie.

L’OPECST a consacré une audition publique, le 7 avril 2016, aux

maladies à transmission vectorielle : aux caractéristiques de la transmission, à
l’évolution du virus Zika en France et dans le monde et aux stratégies de lutte. À
la suite de cette audition publique, un rapport (n° 3898) présenté par MM. Roland
Courteau et François Commeinhes, sénateurs, a été publié le 29 juin 2016 (1).

Les voyages sur tous les continents, le commerce mondialisé,

l’urbanisation non maîtrisée, le réchauffement climatique dans certains pays,
ont un effet sur la transmission de nouvelles maladies. Certaines de ces
maladies, comme la dengue, ou les infections dues au virus chikungunya et au
virus du Nil, apparaissent dans des pays qui en étaient jusqu’alors exempts.
Selon l’OMS : « Les modifications des pratiques agricoles, dues aux
variations de la température et des précipitations, peuvent influer sur la
propagation des maladies à transmission vectorielle ». Le suivi des données
climatiques permet de « prédire la distribution et les tendances à plus long
terme du paludisme et d’autres maladies sensibles au climat ».
L’OMS a publié en mars 2016 un opuscule intitulé « Protéger la santé et la
sécurité des personnes travaillant à la lutte antivectorielle d’urgence contre les
moustiques de type Aedes – Lignes directrices provisoires à l’intention des
personnes travaillant à la lutte antivectorielle et des agents de santé » (2). Ce
document fournit des recommandations sur les mesures essentielles visant à
protéger la santé et la sécurité des opérateurs et des autres personnes prenant part à
la lutte antivectorielle d’urgence contre les moustiques de type Aedes spp.,
notamment la pulvérisation spatiale d’insecticides, l’application de larvicide,
l’utilisation de moustiquaires et, dans certains cas, la pulvérisation à effet
rémanent à l’intérieur des bâtiments. Il est destiné à être utilisé par les
gestionnaires et opérateurs de la lutte antivectorielle, les professionnels de la santé
publique, les membres des professions médicales, les agents de santé de district et
les ministères de la santé. La question qui se pose aujourd’hui est celle de
l’utilisation des biotechnologies contre certaines de ces maladies. L’OMS
considère que les biotechnologies incluant le forçage génétique constituent un
instrument supplémentaire dans la trousse à outils de lutte contre les

(1) [Link]
(2) [Link]
 — 115 —

maladies vectorielles et interviennent en complément des moyens traditionnels

qu’elle préconise (insecticides, répulsifs, vêtements protecteurs, moustiquaires,
moustiquaires imprégnées…).

Les chercheurs se sont intéressés aux mécanismes cellulaires de l’infection

par un parasite, une bactérie ou un virus, et se sont posés la question de savoir si,
par exemple, un moustique génétiquement modifié pouvait permettre de lutter
efficacement contre une maladie. Plusieurs stratégies ont pu être développées pour
empêcher de transmettre l’agent infectieux à l’hôte.

1. La modification des propriétés génétiques des vecteurs

Les « anciennes » biotechnologies appliquées aux insectes sont de

plusieurs types : soit empêcher le moustique de transmettre la maladie, soit le
contrôle des populations de moustiques. Dans le premier cas la modification agit
comme une « vaccination », dans le deuxième cas elle agit comme un
« insecticide ».

a. Empêcher le moustique de transmettre la maladie

On peut distinguer deux modalités. La première consiste à changer une

protéine par un transgène afin que le pathogène ne soit plus capable de se
développer. Elle fonctionne en théorie avec tout type de moustique. Si les
recherches aboutissent, elles permettraient d’envisager de modifier les moustiques
pour les rendre résistants. Celle modalité est, par exemple, utilisée avec les
anophèles par M. Eric Marois, chargé de recherche à l’université de Strasbourg et
à l’INSERM. Par la deuxième modalité, le moustique transgénique exprime un
anticorps par lequel on désactive une protéine dont le parasite avait besoin. Cette
deuxième modalité ne fonctionne qu’avec les anophèles. Elle est notamment
utilisée par l’équipe d’Ethan Bier et de Valentino Gantz à l’université de
Californie – San Diego. Le blocage de l’entrée d’agents pathogènes fait en sorte
que les moustiques ne sont plus capables de transmettre des maladies.

Dans le cas du paludisme, une protéine de parasite joue un rôle majeur

dans l’infection. Des moustiques transgéniques expriment un anticorps qui bloque
cette protéine pour empêcher le mécanisme, on peut comparer dans ce cas la
modification génétique à une vaccination.

b. Le contrôle des populations de moustiques

Dans d’autres cas, des chercheurs ont réussi à empêcher la transmission du

vecteur en saturant une zone infestée de mâles stériles, ce qui diminue fortement
les populations de moustiques.

La société anglaise de biotechnologies Oxitec, leader mondial de la

modification génétique des moustiques, créée en 2002 par l’université d’Oxford,
s’en est fait une spécialité, avec le moustique aedes aegypti (moustique de la fiève
jaune) avec les maladies suivantes : dengue, virus Zika, chikungunya, fièvre jaune.
 — 116 —

En 2015, elle a été rachetée par la société américaine Intrexon Corp pour
160 millions de dollars. Cette entreprise a développé une méthode de contrôle
de la population d’insectes, modifiés génétiquement, pour en faire une sorte
d’« insecticide vivant ». Ainsi, les insectes porteurs de virus ou de maladies, ou
encore ceux ravageant les cultures agricoles peuvent être contrôlés sans
l’utilisation d’insecticide, donc de façon plus respectueuse de l’environnement.
Cette stratégie consiste à lâcher de grandes quantités de moustiques stériles, puis
de maintenir un ou deux lâchers moins importants dans les années qui suivent
pour empêcher le rebond de la population de moustiques. L’avantage de la
méthodologie préconisée par Oxitec est qu’elle permet une certaine forme de
réversibilité : sans lâchers réguliers, les moustiques d’autres régions recolonisent
la zone ciblée. Le but n’est pas l’extinction des espèces de moustique, mais leur
contrôle et une diminution sensible de leur nombre. On teste actuellement la
capacité à couvrir les zones urbaines à plus ou moins grande échelle.

Selon l’entreprise, la méthode fonctionne mieux qu’avec des insecticides

et encore mieux dans la nature, dans l’environnement réel et ouvert dans lequel
vivent les insectes. Elle a des similitudes avec la technique plus ancienne de la
stérilisation des insectes par irradiation. On introduit dans l’insecte une cassette
(morceau d’ADN) qui contient un transgène. La protéine introduite active de
façon incontrôlée un gène qui fait mourir le moustique. Un insecte est ainsi
modifié en introduisant un gène rendant sa progéniture non-viable, donc en le
rendant stérile. Les insectes modifiés ont besoin d’un antibiotique, la tétracycline
pour survivre. L’activité de ce gène peut être inhibée par cet antibiotique, ce qui
permet de cultiver la souche d’insecte en laboratoire. Si ces animaux sont libérés
en grand nombre et s’accouplent avec des femelles, la dépendance aux
antibiotiques est transmise à la génération suivante et la progéniture meurt.

La première expérimentation s’est déroulée en 2009, sur les îles Caïman et

elle a été financée par la fondation Bill et Melinda Gates. Environ trois millions
d’insectes mâles de type aedes aegypti modifiés (dénommés OX513A) ont été
libérés. Après onze semaines, la population d’insectes a diminué de 80 %. Cela a
permis de démontrer que les insectes mâles modifiés étaient capables de survivre
en condition réelle et de se reproduire avec des moustiques femelles sauvages. En
mai 2016, les îles Caïman ont annoncé leur désir d’utiliser ce programme pour
combattre les virus portés par ces moustiques.

En 2011, la même expérience menée au Brésil en collaboration avec

l’entreprise Moscamed et l’université de Sao Paulo a permis de constater la
réduction de 80 à 95 % des insectes. En avril 2014, pour lutter contre le virus
Zika, le produit OX513A contre le moustique aedes aegypti a été approuvé par la
Commission nationale de biosécurité technique du Brésil. Un essai a été réalisé en
2016 dans la ville de Piracicaba, près de Sao Paulo. Le but est de décimer la
population de moustiques, qui a effectivement été réduite de 80 %, mais
localement et temporairement, car les années suivantes, il faut recommencer des
lâchers. Une évaluation du coût de cette technique est nécessaire avant d’envisager
de la généraliser. En 2016, l’agence chargée des régulations de santé au Brésil
 — 117 —

(Anvisa) a déclaré souhaiter que la société Oxitec prouve la fiabilité et la sûreté de

cette technologie, et surtout que la transmission du virus entre moustiques
s’affaiblisse dans le temps (réversibilité).

D’autres essais en plein champ ont été effectués en Malaisie et au Panama.

Un prochain essai sur les ilots (keys) de Floride est en cours d’autorisation par la
Food and Drug Administration (FDA).

La technique d’Oxitec présente l’avantage de ne pas avoir d’effets

collatéraux comme les insecticides chimiques. Elle a néanmoins l’inconvénient
majeur d’avoir une efficacité très limitée dans le temps. Elle ne réduit que très
ponctuellement la population d’insectes.

2. Le biocontrôle par la bactérie wolbachia

Un autre projet concerne des moustiques chez lesquels est introduite une
bactérie wolbachia. Celle-ci colonise les moustiques avec, encore une fois, deux
modalités possibles : soit accroître leur résistance aux virus (dengue, Zika) ; soit
rendre les moustiques mâles stériles. Il est possible de combiner les deux. Les
moustiques ne sont pas modifiés génétiquement. Les équipes leaders référentes
dans la lutte biologiques par des bactéries de type wolbachia, résident en
Australie.

Un test est en cours sur l’île de Paquetá dans la baie de Rio de Janeiro au
Brésil. Il a permis d’augmenter la résistance du moustique aux virus. Un autre test
est en cours en Afrique. Le programme Eliminate Dengue, en partie financé par la
fondation Bill et Melinda Gates, a permis d’introduire le même type de
moustiques porteurs de la bactérie wolbachia en Australie, Brésil, Colombie,
Indonésie et Vietnam, afin de lutter contre la dengue (1).

La Chine expérimente également des lâchers de moustique à grande

échelle. Une entreprise de la région de Ghangzhou, au sud-est de la Chine, se
définit comme « la plus grosse fabrique de moustique du monde ». Elle a introduit
wolbachia dans un moustique initial, qui a transmis à près de 20 millions de
descendants de moustiques de type Aedes albopictus la bactérie wolbachia, de
génération en génération. Dans ce cas particulier, wolbachia rend stériles les
accouplements entre mâles infectés et femelles sauvages. Un premier lâcher de
500 000 moustiques mâles a été effectué sur une île au large de la ville en mars
2015. Cette expérience, menée par un professeur de l’université chinoise Sun Yat-
Sen et de l’université américaine du Michigan, Xi Zhiyong, démontre une baisse
de 50 % de la population des moustiques sur l’île. Un second lâcher de 20 millions
de moustiques par semaine, toujours en Chine, est prévu pour 2017.

(1) [Link]
 — 118 —

3. L’utilisation des technologies CRISPR et les potentialités du forçage

génétique (gene drive)

Nous sommes aujourd’hui confrontés aux limites des méthodes de lutte

actuelle contre les insectes, car même si, comme l’indique l’OMS, les moyens de
lutte traditionnelle ont permis d’abaisser le nombre de victimes de ces terribles
maladies, les insectes s’adaptent en permanence et mettent en place des stratégies
de résistance ou de contournement. C’est là que CRISPR-Cas9 avec la technologie
du forçage génétique apporte une potentialité nouvelle.
Le forçage génétique est une technique d’ingénierie génétique qui permet
de propager une modification génétique au fil des générations. Le forçage
génétique peut être utilisé de deux façons très différentes, puisqu’il peut soit
permettre d’insérer des gènes qui bloqueraient la transmission de virus pour
réduire la transmission du virus sans éliminer les moustiques, soit éradiquer les
populations de moustiques et autres vecteurs. Il consiste à déjouer (ou à forcer) les
lois de la génétique mendélienne où un chromosome vient du mâle, l’autre de la
femelle. Il constitue un mécanisme de propagation pour transférer ces
modifications au sein de la population sauvage au fil des générations et pourrait
s’avérer d’une grande efficacité.

Par rapport à la technique d’Oxitec précédemment décrite, le forçage

génétique présente une efficacité puissance dix par le fait que la modification de
l’espèce se maintient toute seule dans le temps et s’amplifie dans l’espace.
L’entreprise privée Oxitec s’est en effet déclarée non intéressée par la technique
de forçage génétique, sans doute pour des raisons de rentabilité, car par une seule
opération avec cette technique permet de modifier une population entière de façon
durable. Cela ne justifie pas commercialement l’énorme investissement d’usines à
moustiques… Ce type de raisonnement pose la question du choix entre
commercialisation ou action publique sur ces techniques.
En organisant le transfert d’un gène d’infertilité sur les deux allèles
(chromosomes), on obtient un forçage génétique à but d’élimination. Les
nouvelles biotechnologies permettent donc de transférer le gène d’infertilité à
chaque nouvelle génération de moustique. Chaque croisement entre un moustique
sauvage et un moustique modifié et stérile ne donne que des moustiques stériles.
Eric Marois, l’a résumé lors de l’audition publique du 7 avril 2016 : « cette
réparation de l’ADN a donc pour effet de produire une photocopie du
chromosome transgénique dans le chromosome sauvage pour obtenir ainsi deux
copies du chromosome transgénique. Cet organisme, s’il s’agit d’une femelle, sera
stérile... Ce forçage génétique n’est rien d’autre qu’une sorte de système
contraceptif pour les insectes ».

La technique du forçage génétique, qui fonctionne en théorie sur toute

espèce à reproduction sexuée, est décrite sommairement ci-dessous. L’application
à laquelle on pense immédiatement concerne les moustiques vecteurs de maladies.
D’autres espèces animales comme les mammifères invasifs (rats, belettes,
opossums…) pourraient un jour être concernées. En relâchant simplement
 — 119 —

quelques individus modifiés qui possèdent une portion d’ADN élaborée par
l’homme (appelée cassette de forçage génétique – gene drive) (1) dans une
population naturelle, on peut théoriquement obtenir en quelques dizaines de
générations une population entièrement contaminée par cette cassette. En
introduisant au préalable dans la cassette la séquence d’ADN qui convient
(conférant une résistance au parasite du paludisme par exemple), il est donc
possible de transformer, voire d’éteindre une espèce de la nature.

PROPAGATION D’UNE MUTATION CLASSIQUE

ET D’UNE CASSETTE GENE DRIVE

Source : Baptiste Morizot et Virginie Orgogozo.

Comme l’expliquent M. Baptiste Morizot et Mme Virginie Orgogozo (2),

« chaque individu est représenté schématiquement par une paire de chromosomes.
Les individus portant la mutation rouge ou la cassette de forçage génétique (gene
drive) sont encadrés en rouge.

