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ITEM 322 : TOXIDERMIE MEDICAMENTEUSE
Toxidermie = effets cutanés des médicaments administrés par voie interne : concerne 1 à 3% des utilisateurs de nombreux
médicaments courant, 10 % des patients hospitalisés, bénin dans > 90% des cas, met rarement en jeu le pronostic vital (1 cas
pour 10 000 à 100 000), obligation de signalisation à la pharmacovigilance surtout pour les formes graves
- Réaction idiosyncrasique (majorité) : imprévisible, survenant pour des doses thérapeutiques usuelles
- Différents mécanismes des EI d’un médicament :
- Non immunologique = effet pharmacologique ou toxique : le plus souvent prévisible, lié au mode d'action du
médicament (alopécie des antimitotiques…)
- Immunologiques : - IgE médiés : hypersensibilité immédiate (urticaire, angioedème, choc anaphylactique
- Médié par les Lc : hypersensibilité retardée, plusieurs jours après la prise, sévérité variable
- Tout médicament peut être impliqué (y compris ceux « anodins », IPP, paracétamol, IEC…)
= Exanthème maculo-papuleux :
- Début 4 à 14 jours après début du traitement (« érythème du 9e jour »)
- Atteinte initiale du tronc ou de la racine des membres, extension possible pendant quelques jours
- Polymorphisme (évocateur) : - Macules isolées (morbilliformes)
- Nappes scarlatiniformes
- Papules ou plaques oedémateuses, parfois à disposition arciforme
- Purpura pétéchial des jambes (en cas d’érythème intense)
- Prurit fréquent, parfois sévère
- Fièvre modérée ou absente
Toxidermie - Absence d’énanthème (avec possible chéilite : lésion érythémateuses, parfois squameuses ou
érythémateuse fissurées, pouvant toucher le versant semi-muqueux des lèvres)
- Durée ≈ 1 semaine à 10 jours après arrêt du médicament, avec parfois fine desquamation
(40-60%) - Bio : possible hyperéosinophilie, souvent modérée (<1G/L), vérifier absence d’atteinte rénale et
hépatique (signe de toxidermie grave)
- Biopsie cutanée : nécrose kératinocytaire, non spécifique, infiltrat inflammatoire +/- PNE
- Eruption d’origine infectieuse (virale ou bactérienne toxinique) : contage, syndrome
infectieux, énanthème, monomorphisme de l’exanthème
Majoritaire chez l’enfant (70-80% des exanthèmes), minoritaire chez l’adulte
DD
- Toxidermie grave débutante : diffusion de l’érythème, infiltration des lésions (en
particulier œdème du visage), fièvre élevée, polyadénopathie, douleurs cutanées ou
muqueuses intenses, érosions muqueuses, signe de Nikolsky, purpura ou nécrose
Toxidermie bénigne
= Réaction immuno-allergique IgE-dépendante (après sensibilisation préalable)
Urticaire
- Papules mobiles et fugaces, quelques minutes/heures après administration
immédiat Contre-indication à l’emploi ultérieur sans précaution (risque d’anaphylaxie)
= Lié aux propriétés de médicaments activant les médiateurs de l’inflammation :
Urticaire
Urticaire AINS, pénicilline, codéine…
pharmaco-
- Réaction inconstante, pouvant débuter plusieurs jours après la 1ère prise et
logique plusieurs heures après la dernière prise
(20-30%)
- Papules fixes, débutant quelques jours après le début du traitement
Urticaire
- En cas d’arthralgies associées : évoquer une maladie sérique (réaction à l’injection
du 7ème
de protéines étrangères de sérums ou vaccins) ou une pseudo-maladie sérique
jour (généralement après administration d’antibiotiques)
= Survenue dans les heures suivant une exposition solaire, sur les zones photo-exposées
L’absence d’antécédent de réaction de photosensibilité est évocatrice d’une cause exogène
(médicamenteuse ou de contact)
- Lésions d’eczéma débutant en zone exposée, pouvant s’étendre en zones couvertes
