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Pharmacologie du système
nerveux autonome
(sympathique et parasympathique)
Pr Bruno Laviolle
Service de Pharmacologie Clinique
Centre d'Investigation Clinique – Inserm 1414
CHU de Rennes - Université de Rennes 1

Septembre 2017
 Le système nerveux autonome
• Régulation du fonctionnement des différents organes
(cœur, tube digestif, respiration, circulation)

• Double innervation « contradictoire » assure le tonus de

base
– Système adrénergique ou orthosympathique ou sympathique
• Médiateurs = catécholamines :
– noradrénaline
– adrénaline
– dopamine
– Système parasympathique ou cholinergique
• Médiateur : acétylcholine

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 Orthosympathique Parasympathique

Récepteur Neuromédiateur Récepteur Neuromédiateur

Au niveau pré Nicotiniques Acétylcholine Nicotiniques Acétylcholine
ganglionnaire

Au niveau Adrénergiques : Noradrénaline Muscariniques Acétylcholine

post α et  Adrénaline
ganglionnaire

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neurone neurone
orthosympathique parasympathique
pré-ganglionnaire pré-ganglionnaire

neurone neurone
orthosympathique parasympathique
post-ganglionnaire post-ganglionnaire

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 Parasympathique Sympathique
Organe
Effet Récepteur Effet Récepteur
Coeur - bradycardie M2 - tachycardie β1
-  force contraction -  force contraction
-  vitesse conduction -  vitesse conduction
-  excitabilité
Vaisseaux -  pression art. - dilatation β2
- constriction α1
-  pression art.
Muscles - relâchement des M3 - contraction des α1
lisses (ML) sphincters sphincters
- contraction ML - bronchodilatation β2
bronches, intestin, - relâchement ML β2, α1
vessie intestin, vessie
Oeil - myosis M3 - mydriase α1
-  pression intra occul
Sécrétions - stimulation M3

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M : récepteurs muscariniques
Fonctionnement général du système nerveux autonome

Σ/paraΣ-mimétiques directs
agonistes
+
molécule Récepteur
Réponse
- biologique
antagonistes
Σ/paraΣ-lytiques directs
+
Noradrénaline
Acétylcholine médiateur Adrénaline
Dopamine

Σ/paraΣ-mimétiques Σ/paraΣ-lytiques
indirects + - indirects

molécule 7
 Pharmacologie du système
sympathique
Plan

1. Médiateurs/Récepteurs adrénergiques
2. Agonistes adrénergiques (sympathomimétiques)
3. Antagonistes adrénergiques (sympatholytiques)

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 Médiateurs Synthèse des catécholamines

I – NATURE Phénylalanine
noradrénaline (NA), adrénaline (A)
dopamine (DA) Tyrosine
Tyrosine hydroxylase

II – SYNTHESE ET STOCKAGE DOPA

- synthèse Dopadécarboxylase

- stockage dans des granules Dopamine

Dopamine -hydroxylase

Noradrénaline
III – LIBERATION
N-méthyl transférase

Adrénaline
IV – INACTIVATION
- recaptage
- catabolisme (Mono Amine Oxydase et Catéchol-O-Méthyl Transférase)

 dégradation très rapide  ½ vie très courte

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Récepteurs adrénergiques
• R. présynaptiques
2 et 2  rétrocontrôle – et +

• R. postsynaptiques
- Récepteurs 
. SNC : 2
. périphériques : 1
- Récepteurs 
. R. 1, 2, 3

Récepteurs dopaminergiques périphériques

• Post-synaptiques DA1
• Rein, vaisseaux mésentériques, coronaires
 vasodilatation
10
Les récepteurs
1- adrénergiques Fibres musculaires cardiaques

Agoniste R. 1  AMPc  Protéine kinase

 Ca++  Phosphorylation des canaux

calciques VOC
fixation du Ca++ sur troponine C

intéraction actine--myosine

Effets :
Inotrope (contractilité)
Chronotrope (↑ Fc)
contraction
Dromotrope (↑ conduction AV)
Bathmotrope (↑ excitabilité V) 11
Les récepteurs
2- adrénergiques Fibres musculaires lisses

