Année Académique 2021-2022

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REPUBLIQUE DEMOCRATIQUE DU CONGO
MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET UNIVERSITAIRE
UNIVERSITE NOTRE DAME DE KASAYI

Cours de pharmacologie
générale
A l’usage des étudiants de G3 médecine

Professeur JOSE MULWAHALI WAMBALE

Docteur en Sciences Pharmaceutiques

15/8/2022

Première édition

BUREAU DU PROFESSEUR JOSE WAMBALE

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Table des matières

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DEUXIEME PARTIE : PHARMACOCINETIQUE ET

PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES

Chapitre IV : LA PHARMACOCINETIQUE

Cours-7-pharmpdf

La pharmacocinétique a pour but d’étudier le devenir du médicament dans l’organisme. On peut

schématiser la pharmacocinétique d’un médicament en 4 grandes étapes :

− La résorption ou absorption

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− La distribution dans l’organisme :

− Le métabolisme
− L’élimination de l’organisme

IV.1. RESORPTION – ABSORPTION

La résorption se définit comme le processus par lequel le médicament passe dans la circulation
générale depuis son site d’administration.
Dans le cas d'une absorption médiate, le médicament doit traverser au moins deux barrières
successives correspondant à deux étapes :
• pénétration : passage de la molécule du milieu extérieur dans le liquide interstitiel ;
• résorption : passage de la même molécule du liquide interstitiel vers le liquide circulant
La phase d'absorption est un processus qui consiste au passage d'une molécule dans les liquides
circulants (circulation générale) à partir de son site d'administration.
L'absorption est réalisée par le passage de membranes épithéliales lipoprotéiques comme la
muqueuse buccale, gastro-intestinale, pulmonaire ou la peau.
Généralement, le passage est transcellulaire, plus rarement paracellulaire, selon la difficulté de la
molécule à traverser la barrière constituée de membranes cellulaires plus ou moins fluides et de
jonctions cellulaires plus ou moins serrées.

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Les processus d'absorption pourront être actifs ou passifs selon les caractéristiques de la molécule
et de la membrane à traverser. Pour 95 % des médicaments, l'absorption sera réalisée par diffusion
passive, c'est-à-dire par la bicouche lipidique, dans le sens du gradient de concentration.
De nombreuses voies d'absorption sont possibles :
• celles dites immédiates, où la substance se retrouve directement dans la circulation générale,
comme la voie intraveineuse ;
• celles dites médiates ou extravasculaires, c'est-à-dire pour lesquelles la molécule doit traverser
au moins deux barrières successives, comme les voies digestives, respiratoires, cutanées...).
L'absorption concerne toutes les voies d'administration, à l'exception de la voie intraveineuse.
Une même molécule médicamenteuse sera absorbée différemment selon la voie et la forme
d'administration.

1.1. Particularités du tube digestif

L'appareil digestif est principalement constitué d'un tube, ouvert sur le milieu extérieur à ses deux
extrémités, par la bouche d'un côté et par l'anus de l'autre côté. Le tube digestif possède plusieurs
fonctions, dont les principales sont impliquées dans la nutrition :

Voies d’administration des médicaments

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Les modes d'absorption médiate dans l'organisme

ingestion des aliments ;
• digestion mécanique : broyage (au moyen des dents) et « malaxage » gastrique et intestinal ;
• digestion chimique par le biais d'enzymes selon les substrats ingérés des aliments ;
• progression des produits de digestion sur toute sa longueur ;
• absorption (d'unité de base) ;
• élimination des résidus non digérés ni absorbés et d'autres déchets.
En outre, le tube digestif est aussi capable d'absorber des xénobiotiques tels que des médicaments.
Dans la majorité des cas, avant d'arriver dans la circulation sanguine, le médicament doit franchir
la barrière entérocytaire puis traverser le foie (hépatocytes et sécrétion biliaire), qui joue un rôle
de filtre. Certaines voies digestives comme la voie sublinguale ou la voie rectale permettent d'éviter
cet effet de premier passage hépatique. Par ailleurs, le médicament peut être dégradé dans la
lumière du tube digestif ; c'est pourquoi il sera parfois nécessaire de protéger le principe actif par
des formes galéniques particulières (comprimés ou gélules enrobées ou gastrorésistantes...).
Le tube digestif est histologiquement constitué d'une séreuse (péritoine), d'une musculeuse, d'une
sous muqueuse et d'une muqueuse elle-même formée d'un épithélium et de sous-couches, sur toute
sa longueur.
Les épithéliums n'étant jamais vascularisés, les substances devront les traverser pour atteindre des
couches plus profondes avant d'être absorbées. Au niveau du tube digestif, l'absorption peut avoir
lieu à tous les niveaux. Elle sera de mécanisme et d'amplitude différents selon les caractéristiques
histologiques et physiologiques spécifiques de chaque étage. On distingue ainsi la voie orale (voies
sublinguale, buccale et gastrointestinale) et la voie rectale.

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Les voies sublinguales et buccales

La voie sublinguale ou perlinguale permet la diffusion passive d'une molécule à travers la paroi
buccale (pénétration) puis sa résorption par les capillaires pour atteindre la circulation générale
Via les veines jugulaires externes puis la veine cave supérieure.
Les voies sublinguale et buccale permettent d'éviter aux molécules d'avoir à traverser la barrière
digestive, accélérant donc l'arrivée dans la circulation générale et évitant une éventuelle
dégradation. Ces voies présentent aussi l'intérêt d'éviter un effet de premier passage hépatique.
Cependant, ces voies entraînent une absorption relativement lente et doivent être réservées aux
substances non caustiques et au goût supportable. Ces voies sont utilisées en pratique pour des
médicaments pour lesquels est recherchée une action rapide, comme des vasodilatateurs coronaires
indiqués dans le cas de douleurs thoraciques tels que la trinitrine (ex. : Natispray®, Trinitrine
simple Laleuf®), des antalgiques puissants efficaces dans les accès douloureux paroxystiques tels
que le fentanyl (ex. : Actiq®, Abstral®, Effentora®, Breakyl®) ou des substituts nicotiniques
utilisés dans le sevrage tabagique. Différentes formes galéniques permettent une absorption par
voie sublinguale : comprimés gingivaux, pilules, liquides en sprays buccaux, ou par voie buccale
: tablettes, comprimés buccoadhésifs, bâtonnets transmuqueux, films orodispersibles, pastilles,
pâtes ou gommes... Dans tous les cas, la forme doit rester en contact étroit avec la muqueuse
buccale pour permettre au principe actif de traverser la paroi buccale.
La voie gastro-intestinale dite « voie orale »
La voie gastro-intestinale implique que la forme galénique soit ingérée, c'est-à-dire déglutie.
Plusieurs formes galéniques permettent une administration per os: gélules ou capsules dures,
capsules molles, comprimés secs, enrobés, pelliculés, gastrorésistants, solutions, émulsions ou
suspensions buvables, gouttes buvables, ampoules buvables, sirops, gels... Le délai d'action sera
en partie dépendant du temps nécessaire à la libération du principe actif contenu dans la forme
galénique.
Au niveau gastrique
L'anatomie de l'estomac révélant un épithélium épais, une muqueuse mal vascularisée, une surface
limitée (environ 1 m2), et un pH très acide (1,2 à 1,5), les conditions ne seront pas très favorables
à une bonne absorption. Le pH gastrique implique que les acides faibles y seront peu ionisés donc
peu dissociés ; ceux traverseront donc facilement les membranes par diffusion passive et y seront
ainsi relativement bien absorbés. Outre le pH, d'autres facteurs influencent
l'absorption au niveau gastrique comme :
• la liposolubilité de la fraction non ionisée ;
• l'état de vacuité de l'estomac sous la dépendance des prises alimentaires ;
• le temps de contact (temps de vidange gastrique) ;
• le flux sanguin gastrique.
Au niveau intestinal
En règle générale, l'absorption per os sera supérieure à l'étage intestinal du fait de conditions plus
favorables comme :

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• une plus grande surface d'échanges au niveau de l'épithélium grâce aux nombreuses villosités et
microvillosités (environ 200 m2 soit l'équivalent d'un terrain de tennis) ;
• une importante vascularisation de la muqueuse (nécessaire à l'absorption des nutriments apportés
par l’alimentation) ;
• un pH plus proche de la neutralité (5 au niveau des villosités et entre 6 et 7 dans l'espace luminale.
L'absorption orale est généralement majoritaire au niveau du pylore et de l'intestin grêle
(duodénum, jéjunum, iléon).
Là encore, l'absorption pourra être influencée par différents facteurs tels que :
• l'état de vacuité intestinale ;
• le péristaltisme intestinal conditionnant le temps de transit et donc de contact entre le principe
actif et la muqueuse intestinale ;
• le flux sanguin intestinal ;
• mais aussi des interactions médicamenteuses ou alimentaires pouvant par exemple générer des
chélations, empêchant toute absorption. C'est ce qui est observé avec les bisphosphonates,
médicaments indiqués dans la prévention de l'ostéoporose qui devront donc être administrés par
voie orale à jeun et à distance de toute prise alimentaire, en particulier de produits laitiers riches
en calcium. Il en est de même pour d'autres médicaments chélateurs, mais aussi les antiacides ou
le charbon activé qui peuvent réduire l'absorption de médicaments administrés conjointement.
L'absorption par voie orale permet un usage plus simple, plus sécuritaire et généralement bien
accepté par rapport à d'autres voies. Il s'agit de la voie la plus compatible avec un usage
ambulatoire chez l'adulte, qui par ailleurs, s’avère relativement peu coûteuse.
Cependant, les recours à la voie orale seront limités pour les substances au goût désagréable ou
irritantes (antiinflammatoires non stéroïdiens), même s'il est possible de pallier ces problèmes par
un enrobage, pour les composés instables à pH gastrique ou sensibles aux enzymes gastriques. Là
encore, un enrobage gastrorésistant sera nécessaire. De plus, la voie orale ne permet pas de dosage
très précis dans la mesure où il n'est pas possible de contrôler la part du médicament administré
qui atteint réellement la circulation générale. Enfin, l'absorption orale impose un effet de premier
passage intestinal ou hépatique aux molécules médicamenteuses, pouvant en réduire l'efficacité si
la substance est présente dans le médicament sous forme déjà active et est fortement dégradée au
niveau des enzymes de l'intestin ou du foie mais étant indispensable lorsque les médicaments sont
des prodrogues nécessitant un métabolisme pour générer les dérivés actifs.

La voie rectale
La voie rectale permet également d'absorber des molécules médicamenteuses, généralement par
l'intermédiaire de suppositoires. Cette voie permet d'éviter une potentielle dégradation par les
enzymes digestives et en partie un éventuel effet de premier passage hépatique. Aussi cette voie
est particulièrement intéressante chez les jeunes enfants qui ne peuvent déglutir, chez le patient
présentant des nausées ou pour les substances au goût désagréable. Cependant, l'absorption au
niveau du rectum ne sera pas très importante du fait d'un passage hépatique pour environ un tiers
du principe actif administré (seule la part du médicament absorbée par les veines hémorroïdaires

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inférieures et moyennes échappe à la circulation hépatique en rejoignant directement la veine cave

inférieure) et d'une surface d'échange limitée. Il est à noter toutefois que la pénétration y est
toutefois relativement bonne de par la forte concentration du médicament dans l'ampoule rectale
confinée. Les substances irritantes pour les muqueuses ne pourront pas être administrées par voie
rectale.

Absorption de principes actifs par la voie rectale

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 Cavité buccale, œsophage

a) RAPPELS PHYSIOLOGIQUES

- Pas de résorption (temps de latence insuffisant !).

- Exception : voie sublinguale : si effet de premier passage hépatique important – permet obtention
effet rapide (veines linguales puis jugulaire) mais de courte durée !
Ex : dérivés nitrés, angine de poitrine.
- Développement de nouvelles formes galéniques (comprimés adhésifs) : effet local recherché, pas
d’exposition systémique !
- Risque d’exposition systémique si application locale fréquente et lésions de la muqueuse buccale !
 Estomac :
Lieu peu favorable
- faible surface (1m2)
- Epaisse muqueuse
- Faible vascularisation (0.2l/min)
-temps de latence modérée (vidange gastrique)
- pH acide : 1,5 à 3,5
: Dégradation de certains composés.
Mais milieu favorable :
- pour les médicaments acides faibles
Pour certains médicaments bases faibles (meilleure dissolution).

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- Pour la transformation de certains principes actifs.

Exemple : aspirine
 Duodénum/Jéjunum :
Lieu plus favorable :
- Surface importante.
- pH moins acide (4-5).
- Présence de bile favorisant la dissolution des p.a.
- Concerne la majorité des formes per os !
 Intestin grêle (iléum) :
- surface, longueur, élevées : 200 m2, 4-5 m
- Forte vascularisation (1 l/min), villosités, capillaires lymphatiques
- pH 5 à 8 : favorise la forme non ionisée.
Lieu très favorable :
- Transporteurs actifs
- Bile, surfactant: accroît la solubilisation des p.a.
- Concerne la majorité des formes per os!
 Intestin grêle :
Absorption favorisée, également, par de nombreuses sécrétions:
- Pancréatiques (enzymes protéolytiques).
- Biliaires: les sels biliaires indispensables pour l’absorption des molécules liposolubles.
- Intestinales: nombreuses enzymes présentes dans la lumière intestinale et /ou la membrane:
disaccharisades, dipeptidases, entérokinase, cytochromes …)

 Colon:
Faible surface d’échange (pas de villosités)
Surface et longueur plus faible.
Absorption plus lente !
Intéresse essentiellement:
- Les composés à dissolution lente.
- Les formes galéniques à délitement progressif.

 Voie rectale
Surface et longueur plus faible. Captage par:
- Veines hémorroïdaires inférieures + moyennes (puis: foie!).
- Atteinte partielle du tronc porte.
- Résorption plus rapide que voie orale!
Limitation partielle et aléatoire de l’effet de premier passage hépatique!

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1.2. Mécanismes de passage transmembranaire des médicaments

Les membranes cellulaires jouent un rôle important dans la distribution des médicaments. La
présence de deux couches lipidiques dans ces membranes leur confère une structure semi-fluide.
La membrane est constituée de molécules lipidiques : cholestérol, phospholipides dont certains ont
un rôle de second messager, sphingolipides (moins nombreux) et de protéines (glycoprotéines,
protéines réceptrices, protéines « transporteur » …) qui s’insèrent dans la membrane.
Plusieurs mécanismes permettent au médicament de traverser les membranes biologiques:
• La diffusion passive
• La filtration
• Le transport actif

1.2.1. Diffusion passive

Passage à travers la bicouche lipidique

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le mode le plus important du passage des médicaments. :

 Il se fait selon un gradient de concentration,
Sens du gradient de concentration: Le médicament passe du milieu le plus concentré au
milieu le moins concentré

 Ne nécessite pas d'énergie

 Non saturable,
 Degré d’ionisation
- Joue en sens inverse de la liposolubilité
- Médicament (AH ou BOH) ionisable en fonction du pH du milieu =>: changement de
liposolubilité

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En effet, une molécule liposoluble à caractère acide (AH) se trouvant dans un milieu basique
devient ionisée et donc hydrosoluble. Par conséquent, son passage transmembranaire diminue.
- pH digestif variable: estomac (pH=1) intestin (pH= 6 à 8)
- Le même médicament peut subir une ionisation à des degrés variables en fonction du pH
rencontré le long du tube digestif => résorption variable

 Ne consomme pas d'énergie,

 Intéresse la forme « moléculaire »: liposoluble, non ionisée
- Les molécules hydrosolubles (très ionisable, polaire) pénètrent peu : Na+, K+, Cl-,
molécules polaires même non chargées : glucose et protéines.
- Les substances qui pénètrent le plus rapidement:
o celles qui sont liposolubles
o et de faible taille.