« En théorie, si 10 individus génétiquement modifiés et possédant une

cassette de forçage génétique sont introduits dans une population naturelle de
100 000 individus, alors plus de 99 % des individus seront porteurs, en moyenne
de cette cassette au bout de seulement 12-15 générations. À l’inverse, une
mutation génétique présente dans les mêmes proportions aura disparu de la
population au bout de quelques générations, sauf si elle possède un avantage
sélectif.

(1) Cette cassette « CRISPR » est constituée d’un guide ARN qui reconnaît la portion d’ADN à modifier et
d’une protéine Cas9 qui sert de ciseau pour modifier ou insérer un gène sur la paire de chromosomes.
(2) « Faut-il relâcher le "gene drive" dans la nature ? Enjeux civilisationnels des « OGMs sauvages » Baptiste
Morizot, philosophe, maître de conférences, université d’Aix-Marseille, et Virginie Orgogozo, biologiste,
directrice de recherche au CNRS, Institut Jacques Monod, Paris, mai 2016.
[Link]
 — 120 —

Cette technique permet ainsi de disséminer à grande vitesse une

modification du génome dans l’ensemble d’une population d’individus soumis à
une reproduction sexuée ».

Le forçage génétique ne date pas de CRISPR-Cas9, mais cette technique

l’a rendu très facilement utilisable. La première publication sur le forçage
génétique a été signée par M. Austin Burt 2003, qui qualifiait sa technologie de
transfert de « gène égoïste » car elle pouvait ensuite modifier toute la
population (1). D’autres auteurs ont publié des travaux qui portaient en germe
celles qui se sont développées grâce aux nouvelles biotechnologies et à CRISPR-
Cas9 (2). Le premier exemple de forçage génétique chez les moustiques a été
publié en 2011. Comme il était encore difficile de produire des ciseaux
moléculaires à séquence spécifique de type CRISPR, le site-cible de l’enzyme,
une endonuclease, avait été artificiellement introduit dans le génome, fournissant
la preuve de principe.

Le ciseau moléculaire que constitue CRIPSR-Cas9 a incontestablement

donné le véritable coup d’envoi du forçage génétique. L’équipe de l’université de
Californie à San Diego (UCSD), avec Ethan Bier, professeur en biologie
cellulaire et du développement, et Valentino Gantz, post-doctorant, à qui les
rapporteurs ont rendu visite, viennent de produire des moustiques modifiés
génétiquement par CRISPR-Cas9 pour résister aux parasites responsables du
paludisme (plasmodium) et qui sont capables, contrairement aux règles de
l’hérédité de Mendel, de transmettre cette modification à près de 98% de leur
descendance, grâce au forçage génétique qui est donc une sorte de copier-coller
qui passe d’un gène à l’autre. Chaque femelle transmet seulement le patrimoine
génétique du mâle (modifié), comme le montre le schéma présenté ci-dessus. En
dix générations de moustiques (soit un à deux ans), 100 % d’une population peut
être modifiée. Les chercheurs ont fourni la preuve du concept en modifiant la
couleur des yeux de mouches par fluorescence. Ils peuvent modifier des
moustiques pour les rendre résistants à des parasites du genre plasmodium
transmis par des moustiques infectés. La mise au point de ce mécanisme de
copier/coller génétique pour propager un gène nouveau au sein d’une population
sauvage au fil des générations est une avancée majeure (3). Il permet, comme
l’indique une note des services scientifiques de l’ambassade de France aux États-
Unis, du 4 décembre 2015 (4), la « transmission du mécanisme à l’intégralité de la
génération suivante et l’installation progressive du transgène dans la population.
Ce système pourra ainsi conduire à l’immunisation au fil des générations, de cette
espèce de moustique face au parasite ».

(1) “Site-specific selfish genes as tools for the control and genetic engineering of natural populations”,
M. Austin Burt, Department of Biological Sciences and Centre for Population Biology, Imperial College,
Silwood Park, Ascot.
(2) Knipling 1979; Curtis 1985; Hastings 1994.
(3) [Link]
turning-back/
4) [Link]
 — 121 —

Les deux chercheurs Ethan Bier et Valentino Gantz estiment que leur
méthode de forçage génétique permet de ne cibler qu’une seule espèce et est donc
préférable à celle des insecticides, qui nécessitent des traitements répétés, et qui
tuent tous les moustiques indistinctement. « L’intérêt de l’utilisation du forçage
génétique est que l’on peut choisir le moustique à éliminer, alors que les
insecticides tuent sans discernement ». Ils estiment que le risque de contamination
des autres moustiques, voire d’autres organismes vivants, est très faible. « Oui, il y
a un risque, mais si on ne fait rien, on condamne de fait des milliers de personnes
à mourir ».

Ethan Bier et Valentino Ganz ont testé leur méthode en milieu confiné sur
le paludisme. Ils souhaitent maintenant la tester, en partenariat, avec d’autres
centres de recherche, sur la dengue et le virus Zika. Ils envisagent de
l’expérimenter d’ici un an, en milieu ouvert, sur une île contaminée par le
paludisme avec une seule espèce de moustique porteur du parasite. Ils
demanderont les autorisations règlementaires pour généraliser cette
expérimentation d’ici cinq ans. Ils posent également la question du protocole de
Carthagène qui interdit tout transfert de génome dans un virus, ce qui pourrait
fortuitement se produire en utilisant cette technique, et souhaitent que ces
questions soient traitées par l’OMS et par le Programme des Nations unies pour
l’environnement (PNUE) pour fixer un cadre à l’utilisation des technologies de
forçage génétique en se conformant à des règles éthiques.

D’autres équipes travaillent sur le forçage génétique, ainsi celle de

l’université de Californie à Irvine (Anthony James), celles de l’Imperial College
de Londres (Andrew Hammond, Tony Nolan, Andrea Cristani) ou encore celle de
l’université de Strasbourg (Eric Marois).

Les premières expérimentations de moustiques modifiés avec forçage

génétique sont donc attendues très prochainement.

Le forçage génétique a ses défenseurs et ses détracteurs. S’il offre

l’avantage d’un moindre épandage d’insecticides, qui tuent les insectes et autres
animaux de l’écosystème (notamment aquatiques) de façon indifférenciée et dont
les effets sur la santé humaine sont plus ou moins toxiques, il pourrait aboutir à
une modification permanente, voire à l’extinction de l’espèce en rendant les
femelles stériles.

Ces recherches suscitent des espoirs et des craintes. L’une de celles sur
lesquelles les rapporteurs attirent l’attention est celle du caractère irréversible de
l’introduction des gènes que portent ces moustiques de laboratoire ou d’autres
éventuels vecteurs dans les populations sauvages et les conséquences écologiques
qui pourraient en résulter. La question de l’effondrement de la biodiversité se pose
bien sûr, mais tous les experts pensent que l’agriculture hautement productive, le
recours aux pesticides et engrais chimiques ont eu plus d’incidences sur la
transformation globale du monde vivant que les techniques de modifications
ciblées de gènes de certains vecteurs.
 — 122 —

Les rapporteurs pensent que le contrôle des populations d’insectes porteurs

de maladies est plus ciblé donc moins nocif que l’usage des insecticides en grande
quantité, comme cela se pratique encore aujourd’hui.

La grande variabilité génétique des espèces sauvages par rapport aux

modèles de laboratoire ne garantit pas la stabilité et l’efficacité de l’introduction
de gènes de résistance dans le temps. Les rapporteurs préconisent donc la
réversibilité des systèmes et l’élaboration de règles à l’échelon européen et
international.

4. Position de l’OMS sur les techniques de lutte génétique contre les

maladies à transmission vectorielle

Les rapporteurs ont rencontré à Rome M. Dirk Engels, directeur du

département des maladies tropicales négligées, dépendant de l’OMS. Il leur a
présenté les travaux du Vector Control Advisory Group (VCAG), créé il y a trois
ans, qui conseille l’OMS sur les biotechnologies en lien avec les maladies à
transmission vectorielle,

Ce groupe VCAG fonctionne avec des experts invités, une dizaine de

permanents de toutes les zones du monde. Ponctuellement, l’OMS invite des
experts spécifiques sur les techniques spécifiquement traitées.

L’OMS veut mettre en place, en complément aux méthodes classiques qui

fonctionnent (par exemple les moustiquaires imprégnées), mais qui sont
coûteuses, de nouvelles pratiques qui pourraient avoir un impact sur les
moustiques et sur les maladies dont ils sont porteurs. Le VCAG a reçu une dizaine
de propositions d’études ou d’expérimentations, venant des universités et des
entreprises, qui sont en cours de développement et qui proposent de nouveaux
outils.

Le VCAG est en cours d’évaluation dans trois stratégies de lutte :

1. Les moustiques génétiquement modifiés par la firme Oxitec. D’ailleurs

en 2016, l’OMS a encouragé le processus de contrôle génétique des populations
d’insectes pour lutter contre la propagation du virus Zika.

2. Le biocontrôle par la bactérie Wolbachia. Cette bactérie, qui colonise

les vecteurs, a deux effets selon la souche de wolbachia employée : celui de rendre
stériles les moustiques en diminuant donc les populations, mais aussi celui de
bloquer la transmission des virus.

3. L’utilisation de la technologie CRISPR. L’inactivation d’un gène pose

un problème de réversibilité, bien que M. Dirk Engels estime qu’en soi, l’absence
de réversibilité n’est pas un problème si la technique fonctionne toujours de façon
satisfaisante.
 — 123 —

Pour l’OMS, les manipulations génétiques ne constituent pas une solution

miracle, mais sont complémentaires aux méthodes traditionnelles. Elles seraient
plus efficaces quand les populations de moustiques sont limitées. Le contrôle
d’une population de moustiques a donc une dimension écologique et une
problématique toute différente de celle de la manipulation du génome humain.

Le développement des méthodes biotechnologiques ou d’autres techniques

pour contrôler les populations de moustiques se sont développées en France
(universités de Strasbourg, de Montpellier, de Paris Sud et Institut Pasteur…),
ainsi qu’au Royaume-Uni aux États-Unis, et en Australie. Par contre, les pays les
plus concernés par ces insectes porteurs de maladies vectorielles sont les pays du
sud. C’est pourquoi, afin de faire dialoguer pays du nord et du sud et de
développer une approche plus collaborative entre eux, l’OMS a prévu d’organiser
une réunion sur les enjeux éthiques des techniques de contrôle de la transmission
des maladies vectorielles, en juillet 2017 à Genève. Des experts spécialisés sur les
questions éthiques, y participeront.

De par sa compétence sur la santé et sa couverture mondiale, il revient à

l’OMS de répertorier et coordonner les différents projets de modification
génétique des moustiques, et de créer une instance de dialogue entre les pays du
nord, détenteurs de la technologie, et du sud, principales victimes de ces maladies.

5. Les pays en pointe sur les technologies de modification du génome

des vecteurs

 Le Royaume-Uni est un leader mondial sur ces technologies, mais

également sur la réflexion éthique

Le Royaume-Uni est leader mondial incontesté dans les recherches sur la

modification des moustiques. La Chambre des Lords britannique a publié en
décembre 2015 un rapport sur les insectes modifiés, qui a été suivi d’un large
débat parlementaire.

Le rapport publié le 17 décembre 2015 par la Chambre des Lords sur

« Les insectes génétiquement modifiés » (1) s’organise en cinq chapitres : un
premier introductif, puis la science qui sous-tend les OGM, l’application des
insectes génétiquement modifiés et la technologie, ensuite la commercialisation, la
régulation des insectes et pour finir les inquiétudes, perception et participation du
public.

Le rapport invite le gouvernement à lancer un essai sur le terrain

d’insectes génétiquement modifiés et à conforter le Royaume-Uni dans son statut
de chef de file mondial dans ce domaine de la recherche.

(1) [Link]
 — 124 —

Il conclut que :

– les insectes génétiquement modifiés ont un potentiel considérable pour

lutter contre les maladies transmises par les vecteurs et par les ravageurs agricoles,
mais ils ne constituent pas une recette miraculeuse ;

– le Royaume-Uni, en tant que leader mondial dans ce domaine de la

recherche, pourrait tirer des avantages économiques potentiellement importants ;

– la réglementation de l’Union européenne sur les OGM a constitué un

« échec lamentable » qui risque de dilapider ces avantages ; il pense que le
gouvernement doit donc veiller à ce que le système réglementaire puisse
fonctionner correctement ;

– le déficit d’orientation internationale sur la réglementation et la

gouvernance des techniques d’insectes génétiquement modifiés pourrait affecter
les pays du sud, susceptibles de bénéficier de ces technologies ;

– le gouvernement devrait lancer un programme de participation du public,

en lien avec les essais sur le terrain.

Le rapport recommande au gouvernement, par l’entremise de l’agence

britannique de l’innovation, Innovate UK (1), en partenariat avec les conseils de
recherche, de soutenir la commercialisation de la recherche au Royaume-Uni sur
les insectes génétiquement modifiés.

Le rapport de la Chambre des lords sur les insectes génétiquement

modifiés a été globalement validé par le gouvernement britannique, qui estime
important de maintenir sa position de leader mondial comme sur le développement
des insectes génétiquement modifiés. Le budget attribué à la recherche scientifique
a été maintenu, pour son impact sur la santé publique. Le gouvernement pointe le
manque de coordination internationale concernant ces sujets, et l’impact
écologique que le développement et l’utilisation de ces technologies pourrait
engendrer. Il s’agit donc d’un nouveau défi réglementaire. Les signataires du
rapport proposent d’autoriser les essais dans la nature, qui donneront lieu à un
rapport annuel permettant de voir l’avancée et la durabilité de ces techniques.
Enfin, le gouvernement fait part de son engagement à discuter avec l’ensemble des
représentants et à instaurer un débat public pour présenter ces nouvelles
applications.

Plus généralement, un débat ayant pour but d’identifier les défis et les
opportunités scientifiques, technologiques et environnementales des nouvelles
technologies dans les domaines de l’agriculture et de la santé a eu lieu à la
Chambre des Lords en juin 2016. Les Lords ont pu y évoquer l’urgence d’une

(1) [Link]
 — 125 —

application, telle que le procédé de modification d’Oxitec, qui pourrait participer

au ralentissement de la propagation du virus.

Les Lords souhaitent que la perception par le public de l’utilité des

techniques de modification ciblée du génome change, et qu’il s’approprie les
possibilités qu’elles offrent. Pour eux, il demeure primordial d’établir et de
proposer un débat public pour entendre les inquiétudes de la population sur ce
sujet, relayant ainsi les questionnements d’ordre écologique, les risques que cela
pourrait engendrer, leurs évolutions ou encore le rôle de nouveaux organismes
pathogènes. De plus, ils souhaitent que les risques soient évalués avant toute
commercialisation. Les scientifiques et les législateurs sont conscients des risques
potentiels véhiculés par ces techniques engageant un tournant important dans le
domaine de la science. Ainsi, il est important de poursuivre des réunions de travail
qui encouragent la recherche et l’innovation de ces technologies, ciment d’une
science nouvelle.

