LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE

DEFINITION

I - FORME TYPIQUE
A - Circonstances révélatrices
B - Signes cliniques
C - Signes biologiques
II - FORMES CLINIQUES
A - f. cytologiques
B - f. myélo-sanguines
C - f. spléniques
D - leucémie prolymphocytique de Galton
III- CLASSIFICATION
IV - COMPLICATIONS
A - complications hématologiques
B - complications infectieuses
C - transformation = syndrome de Richter
V - DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
VI - TRAITEMENT

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 LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE

DEFINITION

C'est l'accumulation d’un clone de lymphocytes mûrs

de phénotype caractéristique, dans le tissu lymphoïde de façon
+/- diffuse issus d'un clone médullaire.

C’est la plus fréquente des leucémies de l’adulte.

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  Point de départ médullaire :
 moelle est toujours envahie:
 40 à 100 % lymphocytes au sein d'une MO riche

 Infiltration du tissu lymphoïde diffuse

 polyadp + SM + HM de façon homogène
 attention masses ggls très localisées  maladie + agressive.

 Maladie clonale
 95 % clone lymphocytes B avec Iglo surface toutes la
même chaîne légère et la même chaîne lourde
 5 % clone lymphocytes T??????? discuté

 Maladie lymphocytaire : lymphocytose > 4.109 /L

 anomalies Immunoglobulines
 hypogammaglobulinémie
 dysglobulinémie

 pathologie du sujet de >60ans

< 10% ont <50ans
1-2% seulement ont <40ans

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 Leucémie Lymphoïde Chronique: aspect cytologique

Leucémie aigüe LLC

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  Maladie + cumulative que proliférative

 inhibition de l’apoptose
 durée de vie longue
 mais inefficacité des chimiothérapies

x
 Evolution:

 1/3 aucun ttt et décèderont d ’autre maladie

 1/3 maladie indolente qui progressera ultérieurement
 1/3 maladie agressive +++

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 I - FORME TYPIQUE :

LLC non compliquée de l'adulte de 64 ans

A - CIRCS DIAGNOSTIQUES

 début insidieux, découverte sur :

 une NFS systématique = lymphocytose

 polyadénopathies + splénomégalie
 altération modérée EG
 complications :
- infectieuses :
=> zona
=> herpès
=> pneumopathie récidivante
…………….
- immunologiques PTI + AHAI
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 B - SIGNES CLINIQUES

1) Polyadénopathies :

 ganglions hypertrophiés, indolores, taille variable,

non compressifs, fermes, mobiles.
 siège bilatéral et symétrique +++
 atteinte diffuse : multiples en "chapelet"

 toutes les chaînes superficielles

cervicales, axillaires, inguinales
 les adénopathies profondes
 médiastinales (RP)
 abdominales (échographie/TDM TAP).

2) Splénomégalie

3) Hypertrophie amygdalienne

……..le syndrome tumoral est absent au début

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 C - SIGNES BIOLOGIQUES

a) NFS :

 hyperleucocytose :
constante retrouvée sur plusieurs NFS
mais d'intensité variable

 > 4 000/mm3 en valeur absolue de

5000 -> 30 000 -> 100 000/mm3
 petits lymphocytes matures monomorphes
morphologiquement normaux sur le
frottis sanguin:
cellules de petite taille
cytoplasme peu abondant
noyau régulier.

 associée à des ombres de Gumprecht

reliquats nucléaires de lymphocytes
fragiles.

 les autres lignées sanguines normales au début,

y compris les neutrophiles en VA.
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 b) L’étude du phénotype des lymphocytes périphériques

 immunophénotype B : CD19+, CD20(+)

co-exprimant de façon anormale un marqueur T CD5+
CD23+ (/-)

 monotypie des Immunoglobulines de surface

mêmes chaînes légère et lourde
faiblement exprimé

qui permet d’affirmer le diagnostic de LLC

par un score de 0 à 5 : score de Matutes >4/5

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 c) Les autres examens n’aucun intérêt diagnostic +++

 MOELLE car
- moelle riche ++
- infiltration > 30 à 80 %
- de petits lymphocytes idem à ceux du sang

=> intérêt uniquement en cas de cytopénie

(origine centrale opu périphérique)

 ponction ou biopsie ganglionnaire :

 nappe dense de lymphocytes mûrs effaçant

l'architecture normale du ganglion
 indiquée si doute pour une pousse lymphomateuse.

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 f) BILAN PROTEIQUE:

à faire systématiquement:

 étude des protides sériques: par électrophorèse + immuno-fixation

 hypogammaglobulinémie (30 à 70%)
= risques infectieux possibles +++
 pic monoclonal (10 %) IgM

 test de Coombs direct

avec ou sans AHAI (15%)
avec les LDH, haptoglobine et la réticulocytose

 divers :

 VS normale en absence de complications.