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 Intéresse la forme libre

La résorption se fait :
- Essentiellement par diffusion passive.
Loi de Fick: V = Kperm. x S x (Ce - Ci)
- Conditionnée par:
- pH du milieu.
- pKa du principe actif.
- Liposolubilité
- Forme galénique.
pH = pKa + log (F.I./F.N.I)
pH = pKa + log (F.N.I./F.I)

Une bonne résorption nécessite:

1. Un p.a. soluble (hydrophile, ionisé).
2. Un p.a. pouvant passer une membrane biologique lipidique (lipophile, non ionisé).
Forme galénique est capital pour une bonne résorption :
- Sirop, solution, ampoules: p.a. déjà dissout, résorption + rapide, atteinte de l’effet + rapide!
- Formes sèches: variable!
- Résorption peut être optimisée par formes galéniques spécifiques (libération prolongée,
différée, enrobages gastro-résistants…).

• L’état d’ionisation

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L’eau est un solvant polaire, et les molécules dissoutes dans l’eau sont ionisées. Seule la forme
non ionisée d’un médicament (si elle est suffisamment liposoluble) est capable de passer la
membrane cellulaire.
L’état d’ionisation dépend du pKA de la molécule et du pH du milieu. Le pKA est défini comme
le pH pour lequel un acide se présente à 50% sous forme non ionisée et 50% sous forme ionisée.
Le rapport forme ionisée/non ionisée est défini par les équations d’Henderson-Hasselbach.
Base faible : pH = pKa + log [Forme non ionisee]/[Forme ionisee]
Acide faible : pH = pKa + log [Forme ionisee]/[Forme non ionisee]
Par conséquent, selon le pH du milieu où se trouve le médicament, (plasma : pH 7,4 ; estomac :
pH 2,0 ; jéjunum : pH 8,0) son rapport fraction ionisée / fraction non ionisée varie.
Pour un acide faible :
- à pH alcalin : l’ionisation est importante, d’où une fraction ionisée plus grande, ce qui limitera le
passage transmembranaire de cette substance,
- à pH acide : l’ionisation est faible, la fraction non ionisée plus importante, le médicament passera
mieux les membranes cellulaires.
Pour une base faible on observera l’inverse :
- à pH alcalin : l’ionisation est faible, le médicament passera bien les membranes cellulaires,
- à pH acide : l’ionisation sera plus importante, d’où une fraction ionisée plus grande, le
médicament passera mal les membranes cellulaires.
En pratique :
- les acides faibles mais pas les bases faibles sont absorbés dans l’estomac,
- l’acidification des urines entraîne une accélération de l’excrétion des bases faibles
- l’alcalinisation des urines entraîne une accélération de l’élimination urinaire des acides faibles.

Exemple : Aspirine , pKa=3, si pH=3, si pH=2

- POUR LES MEDICAMENTS ‘’ACIDES FAIBLES’’
Si pKa < 2,5 et si 2,5 < pH < 8 F.N.I. faible (peu de passage!)
Si pKa > 7,5 quel que soit le pH, F.N.I. prédomine (passage!)
Si 2,5 < pKa < 7,5 variation importante de la F.I. avec le pH!
- POUR LES MEDICAMENTS ‘ ’BASES FAIBLES’’
Si pKa < 5 insensible aux variations de pH
Si 5 < pKa < 11 variation importante de la F.N.I avec le pH!

Soit deux compartiments 1 (pH=2) et 2 (pH=7)

Medicament a pKa=3, compartiment 1 a pH=1(milieu gastrique), compartiment 2 a pH=7(plasma) :
˃99% résorbable! Rapide, Indépendant temps de latence.
Medicament a pKa=3, compartiment 1 a pH=5(milieu intestinal), compartiment 2 a pH=7(plasma) :
1% resoorbable progressif

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1.2.2. Diffusion facilitée

La diffusion facilitée se distingue de la diffusion passive par une vitesse supérieure, non
proportionnelle au gradient de concentration. Les mouvements du médicament à travers la
membrane par diffusion facilitée se font dans le sens du gradient et sont facilités par un transporteur
soumis au phénomène de saturation, compétition.
En definitive, la DIFFUSION FACILITE :
- Sens du gradient de concentration
Vitesse souvent > à celle de la diffusion passive
- Pas de dépense d ’énergie.
Processus :
- Par transporteur (protéines membranaires intrinsèques).
- Saturation et inhibition possibles!

1.2.3. La filtration

La filtration va necessiter la presence des Pores hydrophiles et va concerner des medicaments des
petite taille.

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Médicament de petite taille

Exemple : la filtration glomérulaire
Le passage au niveau du filtre glomérulaire est déterminé par deux facteurs importants :
• la pression de filtration glomérulaire ;
• le poids moléculaire du médicament.

1.2.4. Le transport actif

On appelle transport actif le passage d’une substance à travers une membrane contre un gradient
de concentration.

 Passage d'une substance à travers une membrane contre un gradient de concentration ([c]
médicament dans milieu 2 > [c] de médicament dans milieu 1)
 Formation complexe transporteur- molécule à transporter sur l'une des faces de la
membrane
 Dissociation sur l'autre face libérant la molécule transportée.
 Il nécessite de l'énergie (ATP).
 Il est spécifique d'une substance ou d'un type de substance ( ex: le transport des acides
aminés).
 C'est un mécanisme saturable.
 Il peut être inhibé et soumis à une compétition entre les molécules transportées
(médicaments et substances endogènes, médicaments entre eux) : Possibilité d'interactions
médicamenteuses.

Ces transporteurs sont sourtout presents au niveau intestinal

Certaines substances sont absorbées de l’intestin grêle par des transporteurs membranaires
spécifiques, par exemple acides aminés, peptides, vitamines. Certains principes actifs ayant une

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ressemblance structurelle avec ceux-ci sont absorbés par ce mécanisme, par exemple certains
antibiotiques -lactames, certains inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
(captopril, enalapril, …), le lévodopa, … Différentes substances peuvent entrer en compétition au
niveau du même transporteur. Le nombre de transporteurs est très souvent limité et donc
l’absorption de ces substances est saturable.
La vitamine B12 est absorbé de l’intestin grêle par un mécanisme de diffusion passive facilitée.

1.3. Biodisponibilité

1.3.1. Définition
La biodisponibilité se définit par la quantité de principe actif qui parvient à son site d’action et la
vitesse avec laquelle il y accède.
La mesure au niveau du site d’action étant difficile à obtenir, on considère plus généralement la
biodisponibilité comme la fraction du médicament qui atteint la circulation générale.

1.3.2. Facteurs de variation de la résorption digestive

- forme galénique,
La galénique, c’est à dire la forme sous laquelle se trouve le médicament (le principe actif + des
excipients), joue un rôle important dans les différentes phases qui conduisent à la solubilisation du
médicament, condition indispensable à sa résorption.
- pH, pKA, log P, poids moléculaire :
Ces paramètres ont été discutés précédemment, ils sont applicables ici car la résorption digestive
se fait essentiellement par diffusion passive ou par transport actif pour certaines substances
particulières telles que la L-DOPA.
Les pH dans l’organisme
Plasma 7.35
Urines 5à8
Lait 6,5 à 7,3
Bouche 6,2 à 7,2
Estomac 1à3
Duodénum 4,8 à 8,2
Grêle 7.5 à 8
Colon 7 à 7.5

- métabolisme au niveau du tube digestif :

Les enzymes de la muqueuse gastro-intestinale (ex : Cytochrome P450, estérase…) ainsi que celles
de la flore bactérienne de la lumière du tube digestif peuvent conduire à la dégradation ou à la
transformation métabolique de certains médicaments. C’est par exemple le cas des peptides qui ne

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peuvent pas être administrés par voie orale en raison de leur dégradation par les micro-organismes
du tractus gastro-intestinal.
Pour certains médicaments, la transformation au niveau de la muqueuse du tube digestif conduit à
la libération d’un principe actif : le médicament administré n’est pas actif (on parle d’un pro-
médicament ou prodrogue) mais sa structure liposoluble permet le passage à travers les membranes
de la muqueuse gastro-intestinale où il se trouvera partiellement métabolisé pour libérer un
composé actif (moins liposoluble).

- Inactivation au niveau du tube digestif

Exemples :
Les tétracyclines forment un complexe insoluble avec des ions tels le calcium.
L’isoprotérénol perd son activité par sulfo-conjugaison au niveau des cellules digestives.
La pénicilline G perd son activité par hydrolyse acide au niveau gastrique.

- Sécrétion gastrique
La P-glycoprotéine (P-gp) présente au niveau apical de l’épithélium intestinal est impliquée dans
la sécrétion de différents médicaments vers la lumière intestinale, digoxine, quinidines, méfloquine,
phénytoïne, érythromycine, acébutolol, ciclosporine, inhibiteurs de protéase, c’est un mécanisme
d’efflux vers la lumière intestinale d’un médicament résorbé. La P-gp contribue à réduire la
résorption mais aussi à augmenter l’élimination de ces médicaments. La P-gp peut être modulée
par d’autres médicaments (vérapamil, ciclosporine) ou par la prise de certains aliments, par
exemple le jus de pamplemousse (inhibiteur de la P-gp).
Remarque : De nombreux substrats de la P-gp sont aussi des substrats du cytochrome P450 3A4

- Vidange gastrique,
Tout facteur susceptible de ralentir ou d’augmenter la vidange gastrique modifie la vitesse de
résorption des médicaments.

- Bol alimentaire
La consommation d’aliments simultanément à l’ingestion de médicaments peut influencer le
processus de résorption. En effet, la prise d’un repas entraîne des modifications physiologiques :
augmentation du débit sanguin splanchnique, diminution de la vidange gastrique, stimulation de
la sécrétion biliaire.
Il est difficile d‘établir des règles générales permettant de prévoir l’influence de la nourriture sur
la résorption d’un médicament. D’une façon générale on peut comprendre que la prise d’un
médicament par un estomac vide favorise la résorption. En revanche, la prise d’aliments riches en
graisses favorise la résorption de certains médicaments tels que la griséofulvine.

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- Effet de premier passage hépatique

Dès sa résorption au niveau de la muqueuse gastro-intestinale, le médicament se retrouve dans la
circulation porte l’amenant au foie où il peut être métabolisé (plus ou moins complètement) avant
l’arrivée dans la circulation générale. Ce processus est appelé « effet de premier passage hépatique
»:

D’autres organes sont également capables de métaboliser les médicaments lors du premier passage
(poumon, estomac et intestin) mais le foie est quantitativement le plus important.
L’effet de premier passage hépatique peut conduire à une perte importante de médicament et
entraîner ainsi une diminution de l’effet thérapeutique. L’effet de premier passage hépatique est
surtout marqué pour les médicaments liposolubles. Il est saturable et soumis à des variations
interindividuelles importantes. Les conséquences de ce premier passage hépatique sont
généralement de diminuer la biodisponibilité. Les posologies utilisées en thérapeutique en tiennent
compte.
Les conséquences de l’effet de premier passage hépatique ne sont pas toujours défavorables : le
métabolisme de la substance administrée peut aboutir à la formation de métabolites actifs, faisant
ainsi de l’étape de premier passage hépatique un élément favorable à l’activité thérapeutique.
Si le pourcentage de médicament métabolisé lors du premier passage hépatique est très élevé, la
biodisponibilité d’un médicament à action systémique sera trop réduite et il sera préférable de ne
pas utiliser la voie digestive.
Exemple : la trinitrine n’a pas d’effet thérapeutique si elle est administrée par voie orale en raison
d’une forte liposolubilité favorisant un effet de premier passage hépatique élevé. Plusieurs
possibilités permettent de contourner cette situation : administrations par voie sublinguale ou par
voie transcutanée qui donnent accès directement à la circulation systémique, saturation des
enzymes hépatiques responsables de la dégradation de la trinitrine par l’administration de grande

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quantité de nitrés à libération retardée. Cet effet de premier passage hépatique est soumis aux
facteurs de variations du métabolisme.
Exemple des statines (par ex : simvastatine un inhibiteur de la HMG-CoA réductase) : la cible
thérapeutique de ces hypolipémiants se trouve au niveau de l’hépatocyte. Ces substances sont
administrées sous une forme (lactone) qui est bien résorbée au niveau digestif mais inactive. La
transformation en forme hydroxylée, active, se fait essentiellement au niveau des hépatocytes. De
plus, leur diffusion hors du foie est limitée par une forte liposolubilité associée à une forte
extraction hépatique. Les métabolites étant éliminés par la bile.

- Cycle entéro-hépatique
Processus par lequel un médicament éliminé par voie biliaire peut être à nouveau résorbé à son
arrivée dans le duodénum et rejoindre la circulation générale. Ce phénomène intervient pour des
principes actifs ayant une excrétion biliaire. La molécule est métabolisée au niveau hépatique et
après transformation en dérivé conjugué est éliminée par voie biliaire. Au niveau du duodénum,
les métabolites conjugués peuvent être hydrolysés et redonner la molécule initiale qui est alors
réabsorbée et rejoint la circulation générale. Ce recyclage conduit à une augmentation des
concentrations plasmatiques : c’est l’effet rebond.

1.4. Bioéquivalence

On considère que deux formes galéniques différentes du même principe actif sont bio équivalentes
si leurs biodisponibilités sont équivalentes c’est à dire si la quantité de principe actif qui parvient
au site d’action et si la vitesse avec laquelle il y accède ne sont pas statistiquement différentes.

IV.2. DISTRIBUTION

La distribution correspond au processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus

et organes.
Après avoir été absorbé, le principe actif est distribué à partir de la circulation sanguine aux
différents organes. En effet, la taille moléculaire des principes actifs étant généralement petite, ils
peuvent quitter facilement la circulation sanguine par filtration capillaire pour atteindre les tissus.
La vitesse et l’étendue de la distribution du médicament dépendent de plusieurs facteurs :
- le débit sanguin de chaque organe :
Ainsi quel que soit le lieu d’administration, un médicament atteindra tous les tissus, et le temps
mis pour atteindre la concentration d’équilibre est proportionnelle au débit sanguin.
En effet le cœur, le foie, les reins, et le cerveau et d’autres organes bien perfusés reçoivent le
principe actif quelques minutes après l’absorption.