 La recherche aux États-Unis se focalise sur la réversibilité des

techniques de forçage génétique

Pour M. George Church, professeur au département de génétique de la

Harvard Medical School, le forçage génétique est une technologie très
prometteuse, notamment pour lutter contre des maladies comme le paludisme.
Mais à son avis, toute nouvelle technique doit être réversible. Avec son équipe, il
développe une procédure de réversibilité (recall), qui semble bien fonctionner
mais qui doit être testée sur d’autres organismes.

Mme Jennifer Doudna, professeur à l’université de Berkeley en

Californie, estime qu’il serait utile de contrôler la dispersion des maladies en
apportant une modification génétique. Cependant, il faut apprécier l’impact sur
l’environnement. Elle dit partager l’avis de George Church sur la réversibilité, car
il est important d’être en mesure de stopper tout processus de propagation d’un
gène dans la nature.

C’est aussi la position de M. Kevin Esvelt, professeur au Massachussetts

Institute of Technology (MIT), qui souhaite le développement des technologies
CRISPR pour modifier certaines espèces, mais que la dissémination dans la
biosphère d’un caractère soit réversible, et qu’un mécanisme d’autorisation soit
mis en place car « nous scientifiques sommes moralement responsables des
conséquences de notre travail ». Il pense que l’actuelle réglementation n’est pas
assez stricte.

L’Union internationale pour la conservation de la nature (UICN) (1) a

d’ailleurs voté une motion refusant la décision de dissémination dans la nature de
« gènes génocidaires ».

(1) Congrès de l’Union internationale pour la conservation de la nature (UICN) à Hawaï en septembre 2016.
 — 126 —

 La Suisse veut une évaluation

Pour M. Patrick Linder, président de la plateforme « biologie » de
l’Académie suisse des sciences naturelles (SCNAT), le contrôle numérique des
insectes vecteurs de maladie est préférable à l’extinction. Le forçage génétique est
un sujet sensible pour des raisons sociétales. Il faut évaluer les conséquences
d’une diminution ou d’une éradication totale d’une espèce avant d’utiliser une
telle technique. Toutefois, cette méthode lui semble meilleure que l’utilisation
d’insecticides, qui ciblent plus largement les variétés d’insectes.

 Les lâchers en plein air de moustiques au Brésil

Comme il a été dit précédemment, au Brésil, des expériences sont en
cours.

M. João Trinidade Marques, professeur à l’université fédérale du Minas

Gerais (UFMG), rappelle que plusieurs essais de lâchers de moustiques modifiés
ont été effectués au Brésil (1).

Il n’y a pas encore de lâchers de moustiques modifiés avec forçage

génétique (gene drive), qui pourraient être autorisés dans trois à cinq ans. La
question est maintenant éthique et réglementaire. Des associations s’y opposent
catégoriquement et l’UICN a demandé un moratoire jusqu’en 2020 pour laisser le
temps de mettre en place une réglementation internationale.

Les mécanismes de réversibilité (recall) fonctionnent en laboratoire. Il

reste à les tester dans la nature. M. João Trinidade Marques regrette l’absence de
coordination entre les groupes de recherche qui modifient des moustiques. Il
propose la tenue d’une conférence mondiale sur le sujet.

M. Alexandre Nepomuceno, chercheur de l’Embrapa et spécialiste de la

CTNBio (commission technique nationale de biosécurité), explique que des
expérimentations ont été réalisées dans les États de Bahia (à Juazeiro) et de Sao
Paulo avec le moustique génétiquement modifié d’Oxitec. Quand il est relâché
dans la nature en l’absence de son antidote la tétracycline, ce moustique
transgénique devient infertile, ce qui a permis de réduire de 80 % la population de
moustiques dans les zones de test.

Le forçage génétique est un des thèmes qui seront couverts par la

prochaine proposition de loi de la CTNBio. Il s’agit d’une technologie très
puissante à utiliser avec précaution car elle fait proliférer un gène parmi une
population. Au Brésil, toutes les précautions sont prises pour pouvoir l’utiliser.
Aucune demande d’autorisation n’a encore été formulée.

(1) Voir infra, point 3.

 — 127 —

*
* *

6. Conclusion sur les biotechnologies appliquées à la lutte biologique

Les rapporteurs pensent que :

– les techniques utilisées sont très variées et que certaines d’entre elles
s’apparentent à des systèmes de « vaccination » et ne posent pas les mêmes
questions éthiques que celles qui consistent à disséminer dans la nature des gènes
« génocidaires » qui pourraient éradiquer complètement une espèce de
moustiques ;

– les différentes techniques de modification de moustiques ne constituent

pas des solutions miracles, mais peuvent avantageusement compléter la boite à
outil des moyens de lutte contre les maladies à transmission vectorielle,
notamment celles utilisant les moustiquaires imprégnées d’insecticides ou de
traitement des eaux stagnantes ;

– toute décision devra être prise après une évaluation détaillée.

L’évaluation des risques devra être effectuée avant tout déploiement commercial
ou dans le cadre d’une intervention du secteur public. Elle englobera notamment
ceux concernant le vecteur : effet hors-cible en transformant une autre partie du
génome ; apparition de résistances ; possibilité de propager d’autres agents
infectieux. Il faudra également évaluer la place du vecteur dans l’écosystème et
notamment l’impact de la modification du génome des larves ou des individus
adultes par des prédateurs (insectes, araignées, batraciens, chauve-souris,
oiseaux…) ;

– il faudra prendre en compte la balance entre les risques pour

l’environnement, dont certains sont hypothétiques, et les bénéfices en termes de
préservation de vies humaines, qui sont réels et immédiats, mais aussi de la
diminution d’intrants chimiques comme les insecticides.

Eric Marois a affirmé cette position lors de l’audition du 7 avril 2016 :

« Jusqu’à présent, nos méthodes de lutte étaient très brutales, les insecticides par
exemple sont non spécifiques et éliminent donc la totalité des insectes présents
dans le périmètre traité ». Ces substances ont ainsi contribué à un appauvrissement
global de la biodiversité. Un autre problème des insecticides vient du fait qu’ils
exercent par nature une pression de sélection sur les insectes, les moustiques
notamment y deviennent de plus résistants ce qui compromet par exemple la lutte
contre l’invasion du moustique tigre. Si les techniques de forçage génétique
suscitent parfois du scepticisme quant à leur efficacité réelle sur le terrain, il se
pourrait, à l’inverse, que cela fonctionne trop bien et que l’éradication d’une
espèce impacte l’écosystème. C’est en effet la première fois que l’on se sent en
mesure d’éradiquer intentionnellement une espèce. Ceci suppose donc une
responsabilité, une réflexion énorme en amont. Il convient à cet égard d’effectuer
 — 128 —

une distinction importante entre : les espèces autochtones, comme l’anophèle en

Afrique, qui est intégrée à son écosystème et soutient probablement le
développement de nombreux prédateurs, et que l’on devrait seulement pouvoir
modifier ; et des espèces invasives comme le moustique tigre dans le sud de la
France, qui n’appartient pas à l’écosystème et n’a aucune légitimité à s’y trouver.
Dans ce dernier cas, on ne devrait avoir aucun scrupule à l’éliminer.

D’ailleurs d’autres méthodes de lutte, comme l’assèchement ou le

drainage des zones humides, portent également atteinte à l’environnement.

Les rapporteurs ont pu se rendre compte que les pays du nord sont à la
pointe du développement des technologies de contrôle des populations de vecteurs
et en particulier de moustiques, alors que celles-ci sont principalement utilisées
dans les pays du sud. Un dialogue nord-sud sur les risques et les bénéfices de
l’introduction de ces technologies de lutte génétique contre les maladies à
transmission vectorielle est donc nécessaire, car les positions de ceux qui subissent
chaque jour les dégâts de ces maladies sont, sans doute, différentes de celles de
ceux qui y réfléchissent théoriquement.

Ils proposent que chaque projet ou expérience fasse l’objet d’une

déclaration préalable auprès du groupe Vector Control Advisory Group (VCAG)
de l’OMS, qui pourra ainsi constituer un lieu d’évaluation de ces techniques. En
effet, les différentes expérimentations de lâchers de moustiques modifiés ne sont
pour l’instant pas coordonnées entre elles.

Les rapporteurs soutiennent donc la position de l’Union internationale

pour la conservation de la nature (UICN), ou encore celle de la Chambre des
Lords britannique, visant à organiser un système d’évaluation internationale avant
de procéder à la dissémination de transgènes dans la nature.

Enfin, ils se prononcent pour l’obligation de prévoir un mécanisme de

réversibilité (recall) avant d’expérimenter toute technique de modification
génétique de moustiques dans la nature, afin de pouvoir revenir en arrière en cas
d’effets non désirés. Eric Marois a également abordé cette question, déclarant que
les systèmes biologiques proposés par les laboratoires doivent être extrêmement
aboutis. Il n’est en effet pas envisageable de se permettre de proposer un système
bancal ou non optimal. Il est en outre important de proposer, si possible, une
solution avec antidote, pour pouvoir éventuellement défaire ce qui a été fait. Ceci
est actuellement en développement.

Les rapporteurs s’opposent à tout projet d’extinction ou d’éradication

d’une espèce de moustique endogène qui ne permettrait pas de retour en arrière.
Ils privilégient donc les techniques « d’immunisation » des moustiques, afin qu’ils
ne portent plus ces maladies transmissibles à l’homme.
 — 129 —

Recommandation n° 8 : Pas d’autorisation d’éradication d’espèces vivantes sans

possibilité de retour
– Encourage la continuation des recherches et expérimentations relatives aux différentes
techniques de modification d’espèces de moustiques et autres vecteurs, y compris par le
forçage génétique ;
– Estime que les décisions relatives à ces techniques doivent être prises dans le cadre d’une
évaluation détaillée prenant en compte la balance entre les risques environnementaux et les
bénéfices pour des millions de patients victimes de maladies véhiculées par les moustiques ;
– Demande l’instauration d’un mécanisme obligatoire de réversibilité (recall) pour toute
modification génétique d’une espèce de moustique, afin de pouvoir faire face à d’éventuels
effets indésirables ou non conformes au but recherché. S’oppose en particulier à tout projet
d’extinction d’une espèce vivante sans possibilité de retour en arrière, notamment en
transférant un gène d’infertilité ;
– Souhaite que la réglementation de l’Union européenne ne répète pas sur les nouvelles
biotechnologies les erreurs commises sur la gouvernance des organismes génétiquement
modifiés (OGM) et qu’un mécanisme d’autorisation préalable européen soit mis en place
avant toute dissémination dans la nature. Il serait opportun de prévoir une gouvernance au
niveau international et un réexamen des dispositions du protocole de Carthagène en tenant
compte du développement des nouvelles biotechnologies ;
– Considère que la modification d’une espèce de moustique est un sujet d’importance
planétaire qui nécessite que tout projet ou expérimentation fasse l’objet d’une déclaration
préalable et d’une évaluation auprès du groupe de travail spécialisé de l’OMS et souligne le
rôle du groupe de travail spécialité Vector Control Advisory Group (VCAG) ;
– Souhaite qu’un projet du Programme des Nations unies pour l’environnement (PNUE)
étudie les impacts de ces technologies sur la biodiversité et les équilibres écologiques ;
– Propose que la France prenne l’initiative d’un dialogue nord-sud sur l’utilisation des
nouvelles biotechnologies, et en particulier des technologies de modification ciblée du
génome, pour lutter contre les maladies à transmission vectorielle et soutienne l’initiative de
la conférence que souhaite organiser l’OMS.

B. LES BIOTECHNOLOGIES BLANCHES POUR DES MODES DE

PRODUCTION DURABLES

Les biotechnologies blanches constituent un enjeu économique et

environnemental important. Une filière industrielle, qui permettrait de produire de
façon durable des produits actuellement issus de la chimie traditionnelle,
actuellement très polluante, pourrait transformer radicalement les industries. Les
mécanismes de captation de CO2 se développent. De multiples jeunes pousses
(start-up) sont créées à cette fin.

Les travaux des deux centres d’excellence en matière de biotechnologies

blanches : le Genopole d’Évry et le Toulouse White Biotechnologies (TWB)
illustrent ce potentiel.
 — 130 —

L’Allemagne a pris la mesure des enjeux économiques et environ-

nementaux des biotechnologies blanches, comme le montre le tout récent rapport
de l’office des choix technologiques (TAB) du Bundestag.

 Un exemple au Genopole d’Évry, des micro-organismes pour

fabriquer des produits chimiques

M. Cyrille Pauthenier, président d’Abolis, a présenté sa société, Abolis,

qui reprogramme génétiquement des micro-organismes pour leur faire fabriquer
des produits chimiques d’intérêt. Le processus de fabrication est rendu plus
propre, en remplaçant les solvants et autres produits chimiques par du sucre et de
l’eau à 37°C, qui pourront être traités plus facilement

L’objectif des biotechnologies blanches est le traitement des molécules qui

ne sont pas recyclables : en chimie traditionnelle, les entreprises ont fait le tour
des optimisations possibles. Il y a donc un besoin de chimie alternative, de trouver
des molécules biodégradables pour des raisons évidentes de protection de
l’environnement.

Le dropping, consiste à faire la même molécule mais avec des moyens

propres. C’est très long, car cela veut dire changer toute la chaine de production.
Cela revient à substituer un siècle de chimie industrielle par des procédés plus
écologiques.

Abolis propose des solutions pour la qualité de l’air et de l’eau, ainsi que
pour les problématiques liées à la chimie. M. Cyrille Pauthenier a compris qu’il y
avait un marché en voyant que les besoins des grands groupes étaient tels qu’ils
allaient chercher les solutions dans les laboratoires académiques. Les fonds
d’investissement capital-risque ont confirmé qu’une telle société devait voir le
jour. Dès à présent, Abolis est victime de son succès : elle a de nombreux clients.

Les industriels sont déjà familiarisés avec ces nouvelles techniques.

Ensuite, ils pourront choisir de les utiliser pour innover dans leurs produits. Mais
penser en termes de propriété est beaucoup plus compliqué qu’en termes de
molécule.

Abolis a aujourd’hui des solutions pour 30 % de la chimie. L’avenir de la

chimie passe par les molécules biodégradables et la substitution de procédés.

 Toulouse White Biotechnology (TWB), une structure qui finance

l’innovation technologique

Toulouse White Biotechnology (TWB) est un démonstrateur préindustriel,

dont le nom constitue un hommage à Jean Tirole, qui a créé la Toulouse School of
Economics (TSE) avant qu’il ne reçoive le prix Nobel. M. Pierre Monsan,
directeur fondateur de TWB, a expliqué lors de l’audition publique de l’OPECST
du 27 octobre 2016, que sa structure créée en 2010 et lauréate en 2011 a pour but
d’accélérer le transfert des résultats de la recherche fondamentale vers des
 — 131 —

applications industrielles. Cet accord de consortium qui travaille sous l’égide de

l’Institut national des sciences appliquées de Toulouse (INSA), l’INRA et le
CNRS, simplifie les négociations avec les organismes publics et permet de
conclure un contrat en moins de six mois Il est financé à hauteur de 20 millions
d’euros par le PIA1.