Agoniste R. 2  AMPc  Protéine kinase A

fixation du Ca++ sur calmoduline


kinase des chaines légères MLCK-P
de la myosine, MLCK (active) (inactive)

myosine-P
+ Effets :
actine Vasorelaxation relaxation
Bronchorelaxation
contraction Relaxation intestinale
Relaxation du muscle utérin 12
 Quizz
• L’activation des récepteurs bêta 1
adrénergiques cardiaques entraîne :
A – Une tachycardie
B – Une baisse de la pression artérielle
C – Une contraction des fibres musculaires
myocardiques
D – Un effet dromotrope négatif
E – Un effet bathmotrope positif
F – Toutes les propositions sont fausses.

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 Quizz
• L’activation des récepteurs bêta 1
adrénergiques cardiaques entraîne :
A – Une tachycardie
B – Une baisse de la pression artérielle (↑)
C – Une contraction des fibres musculaires
myocardiques
D – Un effet dromotrope négatif (positif)
E – Un effet bathmotrope positif
F – Toutes les propositions sont fausses.

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 Sympathomimétiques
Capables de reproduire ou de
renforcer les effets du système
sympathique

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Sympathomimétiques
directs:
les catécholamines

Dobutamine (β1, β2)

Dopamine (1, β1)

Dopexamine (analogue de la
dopamine, β2, β1 faible)

Noradrénaline (1, β1 )

Adrénaline (1, β1 et β2)

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Leone et al. EMC 2008
 Exemple : TRAITEMENT DU CHOC
ANAPHYLACTIQUE
• Urgence thérapeutique

• 1ère intention : adrénaline IM ou IV

- Effet vasoconstricteur (traite l’hypotension)
- Effet bronchodilatateur (traite le bronchospasme)
- EI de la voie IV : syndrome coronarien aigu, troubles du rythme
ventriculaire (FV)
-  doses en cas de traitement par -bloquants

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 Exemple dans le choc septique

.
Augmentation de la PA avec l’adrénaline et la noradrénaline

80
Pression artérielle moyenn (mmHg)

70

60

Adrénaline

50 Noradré +
Dobutamine

40
Avant Après
18
D’après Seguin P, Bellissant E, Le Tulzo Y, Laviolle B et al. Clin Pharmacol Ther 2002.
 Autres sympathomimétiques directs

Agonistes bêta adrénergiques

• Agonistes bêta 1 et bêta 2 : isoprénaline (ISUPREL®)

- Indication : Bloc auriculo ventriculaires, bradycardies extrêmes, bas débit
cardiaque
- Activité bêta 1cardiaque
- Activité bêta 2 périphérique :
vasodilatation artérielle et pulmonaire ( diminution de la post charge)
bronchodilatation

• Agoniste bêta 2 :
-Tocolytiques (menace d’accouchement prématurée) : salbutamol (SALBUMOL®)
- Bronchodilatateurs (asthme, BPCO) :
Courte action : salbutamol (VENTOLINE®), terbutaline (BRICANYL®)
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Longue action : formotérol (FORADIL®), salmétérol (SEREVENT®)
 Autres sympathomimétiques directs

Agonistes alpha 1 adrénergiques

• PHÉNYLÉPHRINE
- Traitement de l’hypotension en anesthésie
- Collyre mydriatique pour examen du fond d'œil (Néosynéphrine®)

• OXYMÉTAZOLINE (ATURGYL®), NAPHAZOLINE (DERINOX®, FRAZOLINE®)

- "décongestionnant" nasaux ("rhumes", rhinites, sinusites… etc) :
vasoconstriction   congestion muqueuses

• DÉRIVÉS DE L'ERGOT DE SEIGLE :

- Antimigraineux
. Ergotamine (Gynergène®), dihydroergotamine (agonistes partiels) :
traitement de la migraine
. Risques : poussée hypertensive, ischémie cardiaque, ergotisme
- Hémorragie de la délivrance
. Méthylergométrine (METHERGIN®) 20
 Sympathomimétiques indirects

Augmentation de la libération du médiateur

- AMPHETAMINE ET DERIVES ( libération NA)

Anorexigènes, stimulants centraux
Indication exceptionnelle : narcolepsie (M. de Gélineau); enfant hyperkinétique
(méthylphénidate Ritaline®)

- EPHEDRINE ( libération NA)

indiquée dans l’hypotension artérielle en anesthésie.

