MYELOME MULTIPLE

INTRODUCTION

I - PHYSIOPATHOLOGIE

II - CIRCONSTANCES DIAGNOSTIQUES

1) Manifestations osseuses
2) Atteinte de EG
3) Anomalies du bilan biologique
a - bilan immunochimique
b - bilan hématologique
c - bilan métabolique

III - EVOLUTION

IV - FORMES CLINIQUES

V - DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

VI - TRAITEMENT
 MYELOME MULTIPLE

INTRODUCTION :

 Le myélome est une affection maligne, caractérisée par

 une prolifération monoclonale d'une lignée

plasmocytaire médullaire.

 la sécrétion d'une immunoglobuline unique

monomoléculaire ou Iglo monoclonale.
 I - PHYSIOPATHOLOGIE

 Plasmocyte myélomateux secrète :

1) Une immunoglobuline complète

Fab Fab  témoin du clone - > facile à quantifier

 même chaîne L, même chaîne H, même idiotype...
 se dégrade si augmentation malignité
Iglo entière -> micromoléculaire.
Fc
 traduction clinique:
 hyperprotidémie
hyperviscosité
hypervolémie -> hémodilution
 Fab: fonction anticorps : ACC, FR,
ASO...
 Fc: cryoglobulinémie
2) OAF = ostéoclaste activating factor

IL6, Rank ligand, Ostéoprotégerine,

- activation ostéoclastique et
- inhibition ostéoblastique

 lacunes osseuses
 calcémie élevée

3) LIF = Facteur inhibiteur de la prolifération

des lymphocytes B

MIP-1
 hypogammmaglobulinémie par effondrement
des clones lymphocytaires normaux

 1 à 2% de tous les cancers

Maladie inguérissable
survie médiane de 3ans
MYELOME MULTIPLE
Terpos

MYELOME MULTIPLE
II - CIRCONSTANCES DIAGNOSTIQUES

1) Manifestations osseuses

 Clinique :
a) Douleurs : souvent révélatrices (80 %)
 siège : rachis, cage thoracique, bassin.
 caractères : fixes, sourdes, profondes avec des
paroxysmes, tenaces, rebelles aux antalgiques,
à recrudescence nocturne.
 réveillées à la pression des os.
 algies radiculaires sont rares
craindre une compression médullaire.
b) Tumeurs : + rares (10 %)
 sur les os plats (maxillaire inf.), crâne, gril costal.
 molles, élastiques, parfois crépitants
 douloureuses.

c) Fractures "spontanées" (40 %)

 provoquées par 1 traumatisme minime
 siège idem + tassements vertébraux
 consolidation dans délai normal.
  Iconographie :

1 - RX : différents types d'image sur le squelette entier ou sur les zones axiales
 crâne F.P. rachis F.P, bassin F., gril thorax, 2 fémurs F.P.

 Lacune osseuse ou géode à l'emporte pièce

 zone d'ostéolyse arrondie, à contours nets, sans
condensation périphérique ni réaction périostée.
 multiples et disséminées sur la totalité du squelette
(crâne / côtes).
 Iconographie :
 Décalcification diffuse de Wiessenbach et Lièvre.
- peut simuler une "ostéoporose douloureuse"
- les 2 types sont parfois associés.
 Myélomes condensants, exceptionnels,
spécifique des POEMS
Polyneuropathie, Organomégalie, Endocrinopathie.
Monoclonal component, Skin lésions
2 - IRM du rachis :

 Doit être effectuée systématiquement

- car montre des lésions méconnues sur les RX standards

 dépistage d ’une épidurite plasmocytaire

2) Atteinte de l’état général

 précoce et fréquente
 anorexie, amaigrissement, asthénie + pâleur.