 Hyperuricémie

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 III- CLASSIFICATION et PRONOSTIC:

=>2 classifications RAI et Binet selon la clinique et la NFS

CLASSIFICATION de BINET

Stade Syndrome tumoral Hématopoïèse % Espérance de vie

A < 3 aires lymphoïdes 63 idem pop. même âge

Hémoglobine> 10 g/dl
Plaquettes > 100000/mm3
B > 3 aires lymphoïdes 30 intermédiaire(7 ans)
atteintes

C quelque soit le nombre Hémoglobine < 10 g/dl médiane : 18 mois

d’aires lymphoïdes Plaquettes < 100000/mm3 7
atteintes

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 BILAN PRONOSTIQUE:

Les stades A peuvent

- rester en stade A ( 50%)
- évoluer en maladie nécessitant un traitement ( 50%)

=> nécessité de dépister les formes avec un potentiel évolutif

 LDH, 2microglobuline, CD23s, CD38

 Profil mutationel des gènes VH

Cellular Origin of Human B-Cell Lymphomas LLC B « naïve » non différenciée
Pre-Germinal Post-Germinal Center gène H sans mutation somatique
No IgV mutations IgV mutations

Mantle Zone Germinal Center

=> mauvais PN +++
B-cell progenitor

 multiple myeloma
Hodgkin‘s disease
naive B-cell somatic IgV mutation follicular lymphoma
germinal
center DLCL
class switching B-cell Burkitt‘s lymphoma
CD5+ B-cell marginal zone B-cell lymphoma
V gene recombination HCL
PLL

B-CLL MZL

Küppers et al., N Engl J Med 341:1520, 1999 (modif.)

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 IgVH Mutation Analysis
Multiplex-PCR

V D J C polyclonal
 350 bp
5´ 3´

monoclonal
350 bp
5´ 3´
VH 1 2 3 4 5
VH primers JH primers 6
• direct sequencing
• automatic genetic analyzer

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 LLC Stade A de Binet :
Survie globale IgV Muté vs. Non muté

100 n=189
%
Survivants
75
muté
n=77

50

25 non muté
n=112
0
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240
mois
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  étude cytogénétique des lymphocytes:
.
 à la recherche d’anomalies non aléatoires

 délétion17 p- ( perte du p53)

prédiction d’une résistance à la fludarabine
 délétion 11q-
 valeurs pronostic défavorable

 délétion q 13-

 valeurs pronostic favorable

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 Molecular Cytogenetics in CLL

13q14 deletion trisomie 12q13

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 Aberations Genomiques et Survie ds la LLC

100

Survival
in % 80

60 13q- single
+12 n=117
n=47
40 11q-
n=56
17p-
20 n=23

0
0 36 72 108 144 180
Time in Months
H Döhner University of Ulm
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 LLC et survie:

All Patients (n=300) Binet A (n=189)

100 100
Mutés Mutés
IgV IgV
75 75

50 50

25 Non mutés 25 Non mutés

17p- IgV 17p- IgV

0 24 48 72 96 120 144 168 192 0 24 48 72 96 120 144 168 192

Time in months Time in months
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 II - FORMES CLINIQUES

A - FORMES IMMUNOLOGIQUES ( ou diagnostic différentiel)

* LLC B : 85 % forme classique

* LLC T : < 5 %
 prépondérance masculine
 clinique : SM isolée sans polyadp
érythrodermie fréquente.
 L à "grands lymphocytes à grains"
Lymphocytes T suppresseurs CD8 + CD56+
associés à des manifestations rhumatologiques
neutropénie profonde.

B - LEUCEMIE PROLYMPHOCYTAIRE T DE GALTON

 forme très agressive

 splénomégalie +++, +/- hématodermie + AEG
 forte hyperlymphocytose faite de prolymphocytes B,
plus immatures, CD5-
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 IV - COMPLICATIONS

1) Complications hématologiques

* Anémie :
a) AHAI à Coombs direct + auto AC chauds Ig+C’
de spécificité anti rhésus ou agglutinémie
froide IgM = C’ + spécificité anti. I
b) anémie centrale = érythroblastopénie
réticulocytose effondrée++
 par envahissement
 par AC antiérythroblastes
c) anémie par carence martiale:
craindre un cancer digestif associé
d) anémie inflammatoire si complication infectieuse.
e) anémie par dilution
 gammapathies monoclonales
 SplénoM +++

* Thrombopénie :
 PTI => corticothérapie avec une moelle riche
en mégacaryocytes
 thrombopénie centrale
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 2) Complications infectieuses +++

 la cause habituelle de décès

 favorisées par plusieurs causes:

hypogammaglobulinémie
insuffisance médullaire
immunodépression iatrogène +++
( corticoide/fluda/campath)

 différents micro-organismes:
bactériennes
=> germes encapsulés, pneumocoque…..
virales (herpés, zona,……..)
pneumopathies…….
=> pneumocystis carinii

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 3) Transformation ou sd de Richter+++

 évolution vers un lymphome agressif (10 % des cas)

 évoquée devant:
- poussée asymétrique d’une adénopathie
- signes généraux,
- élévation des LDH

 diagnostic : biopsie zone lymphoïde instable

 très mauvais pronostic

4) Association fréquente à des cancers+++

 car sujets âgés + déficit immunitaire

 digestifs et cutanés

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 V - DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

1) Chez l'enfant : pas LLC +++

Toutes les lymphocytoses sont bénignes

(coqueluche, maladie de Carl-Smith..)