- Tyramine : dans le chocolat, le vin, le fromage, les viandes …

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 Sympathomimétiques indirects

Inhibition de la recapture de la noradrénaline

• COCAÏNE vasoconstricteur (alpha1) et anesthésique local puissant
Effets centraux très marqués (euphorisant, excitant)

• ANTIDÉPRESSEURS TRICYCLIQUES : clomipramine (ANAFRANIL®), etc.

Inhibition du recaptage d'autres neuromédiateurs : sérotonine, dopamine

Inhibition de la destruction du médiateur

• Inhibiteurs de la mono-amine oxydase (IMAO) :
- utilisés comme antidépresseurs
- Iproniazide (MARSILID®)
nombreux effets secondaires cardio-vasculaires du fait de leur puissance et de
leur mécanisme d'action.

22
 Quizz
• Les inhibiteurs de la monoamine oxydase :
A – sont des sympathomimétiques directs
B – sont des sympathomimétiques indirects
C – sont utilisés comme antidépresseurs
D – inhibent la dégradation de la noradrénaline
E – ont des effets secondaires cardiovasculaires
F – Toutes les propositions sont fausses.

23
 Quizz
• Les inhibiteurs de la monoamine oxydase :
A – sont des sympathomimétiques directs (indirect)
B – sont des sympathomimétiques indirects
C – sont utilisés comme antidépresseurs
D – inhibent la dégradation de la noradrénaline
E – ont des effets secondaires cardiovasculaires
F – Toutes les propositions sont fausses.

24
 Sympatholytiques
Capables de bloquer les effets du
système sympathique

25 25
 Sympatholytiques indirects

En pratique peu utiles en thérapeutique

Inhibition du tonus sympathique

• RESERPINE :
– Hypotenseur :  stocks des catécholamines
– Seulement disponible en association avec un thiazidique comme anti-
HTA

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 Sympatholytiques directs alpha (1)

Agonistes des récepteurs alpha 2 pré-synaptiques

- Tous sont des anti-hypertenseurs d'action centrale par diminution du tonus

sympathique vasculaire (↓ synthèse de catécholamines).
- Ils sont également agonistes des R aux imidazolines (même fonction que alpha 2)

• ALPHA MÉTHYL DOPA (ALDOMET®) , actives par leurs métabolites la méthyl et

alpha méthyl norépinéphrine
• CLONIDINE (CATAPRESSAN®, BARCLYD®),
• RILMENIDINE (HYPERIUM®)
• MOXONIDINE (PHYSIOTENS®)

Risque d’hypotension orthostatique

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 Sympatholytiques directs alpha (2)

Antagonistes alpha 1

• Anti-hypertenseur
- Prazosine (MINIPRESS®, ALPRESS®)

• Traitement symptomatique des dysuries d’origine prostatique (hypertrophie bénigne

de la prostate)
- Alfuzosine (XATRAL®) : relaxation des muscles lisses prostate et urètre

Antagonistes alpha 2
• Traitement des troubles de l’érection
- Yohimbine : antagoniste des récepteurs alpha 2 pré synaptiques mais également
sérotoninergiques (action indirecte sur l’érection : « aphrodisiaque »)

Antagonistes alpha non spécifiques

• Vasodilatateurs cérébraux : traitement des démences
- Nicergoline (SERMION®) 28
 Sympatholytiques directs bêta

Antagonistes bêta adrénergiques = bêta bloquants

Classe majeure en thérapeutique cardio-vasculaire, les « ..ols »
Antagonisme compétitif
• des récepteurs bêta 1 et bêta 2, certains sont dits « cardio-sélectifs » (bêta 1)

Certains sont des agonistes partiels = vont stimuler faiblement les récepteurs en
l’absence d’activité sympathique (endogène ou exogène) = activité
sympathomimétique intrinsèque (ASI)

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 Classification des bêta bloquants

• Les BB peuvent être classés en fonction de :