Photo- - Parfois déclenchées par des expositions solaires minimes
allergie - Exceptionnellement persistante malgré l’arrêt du médicament inducteur
Photo-
- Délai : 7 à 21J après début du traitement, systémique ou topique
sensibilité
= Selon les doses de médicament et les doses d’UVA
- Erythème actinique intense (« coup de soleil ») malgré une exposition limitée
Photo- - Bulles tendues des mains ou des jambes : pseudo-porphyrie
toxicité - Onycholyse : décollement distal douloureux de la tablette des ongles
- Réaction dans les heures qui suivent l’exposition et dès les premières prises
médicamenteuses
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- Photosensibilité endogène : métabolique (porphyrie), lupus érythémateux, idiopathique
DD (« allergie solaire » ou lucite)
- Photosensibilité de contact : plantes, parfums, topiques médicamenteux
Toxidermie bénigne
- Début dans les heures (< 48h) suivant la prise du médicament, souvent au paracétamol ou AINS
- Plaques érythémateuses arrondies, 1 à 10, de quelques centimètres de diamètre, souvent
douloureuses et infiltrées, parfois recouverte d’une bulle
Erythème - Localisation préférentielle : organes génitaux, lèvres, rarement multifocale
pigmenté fixe - Disparition en quelques jours, laissant des taches pigmentées, brunes ou ardoisées
- Récidive aux mêmes sites (évocatrice) en cas de réintroduction du médicament inducteur
Pathognomonique d’une toxidermie : seule dermatose de cause quasi exclusivement
médicamenteuse
= Rare mais grave : arrêt immédiat du/des médicament(s) suspect(s) et hospitalisation en urgence
- Réaction anaphylactique IgE-dépendante : spécifique, risque élevé de récidive au
même médicament ou à des médicaments de formule proche
Histamino- - Réaction anaphylactoïde, indépendante des IgE, par activation pharmacologique
libération des médiateurs de l’inflammation : risque de récidive avec l’ensemble des produits
Œdème de de même effet pharmacologique, même de formule chimique différente (produit de
Quincke et contraste iodé hyperosmolaire…)
anaphylaxie
- Angioedème aux IEC ou aux gliptine : accumulation de bradykinine (<5% des
Autres angiœdèmes). Œdème persistant souvent plus de 24h +/- signes digestifs,
médiateurs corticoïdes er antihistaminiques inefficaces.
- Angioedème aux AINS : accumulation de leucotriène
= Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)
- Début généralement 1 à 4 jours après administration du médicament, souvent un antibiotique
- Erythème en nappe, scarlatiniforme, prédominant dans les grands plis (aisselles, aines…)
- Se recouvrant en quelques heures de pustules amicrobiennes superficielles de petite taille (< 2
mm), à contenu lactescent, pouvant confluer en entraînant un détachement partiel de la partie
superficielle (sous-cornée) de l’épiderme
- Atteinte muqueuse inconstante
Toxidermie grave
Toxidermie - Fièvre, AEG souvent associé
pustuleuse - Hyperleucocytose à PNN, parfois considérable
- Biopsie cutanée : accumulation de PNN dans la partie superficielle de l’épiderme, réalisant des
pustules sous-cornées
- Evolution : régression rapide après l’arrêt du traitement, disparition des pustules en quelques
jours avec desquamation diffuse
- Psoriasis pustuleux : début moins brutal, évolution plus prolongée, ATCD de psoriasis,
DD aspect histologique ne permet souvent pas de trancher
= Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms : risque accru chez le sujet noir
- Début tardif, 2 à 8 semaines après début de traitement
- Eruption grave et étendue, parfois érythrodermique, infiltrée (œdème du visage et des