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L’équilibre est rapide. L’arrivée des médicaments aux muscles, viscères, peau et graisse est
plus lente et l’équilibre dans les tissus peut demander plusieurs minutes voire plusieurs
heures avant d’être atteint.
Donc pour la plupart des médicaments lipophiles, les membranes tissulaires ne représentent aucune
barrière et la distribution dépend essentiellement de la vitesse de perfusion du sang dans le tissu.
La captation du principe actif par le tissu s’effectue jusqu’à ce que l’équilibre soit atteint entre la
forme diffusable du médicament dans le tissu et le sang le perfusant.

- La liaison aux protéines plasmatiques

Le sang contient des cellules sanguines (globules rouges, globules blancs, plaquettes), des
protéines en solution (70 g/l) (albumine, globulines...), des minéraux (Na+, Cl-, K+, Ca++, Mg++ ...
correspondant à 9 g/l de NaCl), du glucose (1g/l).... La concentration de ces différentes molécules
correspond à une solution aqueuse de NaCl 0,9 % (9 gr/l = liquide physiologique). Le plasma (55%
du sang total) est constitué du sang privé des cellules sanguines. La distribution d’un principe actif
peut être limitée par la fixation du médicament aux protéines plasmatiques. Le sérum est un
plasma débarrassé des facteurs de la coagulation.
Les principes actifs acides faibles se lient généralement à l’albumine et les principes actifs de type
base faible peuvent se fixer essentiellement à une globuline, l’α1-glycoprotéine acide.
La liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques réduit sa disponibilité dans les tissus et à
son site d’action. Seule la fraction non liée du principe actif peut traverser la membrane et est
active.
La liaison des médicaments aux protéines plasmatiques est un processus non sélectif. De nombreux
médicaments ayant des caractéristiques physico-chimiques similaires peuvent entrer en
compétition les uns avec les autres ou encore avec des substances endogènes pour les sites de
fixation des protéines plasmatiques. Apparaissent alors des interactions médicamenteuses dites «
pharmacocinétiques ».
Les médicaments peuvent s’accumuler dans certains tissus à des concentrations très élevées. Ainsi
le tissu donné dans lequel le médicament est accumulé peut servir de réservoir. Ce qui prolonge
l’action du médicament dans ce tissu ou à un site distant atteint par la circulation. Lorsque le
réservoir a une grande capacité et se remplit rapidement, des concentrations plus élevées en
médicament sont requises pour fournir l’effet thérapeutique efficace à l’organe cible.
Chez les personnes obèses, la graisse peut servir de réservoir important pour les médicaments
liposolubles. C’est un réservoir plutôt stable du fait que le débit sanguin y est relativement faible.
Les os peuvent par exemple servir de réservoir à des antibiotiques (tétracyclines) ou aux métaux
lourds. Enfin, signalons que beaucoup de principes actifs peuvent atteindre le lait maternel ou
traverser la barrière placentaire et atteindre ainsi la circulation fœtale.
Certaines protéines plasmatiques possèdent la propriété de fixer des substances endogènes mais
également les produits exogènes comme les médicaments. Il en résulte la formation d’un complexe

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[protéine – médicament] menant à la distinction du médicament sous une forme libre et sous forme
liée.
La liaison médicament-protéine est réversible. Elle répond à la loi d’action de masse :
Médicament libre + protéine plasmatique médicament lié à la protéine
Seule la forme libre du médicament est active pharmacologiquement. La forme liée est inactive
pharmacologiquement et ne peut diffuser pour atteindre son lieu d’action. Cette inactivité n’est
que temporaire car les formes liée et libre sont en équilibre réversible. Au fur et à mesure de la
disparition de la forme libre (par diffusion vers les tissus ou élimination), il y a passage de la forme
liée vers la forme libre.
La fixation des médicaments aux PP (surtout l'albumine) varie de 0% à 99%.
 A l'état libre (non liés aux PP), les médicaments liposolubles, en présence d'un gradient
de concentration favorable, traversent les membranes lipidiques
 médicaments liés aux PP (ou aux protéines tissulaires) ne les traversent pas.
 Cet équilibre médicament-protéine [MP] est réversible.
 dans l'organisme, du fait de la circulation sanguine, il existe un équilibre dynamique,
c'est-à-dire changeant.

Différentes protéines plasmatiques sont impliquées dans la fixation des médicaments :

− l’albumine
− l’α1 glycoprotéine acide
− les lipoprotéines
− la γ globuline
L’albumine et l’α1 glycoprotéine acide sont les deux principales protéines impliquées dans la
fixation des médicaments.
La fixation aux protéines plasmatiques dépend des caractéristiques acido-basiques des
médicaments.

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- La notion de “ barrière ” :

Certains organes disposent de structures propres qui limitent la diffusion des médicaments. On
utilise le terme de “ barrière ” tissulaire pour décrire ces structures (par exemple la barrière
hémato-encéphalique, la barrière foeto-placentaire).
La barrière hémato-encéphalique :
Au niveau de la barrière hémato-encéphalique, les capillaires sont constitués de cellules
endothéliales très serrées. De plus, les astrocytes (constituant la névroglie) sont particulièrement
riches en lipides et entourent les neurones et les vaisseaux sans laisser de place au liquide
interstitiel. Cet ensemble joue un rôle de barrière limitant la diffusion des médicaments. En
pratique, la diffusion est d’autant plus intense que la substance est de faible poids moléculaire,
liposoluble et sous forme non ionisée.
Par ailleurs, à ce niveau, des phénomènes de transport actif ou de sécrétion contrôlent également
le passage des médicaments : ex. la P-glycoprotéine limite la diffusion des inhibiteurs de la
protéase du VIH et de certains anticancéreux ce qui pose problème dans ce dernier cas pour le
traitement des tumeurs cérébrales.
La notion de barrière trouve ainsi une application dans l’exemple suivant :
Dans la maladie de Parkinson les neurones souffrent d’une insuffisance de dopamine. Pour pallier
cette insuffisance, on administre de la L-dopa, liposoluble, qui passe la barrière hémato-
encéphalique (pour atteindre son lieu d’action) mais qui a aussi des effets périphériques
indésirables résultant de sa transformation en dopamine. Pour limiter sa transformation en
dopamine au seul système nerveux central, on associe à la L-dopa un inhibiteur de la dopa-
décarboxylase qui, lui, ne passe pas la barrière
hémato-encéphalique.

N.B. : la “ barrière ” foeto-placentaire est traitée dans le chapitre consacré aux “ médicaments et
grossesse ”.

- Le phénomène de redistribution

Un des facteurs essentiels qui règlent la répartition entre le plasma et les tissus est le gradient de
concentration. Pour certains médicaments liposolubles, la distribution tissulaire peut être si rapide
et intense dans certains organes à fort débit sanguin, que l’on assiste à une inversion du gradient
de concentration avec des concentrations plus élevées dans le tissu que dans le plasma. Il en résulte
une redistribution de ces médicaments vers le plasma. Ce phénomène est illustré par l’exemple
suivant :
Le pentobarbital et le thiopental peuvent être utilisés comme anesthésiques généraux : le
pentobarbital est employé dans les anesthésies générales prolongées alors que le thiopental est
utilisé dans les anesthésies générales rapides et brèves. Leurs structures chimiques sont très
proches : Le pentobarbital et le thiopental ont un pourcentage d’ionisation comparable et une demi-
vie plasmatique de même ordre de grandeur. Le seul paramètre qui les distingue est la liposolubilité.
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En raison d’une très forte liposolubilité (log P = 3,3), le thiopental va diffuser très rapidement dans
le système nerveux central et induire une anesthésie rapide mais en créant un gradient de
concentration tel que cette situation va rapidement s’inverser et le thiopental va être éliminé du
cerveau.
Le pentobarbital a une cinétique de distribution différente : sa concentration augmente
progressivement dans le système nerveux central mais sa liposolubilité n’est suffisante pour que
le gradient s’inverse rapidement.

- Le stockage par des tissus

Un médicament pénètre en général dans de nombreux tissus et n'agit que sur un nombre restreint
d'entre eux. Il peut se fixer sur un organe sans y provoquer de modifications. Il y est simplement
stocké, d'où le nom de « lieu de réserve », sans profit pour les effets thérapeutiques, d'où
l'appellation de « lieux de perte ».
La plupart des tissus peuvent jouer ce rôle. Le tissu adipeux est cependant le lieu de perte le plus
important car il représente une masse quantitativement importante, 10 à 50 % du poids du corps,
et beaucoup de médicaments sont liposolubles, parfois fortement. Sa vascularisation est cependant
relativement faible : le stockage sera long à se produire, mais inversement, le tissu adipeux jouera
ensuite un rôle de réservoir.
Le tissu osseux est capable de fixer fortement un certain nombre de substances. Cette fixation n'est
que très lentement réversible. Elle peut continuer à partir du plasma, même après l'arrêt des
administrations. Une fois fixées, certaines substances peuvent altérer localement l'os.
D’autres cas particuliers peuvent être à l’origine d’effets indésirables (exemples : mélanine
rétinienne et chloroquine ; dents et tétracyclines).Certains tissus sont capables de fixer et de stocker
de manière prolongée certaines substances :
Exemple des tétracyclines qui sont capables de fixer (chélater) du Ca2+ :
Les tétracyclines chélatent les ions Ca2+ des dents et des os. Ceci peut altérer la formation des
dents chez l’enfant car ces médicaments restent plusieurs semaines dans ces tissus.

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IV.3. METABOLISME DES MEDICAMENTS

Bupha_T_2012_pdf
Après son administration, au cours de sa distribution, avant ou après avoir exercé son action, le
principe actif va subir plusieurs modifications de sa structure chimique au sein de l’organisme :
c’est le métabolisme ou biotransformation.
Les molécules issues de ces transformations sont des métabolites. Les métabolites générés peuvent
conserver, perdre, ou acquérir des propriétés pharmacologiques éventuellement autres que celles
du composé initial. Enfin, certains métabolites sont toxiques. La métabolisation est parfois requise
pour donner à la molécule (prodrogue) l’activité recherchée.
Le métabolisme d’un médicament correspond à la transformation par une réaction enzymatique
d’un médicament en un ou plusieurs composés, dits métabolites qui peuvent être actifs
pharmacologiquement, inactifs pharmacologiquement ou parfois toxiques.
Les transformations de la molécule initiale sont parfois chimiques ou assistées par des catalyseurs
de nature protéique : les enzymes.
Les réactions métaboliques se déroulent principalement dans le foie mais également dans le plasma,
le rein, le tractus gastro-intestinal, le cerveau, les poumons, la peau, ...
Généralement, les métabolites sont plus hydrosolubles que le principe actif, ce qui facilite leur
élimination du corps. Par contre, si le fait qu’un médicament soit lipophile facilite son passage à
travers les membranes biologiques et à son site d’action, il retardera son élimination du corps. En
effet, l’excrétion rénale d’un médicament sous forme inchangée joue un rôle modeste dans son
élimination étant donné que le composé lipophile filtré par le filtre glomérulaire est réabsorbé à
travers les membranes tubulaires rénales.

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Le métabolisme (ou biotransformation) par un ou plusieurs systèmes enzymatiques des

médicaments en métabolites hydrophiles est essentiel à la terminaison de leur activité biologique
et à l’élimination de ces composés du corps.
Selon la voie d’administration, le métabolisme d’un même principe actif peut être différent. Ainsi,
lorsqu’un médicament est pris oralement, une partie significative de la dose peut être inactivé par
métabolisation dans le foie par effet de premier passage, alors qu’une injection intraveineuse
retardera cette transformation.
Les réactions métaboliques des médicaments se répartissent en deux phases, phase I et phase II :
− les réactions de phases I
− les réactions de phases II
Au cours de la phase 1, des réactions chimiques biologiques transforment la substance initiale en
métabolites. La signification de cette phase est variable :
- le métabolite formé peut être pharmacologiquement actif. C'est un processus d'activation. Il
contribue à tout ou partie de l'action thérapeutique du produit. Son pouvoir est plus ou moins grand
par rapport au composé initial. Certaines substances (précurseurs ou pro drugs), inactives par elles-
mêmes, sont ainsi transformées en molécules actives in vivo
- le métabolite formé peut être dangereux pour l’organisme qui le fabrique. On parle de «
métabolite réactif ». Il s’agit surtout de radicaux libres doués d’une forte réactivité chimique,

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capables de se fixer sur les protéines tissulaires et d’être ainsi à l’origine d’accidents thérapeutiques
(hépatites en particulier) ou même de cancers ; d’autres peuvent être allergisants ou
photosensibilisations
- les métabolites formés peuvent être inactifs (inactivation) ou moins actifs (désactivation) que la
molécule initiale. C'est le cas le plus fréquent. Outre des modifications structurales qui peuvent ne
pas être favorables, ceci est dû à l'accroissement de l'hydrosolubilité ; par apparition de
groupements polaires, l'aptitude de la substance à pénétrer dans les cellules est diminuée et
l’élimination rendue plus aisée.
La phase 2 est constituée par les processus de conjugaison, c'est-à-dire par l’union du médicament
et d'une molécule ou d'un radical provenant du métabolisme intermédiaire. Les conjugaisons
aboutissent, sauf exception, à l'inactivation de la substance. Les conjugués sont en règle des acides
(plus rarement des bases) forts, ionisés, hydrosolubles et facilement éliminés.
La composition entre elles de ces deux phases aboutit à proposer à l'élimination quatre types de
molécules : le médicament intact, des métabolites libres (phase 1), le médicament conjugué (phase
2), des métabolites conjugués (phase 1 + 2). Les métabolites étant susceptibles d'être nombreux et
les conjugaisons multiples, on peut aboutir à un tableau d'une grande complexité.
En général, cependant, une ou deux voies de métabolisme prédominent pour chaque médicament.
3.1. Les voies métaboliques

3.1.1. Les réactions de phase I

 Les réactions d’oxydation sont majoritairement localisées dans les microsomes hépatiques.
Elles consomment du NADPH (nicotinamide phosphate réduit), de l’oxygène moléculaire
et passent par les cytochromes P450.
 Les réactions de réduction sont beaucoup moins fréquentes et moins bien explorées. La
réduction n’intervient pas exclusivement au niveau hépatique mais également dans
l’intestin via la flore bactérienne.
 L’hydrolyse enfin est une voie métabolique banale, qui intervient dans le foie, dans
différents tissus et même dans le plasma. Les enzymes de type des estérases sont le plus
souvent non spécifiques. La réaction d’hydrolyse par clivage d’un ester ou d’un amide, est
chez l’homme, très rapide.
L’oxydation, la réduction et l’hydrolyse sont des biotransformations regroupées sous le terme de
« métabolisme de phase I » qui conduit à des dérivés dont les groupements fonctionnels sont le
plus souvent des hydroxyles (-OH), des amines (-NH2) ou des carboxyles (-COOH). La phase I
est une étape d’oxydation des médicaments qui conduit à la formation de métabolites, qui peuvent
soit être éliminés directement s’ils ont atteint un degré d’hydrosolubilité suffisant, soit poursuivre
les processus de métabolisation par la phase II. La phase I n’est pas obligatoire : certains
médicaments peuvent subir immédiatement la phase II.