– Sélectivité pour le récepteur  1-adrénergique

• BB cardiosélectifs : permet de conserver relativement la relaxation
bronchique, la vasorelaxation périphérique ainsi que les actions
métaboliques bêta 2
• BB non cardiosélectifs : effets pulmonaires et vasculaires

– Activité sympathomimétique intrinsèque (agonistes partiels)

• peu d’intérêt si ce n’est lorsqu’elle et de type bêta 2 : elle permet une
vasorelaxation périphérique

– Effet stabilisant de membrane : anti-arythmique

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 Bêtabloquants Bêtabloquants
non sélectifs 1- sélectifs
Sans ASI Avec ASI Sans ASI Avec ASI
Propranolol Alprénolol Aténolol Acébutolol
(Avlocardyl) (Ténormine) (Sectral)

Sotalol Pindolol Bétaxolol

(Sotalex) (Visken) (Kerlone) Céliprolol
(Célectol)
Labétalol Cartéolol Métoprolol
(Trandate) (Cartéol) (Séloken, Sélozok)

Carvédilol Oxprénolol Bisoprolol

(Kredex) (Trasicor) (Détensiel,
Cardiocor)

Esmolol (I.V.)
(Brévibloc)

Nébivolol
(Témérit)

ASI : Activité Sympathomimétique Intrinsèque.

 Avec effet alphabloquant.
 Avec propriétés vasodilatatrices (NO).
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 Pharmacodynamie

• Effet antihypertenseur
– Dépend du blocage des récepteurs beta 1 adrénergiques
uniquement (et non pas du blocage des récepteurs bêta 2)
 Baisse du débit cardiaque (DC = FC x VES), de la contractilité
myocardique et de la production de rénine

• Autres effets
– Bronchoconstriction et hyperréactivité bronchique (BB non cardio-
sélectifs par blocage des récepteurs ß2)
– ↓ la glycogénolyse hépatique (risque d’hypoglycémies du
diabétique)
– ↓ pression intra-oculaire, particulièrement en cas de glaucome (↓
production de l’humeur aqueuse)
32
 Indications

• Hypertension artérielle

• Insuffisance coronaire (diminution du travail cardiaque)

• Insuffisance cardiaque systolique chronique stable

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 Effets indésirables
• Cardiaques : Bradycardie, ↓ capacités physiques à l’effort, BAV

• Effets centraux : sédation, dépression, troubles du sommeil

• Prise de poids

• Refroidissement des extrémités et syndromes de Raynaud (effet

vasoconstricteur alpha).

• Liés au blocage non sélectif des récepteurs ß2 : crise d’athme,

hypoglycémie.

• Effet rebond : si arrêt brutal du traitement, causé par une

augmentation de l’expression des récepteurs ß-adrénergiques.

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 Contre-indications
• Tous les BB
– Insuffisance cardiaque décompensée
– bradycardies et hypotensions symptomatiques sévères
– BAV de 2ème et 3ème degré
– asthme sévère
– phéochromocytome non traité (commencer par alpha bloquants)
– association à la floctafénine, au sultopride

• BB non cardiosélectifs
– BPCO et asthme
– les phénomènes de Raynaud (pour les agents non cardiosélectifs
et sans ASI)

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 Quizz
• Les bêta bloquants :
A – sont bronchodilatateurs
B – peuvent être antagonistes des récepteurs bêta 1 et
bêta 2
C – peuvent entraîner des troubles de la conduction
auriculo-ventriculaire
D – sont contre-indiqués dans l’insuffisance coronaire
E – entraînent une augmentation du débit cardiaque
F – Toutes les propositions sont fausses.