extrémités)
- Signes associés : prurit sévère, ADP diffuses, fièvre élevée
- Atteintes viscérales (parfois grave) : hépatite et néphropathie interstitielle +++, pneumopathie
interstitielle, myocardite, syndrome d’activation macrophagique…
Syndrome - Hyperéosinophilie : généralement > 1,5 G/L, parfois retardée, souvent associé à une
DRESS lymphocytose avec syndrome mononucléosique
- Réactivation de virus du groupe herpès (HHV6 +++, HHV7, EBV, CMV)
- Régression lente sur plusieurs semaines, plusieurs poussées possibles dans les semaines à mois qui
suivent, souvent associées à des réactivations virales
Autres causes d’érythrodermie : psoriasis, dermite de contact, lymphomes T épidermotropes
DD (mycosis fongoïde et syndrome de Sézary), syndromes hyperéosinophiliques primitifs ou
secondaires, souvent moins aigus
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= Selon la surface d’épiderme nécrosé (décollé ou décollable) : syndrome de Lyell > 30% ou
syndrome de Stevens-Johnson < 10%
- mortalité élevée (20 à 25%)
- 10 médicaments en cause dans 50% des cas : allopurinol, adiazine, carbamazépine, lamotrigine,
névirapine, AINS (oxicam), phénobarbital, phénytoïne, salazopyrine, sulfaméthoxazole
Forme la plus grave de toxidermie : risque élevé de mortalité = 20-25%
- Début peu spécifique, 7 à 21 jours après début du traitement, par des manifestations
cutanéo-muqueuses : fièvre, brûlures oculaires, pharyngite, éruption érythémateuse
douloureuse et non prurigineuse
- Evolution rapide en quelques heures/jours vers la phase d’état : érosions muqueuses
multifocales et bulles cutanées
- Signe de Nikolsky positif : détachement de lambeaux d’épiderme à la moindre pression
- Syndrome de Stevens-Johnson : bulles et vésicules disséminées, restant distinctes et de
C petites tailles, zones limitées de décollement par confluence
- Syndrome de Lyell-NET : vastes lambeaux d’épiderme décollés, mettant à nu le derme
suintant rouge vif, ou décollable, restant en place avec un aspect de « linge fripé »
- Fièvre constante, état général profondément altéré
- Atteinte viscérale possible : nécrose de l’épithélium bronchique (polypnée avec
hypoxémie), de pronostic très défavorable
Toxidermie grave
Nécrolyse - Ré-épidermisation en 10 à 30 jours, avec séquelles fréquentes (troubles de pigmentation
et cicatrices muqueuses, en particulier oculaires (synéchies))
épidermique
toxique - Leucopénie, de multiples enzymes
(NET) - Troubles hydro-électrolytiques par déperdition cutanée
- Biopsie cutanée : épiderme nécrosé sur toute son épaisseur, se détachant d’un derme peu
PC
modifié (discret infiltrat lymphocytaire), immunofluorescence directe négative
Score pronostic Scorten : âge > 40 ans, antécédent de cancer/hémopathie, détachement
cutané > 10%, pouls > 120, bicarbonate < 20, urée > 10, glycémie > 14
= Rare, prédominant chez l’enfant et l’adulte jeune
- Lésions éruptives en « cocardes » ou en « cibles », parfois avec centre
bulleux, distribution acrale (coudes, genoux, mains, pieds, visage) souvent
symétrique, souvent monomorphes
Erythème
- Lésions érosives muqueuses fréquentes (définissant l’érythème
polymorphe
polymorphe majeur, absence dans l’érythème polymorphe mineur)
majeur - Récidive fréquente
DD - Lié à une récurrence d’herpès (dans 50-60%, labial surtout, génital), ou
plus rarement à une autre cause infectieuse (pneumopathie à Mycoplasma
pneumoniae…)
- Epidermolyse staphylococcique : chez le nourrisson, absence d’érosion muqueuse,
décollement superficiel, souvent péri-orificiel et des grands plis décollement sous-cornée à
l’histologie, bon pronostic sous antibios