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MEDICAMENT

PHASE I PHASE II
= =
OXYDATION CONJUGAISON
Réduction
Hydrolyse

METABOLITE METABOLITE

ELIMINATION OU POURSUITEDES REACTIONS DE

METABOLISME EN PHASE I OU II

PRODUIT HYDROSOLUBLE
Les réactions de phase I sont des réactions :
− d’oxydation : qui impliquent des mono-oxygénases telles que le cytochrome P450. Elles ont
essentiellement lieu au niveau des microsomes hépatiques.
− de réduction moins fréquentes
− d’hydrolyse : qui ont lieu au niveau des organes (rein, foie, intestin, poumon..) mais aussi au
niveau du plasma. Les estérases impliquées dans les réactions d’hydrolyse ne sont pas spécifiques.
Les métabolites formés par les réactions de phase I ont des groupes fonctionnels hydroxyles (OH),
amines (NH2) ou carboxyles (COOH) qui peuvent ensuite être conjugués par les réactions de
phases II.

4.1.1.1. Oxydations
L’oxydation constitue le mode le plus fréquent de catabolisme.
Deux types de reactions d’oxydation :
- L’oxygene est incorporee dans la molecule de medicament. Ex. l’hydroxylation.
- L’oxydation provoque la perte d’une partie de la molecule du medicament. Ex. oxydation,
desalkylation
La fixation d'oxygène ou de radicaux hydroxyles polaires, augmente l'hydrosolubilité du dérivé.
Elle est surtout mise en œuvre au niveau du réticulum endoplasmique par le système des oxydases
non spécifiques ainsi dénommées car elles agissent sur des structures chimiques variées, donc sur
de nombreux médicaments. Certains processus d'oxydation peuvent cependant avoir d'autres
localisations (cytosol du foie, mitochondries).

A. Oxydation des cycles aromatiques

Les cycles aromatiques sont oxydés en phénols.
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B. Oxydation des chaînes alkylées

Les chaînes alkylées sont oxydées avec formation d'alcools. Il peut en être de même d'un cycle saturé.
Eventuellement, l'alcool primaire formé pourra être à nouveau oxydé en acide.
1. R - CH2 - CH3 R - CH2 - CH2 OH R - CH2 - COOH
2. R - CH2 - CH3 R - CHOH - CH3
3. R R
R’ CH R’ C - OH
R’’ R’’

4. CH C – OH

C. Désamination oxydative
La désamination oxydative concerne les amines primaires. Elle entraîne le départ du radical aminé
sous la forme d'une molécule d'ammoniac avec oxydation de la partie restante de la molécule en
aldéhyde. Celui-ci sera éventuellement oxydé ensuite en acide.
Ce processus fait partie des modes de dégradation de substances physiologiques importantes ; il
intéresse aussi ces mêmes substances et leurs dérivés, utilisés comme médicament. Il se produit
dans le tissu nerveux mais aussi dans le foie, les reins, l'intestin, au niveau des mitochondries grâce
à des enzymes, les amino-oxydases.
R - CH2 - NH2 R - CHO + NH3

D. Désalkylation oxydative
La désalkylation oxydative élimine les radicaux alkyls (surtout CH3) fixés sur un atome d'azote (N
désalkylation), d'oxygène (O–désalkylation) ou de soufre (S–désalkylation). Elle aboutit au départ d'un
aldéhyde (surtout d'aldéhyde formique) et à la création d'une fonction amine, alcool, ou sulfhydrile.
R - NH - R' R - NH2 + R' - OH
R - O - R' R - OH + R' - OH
R - S - R' R - SH + R' – OH

E. N et S oxydation
L'oxydation peut se faire sur un atome d'azote (appartenant à une amine) ou sur un atome de soufre. Dans
le premier cas, il se forme une hydroxylamine et dans le second, un sulfoxyde (ou un sulfone).
RNH2 R - NH - OH
N RR' - NH RR' - N - OH
RR'R" – N RR'R" - NO
S>S > SO SO 2

F. Remplacement de S par O
Un atome de soufre fixé par une double liaison sur un atome de carbone ou de phosphore peut être remplacé
par un atome d'oxygène :
P=S P=O

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C=S C=O
G. Epoxydation
Ce processus consiste à fixer un atome d'oxygène en pont entre deux carbones unis par une double liaison
aromatique qui est ainsi supprimée. L'époxyde formé est très réactif et habituellement il ne s'agit que d'une
étape intermédiaire dans le catabolisme du médicament.
O
CH CH CH CH

4.1.1.2. Reductions
Les réductions des médicaments sont moins fréquentes que les oxydations. Elles se produisent dans les
microsomes hépatiques et accessoirement dans d'autres tissus (reins, poumons, cœur, cerveau).

A. Réduction des dérivés nitrés

Les dérivés nitrés, portés par un cycle aromatique, peuvent être réduits en amines, grâce à une nitroréductase.
R - NO2 R - NH2
B. Réduction des azoïques
Les azoïques (double liaison unissant deux atomes d'azote) sont réduits avec formation de deux amines
primaires. Cette réaction se produit dans les microsomes du foie grâce à une azoréductase ; elle est aussi
possible dans d'autres tissus et dans l'intestin sous l'action des colibacilles.

R - N = N - R' R - NH2 + R' - NH2

C. Réduction des cétones et des aldéhydes

Certaines cétones (et exceptionnellement des aldéhydes) peuvent être réduites en alcool secondaire :
R - CO R - CH2 OH
R - CHO R - CH2 OH

4.1.1.3. Hydrolyses

Les hydrolyses intéressent les esters et les amides. Un très grand nombre de médicaments comportent ces
fonctions chimiques. Les enzymes des hydrolyses sont largement répandues dans l'organisme.

A. Hydrolyses des esters

Par hydrolyse, les esters régénèrent l'acide et l'alcool qui les composent. Les hydrolyses sont dues à des
estérases que l'on trouve dans pratiquement tous les tissus et en particulier dans le foie (cytosol), le plasma
(pseudo cholinestérases), le tissu nerveux (cholinestérases) ; on y ajoutera les estérases des bactéries
intestinales. Certaines sont ubiquitaires, d'autres au contraire sont très spécifiques de certains esters
particuliers (par exemple : cholinestérases vraies, pratiquement spécifiques de l'acétylcholine). Elles sont
très actives et les esters sont facilement clivés dans l'organisme.
R - CO - O - R' R - COOH + R' – OH

B. Hydrolyse des amides

Par hydrolyse, les amides donnent l'acide et l'amine qui les composent. Cette réaction est effectuée par des
amidases, surtout dans le foie. Chez l'homme, ces enzymes sont relativement peu actives et les amides sont

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beaucoup plus difficilement hydrolysés que les esters. Pour avoir un dérivé d'action prolongée, on a souvent
intérêt à préférer l'amide à l'ester correspondant.
R - CO - NH – R ' R - COOH + R' - NH2

C. Hydrolyse des protéines et des peptides

Est le fait de protéases et de peptidases présentes dans le sang et de nombreux tissus.

4.1.1.4. Décarboxylation
La décarboxylation supprime une fonction acide par départ d'une molécule de gaz carbonique.
Elle est due à des décarboxylases plasmatiques ou tissulaires.
R - CH2 – COOH R - CH3 + CO2

4.1.1.5. Epimérisation

L'Epimérisation est une stéréo-isomérisation : un radical change de valence sur l’atome de carbone où il est
fixé, ce qui l'amène en position différente par rapport au reste de la molécule. Lorsqu'il est fixé sur un cycle,
il change de côté par rapport au plan de la molécule.

Enfin, un métabolite doit être considéré comme une molécule à part entière, avec aussi ses
propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ( exemple des benzodiazépines)

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3.1.2. Les réactions de phase II

La phase II est une phase de conjugaison qui aboutit à la formation de substances conjuguées, hydrosolubles
et facilement éliminées par les urines ou la bile.
Les métabolites ou les médicaments, subissent différentes réactions de conjugaison : glycuro- (ou glucuro
ou glucuruno) conjugaison ; sulfo-conjugaison ; acétylation ; alcoylation (transfert d’un groupement méthyl)
pour donner un produit conjugué qui sera éliminé. La conjugaison est le transfert sur un groupe fonctionnel
(OH, NH2, COOH) d’un composé de type sulfate, glucoronide, méthyl …
Les conjugaisons réalisent l'union des médicaments ou de leurs métabolites avec un agent conjuguant
provenant du métabolisme physiologique. Le produit formé, appelé conjugué, est inactif et facilement
éliminé. Le siège des conjugaisons est essentiellement hépatique. Il en existe six types, plus quelques
processus propres à certaines substances.

A. Glycurono-conjugaison
La glycurono-conjugaison est la conjugaison la plus fréquente chez l'homme. L'agent conjuguant est l'acide
glycuronique (ou glycuronique), métabolite lui-même du glucose.
Les substances intéressées sont surtout des alcools, des phénols, des acides organiques, mais aussi des
amines, des amides, des thiols, soit de très nombreux médicaments et substances physiologiques. La

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glycurono-conjugaison prend place surtout dans le réticulum endoplasmique du foie, mais existe au niveau
des reins et de l'intestin. Elle est catalysée par une glycuronyl-transférase.
Les conjugués formés (glucuronides) sont des acides forts (par la fonction acide de l'acide glycuronique),
polaires et hydrosolubles. Ils sont éliminés par les urines ou la bile. Dans ce dernier cas, il est fréquent
d'observer un cycle entéro-hépatique par hydrolyse du conjugué dans l'intestin.

La glycurono-conjugaison peut être déficiente dans deux circonstances :

- chez le nouveau-né (et a fortiori chez le prématuré) le foie est immature et le taux d'acide glycuronique et
de glycuronyl-transférase bas. Il en résulte une accumulation dans l'organisme des substances qui doivent
normalement être conjuguées pour être éliminées et il peut s'ensuivre une intoxication
- en pathologie dans les hyperbilirubinémies constitutionnelles à bilirubine non conjuguée, l'accumulation
de la bilirubine responsable de l'ictère est due à un déficit héréditaire en glycuronyl-transférase. Le déficit
peut être partiel (maladie de GILBERT) ou total (maladie de CRIGLER-NAJAR).
La glycurono-conjugaison peut être bloquée par un antibiotique, la novobiocine. Elle peut être augmentée
par diverses substances inductrices.

B. Sulfo-conjugaison
Dans la sulfo-conjugaison, l'agent conjuguant est l'acide sulfurique (sous forme d'ions sulfate). Elle
intéresse les phénols surtout, les alcools parfois, donnant naissance à un ester sulfurique ; rarement des
amines aromatiques sont converties ainsi en sulfamates. La réaction est catalysée par une sulfokinase.
Les phénols peuvent être donc glycurono ou sulfoconjugués et il existe un certain balancement entre les
deux processus selon l'espèce ; chez l'homme, sauf cas particulier (morphiniques), le premier est le plus
important.

C. Acétylation
L'acétylation est la conjugaison avec une molécule d'acide acétique (sous forme d'acétate). Elle intéresse
les amines secondaires. C'est un processus important car de nombreux médicaments sont porteurs de cette
fonction. A la différence de la règle générale, le conjugué est souvent moins hydrosoluble que le corps
initial. Elle fait intervenir des acétylases dont le taux est soumis à des variations génétiques.

D. Méthylation
La est la fixation d'un radical méthyle (celui-ci provient d'un donneur, la méthionine) ; la réaction est
catalysée par les méthyltransférases. La fixation du méthyle peut se faire sur un azote (N- des amines), un
oxygène (O- des phénols), un soufre (S- des sulfhydrile).
R - NH2 R - NH - CH3
R - OH R - O - CH3
R - SH R - S - CH3

E. Glycyl-conjugaison
Dans la glycyl-conjugaison, l'agent conjuguant est le glycocolle ou glycine. Elle se fait par la fonction
amine avec un acide aromatique, avec formation d'une liaison amide. La fonction acide du glycocolle reste
libre. Le conjugué est donc un acide, auquel on donne le suffixe urique (par exemple : l'acide salicylique
est conjugué en acide salicylurique) ; fortement soluble dans l'eau, il est facilement éliminé par les urines.

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F. Glutathion-conjugaison
Dans la glutathion-conjugaison, l'agent conjuguant est la N–acétyl–cystéine qui dérive du glutathion. La
conjugaison se fait par la fonction sulfhydrile tandis que la fonction acide reste libre. Le conjugué est donc
un acide fort, hydrosoluble, dénommé acide mercapturique.
Cette conjugaison a un siège essentiellement hépatique. Elle a une capacité limitée. Elle est débordée en
cas d'afflux massif de métabolites à conjuguer. Ceux-ci restent alors libres et peuvent léser le foie, l’exemple
principal est celui de l’intoxication aiguë par le paracétamol.

COMPRENDRE LE METABOLISME DES MEDICAMENTS

1. Lorsqu’un médicament est métabolisé, il l’est rarement de façon unique et plusieurs voies
métaboliques sont possibles. Tous les métabolites ne sont d’ailleurs pas toujours identifiés (en
particulier à cause des problèmes analytiques qui se posent pour les isoler, les caractériser et définir
leur structure).
2. Il existe une certaine spécificité pour certains substrats : les différents cytochromes ont en fonction
de leur structure protéique une affinité différente pour les divers substrats
3. Certains substrats modifient l’activité des enzymes responsables des biotransformations
(augmentation = inducteur ; diminution = inhibiteur)
4. Certaines enzymes des voies de métabolisme du médicament sont soumises à des polymorphismes
génétiques qui peuvent modifier leur activité métabolique. On distinguera alors des métaboliseurs
lents, intermédiaires, rapides et même ultra-rapides. Ce facteur intervient dans la variabilité entre
les individus de réponse à un médicament.
5. Les médicaments qui ont une forte affinité pour les enzymes hépatiques ont après administration
orale une faible biodisponibilité due à l’effet de premier passage hépatique.

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3.2. Systèmes enzymatiques de transformation des médicaments

Le catabolisme des médicaments s'effectue principalement grâce à des systèmes enzymatiques,

ceux qui participent à la physiologie et ceux dont le rôle est de dégrader les molécules étrangères
à l'organisme (xénobiotiques) qui peuvent accidentellement y pénétrer.
Ces substances sont non alimentaires, c'est-à-dire non susceptibles de fournir de l'énergie à
l'organisme. Les médicaments ne représentent qu'un cas particulier de corps chimiques exogènes ;
bien que leur structure n'existe en général pas dans la nature, ils sont dégradés par des enzymes
préexistantes, non par quelque « prémonition » finaliste, mais parce qu'ils « ressemblent », au sens
physicochimique, aux substances naturelles avec lesquelles les organismes vivants ont toujours été
en contact.
A noter, pour ne pas y revenir, qu’exceptionnellement un xénobiotique peut être métabolisé par un
processus non enzymatique.