Les trente entreprises regroupées, comprennent des grands groupes tels

que Total, Michelin ou L’Oréal, mais aussi que des petites structures comme PILI,
entreprise composée de trois chercheurs. Y figurent des partenaires français, mais
également chinois, américains, belges et suisses. L’autre originalité de ce
consortium est de faire participer quatre financiers prêts à investir dans la création
de jeunes pousses (start-up) et un pôle de compétitivité « Industries et
Agroressources » mais aussi d’intégrer des philosophes et des sociologues, Une
fois par mois se tient un café éthique avec des chercheurs, des techniciens et des
personnels administratifs, pour les sensibiliser à la problématique de la modification
du vivant.

L’activité de TWB repose sur l’utilisation d’outils biologiques innovants

(enzymes, micro-organismes, consortia microbiens) qui seront implantés au cœur
de procédés industriels performants, pour les marchés de la chimie (produits de
base, pharmacie, arômes…), des matériaux et de l’énergie.

Ainsi a été financé pendant deux ans et demi un projet de l’équipe de

Denis Pompon, chercheur au CNRS, qui contribué à développer des levures de
boulanger pour produire de l’hydrocortisone, vingt-trois étapes de synthèse
chimique. Denis Pompon a proposé de transformer cette levure de boulanger en
micro-algue, soit remplacer le sucre traditionnel par du CO2. Ce projet a abouti au
dépôt de trois brevets.

Sofinnova a financé en novembre 2015 l’entreprise EnobraQ. Qui permet

l’utilisation du CO2 comme matière première de fermentation industrielle, afin de
produire de grandes quantités de produits chimiques de façon durable.

Alors M. Pierre Monsan espère que, par le PIA 3, le Commissariat général

à l’investissement (CGI) financera la recherche fondamentale et créative pour
soutenir ces résultats innovants à l’instar du Royaume-Uni, qui en est à sa
troisième feuille de route sur biologie de synthèse et a investi 350 millions de
livres sterling.

 En Allemagne, un rapport de l’office des choix technologies (TAB)

table sur la biotechnologie blanche

Le rapport de novembre 2016 de l’office des choix technologiques du

Bundestag allemand (Büro für Technikfolgen-Abschatzung beim Deutschen
Bundestag – TAB) intitulé « La biotechnologie blanche : statut et perspectives de
 — 132 —

la biotechnologie industrielle pour les entreprises durables » (1), décrit le

développement de la biotechnologie industrielle en Allemagne en présentant des
analyses pour les secteurs différents concernés. Il ébauche les perspectives
économiques de la biotechnologie et propose des mesures politiques pour atteindre
l’objectif d’une « bioéconomie ».

Le TAB prédit un impact positif des biotechnologies blanches sur

l’économie allemande, en dépit du manque d’études avec des résultats
quantifiables. L’impact sur l’emploi serait neutre en raison de substitution
d’emplois entre branches industrielles et biotechniques ; la spécificité allemande
est le savoir technologique, avec un grand nombre des brevets.

L’Asie, les États-Unis ou encore le Brésil sont les principaux pays pour les
produits chimiques de base dont la production industrielle nécessite une grande
quantité de la biomasse disponible. L’avantage compétitif de l’Allemagne, et de
l’Europe, réside dans la production biologique des produits chimiques raffinés
(enzymes), dans la transformation des matières plastiques biologiques importés et
dans les services basés sur le savoir-faire technologique. Les enzymes, dont le
chiffre d’affaire mondial est estimé à 3,5 milliards d’euros, jouent un rôle
important pour la production d’aliments ou de détergents.

Ces dernières années, l’industrie chimique allemande, grâce à sa priorité

sur la recherche et l’innovation, a mis l’accent sur la biotechnologie industrielle,
qui est déjà employée dans la production des produits chimiques raffinés et des
produits chimiques spéciaux. Les branches industrielles connaissent un
développement différencié des biotechnologies blanches. L’Allemagne compte
soixante entreprises spécialisées dans les biotechnologies. Comparée à d’autres
pays, elle ne joue pas un rôle majeur comme site de production. Cela est
notamment dû à la faible disponibilité et aux coûts élevés des matières premières
(fossiles). Par conséquence l’Allemagne a perdu son importance comme
exportateur des produits établis de la biotechnologie industrielle (enzymes,
vitamines, etc.) et se retrouve à la cinquième place mondiale.

– OGM agricoles

L’importance des biotechnologies a évolué au cours des dernières années

dans le secteur alimentaire. Le débat actuel en Allemagne concerne les OGM, qui
constituent une particularité de cette branche au sein de la biotechnologie : les
acteurs du commerce ainsi que les consommateurs rejettent l’emploi des OGM.
Sur le marché allemand, peu de produits alimentaires sont des OGM, en
contiennent ou sont fabriqués à partir d’OGM, nécessitant alors un étiquetage. Par
contre, un grand nombre de produits alimentaires sont indirectement liés à la
technique OGM, car leur processus de production contient des substances

(1) „Weiße Biotechnologie: Stand und Perspektiven der industriellen Biotechnologie für nachhaltiges
Wirtschaften“ – [Link]
 — 133 —

génétiques non déclarées comme telles. Cela concerne entre autres les produits
alimentaires pour animaux.

Les exportations de produits issus de la biotechnologie industrielle sont

bien inférieures aux produits industriels.

– La biomasse

Pour évaluer dans quelle mesure la biotechnologie industrielle pourrait

contribuer à la vision d’une bioéconomie fondée sur les ressources renouvelables,
il faudrait revenir au potentiel de la production durable de la biomasse. Sur ce
sujet, de nombreuses études ambivalentes ont été publiées en marge du débat sur
la bioénergie. La surface agricole utile allemande n’est pas suffisante pour que la
bioéconomie soit entièrement centrée sur la biomasse. Une bioéconomie complète
dépendra grandement des importations de biomasse. L’un des enjeux centraux
seraient celui de l’opposition entre nourriture et carburant.

Le rapport du TAB recommande une non-intervention concernant la

culture intensive de la biomasse. La culture intensive des ressources renouvelables
en Allemagne concernant différentes activités (dont le bilan environnemental), les
experts du TAB déconseillent de développer une législation spécifique pour faire
progresser les produits issus de la biotechnologie.

Le rapport conseille de promouvoir les activités de R&D et les

installations pilotes. Le développement et l’essai des méthodes sur la transition
vers une bioéconomie pourraient aussi contribuer à étendre le débat sur la
durabilité, par exemple avec des méthodes biotechnologiques qui rendent possible
l’utilisation d’autres ressources renouvelables générées d’une manière classique
comme les algues. L’objectif est de mettre en pratique une culture durable de la
biomasse qui soit la plus écologique possible, même si le dilemme nourriture –
carburant persiste et si les nuisances ne peuvent pas être évitées complètement.

Pour inciter à l’utilisation matérielle des ressources renouvelables, un

certificat de production de la biomasse devrait être introduit pour que les
entreprises obtiennent des subventions de l’État.

L’approche préconisée par les experts pour résoudre ou du moins affaiblir

le dilemme nourriture – carburant est de coupler l’utilisation matérielle puis
énergétique de la biomasse.

Enfin, en matière de sécurité biologique, les experts du TAB notent que

les systèmes abritant les processus de la biotechnologie industrielle sont confinés
et que la législation correspondante est déjà développée.
 — 134 —

*
* *

En conclusion, les rapporteurs se prononcent pour les recommandations

suivantes sur les biotechnologies blanches.

Recommandation n° 9 : Les biotechnologies blanches pour des procédés industriels

durables
– Souligne les enjeux économiques et environnementaux importants des biotechnologies
blanches (industrielles et environnementales), pour le développement d’une filière
d’excellence et de procédés industriels durables et soutient notamment les demandes de
financement des biotechnologies blanches par le programme d’investissements d’avenir
(PIA 3). La France et l’Europe pourraient d’ailleurs retirer du développement de ces
technologies un avantage économique important ;

C. L’IMPACT DES NOUVELLES TECHNIQUES DE SÉLECTION VÉGÉTALE

SUR LA BIODIVERSITE

Près de quarante ans après la loi de protection de la nature de 1976, et

comme cela résultait des engagements de la conférence environnementale de
septembre 2012, le Parlement a renforcé et renouvelé les politiques publiques en
faveur de la biodiversité par l’adoption de la loi n° 2016-1087 du 8 août 2016 pour
la reconquête de la biodiversité, de la nature et des paysages (1). La France est ainsi
dotée d’un opérateur intégré, l’Agence française pour la biodiversité, issue du
rapprochement d’opérateurs existants dont l’Office national de l’eau et des
milieux aquatiques, et comptant 1 200 agents répartis sur l’ensemble du territoire.
L’agence appuie les services de l’État dans la gestion des espaces naturels, la
police de l’eau et l’action internationale. La loi crée également un comité national
de la biodiversité, instance d’information et d’échange pouvant être consultée par
le Gouvernement sur tout sujet relatif à la biodiversité, ainsi qu’un Conseil
national de protection de la nature (CNPN), instance d’expertise scientifique et
technique. Dans le prolongement de la convention sur la diversité biologique,
conclue à Rio en 1992, et du protocole de Nagoya, que la France et l’Union
européenne s’apprêtent à ratifier, il est créé un régime d’accès aux ressources
génétiques et de partage des avantages découlant de leur utilisation.

Comme il sera expliqué ultérieurement (2), les rapporteurs ont eu la

surprise de découvrir que, pendant la discussion du projet de loi relatif à la
biodiversité, des amendements avaient été déposés, au Sénat, puis à l’Assemblée
nationale, tendant à considérer comme OGM les produits issus des nouvelles
techniques de sélection végétale. Ces amendements, heureusement rejetés, n’ont

(1) [Link]
[Link]
Loi n° 2016-1087 du 8 août 2016 pour la reconquête de la biodiversité, de la nature et des paysages.
(2) Voir en partie IV du rapport.
 — 135 —

aucun rapport, même lointain, avec l’objet du projet de loi en discussion, comme
le démontre d’ailleurs leurs exposés des motifs, qui ne mentionnent même pas
l’atteinte à la biodiversité…

Les rapporteurs ont examiné l’impact des nouvelles biotechnologies

appliquées aux plantes (New Breeding Techniques – NBT) (1), notamment la
modification ciblée du génome, sur la biodiversité, avec en particulier les
auditions publiques de l’OPECST des 7 avril et 27 octobre 2016.

1. Position des scientifiques

M. Eric Marois, chargé de recherche à l’université de Strasbourg et à

l’INSERM, estime que ce sont les insecticides qui bouleversent la biodiversité et
non les nouvelles techniques. Il faisait remarquer, le 7 avril 2016, que le monde
des insectes est extrêmement vaste : il en existe six à dix millions d’espèces dont
une infime minorité pose problème. Jusqu’à présent, les insecticides non
spécifiques sont des méthodes de lutte très brutales qui éliminent la totalité des
insectes présents sur le périmètre traité et ont des effets collatéraux sur les
pollinisateurs comme les abeilles et d’autres insectes auxiliaires en agriculture.
Ces substances ont contribué à un appauvrissement global de la biodiversité. Elles
sont également sources de dangers pour la santé humaine : de plus en plus
d’études mettent en évidence des problèmes d’infertilité masculine dus à une
exposition aux insecticides ou aux pesticides en général.

M. Yves Bertheau, directeur de recherche à l’Institut national de la

recherche agronomique (INRA) et au Muséum national d’histoire naturelle
(MNHN), estimait que ce n’est pas aux scientifiques de répondre à la question :
ces nouvelles applications iront-elles dans le sens d’une « agriculture durable et
compétitive » ? Pour lui, le scientifique ne peut que donner les informations.

C’est ensuite aux responsables politiques de décider, en fonction des

expertises qui sont réalisées, des bénéfices et des risques et du principe de
précaution.

2. Pour les militants écologistes, les nouvelles techniques de sélection

végétale (NBT) sont des OGM qui portent atteinte à la biodiversité

Le conflit est devenu frontal, comme on le constate dans les témoignages

rapportés ci-dessous. Pour beaucoup de militants associatifs, les nouvelles
technologies sont responsables des évolutions actuelles de l’agriculture.

(1) Ou New Plant Breeding Techniques (NPBT).

 — 136 —

L’organisation non gouvernementale (ONG) Greenpeace a publié une note

de synthèse en juin 2008 intitulée « Les impacts des OGM sur l’environnement et
la santé : les preuves » (1), dans laquelle l’organisation estime que les OGM sont
néfastes à la biodiversité et à la santé humaine. Les écologistes auditionnés en
octobre 2016, assimilent les nouvelles biotechnologies aux OGM, sans aucune
distinction, et affirment leur futur impact comme une atteinte à la biodiversité.

Ainsi, M. Patrick de Kochko, représentant des Amis de la terre, rappelait

qu’il y dix-huit ans, le président Jean-Yves Le Déaut l’avait invité comme paysan
victime des OGM brevetés de Monsanto qui avaient contaminé sa récolte de soja
bio, mis en faillite le transformateur allemand qui avait acheté son soja, imposant
à la filière bio de coûteuses mesures de protection et de traçabilité jamais
compensées. […] S’agissant des nouvelles biotechnologies, les clients n’en
veulent pas plus que des OGM et leur autorisation sans un cadre minimal poserait
des problèmes si leurs semences paysannes étaient contaminées par les plantes
brevetées du voisinage. Comment s’en protéger ? […] Après la contamination de
ses champs M. Patrick de Kochko a indiqué qu’il avait exploré toutes les voies
légales possibles (plainte en 1998, témoignage devant le Sénat, class action aux
États-Unis en 1999, etc., qui toutes ont été classées sans suite.

Pour M. Guy Kastler, membre fondateur de la Confédération paysanne, il

est impossible de débattre sereinement des progrès scientifiques, techniques et
agronomiques liés à ces nouvelles technologies génétiques, de par leur impact sur
les brevets, sur la diversité des variétés cultivées : jusqu’à présent, les brevets
portaient sur les informations génétiques de la matière biologique (plantes, gène
identifié). Comme ces nouvelles techniques prétendent réaliser les mêmes process
que ceux observés naturellement, elles s’appliqueront à une plante qui porte la
même information génétique que celle contenue par l’invention brevetée.

Les arguments les plus fréquemment rencontrés pour affirmer que les
plantes génétiquement modifiées constituent une atteinte à la biodiversité
concernent le déclin des populations auxiliaires, y compris les pollinisateurs
(coccinelles, abeilles). Certains mouvements écologistes parlent d’« écocide »,
néologisme créé sur le modèle de « génocide », (qu’ils veulent faire reconnaître
par le droit international).