- Dermatose bulleuse auto-immune : sans nécrose épidermique, dépôts d’Ac en IFD
- Brûlures : sans lésion muqueuse, nécrose cutanée de profondeur variable
= Démarche d’imputabilité : degré d’imputabilité de chaque médicament pris par le patient mesuré par un score,
intégrant les données chronologies et sémiologiques
La recherche de la cause d’une toxidermie repose sur un faisceau d’argument, mais aucun n’a de valeur absolue
- Urticaire : quelques minutes/heures
- Photosensibilité : tous délai, quelques heures/jours après exposition solaire
Diagnostic de cause
- Anaphylaxie : quelques minutes
Délais évocateurs - Eruption pustuleuse : 1 à 4 jours
- Toxidermie érythémateuse : 4 à 14 jours
- Syndrome de Stevens-Johnson ou de Lyell-NET : 7 à 21 jours
Imputabilité
- DRESS : 2 à 6 semaines
intrinsèque
- Amélioration après arrêt du médicament
Evolution
- Aggravation après la poursuite du médicament
- Antécédent d’effet analogue après une prise antérieure
Réintroduction - Reproduction de la toxidermie après réintroduction volontaire du
médicament suspect (à éviter) ou après réintroduction accidentelle
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- Clinique caractéristique d’un accident médicament : ++ en cas d’érythème
Sémiologie pigmenté fixe, acceptable en cas de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome
de Lyell-NET ou PEAG
- Eruption érythémateuse à l’aminopénicilline lors d’une mononucléose
infectieuse, mais pas de risque à la réintroduction une fois la MNI guérie
- Infection VIH : le risque de toxidermie bénigne ou grave
Facteurs
- Syndrome DRESS associé à une réactivation d’herpesvirus (HHV6, HHV7,
favorisants
CMV, EBV)
- Immunosuppression
L’atopie n’est pas un facteur de risque de toxidermie
Elimination - Recherche des causes nécessitant un traitement spécifique
d’autres causes - Investigations exhaustives en cas de médicament suspect indispensable
= Rarement validés :
Tests
- Prick-test et hypersensibilité immédiate à la pénicilline ou aux curarisants
Imputabilité = Connaissance des médicaments inducteurs fréquents d’un type donné de toxidermie : argument
extrinsèque fort de la démarche d’imputabilité
- Toute réaction grave ou inattendue doit être notifiée aux instances de pharmacovigilance
- En cas de réaction bénigne : l’utilisation du médicament suspect peut être poursuivie sous surveillance si le bénéfice
CAT
attendu du traitement le justifie
- En cas de réaction grave : l’utilisation ultérieure du médicament suspect est contre-indiqué (avec remise d’un
document écrit au malade ou note sur le carnet de santé)
% de cause Risque
Aspect clinique Délai caractéristique Principaux médicaments inducteurs
médicamenteuse vital
- β-lactamine - Antituberculeux
Toxidermie Enfant : 10-20%
4 à 14 jours ø - Sulfamide - Sels d’or
érythémateuse Adulte : 50-70%
- Antiépileptique
Quelques minutes/ - Pénicilline
Urticaire < 10% ø
heures - Produit de contraste iodé
- Cycline - Amiodarone
Quelques heures après
Phototoxicité ? < 1% - Quinolone - Méthoxsalène
exposition solaire
- Phénothiazine
-Phénothiazine - AINS
Photo-allergie ? 7 à 21J
-Sulfamides
- Curarisants - Sérums et vaccins
Anaphylaxie 30% Quelques minutes 5%
- AINS
- Aminopénicilline - Diltiazem
- Pristinamycine - Quinolones
PEAG 70-90% 1 à 4 jours 2-5%
- Sulfamides - terbinafine
- Hydroxychloroquine
- Antiépileptique - Minocycline
DRESS 70-90% 2 à 6 semaines 5-10%
- Sulfamides - Allopurinol
Syndrome de - Sulfamides antibactériens
Stevens-Johnson 70-90% 7 à 21 jours 20-25% - AINS (Oxicam) - Allopurinol
et de Lyell-NET - Antiépileptique - Névirapine