2) Chez l'adulte :

a) lymphocytoses réactionnelles (rarissimes)

 < 40 ans,
 maladies infectieuses virales, transitoires

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 b) Lymphocytoses malignes B sanguines

la cytologie et l’immunophénotype éliminent:les autres causes

d’hyperlymphocytoses +++

=> les phases leucémiques des lymphomes B CD5+

 Lymphomes du manteau bcl1+

cytologie à noyau encoché et nucléole
CD19+ CD5+ CD23- contrairement aux LLC CD23+

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 => les autres lymphomes B leucémisés sont CD5-

 lymphomes folliculaires
 centrocytiques bcl2+
 masses abdominales souvent volumineuses

 lymphomes lymphocytiques
 formes très proches, l'une à point de départ
ganglionnaire et l'autre médullaire.

 Lymphomes spléniques villeux

 femmes 70 ans
 splénomégalie
 IgM monoclonale
 lymphocytose B CD5- avec villosités de surface

 Waldenström et les lymphomes lymphoplasmocytaires

 peut se discuter dans LLC avec IgM
- infiltration lymphocytaire homogène dans LLC
- infiltration lymphoplasmocytaires CD5- dans W

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 c) Leucémie à tricholeucocytes (HCL):

 peut se discuter dans les LLC avec splénomégalie

 NFS: pancytopénie + lymphocytes chevelus (HCL)

hyperlymphocytose en VA (LLC)

 BOM: myélofibrose lymphoïde (HCL)

lymphocytose sans fibrose(LLC)

LLC HCL

Clinique Polyadenpathies Splénomégalie

Mais forme splénomégalies isolées
NFS Hyperlymphocytose Pancytopénie
Leucocytes
chevelus
monocytopénie
MO lymphocytose Déserte

BOM Prolifération lymphocytaire Myélofibrose

sans fibrose
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 VI - TRAITEMENT

1) Objectifs:
- chez les sujets agés:
controler la maladie en respectant la qualité de vie
- chez les sujets jeunes
objectif plus incisif guidés par les facteurs pronostics
2) Moyens :

 abstention pour les stades A car risque augmenté de cancers sous

Chloraminophène.
 anciens traitements :
 chimiothérapie per os
- Chloraminophene° Chlorambucil per os
tt continu: 0,1 mg/kg/j
tt discontinu: 0,3 à 0,4 mg/kg/j 5j/m
- Endoxan°, Cyclophosphamide
 polychimiothérapie
- miniCHOP
Cyclophosphamide, oncovin, prednisone, Anthracycline

 corticothérapie si AHAI ou PTI associés

 splénectomie
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  nouvelles approches :

 analogues des purines :

- Fludarabine +++
25mg/m2 x5J /mois
- Fludarabine + Endoxan en cures mensuelles
Attention à l’effet lymphopéniant

 anticorps monoclonaux:
- anti CD52 Campath
attention au risque infectieux++++
- anti CD20 Rituximab

 Association FCR
- Fludarabine-Endoxan-Rituximab

 les greffes auto et allo

cas de guérison ???
Mais toxicité +++
À suivre les mini-allogreffes
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2) Indications

* Stade A :
 consensus : abstention +++
 Chloraminophène si temps de doublement rapide <1an
ou si progression du syndrome tumoral hématopoïétique

* Stade B et C pas de consensus:

 Fludarabine (contr ’indiqué si Coombs +)

 en cours d’évaluation protocolaire dans des essais prospectifs:
 Fludarabine + Endoxan
 Campath pour purge in vivo
 Intensifications par autogreffe de cellules souches

* Indications particulières :

 corticothérapie si AHAI ou PTI

 splénectomie si complications immunologiques.
 gammaglobulines si complications infectieuses + hypogammma <4g/l
 vaccinations:
-contr’indication la fièvre jaune car virus vivants atténués
- possibles mais efficacité ?
- pneumocoque
- grippe (=>penser à vacciner le conjoint).
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 Fludarabine vs. Chlorambucil as Primary Treatment for CLL

Rai et al., N Engl J Med 343:1750, 2000

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p53 Mutation prédictif de chimiorésistance aux analogues puriques

100
Survival
in %
P < .001
80

60 no p53
deletion
n=38
40
p53
deletion
20 n=12

0
0 12 24 36 48 60 72
Time in Months
H Döhner University of Ulm
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