3. Avis des académiciens

Plusieurs experts de l’Académie d’agriculture et de l’Association française

des biotechnologies végétales (AFBV) (2) ont été consultés. Leurs réponses
convergent sur quatre points :

(1) [Link]
[Link]?_ga=1.124737482.1318086168.1488382958
(2) L’AFBV a réuni un groupe d’expert de ses membres constitué de MM. André Gallais, Philippe Dumont,
Georges Freyssinet et Mme Yvette Dattée.
 — 137 —

– l’environnement doit se concevoir comme un ensemble dynamique dans

lequel toute activité humaine a un impact ;

– les nouvelles techniques d’obtention végétale augmentent le nombre de

caractères d’intérêt pour l’agriculture et la maîtrise de leur impact dans
l’agriculture ;

– il faut envisager ces techniques au cas par cas pour comprendre

exactement l’impact d’un caractère génétique nouveau sur l’environnement ;

– les implications de ces technologies d’un point de vue économique sont

positives pour la biodiversité des variétés cultivées.

Comme l’ont rappelé les scientifiques interrogés sur cette question, et

notamment M. Gérard Tendron, secrétaire perpétuel de l’Académie d’agriculture,
l’environnement doit être considéré de manière dynamique, tout comme la
biodiversité qui le compose. L’agriculture a depuis toujours modifié
l’environnement. La diversité biologique au niveau des parcelles cultivées est plus
faible que dans les parties non cultivées, du fait de la lutte contre les mauvaises
herbes. Ainsi, les variétés végétales obtenues à partir des nouvelles techniques
auront un impact sur l’environnement, tout comme les nombreuses variétés
obtenues avec des techniques conventionnelles l’ont déjà profondément modifié. Il
ne s’agit pas là d’un bouleversement de l’environnement, d’autant que les NBT ne
sont pas envahissantes et que les variétés de plantes domestiquées ont perdu leur
capacité de reproduction spontanée comme l’égrenage. De plus, ces technologies
permettent de sélectionner plus vite des plantes qui sont adaptées à l’évolution de
notre environnement. Ainsi, M. André Gallais, membre de l’Académie
d’agriculture, signale lui aussi que ce sont les pratiques intensives de l’agriculture
qui détériorent l’environnement et affectent la biodiversité, et non les variétés de
plantes génétiquement modifiées.

Pour mieux appréhender l’évolution des agro-écosystèmes, l’AFBV

soutient que les scientifiques spécialistes d’écologie (« écologues ») doivent
s’approprier les outils de modification ciblée du génome, afin de collaborer avec
des biologistes à la mise au point de nouvelles solutions aux défis
environnementaux qui se posent à l’humanité. Ces technologies peuvent aider à
améliorer la biodiversité en ce qu’elles augmentent le nombre de caractères
d’intérêt pour l’agriculture. La précision de ces technologies en fait un très bon
outil pour la conservation des ressources génétiques, qui est un « domaine
d’importance stratégique », tel que le qualifie M. Georges Pelletier, membre de
l’Académie d’agriculture et président du conseil scientifique de l’AFBV. La
maîtrise de ces technologies permet de mieux gérer les introductions de nouvelles
variétés dans l’agriculture avec leurs effets, plutôt que de les subir.

S’agissant de leur impact sur la biodiversité, Mmes Catherine Regnault-

Roger et Agnès Ricroch, membres de l’Académie d’agriculture, estiment qu’une
approche au cas par cas est indispensable.
 — 138 —

Ainsi, les études recensées attestent que les plantes portant un gène de
résistance aux insectes, comme le gène Bt, sont plus respectueuses de la
biodiversité que les plantes traitées avec des insecticides, plus respectueuses aussi
des insectes non ciblés qui n’agressent pas les cultures. Ils affirment que de
nombreuses publications et méta-analyses démontrent aussi que les OGM n’ont
pas d’effet sur les abeilles. Pour ces scientifiques, le caractère de résistance aux
herbicides n’est pas un danger pour la biodiversité, ce sont les mauvaises
pratiques qui y sont associées (monoculture, usage d’un seul type d’herbicide…)
qui sont porteuses d’apparitions de résistance chez les mauvaises herbes et
d’appauvrissement de la biodiversité environnante. Les caractères génétiquement
modifiés de résistance aux virus, tels que par exemple ceux chez le papayer, n’ont
jamais fait preuve d’effet négatif sur la biodiversité. Pour une espèce comme le
maïs, un événement de transformation génétique peut être introduit dans des
centaines, voire des milliers de variétés différentes. Bien au contraire, les plantes
génétiquement modifiées pour résister aux herbicides présentent l’avantage que le
labour n’est plus utile, ce qui est favorable à la biodiversité des sols (microbiote)
et à une amélioration de la biodiversité du sol puisqu’en utilisant l’azote du sol
pour leur développement elles nécessitent beaucoup moins d’engrais. Les
caractères modifiant une plante pour l’alimentation, tel que l’augmentation de la
teneur vitamine, sont sans effet pour la biodiversité, tout comme les plantes
cultivées sous serre pour produire des molécules thérapeutiques. Les plantes
génétiquement modifiées qui résistent à la sécheresse exigent moins d’irrigation,
avec un moindre pompage dans les nappes.

L’AFBV se base aussi sur le rapport des Académies américaines des

sciences, de l’ingénierie et de médecine « Genetically Engineered Crops :
Experiences and Prospects » de mai 2016 pour conclure qu’aucun des exemples
observés n’a démontré un effet écologique négatif résultant d’un flux de
gènes d’une culture génétiquement modifiée à une espèce sauvage proche.

Cette analyse au cas par cas souligne l’importance du respect de bonnes

pratiques de cultures des NBT (règles d’isolement) pour rendre possible la
coexistence des variétés conventionnelles – voire bio – et génétiquement
modifiées, ainsi que permettre une lutte efficace contre le développement de
résistances aux herbicides.

L’AFBV reconnaît que les transferts de gènes peuvent être un

problème vis-à-vis du label de l’agriculture biologique mais assure que cela n’a
pas d’effet négatif sur la biodiversité. M. Georges Pelletier conclut que la
transgenèse a un impact neutre sur la biodiversité, tandis que la mutagenèse
ciblée a un impact positif puisqu’elle permet de développer de nouveaux
caractères. Pour Mme Catherine Regnault-Roger, certaines NBT relèvent des
techniques de mutagenèse ciblée et, en tant que telles, devraient être autorisées
puisqu’elles relèvent de l’annexe 1-B de la directive européenne n° 2001/18/CE.
Elle suggère qu’au même titre que les nouvelles variétés sélectionnées par des
méthodes conventionnelles pour être autorisées, les plantes ainsi modifiées
doivent passer par les mêmes critères de distinction, homogénéité, stabilité et de
 — 139 —

valeurs agronomique, technologique et environnementale (DHS-VATE). Elle

signale également que ces technologies permettront de poursuivre sur cette voie en
augmentant la fréquence d’introduction de nouvelles variétés à cultiver.
Mme Regnault-Roger précise que le renouvellement des variétés utilisées n’est
pas une conséquence de la technologie utilisée, mais du succès économique et de
la demande des consommateurs de ces variétés.

L’Académie des technologies s’est associée à l’Académie d’agriculture

pour appeler à continuer la recherche dans ce domaine. Ainsi, M. Paul Vialle,
dans son discours de la séance solennelle du 5 octobre 2016, « Jusqu’où l’homme
peut-il modifier la nature ? », énonce les nombreux défis qu’il reste à relever :
trouver des réponses à la multiplication et aux déplacements accélérés des
ravageurs, aux résistances des pathogènes, aux contournements des résistances des
organismes hôtes, à l’aversion croissante des populations aux pesticides, à la
recherche de nouvelles possibilités agronomiques (cultures sur terrains salés, ou
résistantes à la sécheresse…), aux problèmes concernant les interactions entre
l’agriculture et l’environnement, à l’adaptation au changement climatique, à la
croissance vigoureuse de la population mondiale donc une demande forte sur les
rendements, à la lutte contre certaines maladies, aux allergies, intolérances et
carences, à la recherche de nouveaux goûts, de nouvelles formes, de nouvelles
couleurs…

Les conséquences économiques de ces technologies ont aussi un impact

sur la biodiversité. En effet, ces nouvelles technologies ne seront pas uniquement
maîtrisées par des grands groupes multinationaux et baisseront les coûts et la
durée d’obtention de nouvelles variétés, ce qui permettra aux PME du secteur de
la sélection des semences d’être compétitives et de diversifier les variétés
domestiquées. Ces variétés sont sujettes à un renouvellement (turnover) au niveau
de leur utilisation : la moitié des variétés inscrites au Catalogue ont moins de cinq
ans.

Pour l’académicien André Gallais, les revendications relatives à la mise en

place d’une sélection participative nourrie par les recherches publiques ou à la
suppression de la protection de la propriété intellectuelle aboutiraient à la fin de la
sélection privée des semences, qui serait remplacée par un système qui ne pourrait
subvenir aux besoins de la population et des agriculteurs. La diversité des
semences mises à la disposition des agriculteurs serait diminuée et, en
conséquence, la biodiversité. Il dénonce une confusion entre le système des
brevets et celui du certificat d’obtention végétal (COV), qui génère une peur
inutile. Le COV est prévu pour permettre une utilisation libre des variétés
végétales et pour favoriser la sélection de nouvelles semences. C’est le cadre légal
qui favorise le mieux aujourd’hui la création variétale. L’académicien précise
néanmoins que la concentration des acteurs privés du secteur de la sélection des
semences représente un risque pour la diversité génétique des variétés, qui est
renforcé par les blocages juridiques entourant les plantes génétiquement modifiées
C’est l’agriculture intensive qui est responsable de la diminution de la
biodiversité.
 — 140 —

Recommandation n° 10 : Impact sur la biodiversité

– Propose de promouvoir l’usage des bonnes pratiques agricoles pour éviter que des plantes
ou des insectes deviennent résistants à des herbicides ou autres traitements. Le bilan de
l’utilisation des plantes génétiquement modifiées (PGM) dans le monde prouve qu’il n’y a
pas de perte de diversité génétique des principales espèces et que, si la transgenèse est neutre
en termes de biodiversité, les études semblent indiquer que les nouvelles techniques de
sélection améliorent la biodiversité. C’est donc, en résumé, une agriculture hautement
productiviste ou mal conduite qui porte atteinte à la biodiversité.
 — 141 —

IV. LES BIOTECHNOLOGIES APPLIQUÉES À L’AGRICULTURE : L’ÈRE

POST-OGM

La modification ciblée du génome pourrait avoir des applications

révolutionnaires dans l’agriculture et dans l’agroalimentaire.

Les possibilités d’applications des biotechnologies à l’agriculture ouvrent

des perspectives majeures. Le premier objectif est de limiter les pertes dans les
cultures, qui dans le monde peuvent atteindre de 40 à 50 % du total des récoltes. Il
est possible d’introduire dans une plante un gène qui lui permette de se défendre,
en éloignant les ravageurs ou en attirant des insectes « auxiliaires ». On peut
transférer avec précision un gène d’une espèce sauvage vers une espèce cultivée.
Par exemple, certains pommiers présentent des gènes de résistance à la tavelure
qui pourraient être transférés, de manière très simple et très rapide, à d’autres
variétés de pommiers. Michel Griffon, chercheur agronome et économiste,
l’illustre lors de l’audition publique de l’OPECST du 7 avril 2016, en déclarant
qu’il existe en permanence « au sein du vivant, une sorte de "course aux
armements" entre l’expansion des ravageurs et la lutte contre ces mêmes
ravageurs ». Le président de la société française Cellectis, André Choulika, a
indiqué, lors de cette même audition, que sa société a développé un blé résistant à
un champignon, l’oïdium.

Les nouvelles biotechnologies ont l’avantage, comme nous le verrons dans

ce rapport, d’accélérer la vitesse de sélection. Les rapporteurs ont pu constater à
Gruissan, dans l’Aude qu’il avait fallu plus de vingt ans, par croisements
interspécifiques, à des chercheurs pour créer des vignes résistantes au mildiou,
débarrassées d’autres traits génétiques non souhaitables. Ces techniques, avec en
particulier CRISPR-Cas9, visant à créer de nouvelles variétés végétales ou
modifier des espèces animales, constituent une rupture technologique dont
l’ampleur commence seulement à être mesurée.

Les décisions qu’il faudra prendre ne peuvent l’être qu’après une

analyse complète de la controverse qui s’est développée, depuis vingt ans, sur
l’utilisation des plantes génétiquement modifiées (PGM). Elle a notamment
créé un fossé entre la position européenne et celle du reste du monde. Si nous ne
tirons pas les leçons des trente-quatre années qui ont suivi les premiers essais en
plein champ aux États-Unis (trente-et-un ans en France), l’Europe refera les
mêmes erreurs. L’OPECST a largement contribué à éclairer le Parlement sur les
OGM, mais la confusion s’est accrue dans l’esprit de nos concitoyens, qui ont fait
un amalgame entre la science et ses applications.

Face aux controverses qui se sont développées ces dernières années (sida,
maladie de la « vache folle », amiante, OGM, politique vaccinale, ondes
électromagnétiques, déchets nucléaires), les gouvernements qui se sont succédés
depuis vingt ans ont souvent reculé ou démissionné. L’OPECST a été le premier
organisme d’évaluation à affirmer que les découvertes scientifiques peuvent avoir
 — 142 —

des conséquences dangereuses, mais peuvent aussi apporter des bénéfices

indéniables. Il ne faut verser ni dans le scientisme béat, ni dans la croyance
aveugle à l’innocuité de certaines applications.

L’idée d’imiter la nature est excellente, mais de toujours la laisser faire

peut conduire à des catastrophes ; la nature n’est pas toujours bonne et les
technologies pas forcément mauvaises.

C’est le rôle de l’OPECST de procéder à l’évaluation des risques et

réaliser des études d’impact, mais en les évaluant rationnellement, en tenant à
distance les croyances, les partis pris et les idéologies et en organisant les
confrontations publiques entre experts, politiques et citoyens. L’affaire juridique
Séralini décrite ci-dessous l’illustre parfaitement. Il est grave que des responsables
politiques contredisent en permanence les avis ou des recommandations de
comités scientifiques et d’agences créés par l’État ou par l’Union européenne pour
éclairer leurs décisions.

L’OPECST réaffirme également la nécessité de faire progresser l’intégrité

scientifique, de lutter contre les conflits d’intérêts dans l’expertise, mais reste
persuadé que dans tous les dossiers, y compris celui des PGM, les opinions ne
peuvent pas être mises sur le même pied que le savoir.