3.2.1. Système microsomal

Le principal système enzymatique est situé au niveau du réticulum endoplasmique (lorsqu'on
sépare les constituants cellulaires par centrifugation différentielle, ce réticulum se rompt et on
obtient des fragments, appelés « microsomes »; on parle ainsi d'« enzymes microsomales »). Il a
été surtout étudié au niveau du foie, mais il est similaire au niveau du placenta, de la muqueuse
intestinale, des lymphocytes, de la peau, des poumons, des reins. Son fonctionnement est complexe.
Les oxydations non spécifiques utilisent une molécule d'oxygène. L'un des atomes sert à
hydroxyler le médicament, l'autre à générer de l'eau. Les électrons nécessaires sont fournis par le
NADPH/NADP à travers une chaîne de transporteurs, des hémoprotéines appelées cytochromes
dont le plus important est dénommé P450.
Ces oxydations concernent un nombre considérable de processus physiologiques et de
xénobiotiques. Elles interviennent dans la biosynthèse et le métabolisme des stérols (acides
biliaires, hormones stéroïdiennes, vitamine D), dans le métabolisme des acides gras et des
écosanoïdes (thromboxane, prostaglandines, leucotriènes) et d’une manière générale dans toutes
les oxydations.
Chacun de ces cytochromes et tout particulièrement le P450, existe dans l’organisme en de
nombreuses variantes, les « iso-enzymes » ou « isoformes ».
Les cytochromes P450 (ainsi nommés car ils absorbent la lumière a 450 nm lorsqu’il est complexe
avec le monoxyde de carbone) constituent une « super famille » dénommée CYP. C’est une
hemoproteine contenant un atome de fer qui peut alterner entre les etats fereeux et ferrique. Il est
l’accepteur d’electrons et sert comme oxydase terminale. Il est caracretisee par sa faible specificite
en substrat.
La nomenclature indique ensuite la famille (1 à 4), la sous-famille (A à F), l’iso-enzyme (numéro
ou éventuellement lettre) et enfin l’allèle (numéro). L’isoforme principale de tout le système est
ainsi appelée CYP 3A4. Chaque substrat est concerné plus particulièrement par certaines isoformes.

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Isoformes du cytochrome P450 et médicaments (exemples)

cytochromes substrats inhibiteurs inducteurs

clozapine rifampicine
théophylline ciprofloxacine brocoli, choux de
CYP1A2
imipramine fluvoxamine bruxelles
caféine tabac
Antagonistes de la vit. K (AVK) :
carbamazepine
acénocoumarol, warfarine phénylbutazone
phenobarbital
CYP2C9 tolbutamide fluconazole
rifampicine
ibuprofène amiodarone
millepertuis
phénytoïne
carbamazepine
oméprazole efavirenz
CYP2I9 diazepam oméprazole rifampicine
imipramine ritonavir
millepertuis
Antidepressants: bupropion
CYP2D6 rifampicine
amitriptyline fluoxetine

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clomipramine paroxetine
desipramine quinidine
fluoxetine duloxetine
imipramine sertraline
paroxetine terbinafine
venlafaxine amiodarone
Beta Blockers: cimetidine
carvedilol
S-metoprolol

codeine
tramadol
tamoxifene
HIV Antiviraux:
Alcaloïde de l’ergot de seigle efavirenz
amiodarone jus de pamplemousse nevirapine
disopyramide amiodarone
Benzodiazépines : midazolam, diltiazem barbituriques
triazolam, zolpidem verapamil carbamazepine
cisapride Imidazolés : kétoconazole, glucocorticoides
CYP3A4 Immunosuppresseurs: ciclosporine, miconazole, modafinil
tacrolimus itraconazole, fluconazole oxcarbazepine
Opiacés : alfentanyl, fentanyl, Antirétroviraux : ritonavir phenobarbital
méthadone cobisistat phenytoine
pimozide Macrolides : erythromycine, pioglitazone
sildénafil clarithromycine, josamycine rifabutine
Statines : simvastatine, atorvastatine rifampicine
millepertuis

Les isoenzymes du cytochrome P450 peuvent être inhibées ou induites par des médicaments ou
des aliments ce qui peut provoquer des interactions médicamenteuses. L’expression des CYP est
pour certaines isoenzymes modulées par des facteurs génétiques.
Chacune de ces isoformes correspond à un gène qui peut présenter une variabilité allélique.
Chaque individu possède donc son propre équipement enzymatique. Cette variabilité est à l'origine
de différences individuelles dans le métabolisme des médicaments. C’est ainsi, par exemple, que
le facteur de variabilité du CYP3A4 est de 10 % chez le sujet sain.
L'activité du système peut être appréciée par plusieurs tests : demi-vie plasmatique d'élimination
de l'antipyrine (cette substance est oxydée et sa disparition est d'autant plus rapide que l'activité
enzymatique est grande), oxydation de la débrisoquine (CYP 2D6), élimination urinaire du 6 β-
hydroxy-cortisol (métabolite mineur oxydé du cortisol), élimination urinaire de l'acide D-

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glucorique. Malheureusement, ces substances ne rendent compte chacune que de l'activité de

certaines isoformes et n'ont pas une valeur générale.
Le système microsomial est également capable d'intervenir dans les désalkylations, les
désaminations, les déshalogénations, les époxidations (par contre, les glucorono et
sulfoconjugaisons ne font pas appel à lui).

3.2.2. Enzymes non microsomales

Des enzymes non microsomales sont réparties dans un grand nombre de tissus. Les principales
sont des oxydases (alcool-déshydrogénase), la xanthine-oxydase, les monoamino- oxydases, les
enzymes des conjugaisons et les estérases.

3.3. Les conséquences du métabolisme

Le tableau ci-dessous résume les différentes possibilités :
Spécialité pharmaceutique Métabolite correspondant
Active Inactif
Active Actif
Inactive ou (pro médicament=pro drogue) Actif
Active Toxique

Le métabolisme conduit dans la plupart des cas à des produits inactifs. Néanmoins, il peut
également conduire à des métabolites actifs comme dans l’exemple de la spironolactone qui est
métabolisée en canrenone.
Autre exemple de médicaments ayant des métabolites actifs, les benzodiazépines. Comme l’illustre
le schéma ci-dessous, certains composés de cette famille thérapeutique sont métabolisés en
nordiazépam qui est caractérisé par une durée d’effet prolongée. Dans ces cas, il est important de
savoir que le pourcentage de nordiazépam formé dépendra du type de molécule administré et qu’il
existe souvent pour une même substance une importante variabilité interindividuelle.

VALIUM ® NORMISON®
= =
LIBRAX® Diazepam Temazepam
=
Chlordiazepoxide
Nordiazepam Oxazepam Glucuronide

TRANXENE® = Chlorazepate SERESTA® (=Oxazepam)

Lorazepam Glucuronide
TEMESTA

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3.4. Variations de l'activité des systèmes enzymatiques

1. Facteurs de variation

L'activité du réticulum endoplasmique est influencée par de nombreux facteurs :

- les uns sont innés :
• espèce : la nature et l'activité des enzymes diffèrent avec l'espèce et parfois au sein de l'espèce
animale avec la souche considérée. Ceci entraîne des variations dans le métabolisme des
médicaments qui rendent difficiles les extrapolations d'un animal à l'autre et en particulier la
prévision du comportement d'une substance chez l'homme à partir des résultats de
l'expérimentation animale
• sexe : chez le rat, une partie de l'activité des enzymes microsomiales est sous la dépendance de
l'hormone mâle. L'existence de phénomènes analogues chez l'homme, n'est pas certaine
• génétique : de nombreux systèmes enzymatiques varient selon les allèles présents chez l'individu.
C’est ce facteur génétique qui, pour un être humain donné, est le plus important. Comme nous
l’avons vu, le nombre des isoformes des enzymes qui métabolisent les médicaments est
extrêmement élevé. L’identification des allèles d’un individu permettrait théoriquement de prévoir
la manière dont il métaboliserait le médicament que l’on souhaite lui administrer, d’en adapter la
posologie et, dans certains cas, de l’éviter si des réactions nocives étaient possibles.
C'est cependant l'expression phénotypique qui compte en pratique. De fait, actuellement, c’est le
phénotype que l’on détermine pour certains médicaments plutôt que le génotype.
On distingue ainsi des métaboliseurs lents et des métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs lents
accumulent la molécule, sont plus sujets aux effets toxiques et moins sensibles aux effets
thérapeutiques des médicaments administrés sous forme de précurseurs. Les métaboliseurs ultra
rapides, à l’inverse, peuvent ne pas présenter de réponse thérapeutique. Cette notion est cependant
à nuancer car elle est relative à une isoforme et aux substances qu’elle métabolise.
Un individu donné peut être métaboliseur rapide pour un médicament et lent pour un autre.
Le polymorphisme génétique du métabolisme oxydatif comprend trois phénotypes : les
métaboliseurs lents, les métaboliseurs intermédiaires ou rapides et les métaboliseurs ultra rapides.
A titre d’exemple, une isoforme du cytochrome P450, dénommée CYP2D6, est contrôlée par un
gène autosomique dont un allèle récessif entraîne une inactivité enzymatique en cas
d’homozygotie présente chez 5 à 10 % des caucasiens (métaboliseurs lents). Or, cette enzyme
déméthyle la codéine en morphine, métabolisme indispensable à son effet antalgique. Chez ces
patients, la codéine se montre peu ou pas efficace contre la douleur.
- les autres sont acquis :
• âge : le réticulum endoplasmatique est immature à la naissance. Dans les premiers jours de vie,
le nouveau-né n'est pas capable de métaboliser correctement certains médicaments et substances
physiologiques qui risquent de s'accumuler et d'atteindre des concentrations dangereuses
• facteurs pathologiques : malnutrition et hépatopathie

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• la grossesse, la saison, la composition qualitative de l'alimentation paraissent également

intervenir
• l’administration de substances chimiques ou de médicaments peut accroître (induction) ou
diminuer (inhibition) l'activité enzymatique.
En pratique, l’induction et l’inhibition enzymatiques nécessitent une attention particulière.

2. Induction enzymatique
L'administration d'une substance étrangère à l'organisme peut être suivie d'une synthèse accrue de
l'enzyme qui la dégrade. La substance est alors catabolisée plus rapidement. C'est l'induction
enzymatique. Ceci concerne les enzymes microsomales. Seules certaines substances sont
inductrices : médicaments, mais aussi insecticides, pesticides, hydrocarbures carcinogènes... Le
phénomène est très général et la vie moderne expose en permanence au contact avec de tels dérivés,
même en dehors d'un traitement médical.
L'inducteur augmente inégalement les activités des différents isocytochromes : certains beaucoup,
d'autres peu, d'autres pas du tout. Chaque inducteur a ainsi un profil d'induction.
Avec un même inducteur, l'intensité de l'induction est variable. Le système est plus ou moins
sensible selon différents facteurs : les uns constitutionnels (génétique, âge), les autres acquis
(grossesse, alimentation), les autres environnementaux (saisons).
Lorsque l'activité d'une forme de cytochrome augmente, toutes les substances qu'il dégrade voient
leur catabolisme accéléré.
On a cherché à apprécier l'importance de l'induction par la pratique des tests mentionnés ci-dessus
(demi-vie de l'antipyrine, éliminations de l'acide glucorique ou du 6ß hydroxycortisol).
Etant donné ce qui précède sur les profils et la relative (non) spécificité de l'induction, les résultats
dépendent du cas particulier et ces tests n'ont pas une valeur générale. Finalement, seule la mesure
des paramètres d'élimination de la substance avant et après induction, rend compte de l’induction.
L'induction enzymatique est progressive et réversible ; elle disparaît lorsque cesse le contact avec
l'inducteur.
L'intérêt du phénomène est considérable. Deux phénomènes importants peuvent, dans certains cas,
s'expliquer ainsi :
- la répétition des administrations d'un inducteur entraîne sa disparition plus rapide de l'organisme
et donc diminue la durée et l'intensité de ses effets. C'est un phénomène de tolérance
- si deux médicaments sont administrés ensemble, l'induction peut expliquer certaines interactions
entre eux. Supposons que l'un deux, A, soit un inducteur ; l'induction étant non spécifique, il est
possible que le catabolisme de l'autre, B, soit accéléré ; deux cas sont envisageables :
• si le catabolisme de B se traduit par une inactivation, l'efficacité du médicament B sera diminuée
• si au contraire ce catabolisme conduit à des métabolites actifs, l'administration simultanée des
deux substances entraîne un accroissement des effets de B, et parfois de sa toxicité (métabolites
réactifs nécrosants ou cancérigènes) !
L'induction enzymatique en soi n’est pas un phénomène favorable ou défavorable. Il pourra aussi
bien faciliter la disparition d'un médicament que d'un toxique ou l'apparition d'une nécrose que de

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radicaux cancérigènes. Tout dépend de l'inducteur, de son profil et des substrats. De plus, chaque
sujet possède constitutionnellement un taux de base de chacun des isocytochromes, ce qui pourrait
expliquer certaines susceptibilités individuelles.
Une induction des cytochromes P450 entraîne une accélération du métabolisme des médicaments.
Celle-ci va se traduire par :

• une diminution de l’effet si les métabolites sont inactifs

• une augmentation de l’effet si les métabolites sont actifs

• une augmentation de la toxicité si les métabolites sont réactifs

L’induction est optimale en plusieurs jours, ses effets peuvent commencer à se voir dès les
premières 24h pour les inducteurs puissants (rifampicine). Les substances inductrices du
cytochrome P450 les plus connues sont la rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine et
l’alcool. A l'arrêt du traitement inducteur, il faut quelques jours encore pour revenir à une activité
enzymatique basale.
L’exemple le plus connu est celui de la warfarine (antagoniste de la vitamine K, AVK)
anticoagulant oral : son métabolisme est augmenté par induction du CYP2C9 par la carbamazépine
(anti-convulsivant) et la rifampicine (antituberculeux). Afin de maintenir l’effet anticoagulant, il
faut augmenter les doses de warfarine, exposant ainsi à un risque hémorragique à l’arrêt de
l’induction si on ne corrige pas les doses d’AVK.