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 Quizz
• Les bêta bloquants :
A – sont bronchodilatateurs (bronchoconstriction avec les
non sélectifs)
B – peuvent être antagonistes des récepteurs bêta 1 et
bêta 2
C – peuvent entraîner des troubles de la conduction
auriculo-ventriculaire
D – sont contre-indiqués dans l’insuffisance coronaire
(indication)
E – entraînent une augmentation du débit cardiaque
(diminution)
F – Toutes les propositions sont fausses.
37
 Pharmacologie du système
parasympathique
Plan

1. Récepteurs / médiateurs
2. Agonistes = parasympathomimétiques
3. Antagonistes = parasympatholytiques

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 Système cholinergique :
localisations
• 3 principaux nerfs :
– Nerf oculomoteur (III)
– Nerf facial (VII) = larme, salive
– Nerf vague (X) = cœur, poumons, tube digestif (œsophage,
estomac, pancréas bile, intestin grêle, colon proximal)

• Plexus pelvien : système vésical, organes génitaux, colon

distal, rectum

• SNC : diminution de l’éveil, facilitation de la mémoire à court terme

et de l’apprentissage, effets sur le contrôle moteur extrapyramidal
(tremblements, rigidité)
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 Choline Syntèse de l’Ach :
+ Choline + acétyl CoA Ach
Acetyl CoA (choline acétylase)

Acétylcholine

Acetylcholinesterase

Dégradation de l’Ach :
Ach ac. acétique + choline
Récepteurs Récepteurs (acétylcholine estérase)
muscariniques nicotiniques
 Récepteurs

• Muscariniques
- Couplés à une protéine G
- M1: SNC, estomac, ganglions végétatifs
- M2 : cœur, poumon
- M3 : glandes exocrines, œil, muscle lisse, cellules endothéliales
vasculaires

- Nicotiniques
- De type canal ionique
- N1 (couplé au canal sodique) : stimulation = ouverture du canal, entrée
de sodium dans la cellule et dépolarisation rapide de la membrane) :
. Système nerveux central
. Ganglion végétatif
- N2 (couplés au canal calcique)
. Jonction neuromusculaire (plaque motrice)
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 Médicaments agonistes =
parasympathomimétiques

– Directs
• Acétylcholine et dérivés

– Indirects
• Inhibiteurs des cholinestérases

42
 Agonistes cholinergiques directs
• Pas d’utilisation thérapeutique de l’Ach
 Métacholine (broncoconstricteur utilisé dans les tests de
provocations lors d’épreuves fonctionnelles respiratoires)

• Muscarinique :
– Pilocarpine collyre (Glaucostat®) : TT du glaucome
(diminution de la tension intra occulaire)

• Nicotinique :
– Nicotiniques ganglionnaires :
. Nicotine (Nicorette®, Nicopatch®) : TT de substitution
– Nicotiniques musculaires : curares acétylcholinomimétiques
. Dépolarisant : Célocurine® (Suxaméthonium)
43
 Curares acétylcholinomimétiques =
dépolarisants

Influx nerveux Influx nerveux

Ach Récepteur post-

44
synaptique Ach
 Curares acétylcholinomimétiques =
dépolarisants
Liaison au même site que l’Ach (mime l’Ach)
Bloque le canal en position ouverte (dépolarisation de la mb post synaptique)
Phase de dépolarisation (fasciculations)
Puis désensibilisation (paralysie) Curares non dégradés

Influx nerveux Effet

Ach Récepteur post-

45
synaptique Ach
 Agonistes cholinergiques indirects
=Ach synaptique
• Inhibiteurs des cholinestérases  facilitation de la
neurotransmission cholinergique
– Myasthénie (ne passe pas BHE) :  Augmentent contraction muscul.
• Prostigmine® (néostigmine), Mestinon® (pyridostigmine), Mytelase®
(ambénonium chlorure)
– Maladie d’Alzheimer (passe BHE) :  Augmentent transmission
• Cognex® (tacrine), Exelon® (rivastigmine), Aricept® (donépézil),
Reminyl® (galantamine)
– Organophosphorés (irréversibles) :
• insecticides, toxiques de guerre (Sarin)

• Augmentation de la libération d’Ach

– Reflux G-O : cisapride (Prepulsid®)
– Toxine du venin de l’araignée Veuve Noire  libé massive d’Ach  arrêt
cardiaque 46
 Médicaments antagonistes =
parasympatholytiques
• Directs = atropiniques
• Substance de référence = atropine, alcaloïde de la belladone
• Naturels
• De synthèse