Plus de cent lauréats du prix Nobel (dont les français Claude Cohen-
Tannoudji, Roger Guillemin, Serge Haroche et Jean-Marie Lehn) ont publié, en
juin 2016, une déclaration à l’adresse de Greenpeace d’une part, et de l’ONU et
des gouvernements du monde entier d’autre part, pour un plus grand usage des
techniques modernes de sélection végétale et pour que cessent les campagnes des
organisations qui s’y opposent, Greenpeace en tête (1). Ils mettent particulièrement
en avant le cas du riz doré, riz génétiquement modifié qui permettrait de sauver
des centaines de milliers de personnes victimes de déficiences en vitamines A,
particulièrement des enfants.

L’appel des cent prix Nobel note que toutes les agences scientifiques et
réglementaires à travers le monde ont établi de manière répétée et cohérente que
les cultures et les aliments améliorés grâce aux biotechnologies sont aussi sûrs,
sinon plus, que ceux provenant de toute autre méthode de production. Il n’y a
jamais eu un seul cas confirmé d’un résultat négatif sur la santé pour les humains
ou les animaux dû à leur consommation. Les produits génétiquement modifiés
sont plus étudiés que les médicaments, avec des phases d’essais portant sur des
centaines de personnes, des évaluations bénéficies-risques globales et des retours
d’expérience de plusieurs décennies.

(1) Voir dans le tome II en annexe n° 7.

 — 143 —

Les cent prix Nobel estiment que continuer les campagnes de

dénigrement des nouvelles biotechnologies constituerait un « crime contre
l’humanité ».
Les rapporteurs ont choisi ici de ne rappeler que quelques étapes
significatives de « l’épopée » des plantes transgéniques qui a divisé la société
française. Les rapports successifs de l’OPECST, déjà cités, ont très largement
rendu compte de cette question. Les rapporteurs veulent simplement ici tirer les
principaux enseignements des renoncements successifs qui ont conduit à ce
blocage, afin de répondre à la question qui nous est posée : quelles sont les
conséquences économiques, éthiques, sociales et environnementales de
l’utilisation de ces nouvelles technologies dans l’agriculture et l’agroalimentaire ?

A. HISTOIRE DES OGM EN FRANCE ET DANS LE MONDE EN QUELQUES

DATES

Le récapitulatif qui suit reprend depuis 1971 les avancées scientifiques

dues à la transgenèse et montre en quelques dates comment la France et l’Europe
ont ostracisé l’utilisation des biotechnologies dans le domaine végétal. L’OPECST
a joué un rôle important durant toute cette période en rendant de nombreux
rapports (1), mais la controverse qui s’est engagée il y a une vingtaine d’années, à
partir de 1996, a finalement accru la méfiance de nos concitoyens. Les
responsables politiques qui auraient dû éclairer le débat se sont en réalité
défaussés et, petit à petit, le dossier OGM s’est enlisé. La France a de fait perdu
ses capacités d’expertise internationale dans le domaine des biotechnologies
végétales. Le débat s’était focalisé sur les risques sanitaires et environnementaux.
Les rapporteurs ont voulu faire le point sur cette question vingt ans après les
premières cultures ; leur évaluation montre qu’il y a un décalage très fort entre les
perceptions des consommateurs dans de nombreux pays du monde et celles dans
les pays européens. Ces grandes étapes montrent les tournants dans ce dossier et il
apparaît aux rapporteurs important de le rappeler, car les décisions réglementaires
qui vont être prises au niveau européen ou national seront primordiales pour
l’essor ou l’enlisement des nouvelles biotechnologies.

1. Le temps des découvertes, des premières interrogations et de la

confiance totale dans les biotechnologies

Cette histoire des OGM a été résumée par Jean-Yves Le Déaut et par
quelques données reprises de l’Encyclopædia Universalis.

1971 : Paul Berg : découverte de l’ADN recombinant ; naissance de

l’ingénierie génétique ; possibilité d’introduire du matériel d’un organisme dans
l’ADN d’un autre organisme

(1) Liste dans le tome II en annexe n° 1.

 — 144 —

1975 : conférence d’Asilomar (États-Unis) : les bactéries génétiquement

modifiées risquent-elles de se propager dans l’environnement ? Un moratoire de
six mois est décidé.

1980 : premier brevet sur une forme de vie génétiquement modifiée,

délivré par les États-Unis au microbiologiste indien Ananda Chakrabarty : une
bactérie transgénique capable de dégrader les hydrocarbures.

1982 : obtention, par D. Palmiter, R. Brinster et leurs collaborateurs des

premières souris transgéniques avec expression des transgènes. Première
commercialisation aux États-Unis d’un médicament produit par des bactéries
génétiquement modifiées : l’insuline.

1983 : premiers essais aux champs de plantes génétiquement modifiées

aux États-Unis ; premier OGM végétal : un tabac génétiquement modifié à des
fins purement expérimentales pour résister à un antibiotique.

1986 : premiers essais aux champs de plantes génétiquement modifiées en

France… il y a trente-et-un ans.

1987 : obtention de la première protéine thérapeutique, l’activateur de

plasminogène humain, dans le lait d’un animal transgénique, une souris.

1989 : l’OPECST visite en Isère un champ de tabac résistant aux

herbicides.

1990 : la première directive européenne sur les OGM n° 90/2020 est

publiée.

1992 : la directive européenne est transcrite dans le droit français le

13 juillet dans l’indifférence générale.

1994 : première demande d’autorisation de mise sur le marché d’un maïs

résistant à la pyrale en France (Bt 176). Commercialisation, aux États-Unis et en
Grande-Bretagne, du premier OGM végétal, la tomate flavr savr, ayant une saveur
améliorée et un plus grand contenu en pulpe, destinée à la préparation de purée de
tomate.

1995 : première autorisation en France du maïs transgénique Bt de Ciba-

Geigy (Novartis) résistant à la pyrale et tolérant aux herbicides.

1996 : naissance de la brebis Dolly, le premier animal cloné.

2. La naissance de la controverse sur les aliments transgéniques

1996 : premier coup de théâtre OGM, une querelle interne au

Gouvernement Juppé oppose Philippe Vasseur, ministre de l’agriculture, qui
défend l’utilisation des plantes génétiquement modifiées, à Corinne Lepage qui
s’y oppose en s’appuyant sur l’incertitude de la qualité sanitaire des aliments
 — 145 —

transgéniques. Elle invoque le principe de précaution. Sur fond d’« affaire du sang
contaminé », le journal Libération titre « Alerte au soja fou » (1).

Mai 1996 : Philippe Séguin, Président de l’Assemblée nationale, saisit

l’OPECST d’une étude intitulée « De la connaissance des gènes à leur autorisation
confiée » au député Jean-Yves Le Déaut ;

Janvier 1997 : la Commission européenne donne un avis favorable à la

France pour la culture du maïs Bt 176.

Février 1997 : Curieux jugement de Salomon du gouvernement Juppé.

Durant la polémique due aux divisions Vasseur v Lepage, le Premier ministre
interdit la culture en France, mais en autorise les importations et la consommation.

Février et avril 1998 : Louis Le Pensec, ministre de l’agriculture, autorise

la commercialisation des variétés de maïs Bt 176 et Mon 810 (produits par la firme
Monsanto).

1999 : accusé de vouloir obliger les agriculteurs à acheter chaque année de

nouvelles semences, le groupe Monsanto renonce à sa technologie Terminator,
ensemble de gènes qui rendent stériles les plantes transgéniques. José Bové se
rend célèbre en organisant dans le sud de la France les premières destructions de
champs de plantes transgéniques, dont certaines destinées à la recherche.

2001 : un rapport de la direction générale de la répression des fraudes

estime que, en France, 40 % des semences de maïs contiennent des traces d’OGM.

3. La première conférence des citoyens sur les organismes

génétiquement modifiés (OGM)

Conférence de citoyens organisée par l’OPECST en 1998

D’avril à juin 1998, 14 « candides » se forment, s’approprient le sujet des OGM
pendant quatre week-ends sous l’égide de l’OPECST et d’un comité de pilotage de
7 membres :

3 scientifiques (Francine Casse, Antoine Messéan, Gérard Pascal), 3 sociologues

(Daniel Boy, Dominique Donnet-Kamel, Philippe Roqueplo) et 1 juriste, Marie-Angèle
Hermitte. Le panel conclut à la nécessité d’augmenter les moyens de la recherche

(1) Voir également la Revue de l’Académie d’agriculture n° 5 de janvier 2015 : « Chronologie des
autorisations et interdictions des variétés de maïs génétiquement modifiés en France », Mme Agnès
Ricroch, « Interdiction du maïs Bt MON810 en France : un vrai risque pour la sécurité alimentaire »,
Mme Catherine Regnault-Roger, « Contestation des PGM et de l’amélioration des plantes ; un même
combat idéologique », M. André Gallais.
Voir aussi la Revue de l’Académie d’agriculture n° 7 d’octobre 2015 : « Interdiction des maïs Bt en
France : l’épilogue », Mme Catherine Regnault-Roger.
[Link]
 — 146 —

publique « meilleure garantie de son indépendance » vis-à-vis de la recherche privée et

de l’influence des multinationales. Le panel est en majorité favorable à l’analyse « au
cas par cas », rendant compte des expériences accumulées. Il demande également que
« si on n’est pas capable de respecter les seuils de mélange entre substances
transgéniques et non transgéniques, il faut instaurer un moratoire ». Il exige également
« qu’il y ait une grande transparence dans les autorisations de mise en culture ». Le
panel souhaite éliminer les gènes de résistance aux antibiotiques (qui étaient à cette
époque présents dans les plantes génétiquement modifiées), modifier les conditions de
travail de l’instance chargée alors d’examiner les dossiers (la commission du génie
biomoléculaire), privilégier la biovigilance, instaurer une politique d’étiquetage,
préciser les notions de seuil, développer la recherche liée à la possibilité de transfert de
gènes dans l’environnement ; il préconise pour certaines espèces un moratoire et, enfin,
des règles de droit et un système d’assurance protègent nos concitoyens des dommages
éventuels causés par les OGM.

Juillet 1998 : Jean-Yves Le Déaut va largement dans le sens des

propositions de la conférence citoyenne et les reprend dans le rapport de
l’OPECST sur « La connaissance des gènes à leur utilisation. Première partie :
L’utilisation des organismes génétiquement modifiés dans l’agriculture et dans
l’alimentation ». Il préconise une autorisation pour les variétés de maïs et un
moratoire de trois ans pour les variétés de colza.

Août 1998 : Louis Le Pensec suit les préconisations de l’OPECST. Il

autorise le maïs Monsanto 810 et deux autres variétés de maïs.

4. La bataille juridique commence.

Septembre 1998 : le Conseil d’État annule l’arrêté de février 1998 sur la

culture du maïs Monsanto 810 et Bt 176 suite à un recours de Greenpeace, des
Amis de la terre, d’Ecoropa France et de la Confédération paysanne.

Mai 1999 : Dominique Voynet veut suspendre toute nouvelle autorisation

et renouvellement des variétés transgéniques.

Juin 1999 : deuxième jugement de Salomon : Lionel Jospin décide de

soutenir à Bruxelles un moratoire sur les nouvelles autorisations, mais de
maintenir les autorisations déjà accordées.

Novembre 2000 : deuxième coup de théâtre : le Conseil d’État, après

consultation de la Cour de justice des communautés européennes (CJCE), revalide
l’autorisation de Louis Le Pensec de février 1998.

Mars 2001 : publication de la directive européenne n° 2001/18/CE relative

à la dissémination volontaire d’OGM dans l’environnement.

Novembre 2001 : le Gouvernement demande à quatre « sages », Christian

Babusiaux, président du conseil national de l’alimentation, Jean-Yves Le Déaut,
président de l’OPECST, Didier Sicard, président du comité consultatif national
 — 147 —

d’éthique (CCNE), et Jacques Testard président de la commission du

développement durable, d’organiser un débat public sur les OGM et les essais aux
champs, de le piloter, de veiller à sa déontologie et d’en assurer la synthèse.

Février 2002 : débat public au Conseil économique et social (36 experts,

230 personnalités, 120 profanes qui concluent à la nécessité d’un débat fondateur
sur l’encadrement des biotechnologies, de passer des « cultures en secret » à la
« culture de la transparence »). Sauf à arrêter toute recherche sur les plantes
génétiquement modifiées, les « essais aux champs » sont inévitables, le milieu
confiné ne pouvant suffire. Il indique également que, s’agissant de positions
« éthiques, voire politiques », la discussion n’a fait apparaître ni la possibilité de
conciliation, ni la perspective qu’un approfondissement du débat puisse résoudre
ou simplement atténuer l’opposition entre les parties. Le rapport indique
qu’aucune preuve de toxicité aigüe d’une PGM absorbée par l’homme n’a jamais
été établie […] et qu’aucun problème sanitaire n’a été signalé. Ces faits n’ont pas
été contestés lors de cette audition, mais la toxicologie chronique éventuelle
repose sur des informations aussi difficiles à établir qu’à évaluer. Beaucoup de
questions sur les risques environnementaux n’ont pas été éclaircis lors de cette
audition et le rapport souligne que si la position du consommateur est souvent
négative, c’est parce que les PGM expérimentés en France n’apportent aucun
bénéfice pour le consommateur. On veut bien prendre des risques pour se soigner
on ne veut pas prendre des risques pour manger.

Sur la recherche, le débat a nettement mis en exergue deux inquiétudes

opposées : celle de voir les OGM disparaitre en France, l’autre, de conduire à des
résultats porteurs de dangers irréversibles. Les rapporteurs, s’appuyant sur l’avis
des scientifiques et des médecins, ont conclu que les décisions étaient de nature
essentiellement politique, car d’un côté les dangers pour la santé humaine à court
terme n’avaient pas été établis, mais de l’autre, les efforts de transparence
n’avaient pas été suffisants. Ils souhaitaient que la France soutienne des
recherches développant ces connaissances, afin notamment de garantir la fiabilité
de l’expertise, et de contribuer à l’innovation. En conclusion, ils préconisaient de
donner au « cas par cas » des autorisations d’expérimentation en plein champ.

5. Le temps des faucheurs volontaires

2002-2004 : peine perdue, la destruction d’essais par les faucheurs

volontaires redouble. « Les OGM sont devenus le totem fédérateur de tous nos
maux responsables des déboires des pays développés », a dit Bernard Chevassus-
au-Louis, président du Museum national d’histoire naturelle. Comme le disaient
les quatre sages, « le consensus n’est pas possible ». C’est également la position
d’un des rapporteurs, Jean-Yves Le Déaut, qui dans son rapport de l’OPECST de
janvier 2005 (1) indiquait : « Dans la mesure où ce combat est idéologique, il est
illusoire de croire que les améliorations techniques demandées mettront fin à la

(1) Voir dans le tome II en annexe n° 1.

 — 148 —

controverse ». Cette phrase était prémonitoire, puisque malheureusement de 1998

à 2017, ce dossier s’est embourbé.