PRINCIPAUX INDUCTEURS ENZYMATIQUES

Anticonvulsivants Phénobarbital ++
Phénytoïne +
Carbamazépine
Anti-inflammatoires Aminopyrine
Phénylbutazone
Antifungiques Griséofulvine
Antibiotiques Rifampicine +
Anticoagulants Warfarine
Stupéfiants Alcool +
Marijuana
Produits industriels Diphényls polychlorés et polybromés
Dioxane
Hormones Progestérone
Pesticides D. D. T. +
Hydrocarbures polycycliques Tabac +

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Coaltar (goudrons)
Viandes grillées (barbecues)
Choux
Tranquillisants Méprobamate
Hypnotiques Barbituriques ++
Méthaqualone
Glutethémide
Analeptiques nicetamides
Diurétiques spironolactones
Anticholestérolémiants Oméprazole
Antirétroviraux Ritonavir

3. Inhibition enzymatique
Si de nombreux médicaments sont des inhibiteurs d’enzymes diverses, l'inhibition des enzymes du
catabolisme des substances étrangères à l'organisme est peu intéressante en thérapeutique. Elle
peut être produite par certaines substances chimiques mais aussi par certains médicaments. Elle
est toujours partielle et ne porte que sur certaines enzymes variables avec l'inhibiteur. Elle est
souvent suivie d'une phase plus brève de rebond pendant laquelle l'activité enzymatique est accrue.
Lorsqu'un médicament est administré en même temps qu'un inhibiteur de son système de
dégradation, deux cas peuvent se présenter :
- si son catabolisme se traduit par une inactivation, ses effets seront augmentés et prolongés (il
peut même devenir dangereux !)
- si au contraire, il est actif par ses métabolites, ses effets seront diminués.
Une inhibition des cytochromes P450 va se traduire par une diminution du métabolisme des
médicaments et par :

• une augmentation de l’effet du médicament

• une augmentation de la toxicité.

L’inhibition est assez rapide, moins de 24h souvent. Les substances inhibitrices du cytochrome
P450 les plus connues sont certains antibiotiques comme la ciprofloxacine, l’érythromycine, des
antidépresseurs comme la fluvoxamine, des antifungiques avec notamment le kétoconazole et le
miconazole, et bien sûr les antirétroviraux (ritonavir) .
Par exemple, les macrolides (sauf la spiramycine) et les antifungiques imidazolés inhibent le
métabolisme du tacrolimus et augmentent sa néphrotoxicité.
L’inhibition peut être indésirable, elle peut être recherchée dans certaines situations en particulier
dans le cas des antiviraux anti-VIH où le ritonavir est davantage utilisé pour ses propriétés
inhibitrices du CYP3A4, comme "booster", que pour ses propriétés antivirales propres. En 2013 a

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été commercialisé le cobicistat pour ses propriétés inhibitrices du CYP3A4. Il est utilisé en
association à l'elvitegravir, l'emtricitabine et le tenofovir dans la prise en charge du VIH.
La liste fournie n’est pas inutile pour détecter ou anticiper une interaction médicamenteuse. Il est
donc important de connaître les molécules subissant une biotransformation hépatique et possédant
un index thérapeutique étroit afin d’utiliser des co-prescriptions relativement sûres, c’est à dire
avec des molécules n’induisant ou n'inhibant pas le métabolisme de la molécule concernée.

INHIBITEURS ENZYMATIQUES

Antibiotiques Macrolides
Antihistaminiques Cimétidine
Jus de pamplemousse

4. Compétition
Soient deux médicaments (ou deux substances) dégradés par une même enzyme. S'ils sont
administrés en même temps, l'un d'entre eux, celui qui a l'affinité la plus grande pour l'enzyme ou
la concentration la plus forte, est catabolisé en priorité. Les effets de l'autre sont alors prolongés.
Il y a compétition.

5. Interactions médicamenteuses
les capacités de biotransformation des médicaments par l’organisme peuvent être modifiées par la
co-administration d’autres médicaments notamment par effet inducteur ou inhibiteur enzymatique .
Ces phénomènes sont parfois si importants qu’il peut en résulter des effets cliniques suffisamment
préoccupants pour contre-indiquer formellement une co-prescription des médicaments en cause.
Pour reprendre l’exemple des AVK, le miconazole et la phénylbutazone augmentent de façon
considérable l’effet anticoagulant des AVK par inhibition du métabolisme des AVK par le
CYP450. Le risque hémorragique résultant de cette interaction est tel qu’il est formellement
contre-indiqué d’associer un de ces 2 médicaments avec les AVK.

6. Polymorphisme
Un polymorphisme des capacités de biotransformation des médicaments est décrit pour de
nombreux systèmes enzymatiques impliqués dans des réactions de phase I ou de phase II. Cette
variabilité d’origine génétique est parfois suffisamment importante pour qu’elle soit recherchée en

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pratique thérapeutique. L’exemple le plus connu est celui de l’acétylation de l’isoniazide,

antituberculeux, pour laquelle on distingue :

• des acétylateurs rapides, avec une demi-vie de 1 heure environ.

• des acétylateurs lents, avec une demi-vie de 3 heures environ. Du fait de cette demi-vie ralentie,
des surdosages peuvent apparaître, responsables de crises convulsives et une co-prescription avec
des anti-convulsivants peut s’avérer nécessaire.

IV.4. ELIMINATION-Excrétion

L’étape finale du devenir du médicament est son élimination de l’organisme ou excrétion. Le

processus d’excrétion intervient après le métabolisme hépatique et peut concerner :
- le médicament sous forme inchangée
- un métabolite inactif
- un métabolite actif
- un métabolite toxique
- un métabolite conjugué
- le médicament conjugué.
Ce phénomène d’élimination est très important car toute insuffisance de l’organe responsable de
l’élimination se traduit par un ralentissement de l’élimination et un risque d’accumulation du
produit pouvant entraîner des effets toxiques.
L’élimination des médicaments et de ses métabolites est principalement réalisée par la voie
urinaire et la voie biliaire.

1. L'élimination rénale
L’élimination rénale est la principale voie d’excrétion des médicaments. Le rein élimine les
médicaments comme d’autres substances de l’organisme. Le néphron, unité élémentaire du rein,
agit par filtration glomérulaire ou sécrétion tubulaire. Ces processus sont souvent régulés par
réabsorption tubulaire.

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Elimination par filtration glomérulaire

La filtration glomérulaire est un processus de filtration du plasma induisant la formation de l’urine

primitive. Ce phénomène est purement passif et ne dépend que des différences de pression de part
et d’autre de la paroi glomérulaire.
L’excrétion par filtration glomérulaire dépend tout d’abord de la taille des molécules : le glomérule
agit comme un filtre laissant passer toutes les substances dont le poids moléculaire est < 65000 d.
Seules les très grosses molécules comme les protéines ne peuvent être éliminer par filtration
glomérulaire car elles ne passent pas la membrane basale séparant l’endothélium capillaire à
l’épithélium. Par exemple, l’albumine, ne passe qu’en quantité infime car il s’agit d’une grosse
molécule. De ce fait, seule la fraction libre du médicament peut être filtrée.
Aussi la fixation aux protéines plasmatiques est un facteur limitant de l’élimination urinaire par
filtration glomérulaire. Si le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques est nul, on retrouve
la même concentration de médicament dans le filtrat que dans le plasma. En fait, le facteur limitant
à la filtration glomérulaire des médicaments n’est pas tant leur poids moléculaire mais
essentiellement leur degré de fixation aux protéines plasmatiques : plus ils sont liés, moins ils sont
filtrés. En effet, au niveau du glomérule, comme il s’agit d’un processus passif, lorsque les
concentrations des formes libres de part et d’autre de la membrane se sont égalisées, la filtration
s’arrête. Comme la filtration glomérulaire est proportionnelle à la concentration plasmatique des
substances non liées aux protéines, on dit qu’elle va dans le sens du gradient de concentration des
formes libres. Ce phénomène signifie aussi qu’il n’existe pas de risque de saturation ou de
compétition.

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Enfin, pour permettre la filtration, il faut que la pression sanguine soit suffisante pour permettre
l’écoulement du filtrat et contrebalancer la pression osmotique exercée par les protéines
plasmatiques comme l’albumine. Le volume filtré par minute est d’environ 140 ml (environ le
1/10ème du débit sanguin rénal).
La formation de l’urine s’effectue aussi par mouvements tubulaires.

Elimination par sécrétion tubulaire

En plus de la filtration glomérulaire, certaines molécules plasmatiques peuvent également aboutir

dans l’urine par une sécrétion.
Le sang déjà filtré au niveau du glomérule, dépourvu des substances de faible poids moléculaire,
constitue le liquide péritubulaire. La sécrétion tubulaire consiste à transporter les substances du
liquide péritubulaire vers la lumière tubulaire, au niveau du tube contourné proximal. C’est le
processus permettant l’apparition de constituants non filtrés dans l’urine définitive. Ce phénomène
est dit actif car il utilise un transporteur, avec les possibilités de saturation et de compétition qui y
sont associés. Les molécules dont l’affinité pour le transporteur est grande sont éliminées du
liquide péritubulaire en un seul passage. Par contre, si deux médicaments sont éliminés par le
même processus, ils entrent en compétition pour la sécrétion tubulaire. Cette propriété n’est pas
forcément néfaste mais peut au contraire être exploitée : on a ainsi pu retarder l’élimination de la
pénicilline par l’administration de probénécide.
L’élimination par sécrétion tubulaire de la molécule va dépendre de l’importance de la fraction
ionisée de la molécule, et donc de ses propriétés physicochimiques (pKa) et de la valeur du pH du
milieu (ici le plasma). Ce phénomène concerne les fractions ionisées hydrosolubles des
médicaments.
Enfin, ce mécanisme favorise l’élimination de la fraction liée du médicament aux protéines
plasmatiques. En effet, au fur et à mesure que la forme libre du liquide péritubulaire est sécrétée,
il y a dissociation du complexe médicament – protéine et élimination du médicament.
On distingue deux types de sécrétion :
• La sécrétion des acides : divers médicaments possédant une fonction acide sont sécrétés par le
tube rénal sous forme anionique comme la pénicilline, les céphalosporines, les sulfamides, les
diurétiques thiazidiques, la plupart des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), le
méthotréxate… Le phénomène de compétition explique pourquoi la plupart des diurétiques
thiazidiques tendent à élever le taux d’acide urique sanguin en freinant sa sécrétion tubulaire.
• La sécrétion des bases : un certain nombre de médicaments basiques sont sécrétés par le tubule,
par exemple la dopamine, la morphine, la quinine.
Parmi les mouvements tubulaires, un processus de réabsorption tubulaire permet la disparition
d’éléments filtrés dans l’urine primitive et contrebalance le processus de sécrétion.

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Réabsorption tubulaire

Au cours du passage à travers les tubules, le volume de l’urine est réduit de façon très importante
puisque 85% de l’eau est réabsorbée, aboutissant à concentrer de façon équivalente la molécule
filtrée entre l’urine et le sang.
La réabsorption tubulaire définit le passage d’une molécule depuis la lumière du néphron vers le
sang. C’est le processus par lequel des constituants filtrés disparaissent de l’urine définitive. La
réabsorption peut intervenir par mécanisme actif ou par diffusion passive.
La réabsorption active concerne surtout les substances endogènes telles que le sodium, le
potassium, l’acide urique, le glucose et les acides aminés et les médicaments proches comme
l’alpha-methyl-dopa.
La réabsorption passive va dépendre de l’importance de la fraction non-ionisée de la molécule et
donc de ses propriétés physicochimiques (pKa) et de la valeur du pH du milieu (ici l’urine). Ce
phénomène concerne les fractions non-ionisées liposolubles des médicaments. Alors que le pH
plasmatique na varie presque pas (7,3 à 7,5), le pH urinaire prend des valeurs beaucoup plus
variables (de 4,5 à 7,5). Aussi les fractions ionisées et non-ionisées d’une substance
médicamenteuse peuvent varier en fonction du moment de la journée, des repas. Si le pH de l’urine
est de 7, la réabsorption sera faible pour les molécules basiques ayant un pKa de 7,5 et sera élevée
pour les molécules ayant un pKa égal à 6,5.

Ces propriétés physiques expliquent l’importance des modifications du pH de l’urine pour

l’élimination de certains médicaments. En effet, il est parfois souhaitable de modifier le pH de
l’urine lors d’un empoisonnement de façon à accélérer l’élimination du poison :
• Pour accélérer l’élimination urinaire des acides, il faut alcaliniser l’urine car ce phénomène
bloque la réabsorption des molécules non-ionisées. L’alcalinisation de l’urine, par administration

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de bicarbonate par exemple, peut augmenter l’élimination du phénobarbital, acide de pKa

d’environ 7,2. Cette attitude thérapeutique est préconisée par exemple en cas d’intoxication dès
lors que l’on connaît le toxique responsable et ses caractéristiques physico-chimiques.
• Pour accélérer l’élimination urinaire des bases, il faut acidifier l’urine. Ainsi, l’élimination
urinaire de l’amphétamine, base de pKa d’environ 5, est augmentée par chlorure d’ammonium qui
acidifie les urines.
Avant de présenter les autres voies d’élimination, on peut schématiquement synthétiser l’excrétion
rénale ainsi :
• Concernant les substances hydrophiles :
- pas de modification par le foie
- liaison faible aux protéines plasmatiques
- majeure partie disponible pour une filtration glomérulaire
- fraction filtrée non réabsorbée au niveau tubulaire
entraîne une élimination rénale très rapide
• Concernant les substances lipophiles :
- avec ou sans transformation métabolique en fonction de leur polarité
- majeure partie disponible pour une filtration glomérulaire
- fraction filtrée réabsorbée au niveau tubulaire
Quel que soit le médicament invoqué, mais principalement en cas d’index thérapeutique étroit, il
est important de s’assurer de l’absence d’une insuffisance rénale sévère voire modérée lorsque
l’élimination de la substance est principalement rénale. On préférera des médicaments équivalents
à élimination biliaire chez les insuffisants rénaux, ou des médicaments à élimination rénale chez
les insuffisants hépatiques, afin de contrôler au mieux de potentiels phénomènes d’accumulation.

2. L'élimination biliaire ou intestinale

La seconde voie d’élimination importante est la sécrétion biliaire. Cette sécrétion permet
d’éliminer les molécules non excrétées par le rein, soit les grosses molécules et les molécules non
hydrosolubles. Ce phénomène d’élimination intestinale peut être contrebalancé par un cycle
entéro-hépatique . La bile contenant la molécule, souvent sous forme d’un dérivé conjugué, est
déversée au niveau duodénal. Les substances conjuguées peuvent subir une hydrolyse et redonnées
naissance à la molécule initiale. Elle est alors à nouveau résorbée et rejoint en partie la circulation
générale. On constate alors un effet rebond au niveau des concentrations plasmatiques.
Par conséquent, les médicaments qui subissent un cycle entéro-hépatique seront éliminés
lentement. C’est le cas de certains AINS. Le plus représentatif est le cycle entéro-hépatique de la
digitoxine, alcaloïde de la digitale pourpre . Il s’agit d’une molécule très liposoluble, subissant
un métabolisme hépatique de plus de 80% en métabolites actifs. L’excrétion par la bile dans la
lumière intestinale avec réabsorption par l’intestin produit un effet prolongé de la molécule, avec
une demie-vie supérieure à 150h.

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Ce type d’élimination est peut diminuée en cas d’insuffisance rénale.