• Indirects
• Blocage de la libération : toxine botulique

47
Parasympatholytiques directs
(muscarinobloquants = atropiniques = anticholinergiques)

Organe Médicaments Effets

parasympatholytiques
Œil Mydriatiques : Mydriase passive   pression
Mydriaticum® intra-oculaire; sécheresse;
(tropicamide), paralysie accomodation
Système nerveux Antiparkinsoniens :  hypertonie, tremblements;
central Artane® (trihéxyphénidyl), Réduction capacités mnésiques,
Lepticur® (tropatépine) délire, confusion
Bronches Antiasthmatiques : bronchodilatation;  sécrétions
Atrovent®, Bronchodual®
(ipratropium), Spiriva®
(tiotropium)
Tube digestif Antiémétiques :  peristaltisme  constipation
Scopoderm tts ®
(scopolamine)
48
 Ex de la maladie de Parkinson
Fonctionnement normal

Sss ss

Fonctionnement pathologique
Quand la dopamine
manque
l ’acétylcholine est
libérée en excès
 Effets indésirables = anticholinergiques = atropiniques

Organe Effet de la stimulation Effets indésirables

des
anticholinergiques
Coeur - bradycardie Tachycardie
-  force contraction
-  vitesse conduction

Vaisseaux -  pression art.

Muscles lisses - relâchement des sphincters Constipation

(ML) - contraction ML bronches, intestin, vessie Rétention urinaire

Oeil - myosis Mydriase, troubles

-  pression intra occul de l’accommodation

Sécrétions - stimulation Sécheresse buccale

et cutanée
50
 Quizz
• Un effet anticholinergique peut se manifester
par :
A – Une sécheresse buccale
B – Une diarrhée
C – Une tachycardie
D – Une mydriase
E – Une rétention urinaire
F – Toutes les propositions sont fausses.

51
 Quizz
• Un effet anticholinergique peut se manifester
par :
A – Une sécheresse buccale
B – Une diarrhée (non constipation)
C – Une tachycardie
D – Une mydriase
E – Une rétention urinaire
F – Toutes les propositions sont fausses.

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Effets indésirables = anticholinergiques = atropiniques
• Sécheresse buccale, cutanée
• Constipation
• Tachycardie
• Mydriase, troubles de l’accommodation
• Rétention urinaire

Contre-indications communes aux anticholinergiques

• Glaucome (car  pression intra-oculaire)
• Adénome prostatique (rétention d’urine)

53
 Antagonistes cholinergiques directs
nicotiniques

• Nicotinobloquants musculaires : curares

acétylcholinocompétitifs :
– Non dépolarisants
bloque la transmission de l’efflux = pas de dépolarisation
– Stéroïdiens : vécuronium (Norcuron®), Rocuronium (Mivacron®
– Ammonium quaternaires : Benzyl : Atracrium (Tacrium®),
Cisatracurium (Nimbex®)

54
 Curares acétylcholinocompétitifs
= non dépolarisants

Influx nerveux Effet

Ach Récepteur post-

55
synaptique Ach
 Curares acétylcholinocompétitifs
= non dépolarisants

Liaison au même site que l’Ach curares

Pas d’ouverture du canal (paralysie)

Influx nerveux Effet

Ach Récepteur post-

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synaptique Ach
 Curares acétylcholinomimétiques =
non dépolarisants
Se fixe sur le même site que l’Ach (inhibiteur compétitif)
Bloque le récepteur : pas dépolarisation de la mb post synaptique pas de
fasciculations

Influx nerveux Effet

Ach Récepteur post-

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synaptique Ach
 Antagonistes cholinergiques indirects

Ex de la toxine botulique

• Bloque la libération d’Ach dans la jonction neuromusculaire

• Toxine de type A (Botox, Vistabel)

• Toxine de type B (Neurobloc)

• Myorelaxant à action périphérique

• Indications AMM : spasme hémifacial, torticolis spasmodique,

hyperhydrose axillaire primaire sévère

• Usage cosmétique: effacement temporaire des rides

frontoglabellaires (Seule Vistabel a une AMM)

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 Conclusion
• Sympathique et parasympathique possèdent des
neurotransmetteurs ubiquitaires (noradrénaline et
acétylcholine)

• Nombreuses classes pharmacologiques

• Nombreuses pathologies concernées

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