3) Diminution de l’acuité visuelle

au fond d ’oeil :

 recherche courant granuleux

 hémorragie
 stase
4) Anomalies du bilan biologique

A - BILAN IMMUNOCHIMIQUE :

 VS > 100 liée à la présence d'Immunoglobulines sur les hématies

 hyperprotidémie > 100 g/l

 électrophorèse des protéines : pic élevé à base étroite dans

les gammaglobulines (IgG)
2 globulines (IgA, IgM).
 Immunoélectrophorèse ou Immunofixation:

 permet de caractériser l ’immunoglobuline (IgA, IgG,

IgM, IgD) avec des antisérums spécifiques.
 chaines L ds sérum (24 %)
 cryoglobulinémie , pyroglobuline.
 dosage des immunoglobulines :

 20 à 30 g IgG
 10 g IgA
 baisse des autres Immunoglobulines ++++

 étude de la protéinurie des 24h :

 protéinurie de Bence Jones ancienne technique

formation d'un précipité à 53°, dissolution à ébullition
et réapparition à refroidissement.
 électrophorèse : chaîne légère +/- Iglo complète.
si albuminurie: rechercher une amylose.
B - BILAN HEMATOLOGIQUE

 NFS :
 hématies en rouleaux témoin d'hyperprotidémie
 anémie modérée normochrome, normocytaire
 fausse anémie par hémodilution
 les plasmocytes circulants exceptionnels.
 MO : ponction sternale prudente.

1) Prolifération plasmocytaire pathologique

 augmentée quantitativement 20 à 60 %
 soit avec des anomalies cytoplasmiques :
- cellules de Mott fortement vacuolées
- cellules à inclusion cristalline (avec
corps de Russell).
- cellules flammées
 soit anomalies nucléaires :
- cellules plurinucléées.
- images de division nucléaire
- volumineux nucléoles.
2) Si plasmocytose discrète 5-10 % :
Faire BOM car prolifération médullaire.
nodulaire +++
C - BILAN METABOLIQUE

1 - Métabolisme phosphocalcique
 hypercalcémie liée à ostéolyse.+++++

2 - fonctions rénales, uricémie +++

BILAN PRONOSTIC

1 - béta 2 microglobuline, LDH

2 - CRP reflet de la sécrétion IL6

3 - une étude cytogénétique:

 recherche d ’anomalies du chromosome 13
de valeur pronostic défavorable
 2 buts :
 rechercher les complications
 classification de Durie et Salmon.

CLASSIFICATION de DURIE et SALMON

Masse tumorale x 1012 cellules survie

STADE I Hb > 10 g/100 ml
Ca < 120 mg > 60 mois
Tous les critères suivants radio normale
IgG plasma < 50 g/l ou IgA < 30 g/l
PBJ < 4g/24h

STADE II
Toute autre situation 41 mois

STADE III Hb < 8,5 g/100 ml

Ca > 120 mg
Un seul des critères suivants radios lyses multiples 23 mois
IgG > 70 g/l ou IgA 50 g/l
PBJ > 12g/24h
III - EVOLUTION

Asymptomatique Symptomatique Aigue

MGUS Pancytopenie
MM Stable leucémie à plasmo

Pic

Traitements

ans mois jours

III - EVOLUTION

 MM affection mortelle
 délai moyen de survie : 2-4 ans.
 complications +++.

1) Complications rénales

 Insuffisance rénale fréquente.

 néphropathie tubulaire : chronicité

 azotémique, pur sans HTA ni oedème.
 PBR : cylindres protéiques intratubulaires
 à prévenir en alcalinisant les urines+++
 Insuffisance rénale aigüe secondaire à:
déshydratation, infection, hypercalcémie
injection de produits iodés: UIV, scanner injecté.
 sd néphrotique amylose.
 hypercalcémie  néphrocalcinose, lithiase.
 hyperuricémie aigue.
2) Hypercalcémies

 peut survenir à tt moment de l'évolution

 soit latente -> à rechercher
 soit patente: torpeur, déshydratation, polyurie,
troubles digestifs ( nausées vomissements,…)

Risque cardiaque++ -> traitement d'urgence.