3. Les autres voies d'élimination

Les autres voies d’excrétion restent des voies accessoires. On peut observer une élimination
pulmonaire, principalement pour les produits volatiles et une élimination par sécrétion salivaire,
qui peut atteindre 2 litres par jour. La sécrétion salivaire est variable dans la journée en fonction
des repas et est inexistante pendant le sommeil. De façon générale, on considère que la
concentration salivaire des médicaments liposolubles est le reflet de la concentration plasmatique
sous forme libre. Néanmoins, compte-tenu des phénomènes de variabilité, le dosage salivaire n’est
pas utilisé pour le suivi thérapeutique.
L'élimination respiratoire des médicaments concerne les substances volatiles (c'est-à-dire à forte
tension de vapeur) qui sont rejetées dans l'air expiré. Il peut s'agir du médicament lui-même ou
d'un de ses métabolites ; il n'est pas forcé qu'il ait été administré par voie pulmonaire ni sous forme
gazeuse.
L'élimination se fait par diffusion passive à travers la paroi alvéolaire en fonction des différences
de pressions partielles entre le plasma et le gaz alvéolaire. L'expiration rejetant la vapeur
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médicamenteuse à l'extérieur, sa pression partielle dans l'alvéole tend constamment à diminuer et

l'équilibre à se rompre. Suivant le gradient, le médicament est ainsi rejeté à l'extérieur. Le
processus peut être long pour les produits très solubles dans le plasma.

L'élimination des médicaments par les glandes mammaires présente des risques particuliers :
- en cas d'allaitement, les médicaments ainsi rejetés peuvent intoxiquer le nourrisson
- les produits administrés au bétail en médecine vétérinaire peuvent être insidieusement absorbés
par l'homme avec les produits laitiers.
Le passage du plasma dans le lait se fait par filtration à travers les pores de la membrane épithéliale
pour les substances d'un poids moléculaire inférieur à 200 (urée, alcool, nicotine...) et par diffusion
non ionique pour les autres. Le lait étant légèrement plus acide que le plasma (pH = 6,5, dans
l'espèce humaine), les bases faibles ont tendance à s'y concentrer, à l'inverse des acides faibles. La
forte teneur du lait en matières grasses explique de plus que les substances très lipophiles s'y
dissolvent en grandes quantités.
Les autres voies sont usuellement négligeables par rapport aux voies rénale et hépatique. Les autres
voies d'élimination des médicaments n'ont, sauf cas d'espèce, que peu d'importance pratique. Les
quantités rejetées sont toujours faibles.
Les glandes salivaires éliminent électivement les métaux (liséré de BURTON de leurs
intoxications chroniques), certains alcaloïdes (diagnostic du dopage des chevaux de course),
certains antibiotiques (macrolides). Ces substances peuvent être ensuite avalées.
Les prélèvements de salive ne sont pas invasifs et peuvent être facilement répétés. Il est donc très
tentant de les utiliser pour le contrôle des traitements. Pour cela, il faut qu'il y ait une corrélation
étroite entre les taux plasmatiques et salivaires chez tous les sujets.
Malheureusement, pour de multiples raisons, il en est rarement ainsi.
Les glandes sudoripares, lacrymales, bronchiques, génitales, éliminent le même type de substances
mais en faibles quantité ; les glandes bronchiques éliminent les iodures.
Les phanères concentrent certains métaux et métalloïdes (arsenic) ainsi qu'un antibiotique
(griséofulvine).
L'estomac rejette les bromures et certains alcaloïdes (morphine).
Le gros intestin élimine certains métaux lourds, ce qui peut entraîner des rectites. On trouve en
outre dans les selles des substances administrées par voie orale et non absorbées ainsi que des
métabolites éliminés par la bile.

4. Les paramètres de l'élimination

La clairance correspond à la capacité de l’organisme à épurer la molécule après avoir atteint la
circulation générale. Elle correspond au volume de plasma épuré par unité de temps, en général
par heure. La clairance totale cumule la clairance rénale, hépatique et la clairance par d’autres
organes de métabolisme.

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La demi-vie d’élimination correspond au temps nécessaire pour que la concentration plasmatique

soit diminuée de moitié. La demi-vie dépend du volume de distribution et de la clairance.

Chapitre 7 : QUELQUES REMARQUES IMPORTANTES :

En définitive, pour ce qui est de particularités liées a l’âge, à la grossesse, a la vieillesse et aux
états pathologiques, ceci pourra être retenu :
1. Adaptation de la posologie
La posologie de la plupart des médicaments doit être adaptée en fonction de l’individu, entre autres
en fonction de l’âge, des états pathologiques et parfois de la prédisposition génétique.
1.1. Age
− Chez le nouveau-né, le métabolisme et l’excrétion des médicaments se font très lentement, mais
se normalisent généralement durant les premiers mois. La sensibilité des organes cibles chez le
jeune enfant peut être très différente de celle chez l’adulte. Le poids corporel a bien entendu un
impact sur la détermination de la dose. Il n’existe pas de bonnes formules permettant de calculer
la posologie pédiatrique à partir de la posologie adulte.
− Chez les personnes âgées, la sensibilité des organes cibles est modifiée, avec le plus souvent une
sensibilité accrue. Le devenir des médicaments est aussi modifié chez les personnes âgées: pour
bon nombre de médicaments, le métabolisme est ralenti, mais c’est la diminution de l’excrétion
rénale qui est la plus frappante. La créatinine sérique chez les personnes âgées est, malgré la
diminution de la fonction rénale, souvent faussement normale, et ce en raison d’une moindre
production de créatinine consécutive à la réduction de la masse musculaire. On peut quand même
évaluer de manière approximative la diminution de la fonction rénale chez la personne âgée sur
base de la créatinine sérique, en calculant la clairance de la créatinine non mesurée selon la formule
suivante.
Clairance de la créatinine (en ml/min) =(140 - âge en années) x poids corporel (en kg)
72 x créatinine sérique (mg/100 ml)
Chez la femme, la valeur obtenue doit être multipliée par 0,85.
1.2. États pathologiques
Dans certains états pathologiques, la sensibilité des organes cibles et le devenir des médicaments
peuvent être modifiés.
− En cas d’insuffisance rénale, il va de soi qu’il faut surtout être attentif à la diminution de
l’excrétion rénale des médicaments. Certains médicaments sont éliminés de l’organisme
totalement ou en majeure partie sous forme inchangée par voie rénale, de sorte qu’une insuffisance
rénale peut provoquer une accumulation pouvant être dangereuse. On parle d’insuffisance rénale
sévère lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
− En cas d’insuffisance hépatique, le métabolisme des médicaments peut être ralenti, mais dans
une proportion difficile à prévoir. Pour les médicaments ayant un effet de premier passage
important, toute diminution du métabolisme entrainera une augmentation de la biodisponibilité.

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Certains médicaments sont des prodrogues et doivent être métabolisés dans le foie en une molécule
active; ils peuvent être moins efficaces en cas de troubles hépatiques sévères.
− Dans d’autres circonstances pathologiques, p. ex. en cas d’insuffisance cardiaque, une
adaptation de la posologie peut aussi s’avérer nécessaire, mais il n’existe pas de règles générales
à ce sujet.
1.3. Prédisposition génétique
Il existe des variations génétiques au niveau d’enzymes qui interviennent dans le métabolisme de
médicaments, mais aussi p. ex. au niveau de pompes à efflux et de récepteurs impliqués dans
l’interaction d’un médicament avec un organe cible. En ce qui concerne les variations génétiques
qui peuvent influencer le métabolisme et donc la réponse à un médicament, c’est surtout le
polymorphisme génétique au niveau de certaines isoenzymes du cytochrome P450 (entre autres le
CYP2D6, le CYP2C9 et le CYP2C19) qui est bien connu.
1.4. Monitoring des concentrations plasmatiques
Pour certains médicaments dont la marge thérapeutique-toxique est étroite, la détermination de la
concentration plasmatique ou sanguine peut être utile, surtout lorsque leur pharmacocinétique
présente de fortes variations ou lorsque celle-ci est fort modifiée par l’état pathologique ou par des
interactions. Pour certains médicaments, p. ex. les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine,
l’évérolimus, le mycophénolate, le sirolimus et le tacrolimus, les concentrations recherchées
varient en fonction de l’âge, de l’indication et de l’utilisation concomitante éventuelle d’autres
médicaments.
Pour la détermination des concentrations plasmatiques ou sanguines, une concertation avec le
biologiste clinicien est souvent souhaitable pour la digoxine, le lithium, de la théophylline et de
certains antiépileptiques (carbamazépine, phénobarbital, phenytoine et acide valproique). La
détermination de la concentration plasmatique ou sanguine peut également s’avérer utile pour
d’autres médicaments, tels que p.ex. les aminoglycosides, les glycopeptides, la lamotrigine, le
lévétiracétam, le méthotrexate, l’oxcarbazépine.
2. Effets indésirables
Bon nombre d’effets indésirables liés aux médicaments sont souvent sans gravité, mais des
réactions très graves, pouvant être fatales, sont possibles. On s’intéresse de plus en plus aux
facteurs génétiques susceptibles de jouer un rôle dans l’apparition d’effets indésirables liés à
certains médicaments. Certains effets indésirables sont propres à une classe de médicaments
déterminée, d’autres sont propres à une substance déterminée.
Pour certains médicaments, la différence entre la dose thérapeutique et la dose toxique est faible:
ce sont des médicaments avec une marge thérapeutique toxique étroite. Il s’agit surtout des
aminoglycosides, des antiarythmiques, des antiépileptiques, de la clozapine, de la colchicine, de
la digoxine, des immunosuppresseurs, de la lévothyroxine, du lithium, de la théophylline et des
antagonistes de la vitamine K.
2.1. Pharmacovigilance

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La pharmacovigilance, c.-à-d. la détection d’effets indésirables des médicaments après leur

commercialisation, est nécessaire étant donné que le profil d’innocuité du médicament n’est
généralement pas suffisamment connu au moment de sa commercialisation.
2.2. Effets indésirables anticholinergiques
Certains médicaments sont classés comme anticholinergiques (syn. antagonistes des récepteurs
muscariniques ou atropiniques) étant donné que l’effet recherché avec ces médicaments repose sur
cet effet anticholinergique.
Il s’agit du bromhydrate de butylhyoscine en cas de crampes abdominales, des anticholinergiques
en cas de problèmes vésicaux, des anticholinergiques en cas d’asthme et de BPCO, des
anticholinergiques en cas de maladie de Parkinson, de certains mydriatiques et cycloplégiques, de
l’atropine. Bon nombre d’autres médicaments ont des propriétés anticholinergiques mais ne sont
pas utilisés pour ces propriétés; ils sont néanmoins également associés à des effets indésirables
anticholinergiques. Il s’agit surtout de certains antidépresseurs (surtout les ATC et apparentés), de
certains antihistaminiques H1, de certains antipsychotiques (surtout les phénothiazines, la
clozapine, l’halopéridol, l’olanzapine, le pimozide, la rispéridone), du baclofène, de la
carbamazépine et de l’oxcarbazépine, du disopyramide, du néfopam et de la tizanidine.
Les effets indésirables anticholinergiques centraux se traduisent surtout par des vertiges, rarement
de la confusion, avec ou sans agitation. Les effets indésirables anticholinergiques périphériques se
manifestent surtout sous forme d’une sécheresse de la bouche et des yeux, une diminution de la
sudation, des nausées et de la constipation, une mydriase et des troubles de l’accommodation, de
la rétention urinaire; rarement, une tachycardie et des arythmies.
Les principales contre-indications des médicaments ayant des propriétés anticholinergiques sont:
le glaucome par fermeture de l’angle, l’oesophagite par reflux, la sténose du pylore, l’atonie
intestinale, l’iléus paralytique, la colite ulcéreuse sévère, la myasthénie grave (sauf pour combattre
les effets cholinergiques des inhibiteurs des cholinestérases).
La prudence est surtout de rigueur chez les enfants et les personnes agées car ils sont plus sensibles
aux effets indésirables; une diminution de la dose peut être indiquée. D’autres situations à risque
sont l’hypertrophie prostatique, la diarrhée, l’hyperthermie, la tachycardie (p. ex. due à une
hyperthyroidie ou à une insuffisance cardiaque), l’hypertension artérielle et l’infarctus du
myocarde.
2.3. Syndrome sérotoninergique
Le syndrome sérotoninergique se caractérise par une hyperthermie, une hyperréflexie, de
l’agitation; des convulsions et une tachyarythmie ventriculaire, avec parfois une issue fatale,
surviennent rarement. Ce syndrome se rencontre surtout chez les patients qui prennent soit un
inhibiteur de la MAO, en association avec un autre médicament sérotoninergique tel que le
dextrométhorphane, certains analgésiques morphiniques (hydromorphone, péthidine, tramadol),
certains antipsychotiques, de nombreux antidépresseurs (surtout les ISRS et les inhibiteurs de la
MAO, mais aussi la duloxétine, la trazodone, la venlafaxine et certains ATC tels que
l’amitriptyline, la clomipramine, l’imipramine), le lithium, le millepertuis, les triptans, les dérivés

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de l’ergot, le linézolide. Le syndrome sérotoninergique ne survient que rarement lors de

l’utilisation d’un seul médicament sérotoninergique, sauf en cas de surdosage.
2.4. Syndrome antipsychotique malin

Le syndrome antipsychotique malin (auparavant appelé syndrome neuroleptique malin) est un effet
indésirable rare mais très grave des antipsychotiques. Il survient surtout au début du traitement
avec des antipsychotiques ou après une augmentation de la dose. Le syndrome se caractérise par
l’apparition assez subite d’une rigidité extrapyramidale, de mouvements involontaires et
d’hyperthermie, souvent associés à une dysarthrie, une dysphagie et une atteinte aigue de la
fonction rénale. Des troubles de la conscience et un dérèglement du système nerveux autonome
peuvent également survenir. Le syndrome peut avoir une issue fatale en raison d’une insuffisance
rénale et d’une hyperthermie associée à une tachycardie.
Une hospitalisation urgente s’impose. Le syndrome a aussi été décrit avec le lithium, et en cas
d’arrêt brutal de lévodopa, des agonistes dopaminergiques ou des inhibiteurs de la COMT.
2.5. Syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Le syndrome DRESS est une réaction rare d’hypersensibilité à certains médicaments, qui ne se
manifeste qu’après 2 à 8 semaines de prise. On observe de la fièvre, un exanthème, une
lymphadénopathie et une éosinophilie, souvent associés à d’autres symptomes et des anomalies
sanguines. Après l’arrêt du médicament à l’origine du syndrome DRESS, celui-ci est généralement
réversible mais une issue fatale est possible. Un grand nombre de médicaments peuvent provoquer
le syndrome DRESS; il a été le plus souvent décrit avec des antiépileptiques (carbamazépine,
phénobarbital, phenytoine, lamotrigine); des cas ont également été rapportés à plusieurs reprises
avec l’allopurinol et le fébuxostat, les antiinfectieux, la sulfasalazine, les anti-inflammatoires non
sterodiens et le ranélate de strontium.
2.6. Hyperkaliémie

L’hyperkaliémie peut provoquer des problèmes cardiaques (allant jusqu’à des arythmies
ventriculaires) et des problèmes neuromusculaires (faiblesse musculaire allant jusqu’à la paralysie).
Lorsque la fonction rénale est normale, le potassium excédentaire est facilement éliminé.
L’hyperkaliémie (concentration sérique en potassium > 5,5 mmol/l) est souvent due à la
conjonction de plusieurs facteurs parmi lesquels les plus importants sont l’insuffisance rénale
(attention chez les personnes agées et les diabétiques) et la prise de certains médicaments. Les
groupes de médicaments pouvant causer une hyperkaliémie sont entre autres: les inhibiteurs de
l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), les sartans, les inhibiteurs de la rénine, les
diurétiques d’épargne potassique, les suppléments potassiques, les héparines, les anti-
inflammatoires non steroidiens. Par ailleurs, les médicaments suivants peuvent également être
associés à de l’hyperkaliémie: les immunoglobulines antilymphocytaires, la ciclosporine, la
drospirénone, les erythropoetines, le tacrolimus et le triméthoprime.