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Réactions inflammatoires cutanées associées aux anti-TNFα
d’hypersensibilité
= Réactions anaphylactoïdes
Réactions
- Transitoires
aiguë
- Intensité souvent modérée (prurit, urticaire)
- Peuvent apparaitre à la première perfusion
- Indication à réduite le débit de perfusion pour les traitements injectables
- Placards inflammatoires prurigineux, douloureux
Réactions au point d’injection - Délais de quelques heures après l’injection
- Durée : 2-3J
- Tendance à l’amélioration spontanée avec le temps
- Dermatose érythémato squameuse simulant le psoriasis
Réactions cutanées inlflammatoires retardées
- 5-10% des patients traités
Réactions psoriasiformes - Délai : variable
- Traitement : local suffisant en générale, par dermocorticoïde ou association
dermocorticoïdes et dérivés de la vitamine D
- Arrêt du TT nécessaire que dans 10%
Réactions eczématiformes - Délai : variable
- Soins locaux par dermocorticoïdes suffisants en général
- Femmes dans 80%
Lupus - + fréquent en cas de PR associée
Dermatoses - Délai : variable
d’interface - Apparition d’AAN, avec une atteinte cutanée et articulaire
Dermatomyosite Rare
Dermatoses granulomateuses Rare
Sarcoïdose
Vascularites - Femmes dans 80%
- Plus fréquent si PR associée
- Souvent atteinte cutanée isolée, atteinte rénale rare
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Réactions secondaires cutanées des anti-cancéreux
- Trois mécanismes :
- Toxidermie immuno-allergique : tout médicament possible, réaction d’hypersensibilité non spécifique de
classe, rare, dose indépendant et imprévisible, nécessite l’arrêt du médicament
- Cytotoxicité des antimitotiques (alkylants, sels de platine, inh des topoisomérases…) : toxicité sur les cellules
à renouvellement rapide (peau, tube digestif, moelle), atteinte non spécifique d’une classe à type de mucite et
d’alopécie ou atteinte unguéale, fréquence élevée, dose dépendant, prévisible, arrêt en fonction de la gravité
- Toxicité spécifique des thérapies ciblées (anti-EGFR, anti-BRAF, anti-MEK, antiangiogéniques, anti-ckit, inh de
mTor) : incidence et diversité croissante, fréquent et attendu, réversible à l’arrêt ou diminution de dose, contre-
indication en fonction de la gravité
- Papules, pustules inflammatoires des zones séborrhéiques
Eruptions acnéiformes - Douleur, prurit
- TT : antibiothérapie (cyclines), corticoïdes locaux
- Hyperkératose palmoplantaire douloureuse et inflammatoire
Syndrome mains-pieds - TT : corticoïdes locaux, émollients, kératolytiques, antalgiques, prise en
charge podologique
Toxicité des thérapies ciblées
- Inflammation des tissus péri-unguéaux
Paronychies - TT : prévention des traumatismes, corticoïdes locaux, orthèses, chirurgie
Xérose, fissures - TT : émollients
Modifications pigmentaires - Hypopigmentation cutanée +/- cheveux et poils
- Aucun traitement
Système pileux - Alopécie, modification des cheveux et des poils
- Abstention thérapeutique ou prothèse capillaire
Photosensibilité - Prévention par photoprotection
Œdèmes périphériques - Périorbitaires et des membres inférieurs
- TT : contention veineuse +/- diurétiques
Toxicité endobuccale - ulcérations à type d’aphtes
- TT : corticoïdes locaux, antalgiques
Eruption SMP Paronychies Alopécie Xérose Photo- Œdèmes Troubles Ulcérations
acnéi- sensibilité pigmentaires buccales
forme
Anti-EGFR +++ ++ ++ ++ +
Anti-MEK ++ ++ ++ ++ ++ +
Inh de mTOR + + + +++
Anti- +++ ± ++ ++ ++
angiogéniques
multicibles
Inh de c-KIT ++ ++ ++
Inh de BRAF ++ ++ +++
Inh de cMET + ++ +++ ++
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