3) Manifestations neurologiques

Assez fréquentes, très variables.

 Syndrome de compression médullaire +++

 soit par TV liée à une fracture.
 soit par coulée épidurale.

 polyneuropathie sensitivomotrice.

 manifestations centrales beaucoup + rares

 crises comitiales, hypertension intracranienne...
 éliminer une hypercalcémie.
4)Amylose AL
 surtout si MM à chaînes légères ou IgA
 topographie digestive (macroglossie+++), cutanée, musculaire, articulaire,
rénale(sd néphrotique), cardiaque et neuromusculaire.
 parenté entre chaînes légères - protéine amyloïde.
5) Syndrome de Randall
 infiltration d ’une substance amorphe ressemblant à
l ’amylose rénale
 protéinurie tubulaire + glomérulaire
 mais: en microscopie électronique substance fibrillaire
 localisation rénale pure

6) Infections
 fréquentes et graves

7) Syndrome d'hyperviscosité sanguine

 neurosensoriel
 à corriger par plasmaphérèses

8) Complications hémorragiques
 thrombopénie
 thrombopathie
 anticoagulant circulant
9) Bilan lipidique
 Lipides totaux / cholestérol surtout si xanthome
 hyperlipémie liée à activité anti-béta lipoprotéine
IV - FORMES CLINIQUES

A - MYELOME A CHAINE LEGERE

 10-24 % MM

 signes manquants:
 VS normale,
 protidémie normale.
 absence de pic en gamma,

 mais un bon signe indirect sur electrophorèse Sg

 hypogammaglobulinémie
 Diagnostic sur Immunoélectroph des PT urinaires :
 Chaînes légères
 Mauvais pronostic
 Atteinte rénale fréquente.
B - MYELOME NON SECRETANT

 infiltration plasmocytaire sans sécrétion

d'Immunoglobuline synthétisée mais non excrétée.

 Dg sur la cytologie + IF des plasmocytes

avec des AC antiK, antiintra-cytoplasmique
 MONOTYPIE DES CHAINES LEGERES

Kappa lambda
C - PLASMOCYTOMES SOLITAIRES

 Plasmocytome osseux : prolifération plasmocytaire

localisée sur les os longs.

 Plasmocytome extra-osseux :
 voies aérodigestives supérieures: ORL, gastrique…..
 diagnostic histologique.
 3 évolutions possibles :
 aigue sarcomateuse
 lente
 dissémination vers un myélome multiple
D - LA à PLASMOCYTES

 tableau de LA + syndrome tumoral hématopoïétique

 plasmocytes circulants > 2000/mm3
 pronostic très sombre.
V - DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

1) Sur le plan radiologique

 devant une déminéralisation diffuse :

 ostéoporose
 hypoparathyroïdie

 devant des géodes :

 tumeurs bénignes
 cancers secondaires

2) Devant une plasmocytose médullaire

 les plasmocytoses réactionnelles :

 cancers
 collagénoses
 réactions d'hypersensibilité
mais caractère polyclonal en IF.
3) Sur le plan immunochimique:

3-1- les MGUS: IgG, IgA, IgM

 Immunoglobulinémies monoclonales de signification indéterminée

 isolées: 75% des Iglo monoclonales des sujets agés
 aucun argument n'est formel mais en faveur du caractère bénin :
 absence de manifestation radiologique
 absence d'anémie
 plasmocytose médullaire < 10 %
 IgG < 20 g, IgA < 10 g
 les autres Iglo ne sont pas abaissées
 absence de protéinurie de Bence Jones
 surveillance prolongée car risque de transformation tardive

 immunoglobulinémies monoclonales d'accompagnement :

 hémopathies lymphoprolifératives
 cancers
 collagénoses (LED, PR)
 infections chroniques
 cirrhoses
 maladies de surcharge (Gaucher)
Kyle
3-2- IgM

 très rares:
 Myélome à IgM
 maladies des chaînes lourdes
 caractérisées par le fragment Fc d'unechaîne lourde.
 3 types :
  : associé à une prolifération lymphoplasmocytaire.
  infiltration diffuse du grêle.
 : souvent associé à une LLC.
 diagnostic par l'immunoélectrophorèse.