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Ces médicaments ne peuvent pas être utilisés chez les patients présentant une hyperkaliémie pré-
existante. Les suppléments potassiques et les diurétiques d’épargne potassique sont contre-
indiqués chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La prudence s’impose lors de l’utilisation
concomitante de plusieurs médicaments cités ci-dessus (p. ex. la spironolactone à faible dose en
association à un IECA dans l’insuffisance cardiaque). Il faut éviter d’utiliser concomitamment des
suppléments potassiques et des diurétiques d’épargne potassique.
En cas d’hyperkaliémie avérée, une surveillance cardiaque et d’autres mesures s’imposent.
2.7. Médicaments pouvant provoquer des convulsions

Les médicaments qui peuvent provoquer des convulsions, certainement lorsqu’ils sont combinés,
sont entre autres les antidépresseurs (ATC et apparentés, ISRS : inhibiteur selectif de la recapture
de la serotonine), les antipsychotiques, la bupropione, les stimulants centraux, les quinolones, la
théophylline, le tramadol. La prudence est de rigueur chez les patients ayant des antécédents de
convulsions.
3. Interactions

Les interactions potentielles entre médicaments, et entre les médicaments et l’alimentation,

l’alcool ou le tabagisme, suscitent à juste titre beaucoup d’intérêt.
L’administration de plusieurs médicaments et les interactions qui s’ensuivent sont parfois
souhaitables, comme c’est le cas p. ex. lors du traitement de l’insuffisance cardiaque, de
l’hypertension et de la maladie de Parkinson, et lors de certains traitements oncologiques. Dans ce
qui suit, on se penchera cependant surtout sur les interactions indésirables dont la gravité et la
fréquence d’apparition sont importantes.
L’administration concomitante de deux ou plusieurs médicaments susceptibles de présenter des
interactions n’est que rarement contre-indiquée. Une surveillance adéquate du patient permet en
effet souvent d’administrer quand même certains médicaments de manière concomitante,
moyennant néanmoins parfois une adaptation de la posologie. Mais la prudence reste de mise lors
de toute administration concomitante de médicaments, en particulier lorsqu’il s’agit de
médicaments dont la marge thérapeutique-toxique est étroite. Il est toutefois souvent difficile
d’évaluer l’impact clinique d’une interaction. Par ailleurs, celui-ci varie beaucoup d’un individu à
l’autre. L’apparition éventuelle d’interactions et leur gravité sont fortement influencées par le
nombre de médicaments consommés, l’affection sous-jacente, l’age avancé et la prédisposition
génétique.
Les interactions peuvent avoir lieu au niveau pharmacodynamique ou au niveau
pharmacocinétique.
Interactions pharmacodynamiques
On parle d’interactions pharmacodynamiques lorsque l’administration de plusieurs médicaments
ou l’administration de médicaments avec des aliments ou de l’alcool p. ex., entraine une
modification de la réponse, sans que les concentrations des médicaments concernés ne soient
modifiées dans l’organisme. Il s’agit p. ex. d’une compétition au niveau d’un récepteur (un

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agoniste et un antagoniste), de l’action de plusieurs médicaments sur un même organe cible (p. ex.
le cerveau, entrainant une sédation excessive), de médicaments qui agissent à différents niveaux
d’un même système (perturbant p. ex. l’homéostasie cardio-vasculaire) ou du processus normal de
la coagulation. Les interactions pharmacodynamiques sont souvent un effet de classe, alors que les
interactions pharmacocinétiques sont plus souvent spécifiques à un médicament en particulier.
L’importance des interactions pharmacodynamiques est souvent sous-estimée à tort, contrairement
aux interactions pharmacocinétiques, sans doute parce que pour ces dernières, on peut mesurer des
concentrations.
Interactions pharmacocinétiques
On parle d’interactions pharmacocinétiques lorsque la concentration d’un médicament (le substrat
ou médicament cible) est modifiée dans l’organisme par un autre médicament ou par l’alimentation
p. ex. La modification de la concentration d’un médicament dans l’organisme n’entraine pas
nécessairement une modification significative de la réponse clinique et les modifications mineures
seront souvent sans conséquences. Les modifications de concentration ont évidemment plus
d’importance lorsque le médicament cible a une marge thérapeutique-toxique étroite ou avec les
contraceptifs.
Les interactions pharmacocinétiques peuvent avoir lieu au niveau de l’absorption, de la distribution,
du métabolisme et de l’excrétion d’un médicament. Il convient surtout d’être attentif aux
interactions qui modifient la biodisponibilité ou entrainent une accélération ou un ralentissement
du métabolisme hépatique d’un médicament.
Dans ce cas, le ralentissement du métabolisme renforce en général la réponse, tandis que
l’accélération du métabolisme atténue la réponse. Les prodrogues (tels la codéine, le tamoxifène)
font exception à cette règle, leur effet nécessitant la transformation en un métabolite actif: le
ralentissement du métabolisme atténue la réponse.
Le métabolisme hépatique des médicaments se fait principalement sous l’influence du système
cytochrome P450 dans lequel interviennent plusieurs isoenzymes CYP. Chez l’être humain, ce
sont surtout les isoenzymes CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 qui
interviennent dans le métabolisme des médicaments fréquemment utilisés. Certains médicaments
sont métabolisés exclusivement ou principalement par l’une de ces isoenzymes, mais un
médicament est souvent le substrat de plusieurs isoenzymes.
Les médicaments, l’alcool, le tabagisme et l’alimentation peuvent renforcer (induire) ou diminuer
(inhiber) l’activité de ces isoenzymes. Certains inhibiteurs ou inducteurs sont plus puissants ou
moins puissants que d’autres, leur effet dépend aussi de leur concentration et donc de la dose
utilisée. Par ailleurs, cet effet varie aussi beaucoup d’un individu à l’autre. L’impact d’un inhibiteur
ou d’un inducteur sera évidemment d’autant plus important lorsque le médicament cible (le
substrat) est métabolisé exclusivement ou principalement par une seule isoenzyme et s’il s’agit
d’un médicament avec une marge thérapeutique-toxique étroite. Les interactions au niveau des
isoenzymes CYP peuvent être étudiées in vitro, en mesurant les concentrations plasmatiques, ou
en étudiant la réponse à un médicament. Une modification in vitro ou une modification de la

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concentration plasmatique ne donne cependant pas toujours lieu à une modification cliniquement
significative de la réponse.
On s’intéresse également aux interactions pharmacocinétiques ayant lieu au niveau des protéines
de transport membranaires, principalement la glycoprotéine P (P-gp). La P-gp est une pompe
présente dans certaines membranes cellulaires: la P-gp diminue la résorption intestinale des
substrats, augmente leur élimination hépatique et rénale, et diminue la diffusion au niveau de la
barrière hématoencéphalique des substrats dans le cerveau. Les inducteurs de la P-gp diminuent
les concentrations plasmatiques des substrats. Les inhibiteurs augmentent la concentration
plasmatique des substrats. Le tableau Id reprend les principaux substrats, inhibiteurs et inducteurs
de la P-gp. Plusieurs de ces substrats, inhibiteurs et inducteurs de la P-gp le sont également pour
l’isoenzyme CYP3A4.

4. Médicaments pendant la grossesse et l’allaitement

L’innocuité d’un médicament pendant la grossesse ne peut jamais être garantie, mais un effet nocif
sur l’enfant à naitre n’a été démontré de facon certaine que pour un petit nombre de médicaments,
et pour la plupart des médicaments, la situation n’est pas claire. Pour certains médicaments, il
existe des indices d’un effet nocif chez l’animal, mais ceci n’est pas toujours prédictif de la
situation chez l’être humain: l’effet est souvent spécifique à l’espèce et lors des essais sur les
animaux, on utilise des doses beaucoup plus élevées que chez l’être humain, alors que la
tératogénicité et l’embryotoxicité sont souvent liées à la dose.
Pour de nombreux médicaments, des cas isolés de malformations ont été rapportés chez l’être
humain, mais on ne peut en tirer aucune conclusion: en effet, 2 à 4% des enfants nés vivants dont
la mère n’a pas pris de médicaments pendant la grossesse présentent des malformations. En outre,
pour beaucoup de médicaments, surtout ceux qui ont été introduits récemment, l’expérience chez
l’être humain est inexistante ou insuffisante. Le manque de données n’est pas une raison pour
prescrire facilement des médicaments à la femme enceinte. Si un médicament est réellement
indiqué, il faut bien peser les avantages et les inconvénients de celui-ci pour la mère et pour l’enfant,
et le choix portera autant que possible sur un médicament utilisé déjà depuis longtemps et
régulièrement pendant la grossesse, et avec lequel il ne semble pas exister d’effet nocif. C’est le
cas p. ex. du paracétamol en cas de fièvre ou de douleur, et des pénicillines en cas d’infection.
Le moment auquel on administre un médicament pendant la grossesse est souvent important.
− En cas d’administration pendant le premier trimestre de la grossesse (du huitième jour jusqu’à
la fin de la huitième semaine suivant la conception), il existe pour un certain nombre de
médicaments un risque démontré de malformations (tératogénicité); c’est le cas p. ex. des
antiépileptiques, des antitumoraux, des antagonistes de la vitamine K, des hormones sexuelles, du
misoprostol, du mycophénolate mofétil et de l’acide mycophénolique, des retinoides, du
lénalidomide et du thalidomide, de la vitamine A, du finastéride et du dutastéride, de la ribavirine
et éventuellement aussi des IECA, des sartans et des inhibiteurs de la rénine.

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− En cas d’administration pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse, certains

médicaments peuvent être responsables d’un retard de croissance, de troubles fonctionnels et/ou
d’une toxicité organique. C’est le cas p. ex. des IECA, des sartans et des inhibiteurs de la rénine,
des antagonistes de la vitamine K, des ß-bloquants, des anti-inflammatoires non sterodiens, des
salicylés, des tétracyclines et des antithyrodiens.
− Lors de l’utilisation pendant les dernières semaines de la grossesse d’hypnotiques,
d’anxiolytiques, d’antidépresseurs et d’antipsychotiques de différentes classes, des problèmes
survenant peu après la naissance ont été décrits.
− En cas d’administration peu de temps avant l’accouchement, certains médicaments peuvent
influencer les contractions (p. ex. les ß2-mimétiques) et les saignements (p. ex. l’acide
acétylsalicylique, certains AINS).
− En cas d’administration pendant l’accouchement, certains médicaments peuvent poser des
problèmes aigus chez le nouveau-né. C’est le cas p. ex. des analgésiques morphiniques, des
anesthésiques par voie locale et systémique.
On s’intéresse également de plus en plus, sans avoir beaucoup de preuves solides, à la possibilité
d’une tératologie comportementale ou behavioural teratology, c.-à-d. les effets à long terme sur le
cerveau et le comportement, en cas de traitement médicamenteux en début de grossesse.
Certains médicaments possédant une toxicité organique intrinsèque sont en principe contre-
indiqués pendant la période d’allaitement: c’est le cas p. ex. des aminoglycosides et des
cytostatiques. La prudence est également de rigueur avec les médicaments ayant un effet sédatif.
La plupart des médicaments peuvent cependant être utilisés pendant la période d’allaitement à
condition de surveiller l’enfant; il est important de poursuivre l’allaitement dans la mesure du
possible.
Certains médicaments stimulent la lactation (les antagonistes dopaminergiques tels que les
antipsychotiques, le métoclopramide) mais des études supplémentaires s’avèrent nécessaires pour
savoir si cet effet est cliniquement significatif et suffisamment sur; d’autres médicaments inhibent
la lactation (les agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine, la cabergoline, le pergolide,
les estrogènes).
5. Passage d’une spécialité à une autre et prescription en DCI
La biodisponibilité d’un médicament correspond à la quantité (exprimée en pourcentage de la dose
administrée) de ce médicament qui est absorbée dans l’organisme et à la vitesse de cette absorption.
Lorsque la biodisponibilité de deux médicaments est identique, que la vitesse d’absorption est
identique et qu’ils atteignent une concentration plasmatique maximale comparable, on parle de
bioéquivalence; la bioéquivalence signifie en principe l’équivalence clinique. Ces notions sont
surtout importantes lorsqu’il s’agit d’une administration orale.
Les changements des modalités de remboursement entrainent, plus souvent qu’auparavant, le
remplacement d’une spécialité par une autre. Les spécialités originales, les génériques et les copies
à base du même principe actif et qui ont le même dosage et la même forme galénique sont
généralement interchangeables sans problèmes. Le fait de passer d’une spécialité à une autre peut
toutefois entrainer une certaine confusion chez les patients sous médication chronique, en raison

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p. ex. du changement de dénomination, de couleur ou de gout. Lors du remplacement d’une

spécialité par une autre, le médecin et le pharmacien ont un role important dans l’information et le
suivi du patient pour que celui-ci prenne correctement son traitement. Cela permet au patient de
s’adapter à la nouvelle situation, et d’éviter qu’il ne prenne par ex. le même médicament deux fois
sous des dénominations différentes.
Dans certaines situations, il est préférable de ne pas passer d’une spécialité à une autre, ou de le
faire très prudemment, p. ex. lorsqu’il s’agit d’un médicament dont la marge thérapeutique-toxique
est étroite. Certains excipients (p. ex. certains colorants ou agents conservateurs, l’aspartame, le
gluten) peuvent aussi poser des problèmes; on les appelle excipients à effet notoire. il peut être
utile p. ex. d’y controler la présence de colorants ou de conservateurs lors de la prescription à des
patients avec des antécédents d’allergie, la présence d’aspartame chez les patients atteints de
phénylcétonurie, ou la présence de gluten chez les patients atteints d’une maladie coeliaque.

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