Alors qu’à la fin des années 1990 on comptait plus de 800 essais de
culture d’OGM en France, le dernier essai en plein champ s’est terminé en 2013
avec l’arrêt par l’INRA de ses cultures de peupliers près d’Orléans.

Septembre 2003 : entrée en vigueur du protocole de Carthagène, adopté le

29 janvier 2000, qui instaure une clause de sauvegarde, laissant chaque État libre
d’accepter ou de refuser des semences contenant des OGM en cas de risque
sanitaire avéré pour les populations.

6. Les démissions et les compromissions des responsables politiques

Juillet à octobre 2007 : organisation du Grenelle de l’environnement

Pour donner du « grain à moudre » aux organisations et aux associations

qui s’opposent aux OGM et pour déminer la question du nucléaire, afin qu’elle
n’apparaisse pas dans le Grenelle de l’environnement, les OGM sont désignées
comme « victimes expiatoires », l’accord tacite entre le Gouvernement et
plusieurs associations, indique que la question du nucléaire ne sera pas abordée
durant le Grenelle et qu’en contrepartie, le Gouvernement fera jouer la clause
de sauvegarde pour suspendre la culture du maïs Mon 810, autorisé, après des
déboires juridiques, par le gouvernement de Lionel Jospin.

Décembre 2007 : le ministre de l’agriculture Michel Barnier tient la

promesse et suspend l’utilisation des semences du maïs Mon 810 jusqu’à février
2008, le temps qu’un comité de préfiguration du Haut Conseil des biotechnologies
(HCB) donne un avis sur les risques pour la santé publique. « J’accepterai la
clause de sauvegarde si des risques nouveaux sont avérés », dit le Président de la
République Nicolas Sarkozy. Pour sécuriser le résultat, le sénateur Legrand est
nommé président de ce comité de préfiguration.

Janvier 2008 : Le sénateur Legrand parle de risque « sérieux », alors que

ce n’était pas l’avis du comité de préfiguration. Le Président de la République
s’est en réalité appuyé sur un avis qui n’a pas été validé par l’autorité provisoire,
car ni les termes de « risque sérieux », ni celui d’« effet négatif », n’ont été
employés dans l’avis transmis par ce comité de préfiguration. Il y a donc eu
instrumentalisation des experts pour parvenir à respecter les termes de l’accord du
Grenelle. En lieu et place d’un débat, on a assisté à une manipulation de l’opinion.
Il n’est pas étonnant qu’après de telles manœuvres, les Français ne fassent
confiance ni à la science, ni à la politique.
 — 149 —

Juin 2008 : loi du 25 juin 2008 relative aux organismes génétiquement

modifiés, transposant la directive 2001/18 et créant le Haut Conseil des
biotechnologies (HCB), fixant un seuil sans OGM à moins de 0,9 % de produits
transgéniques (1).

Février à octobre 2008 : Michel Barnier active la clause de sauvegarde et

réclame des mesures d’urgence. L’Autorité européenne de sécurité des aliments
(EFSA) conclut à la légèreté des arguments de la France pour justifier de la clause
de sauvegarde.

2009 à 2011 : la France est en procédure avec Bruxelles pour le maintien

de cette clause de sauvegarde. La casuistique est bien rodée puisque, malgré les
injonctions de la Cour de justice de l’Union européenne (CJCE) en novembre
2011, le Gouvernement réussit l’exploit d’inscrire plusieurs variétés dans le
catalogue officiel des espèces et des variétés, autorisées à la commercialisation, et
bien sûr pas à la culture. Le Conseil d’État donne raison à la position de la CJCE
et annule le moratoire français.

Février 2011 : Nathalie Kosciuszko Morizet et Bruno Lemaire, tenaces,

adressent une nouvelle demande de sauvegarde à la Commission, suspendent les
cultures de Monsanto 810 (au moment de la période des semences), avec une
nouvelle réponse en mai de l’EFSA, qui conclut une nouvelle fois à la vacuité et à
la légèreté des arguments français. Qu’importe puisque en mai la date des mises
en culture est dépassée, l’accord a donc été respecté. Ce que les rapporteurs
notent, c’est qu’il n’y a même plus opposition entre les ministres de l’agriculture
et de l’environnement, comme du temps de Dominique Voynet ou de Jean
Glavany, ou encore de Corinne Lepage et de Philippe Vasseur. À partir de 2011,
les deux ministres adoptent la même position. Les OGM deviennent « une patate
chaude » que le gouvernement Fillon a réussi à repasser de main en main.

2012 : les gouvernements de gauche vont-ils sauver le soldat Jospin qui

avait autorisé le maïs Mon 810 ? Que nenni, la patate est toujours chaude et il
convient de s’en débarrasser. Le ministre de l’agriculture Stéphane Le Foll choisit
la même stratégie et il réussira à tenir la totalité du mandat en empêchant toute
reprise des cultures des plantes génétiquement modifiées. Quand le Conseil d’État
annule en 2012 l’arrêté d’interdiction de culture, il reprend un autre arrêté et
attend février 2014 avant la période de semis pour soutenir une proposition de loi
déposée au Sénat par le sénateur Fauconnier interdisant la mise en culture du maïs
Mon 810. Après des péripéties, où le sénateur Jean Bizet réussit à faire voter une
motion d’irrecevabilité, les membres du groupe socialiste de l’Assemblée
nationale proposent une proposition de loi allant dans le même sens. Cette loi est
promulguée le 2 juin 2014 (2), elle interdit la mise en culture d’une mise en culture

(1) Voir ci-dessous : la loi de 2008, une loi pour rien ?

(2) Loi n° 2014-567 du 2 juin 2014 relative à l'interdiction de la mise en culture des variétés de maïs
génétiquement modifié.
 — 150 —

de variété de maïs génétiquement modifié et Stéphane Le Foll peut se débarrasser

de la patate chaude.

Comme on le verra plus loin, cet imbroglio juridique n’a pris fin qu’en
2015.

Mars 2015 : modification de la directive européenne n° 2001/18, qui

permet maintenant à chaque État membre d’interdire, pour des raisons autres que
sanitaires ou environnementales, la culture sur son territoire national d’une plante
génétiquement modifiée qui aurait pourtant reçu une autorisation au niveau
européen.

Novembre 2015 : saisine de l’OPECST d’une étude sur « Les enjeux

économiques, environnementaux, sanitaires et éthiques des biotechnologies à la
lumière des nouvelles pistes de recherche ».

Juin 2016 : appel des cent prix Nobel sur la nécessité d’utiliser les
technologies pour traiter de la question de l’autosuffisance alimentaire de
2 milliards d’êtres humains supplémentaires en 2050.

Les rapporteurs pensent qu’on ne gouverne pas sur la base de moratoires

qui perdurent, que les gouvernements successifs se sont servi de ces moratoires
comme calmants face à l’opinion publique. Ils le disent avec d’autant plus
d’impartialité que l’OPECST a proposé, en 1998, au début de la controverse, un
moratoire sur les autorisations de mise en culture de colza, mais pour une période
limitée.

7. La loi de 2008, une loi pour rien ?

Le Parlement y a consacré des dizaines d’heures de débat. Les

recommandations de l’OPECST ont proposé de renforcer l’expertise pour les
risques environnementaux, sanitaires, réformer les procédures d’évaluation,
d’organiser la biovigilance d’informer le consommateur, de compléter les
directives communautaires sur l’étiquetage qui ont été intégrées dans notre
législation. Ces propositions ont été largement prises en compte. Le texte
transpose les dispositions de la directive n° 2001/18, crée un Haut Conseil des
biotechnologies (HCB), et comme le demandait l’OPECST, donne la parole à
d’autres acteurs que les scientifiques, en créant, dans le HCB, un comité
économique éthique et social. La loi précise également la liberté de consommer et
de produire sans OGM, crée un régime de responsabilité, organise la biovigilance
sur le territoire et impose la transparence sur l’évaluation et l’utilisation des OGM.
L’article 17 de la loi garantit le soutien à la recherche en génomique végétale, en
toxicologie, en épidémiologie et en entomologie. Elle encourage les coopérations
scientifiques en matière de recherche. On aurait pu penser que les controverses
allaient cesser lors du vote de la loi. Cela n’a malheureusement pas été le cas. La
loi de 2008 est en réalité une loi pour rien, car, dans la mesure où le combat est
idéologique, il est illusoire de croire qu’un texte de loi puisse mettre fin à cette
 — 151 —

controverse. Les derniers essais en plein champ ont été saccagés. Le

Gouvernement n’a autorisé aucun nouvel essai et a même découragé toute velléité
des organismes de recherche ou des industriels… qui ont migré vers des cieux
plus propices. Le ministre de l’agriculture et de la forêt Stéphane Le Foll lui-
même admettait cette incapacité de la loi puisqu’il déclarait le 19 novembre 2012,
en introduction de l’audition publique de l’OPECST sur l’affaire Séralini (1), sur la
question des OGM, « l’arbitrage est loin d’être fait, entre ceux qui sont
profondément opposés aux OGM et ceux qui peuvent considérer, sur la base
d’études scientifiques dont vous allez discuter cet après-midi, que les doutes sont
trop nombreux. Sur cette question, le débat démocratique n’est donc ni finalisé ni
tout à fait mûr, ce qui ouvre le champ à des débats et à des confrontations souvent
difficiles. »

« La messe était dite »… Quatre ans après la loi, le ministre avalisait deux
possibilités, une opposition totale aux OGM ou le statu quo, puisque les doutes
étaient trop nombreux. C’est cette position qui explique l’épisode de la clause de
sauvegarde plusieurs fois avancée par les gouvernements successifs et par les
ministres de l’agriculture Michel Barnier, Bruno Lemaire et Stéphane Le Foll pour
finalement aboutir à la loi du 2 juin 2014 qui interdit la mise en culture du maïs
Monsanto 810 en France sans avancer la moindre justification scientifique pour
s’y opposer et alors qu’aucune étude scientifique n’a prouvé sa nocivité.
Rappelons que c’était Lionel Jospin et… Dominique Voynet qui l’avait autorisée
en 1998. Le Gouvernement a de fait démissionné. Cette loi n’a même pas été
appliquée dans le cas des faucheurs volontaires de Colmar lors que le législateur
avait prévu dans l’article 7 un délai de destruction de parcelle. La peine prévue :
2 ans d’emprisonnement et 75 000 euros d’amende était aggravée lorsque la
parcelle faisait l’objet d’une recherche (3 ans d’emprisonnement et 15 000 euros
d’amende). Le juge en Cour d’appel n’a pas respecté l’esprit de la loi, car
précisément ce n’est pas au juge d’apprécier les risques inhérents à l’expérience
mais au Haut Conseil des biotechnologies, qui informe le Gouvernement.

8. L’affaire Séralini

L’Affaire Séralini a été instruite devant l’OPECST en 2012 (2). Les

rapporteurs pensent qu’il est très rare qu’une publication acceptée dans une revue
à comité de lecture international comme Food and Chemical Toxicology soit
retirée de la publication. Lors de l’audition publique de l’OPECST, cette
publication était considérée comme acceptée, mais plusieurs spécialistes, lors de
cette audition contradictoire, ont indiqué que la puissance statistique de son
étude était au mieux insuffisante.

(1) Voir ci-dessous.

(2) Audition publique du 19 novembre 2012 ; rapport (n° 759) du 27 février 2013.
 — 152 —

Ainsi M. Jean-Christophe Pagès, président du conseil scientifique HCB,

dit que « la souche de rats Sprague Dawley que M. Séralini a choisi pour détecter
l’apparition de tumeurs lorsqu’on les soumettait à un régime maïs OGM est
ancienne et peut présenter des tumeurs de façon spontanée, ainsi que des
anomalies hématiques et rénales ». Il poursuit en disant que l’apparition
spontanée de tumeurs correspond à la fourchette de lecture de M. Séralini… Les
différences statistiques ne sont corroborées par aucune des analyses présentées et
il conclut donc à l’absence d’indication de risque sanitaire.

Mme Dominique Parent-Massin, présidente de la société française de

toxicologie, indique que « le protocole d’étude est inapproprié et l’étude non
conclusive » et « qu’il n’a pas souhaité « indiquer l’endroit où l’étude a été
réalisée ». Les rapporteurs reprennent, également, dans la citation de Cédric
Villani, mathématicien, médaille Fields : « Au niveau statistique, quelques points
ont été mis en avant : le premier est le manque de puissance du test, dû au très
faible effectif des échantillons ; le deuxième, sur le calcul des espérances de
vie », et, poursuit-il, « n’est pas cohérent avec deux échantillons témoins de
seulement 10 rats ». Il suffit que, par accident, quelques-uns de ces rats vivent plus
longtemps que prévu et toute l’étude soit faussée. Mais c’est la mise en scène des
débats avec : la une du Nouvel Observateur « Oui, les OGM sont des poisons »
qui pose problème, avec un livre avec une préface de Corine Lepage, un film sur
le même sujet, le fait que les autres journaux n’aient pas eu accès à la publication,
ce qui fait dire à Cédric Villani : « Je suis d’autant plus consterné de cette
dérive ».

M. Sylvestre Huet, à l’époque chroniqueur scientifique à Libération, dit

dans un réquisitoire très argumenté que : « Lorsque la science est bonne, il n’y a
pas de scoop, pas d’information exclusive accordée comme dans ce cas à un seul
journal, et que la rupture avec les règles de bonnes pratiques ne peut que
relever d’une volonté de manipuler l’opinion publique, à savoir obtenir une
couverture poussée et totalement laudatrice ».

M. Valéry Laramée de Tanneberg, président des journalistes de

l’environnement ne disait pas autre chose, critiquant le titre du Nouvel
Observateur, car cette assertion n’était pas démontrée, et que, selon lui, l’article
du Nouvel Observateur ne respecte pas les bonnes pratiques du journalisme.

Michel Alberganti, enfonce le clou en indiquant que M. Séralini et son

équipe ont « planifié une sorte d’opération médiatique, qui s’est poursuivie par
un livre puis un documentaire au cinéma et à la télévision ».

Cela fait beaucoup pour une seule affaire puisque Gilles E. Séralini a
refusé pendant deux ans de fournir ses chiffres bruts, ce qui est contraire à la
déontologie de la France. L’article retiré, légèrement modifié, a été depuis publié
dans une revue européenne Environmental Science Europe.
 — 153 —

Au moment où l’intégrité scientifique fait partie des priorités, il aurait été

nécessaire qu’une commission indépendante fasse le point sur un dossier où il y a
autant de zones d’ombre.

Car ou il s’agit d’un faux, et il y a atteinte manifeste à l’intégrité

scientifique, ou c’est de la mauvaise science, et dans ce cas il s’agit d’une
opération de propagande. Manifestement, cette affaire a eu une incidence sur
l’opinion publique. Un article du 16 septembre 2012 fait de M. Gilles Eric Séralini
une victime des lobbys européens favorables aux OGM. Autant Mediapart
dénonce un vrai problème, celui des conflits d’intérêt (1), que la Commission
européenne a d’ailleurs mieux pris en compte, puisque les déclarations d’intérêt
sont aujourd’hui publiques, autant il aurait été utile que la journaliste s’appuie sur
les travaux de l’OPECST.