 maladie de Waldenström
 caractérisée par:
 une infiltration lympho-plasmocytaire médullaire.
 une Iglo monoclonale de type IgM>5g/l
 hétérogene du fait d'une différentiation +/- avancée
 maladie proliférative lente et cumulative
classée entre les LLC B et les Myélomes
 clinique: hommes agés 50 - 70 ans, avec quelques formes familiales

 Splénomégalie parfois des adénopathies

 Manifestations hémorragiques muqueuses et cutanées.
 Liées à une anomalie de l'hémostase primaire
 Syndrome d'hyperviscosite sanguine :
 Prurit à l’eau
 Fond d’oeil : courant granuleux  thrombose de ACR
 Manifestations liées au Fc de l'IgM Cryosyndrome
 Biologie:

1) NFS :

 hyperlymphocytose entre 4000 et 15000/mm3

 Anémie :
 fréquente normocytaire, normochrome
 fausse anémie par hémodilution II
(surtout si IgM > 30 g/l)
 AHAI à Coombs + (8%)

2) MOELLE  infiltration lymphocytes B et de plasmocytes

3) Hémostase :
 Atteinte de l'hémostase primaire
 allongement du temps de saignement
 plaquettes normales ou abaissées
 thrombopathie acquise II à l'IgM
VI - TRAITEMENT
2 buts  éradiquer ou abaisser en plateau la masse
tumorale plasmocytaire le plus bas possible
 traitement symptomatique = DOULEUR

Traitement cytoréducteur

1 - Chimiothérapies actives :
 MELPHALAN (M)ou ALKERAN*
 CYCLOPHOSPHAMINE(C) ou ENDOXAN*
 ANTHRACYCLINES (A)
 Corticothérapie (P)
 Radiothérapie

2 - associations conventionnelles
 MP
 VBAP/VMCP
 VAD (Vincristine, Adriamycine, Dexamethasone)

 risque de Myélodysplasie puis de LA secondaire +++

 Traitement symptomatique
a - réanimation :
 Hyperhydratation alcaline (boire 3litres/j)
 hypouricémiant
 corriger l’anémie: transfusions et EPO
 ttter l’infection : antibiotique + veinoglobulines

b - traitement des douleurs

 radiothérapie préventive ou curative
 traitement chirurgical
 corticothérapie
 antalgiques = MORPHINE

c - traitement de l’hypercalcémie
 biphosphonates = AREDIA°: palmidronate 90mgIV /
ZOMETA°: zolindronate 4 mgIV

d - plasmaphérèses si
 complications neurologiques périphériques
 sd d’ hyperviscosité sanguine menaçant
3 - intensification avec autogreffe

 ALKERAN HD + ABMT (CSP)

 avec ou sans ICT -> répondeur 75 %

4 - allogreffes < 50 ans ??

5 - THALIDOMIDE
 immunosuppresseur
 posologie 400 à 800mg/j
 effets secondaires : constipation, somnolence

6 – INHIBITEUR du PROTEASOME
bortézomide ou Velcade
 indications

MM masse tumorale I avec IRM normale = ABSTENSION

MM masse tumorale I progressif/II/III

 sujets âgés:
- Melphalan+ Prednisone ou DXM séquentiel

 sujets jeunes
- VAD
- Thalidomide Dexaméthasone
- puis autogreffe avec irradiation TBI
- en entretien
abstension /thalidomide

 fracture/CM/ zone douloureuse/ plasmocytome

= radiothérapie
Kyle
 MYELOME MULTIPLE

Pronostic redoutable

Recherche et
progrès thérapeutiques sont nécessaires
La pathologie des
blancs……
c’est FINI !