C’est ce qui est dénoncé dans une résolution (n° TA n° 926) sur « Les
sciences et le progrès dans la République » adoptée à l’unanimité par l’Assemblée
nationale le 21 février 2017. Par la confusion entretenue entre savoir et opinion
dans les espaces publics et numériques, la défiance qui en résulte menace les
fondements de la recherche scientifique.

La prolifération d’informations tronquées ou inexactes génère de

l’inquiétude et de l’endoctrinement, qui… conteste l’idée même de progrès et
impose ses vues à force d’amalgames, d’anathèmes, voire d’actions violentes.

L’affaire Séralini illustre malheureusement ces dérives.

Ce long retour sur les OGM était, au sens des rapporteurs, nécessaire car
dans l’application des nouvelles biotechnologies dans l’agriculture, certains
parlent déjà « d’OGM cachés », laissant de ce fait présager du sort qui serait
réservé à ces futurs évènements issus de la modification ciblée du génome.

Depuis trente ans, les rapporteurs constatent que ceux qui, dès 1988
parlaient de « nourriture Frankenstein » ont gagné leur pari, puisqu’il n’y a plus en
Europe, sauf en Espagne, de culture significative de plantes génétiquement
modifiées. Alors qu’à la fin des années 1990, on comptait plus de 800 essais en
champ de cultures d’OGM en France, le dernier essai en plein champ s’est terminé
en 2013, avec l’arrêt par l’INRA de ses cultures de peupliers d’Orléans. Quelques
années auparavant, des « faucheurs volontaires » s’étaient introduits en août 2010
dans l’unité de Colmar de l’INRA pour y détruire 70 pieds de vigne transgénique.

(1) La journaliste parle de Gilles Eric Séralini, « professeur au CRIIGEN » (sic), en ignorant que le Comité de
recherche et d’information indépendant sur le génie génétique n’est pas une université. Elle aurait pu
également constater que Corinne Lepage, auditionnée le 9 février 2005 devant l’OPECST, avait déclaré
que le CRIIGEN avait reçu 150 000 francs (sic) (en 2005 il s’agissait sans doute d’euros*, correspondant à
un don d’entreprises dont Carrefour [voir le rapport (n° 2254) d’avril 2005 à la suite de la mission
d’information de l’Assemblée nationale sur les OGM (cf. annexe page 580)]. Dans ce cas comme dans
celui des scientifiques, qui auraient travaillé pour des entreprises du secteur agro-alimentaires, il y a un
conflit d’intérêt, puisque par exemple dans le cas de Carrefour, l’étiquetage « non-OGM » peut leur
apporter un avantage concurrentiel.
 — 154 —

Ces recherches, engagées depuis 2005, étaient destinées à lutter contre la maladie
du court-noué qui menace le vignoble français. Elles avaient été reprises au
printemps 2010 à la suite de l’avis favorable du Haut Conseil des biotechnologies
(HCB) et de l’autorisation des ministères de tutelle.

José Bové qui, pourtant, réclamait une loi sur les OGM en 2008, parle
d’action citoyenne de neutralisation de l’essai de vigne OGM à Colmar ; cet essai
avait pourtant parfaitement respecté les conditions édictées par la loi. Le marathon
judiciaire va continuer après le jugement en cassation, mais les rapporteurs
constatent que la justice s’est appuyée sur l’argument d’une « erreur
d’appréciation des risques inhérents à l’expérience », car (sic) réalisée dans un
environnement non confiné, alors que le HCB est précisément chargé par la loi de
fournir cette évaluation. Il avait considéré que toutes les précautions avaient été
prises en isolant les terres de culture, en travaillant sur un porte-greffe, et que ces
recherches avaient été discutées au préalable avec les associations et la filière
viticole. L’INRA a détruit en 2013 mille peupliers semés en 2007 à Saint-Cyr-en-
Val (45), à la suite de menaces et d’intrusions et en l’absence de décision politique
relative à la prolongation de l’autorisation de culture en plein champ. Selon les
termes de son communiqué de presse de l’époque, l’INRA indique que : « En
l’absence d’une nouvelle autorisation à poursuivre ses travaux scientifiques
utilisant des peupliers génétiquement modifiés, [il] a procédé ce samedi 13 juillet
2013 à l’arrêt de son essai conduit en plein champ dans le Loiret, conformément
aux engagements souscrits en 2007. Dans le cadre de ses missions de recherche
publique, l’Institut souhaite toutefois maintenir des compétences et une capacité
nationales d’expertise sur les OGM ».

Pourtant, tous les récents rapports, dont celui déjà cité de l’Académie
nationale des sciences américaine, concluent à la possibilité de gérer, sans dégâts
collatéraux, les risques de transfert de gènes, notamment en assolant les cultures,
en évitant de cultiver plusieurs années de suite les mêmes plantes, ce qui
favoriserait de fait les flux de gènes. Tous ces rapports concluent que cette
question relève de l’utilisation de bonnes pratiques agricoles.

9. La situation des plantes transgéniques dans le monde en 2016

Le récent rapport de l’Académie des sciences américaine (1), dont les

rapporteurs ont rencontré les membres à Washington en juin 2016, en présence de
son président Ralph Cicerone, illustre la forte augmentation des cultures dans le
monde des plantes génétiquement modifiées.

(1) “Genetically Engineered Crops – Experiences and prospects” The National Academies of Science,
Engineering and Medecine (17 mai 2016).
 — 155 —

CULTURES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉES COMMERCIALISÉES

Source : rapport “Genetically Engineered Crops: Experiences and Prospects”, Académies américaines des
sciences, de l’ingénierie et de la médecine, 2016.

SURFACES D’OGM CULTIVÉES DANS LE MONDE

(millions d’hectares)

200

180

160

140

120
Total
100
Etats-Unis
80 Amérique latine
60

40

20

0
1995 2000 2005 2010 2015 2020

Source : OPECST, d’après données du Service international pour l’acquisition d’applications agricoles
biotechnologiques (ISAAA).
 — 156 —

Celles-ci sont cultivées dans 23 pays dans le monde, principalement en

Amérique du Nord et du Sud, en Asie, en Australie et en Afrique du Sud. Quelque
85 % des PGM sont cultivées sur le continent américain. Les plantes
génétiquement modifiées sont principalement des plantes résistantes aux
herbicides (glyphosates) ou des plantes qui sécrètent des molécules à propriété
insecticides. Les surfaces cultivées en plantes génétiquement modifiées
augmentent fortement par rapport aux surfaces disponibles, notamment dans les
pays émergents (Argentine, Brésil, Amérique du Sud ou Chine et Inde).

Les principales plantes génétiquement modifiées sont le soja le coton et le

colza mais de nouvelles plantes apparaissent, la betterave sucrière, la tomate, le
poivron, la courge, notamment en Chine, la betterave sucrière au Canada, la
luzerne et la courge aux États-Unis, mais aussi des arbres génétiquement modifiés
comme le peuplier ou le papayer. L’Europe reste à l’écart de cette révolution
biotechnologique. La surface mondiale cultivée est à comparer avec les
14 millions d’hectares de surface agricole utile consacrée en France aux grandes
cultures et principalement aux céréales. Les cultures OGM dans le monde
représentent donc 13 fois les surfaces agricoles cultivées françaises. L’Europe
cultive 0,14 millions d’hectares, principalement l’Espagne, soit le millième des
surfaces cultivées dans le monde.

B. NOUVELLES BIOTECHNOLOGIES ET NOUVELLES PRODUCTIONS

VÉGÉTALES

1. La sélection des plantes, constante de l’histoire de l’humanité

Il y a une grande continuité dans l’histoire de l’humanité. L’homme a

cueilli, puis a sélectionné les plantes en fonction des caractères qui l’intéressaient,
car chaque plante est en effet différente d’une autre, du fait de modifications
incrémentales de son ADN. L’exemple du maïs en encadré illustre cette
appropriation par l’homme des plantes qui poussent dans la nature.

Histoire du maïs
L’exemple du maïs est étroitement lié à l’histoire de l’humanité. Né il y a 7 000 ans sur
les hauts plateaux du Mexique et du Guatemala, il est devenu l’aliment indispensable
des hommes de ces pays. Il est introduit en Europe en 1494.
L’ancêtre du maïs est certainement le téosinte qui présente des différences importantes
par rapport au maïs, tiges ramifiées, épis de très petite taille, petit nombre de grains par
épi, un épi de maïs mesurait environ 2,5 centimètres il y a 7 000 ans, 10 centimètres au
début de l’ère chrétienne. Aujourd’hui, il peut dépasser 30 centimètres.
Pour arriver à ce résultat, les agriculteurs ont sans relâche pratiqué une sélection, en
choisissant, comme semence les grains portés par les plus belles plantes sur les beaux
épis et dont les rendements et les qualités étaient les meilleurs. L’utilisation des
techniques d’hybridation a ensuite permis de créer des plantes très vigoureuses mais
 — 157 —

cette méthode restait empirique. Ce sont ensuite les biotechnologies qui vont permettre
d’effectuer les progrès dans le développement du maïs.

EFFETS DE LA SÉLECTION HUMAINE ET DE LA DOMESTICATION

DU TÉOSINTE (GAUCHE) QUI A PRODUIT LE MAÏS (DROITE)

Note : La pièce de monnaie américaine, qui est reproduite pour donner l’échelle, a un diamètre de 2 centimètres
environ.
Source : rapport “Genetically Engineered Crops: Experiences and Prospects”, Académies américaines des
sciences, de l’ingénierie et de la médecine, 2016, basé sur Fuller [2005].

À l’inverse de ce que prétendent leurs détracteurs, les biotechnologies ne

bouleversent pas les lois de la nature. L’évolution, certes très lente par l’apport
d’avantages sélectifs successifs, a permis la longue traversée des ères géologiques.
Des virus, du matériel génétique, ont « colonisé » des cellules bactériennes,
végétales ou animales, des gènes ont été échangés. La preuve, c’est qu’en quatre
milliards d’années, on est passé, grâce à l’évolution, de l’algue bleue à l’espèce
humaine. Ceci est illustré par une phrase de François Jacob, prix Nobel de
médecine en 1965 : « L’évolution est la somme des réussites puisque la trace des
échecs a disparu ». La preuve même de ces transferts de gènes est que des
 — 158 —

oncogènes susceptibles d’initier le processus de cancérisation sont intégrés dans le

matériel génétique humain.

2. Les avantages de la modification ciblée du génome, par rapport à la

mutagenèse aléatoire et à la transgenèse

a. Mutation aléatoire ou mutation dirigée

L’homme a d’abord observé et sélectionné les mutations. Il a ensuite

provoqué des mutations en altérant le génome.

Les méthodes classiques d’amélioration des plantes sont lentes, même si

les technologies ont progressé avec la sélection assistée par marqueurs et la
sélection génomique. Cette dernière méthode repose sur la prédiction de
l’existence d’un caractère d’intérêt dans une région du génome. Celui-ci a été
piqueté par un grand nombre de marqueurs moléculaires. Il a fallu vingt ans pour
sélectionner des vignes résistantes au mildiou.

D’autres part, pour des plantes polyploïdes, la probabilité qu’une mutation

ait lieu simultanément sur les différentes paires de chromosomes est très faible,
voire inexistante pour une plante comme le blé.

L’intérêt de ces nouvelles technologies est donc d’accélérer le rythme du

progrès génétique car à vouloir « respecter le rythme naturel », de nouvelles
catastrophes alimentaires risquent de se produire. On ne peut pas, d’une part
accepter les technologies qui ont conduit aux progrès de la médecine et qui de ce
fait ont considérablement accru la population mondiale, et d’autre part refuser les
biotechnologies pour s’en remettre aux mutations de la nature pour nourrir les
milliards d’individus que porte la planète.

Celles-ci peuvent êtres dues à des agents physiques (radiations diverses)

ou à des substances chimiques mutagènes comme le méthane sulfonate d’éthyle
(EMS). Ces altérations sont transmissibles. Les premières mutations provoquées
étaient aléatoires. L’homme étant incapable de prédire l’effet d’une irradiation ou
d’un produit mutagène sur le génome. Dans les années 1960, les méthodes
d’hybridation découvertes en 1880 ont permis la sélection de caractères d’intérêt
dans la descendance. La méthode de fusion des protopolastes a permis ensuite de
créer de nouvelles espèces comme celle de la tomate en 1978, ou du citron en
2002. La première transgenèse végétale a eu lieu en 1983. C’était un tabac
génétiquement modifié sur lequel avait été inséré un gène de résistance à un
antibiotique, construit uniquement pour les besoins de la recherche et
développement. Dans la technologie de transgenèse, l’introduction d’un gène
d’intérêt dans une séquence nucléotidique se fait également au hasard. Par
perméabilisation des membranes pour les levures ou les bactéries, par un procédé
mécanique de canon à gènes qui projette des molécules de tungstène ou d’or qui
portent le gène à insérer dans une boucle d’ADN d’origine bactérienne, le
plasmide, ou encore par des vecteurs biologiques qui colonisent les cellules
 — 159 —

végétales comme, par exemple, la bactérie agrobacterium tumefaciens. La

mutagenèse a pu être ensuite dirigée et au début des années 2000 on a assisté à
l’essor des techniques de modification ciblée du génome, avec l’utilisation de
méganucléases, de nucléases dites à « doigt de zinc » ou des « TALE nucléases »
(TALEN), qui ont précédé la découverte du CRISPR-Cas9, (courtes) séquences
palindromiques répétées et régulièrement espacées, qui permet de couper le gène
puis de supprimer ou de remplacer certains morceaux.

A la fin de ce travail, les rapporteurs ont la conviction que les scientifiques

ont un recul suffisant sur les conséquences de l’utilisation de ces premières
techniques, puisque les premières mutagenèses ont été réalisées il y a 80 ans,
généralisées il y a 60 ans, que la première transgenèse a eu lieu il y a environ
35 ans, et que les productions se sont ensuite développées il y a déjà 20 ans. En
effet, tous les experts rencontrés (voir ci-dessous) ont confirmé qu’à ce jour,
aucun risque sanitaire n’avait été démontré.

Les technologies de modification ciblée du génome sont plus précises. La

nouveauté réside dans le guidage par un ARN qui permet précisément à
l’ADN d’être coupé à l’endroit désiré.

La modification ciblée du génome est réalisée à l’aide de l’enzyme Cas-9,

guidée par un ARN pour couper l’ARN avec précision. Le sigle CRISPR
correspond à une structure génétique bactérienne naturelle qui porte la mémoire
des infections antérieures de la bactérie. Le système CRISPR-Cas améliore
naturellement la résistance de