Introduction à la

pharmacocinétique

Disponible sur le site

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Céline Laffont Fév. 2011

[Link]@[Link]
 Essais cliniques classiques

Boîte noire Effets

Médicament

Schéma Pharmacodynamie
Posologique :
- dose (PD)
Exemples:
- voie d’adm.
- formulation Digoxine: 0.1-0.25 mg 1x/j
- fréquence Morphine: 10-50 mg jusqu’à 6x /j
- durée du traitement...
2
 Conc. plasma Effets

Concentrations
site
circulantes d’action Effets
(Sang, Plasma) (biophase)
Médicament
temps temps
Schéma
Posologique : Effets
- dose
- voie d’adm.
- formulation
- fréquence
- durée du traitement... Pharmacocinétique Relation
(PK) PK/PD Concentration3
 élimination

Conc. plasma Effets

absorption

site
d’action
(biophase)
Médicament
temps temps
Schéma
Posologique : distribution
Effets
- dose Autres tissus
- voie d’adm.
- formulation
- fréquence
- durée du traitement... Pharmacocinétique Relation
(PK) PK/PD Concentration
 Définitions

La PK est l’étude de l’exposition de l’organisme au
médicament en vue d’étudier ses relations avec les
effets du médicament (PK/PD)

La PK est l’étude de la cinétique de l’absorption, de

la distribution, du métabolisme et de l’excrétion
des médicaments

5
 Définitions

Pharmacodynamie Pharmacocinétique

Action Action
du médicament sur de l’organisme sur
l’organisme le médicament

6
 Les étapes pharmacocinétiques
- Absorption
DOSE
- Distribution
- Métabolisme
- Excrétion
CONCENTRATIONS

EFFETS

Importantes pour comprendre les effets du

médicament et pour améliorer son utilisation
(optimiser schéma posologique) 7
 Les étapes pharmacocinétiques
- Absorption
DOSE
- Distribution
- Métabolisme
- Excrétion
CONCENTRATIONS
- Age, poids, sexe, ethnie…
- Génétique (polymorphismes CYP2D6,CYP2C19)
- Environnement (tabagisme, alimentation)
- Physiopathologie (insuffisance rénale, hépatique …)
- Co-administration de médicaments EFFETS
- Formulation

Source de variabilité inter- et intra-individuelle

car influencées par de nombreux facteurs 8
Les étapes
pharmacocinétiques
ABSORPTION

9
 Absorption

Se réfère ici à l’absorption « systémique »

Etapes du devenir du médicament qui conduisent
le produit administré de son site d’administration
jusqu’à la circulation générale (sang)

Comprend:

Absorption sensu stricto

Effets de premier passage (ex: foie et intestins pour la
voie orale)
10

Voies d’administration

Intravasculaires:

(Intra-artérielle)

Intraveineuse

Extravasculaires:

Orale +++

Intramusculaire

Sous-cutanée

Percutanée

Rectale

Sublinguale

Nasale

Pulmonaire…
 Absorption par voie orale
Formulation
(comprimé, gélule)

Désintégration
Veine FOIE
porte
Entérocytes
Dissolution
Absorption
Estomac Intestin
pH basique
pH acide Vidange gastrique
flore

Transit intestinal 12
 Absorption par voie orale
Théorie de l’influence du pH

ESTOMAC INTESTIN

pH Acide (1.5 – 7) Basique (6.2 – 7.5)

Acide faible Non ionisé Ionisé

Absorption +++ +
Base faible Ionisé Non ionisé
Absorption + +++
=> En pratique, absorption intestinale des médicaments 13
 Absorption par voie orale
Formulation
(comprimé, gélule)

Désintégration
Veine FOIE
porte
Entérocytes
Dissolution
Absorption
Estomac Intestin
pH basique
pH acide Vidange gastrique
flore

Transit intestinal 14
 Mécanismes d’absorption
Voies paracellulaire et transcellulaire

Jonctions
serrées
Lumière
intestinale

Sang
15
 Mécanismes d’absorption
Voies paracellulaire et transcellulaire

Voie Voie
paracellulaire transcellulaire

Lumière
intestinale Transporteurs

Sang
16
 Mécanismes d’absorption
Passage transmembranaire
Diffusion passive Diffusion passive facilitée Transport actif
• Selon un gradient • Selon un gradient • Selon ou contre un
• Non spécifique • Protéine de transport gradient
• Pas de compétition • Saturable • Saturable
• Spécifique • Spécifique
• Pas de saturation
• Compétition • Compétition +++
• LOI DE FICK
Ex: pénicilline • Énergie +++
dQ Ex: transport AA, P-gp
= [Link].S/E.(C1-C2)
dt
S S S
A A A
N C1 C2 N C1 C2 N
C1 C2
G G G
ATP 17
 Absorption par voie orale
Bilan des facteurs influençant l’absorption

Caractéristiques du
Caractéristiques de
médicament: l’individu:

Solubilité dans fluides gastro-
pH digestif
intestinaux
Vitesse de vidange

Lipophilicité (coefficient de gastrique, transit
partage octanol/eau)
Prise d’aliments

Degré d’ionisation (pKa)
Prise concomitante de

Poids moléculaire médicaments

Stabilité
Débit sanguin

Substrat de transporteurs (P-gp)

Formulation
18
 Absorption par voie orale
Effet de premier passage
100%
dose

Exemple
10%
60% 50%

10% 40%
Premier passage Premier passage
40% intestinal hépatique
19
 Biodisponibilité (F)

Fraction de la dose de médicament

administré qui parvient à la circulation
générale et la vitesse avec laquelle elle
y parvient

Dans l’exemple précédent, F=10%

20
Biodisponibilité pour la voie orale

fabs FG FH
F

EG
EH

F = fabs x FG x FH = fabs x (1-EG) x (1-EH)

21
 Biodisponibilité pour la voie orale
F = fabs x FG x FH

Exemple

60% 50% 10%

10%

10%
40%
40%
F = 0.6 x 0.83 x 0.2 = 0.1 22
 Biodisponibilité et variabilité
interindividuelle

La biodisponibilité peut être une source majeure de
variabilité interindividuelle quant à l’exposition au
médicament

Ex: biodisponibilité hépatique FH=1-EH

EH varie de 1 à 5% => FH varie de ?95 à 99%

EH varie de 95 à 99% => FH varie de ?1 à 5%

S’applique principalement à la voie orale 23

 Biodisponibilité et variabilité
interindividuelle

100
CV (%)

75

50

25

0
0 25 50 75 100 125 150
F%
Hellriegel et al, 1996 Clin. Pharmacol. Ther
24
 Biodisponibilité et variabilité
interindividuelle
AUC ou Sur-exposition
concentrations (effets indésirables)
Seuil
toxique

I.V. p.o.
Exposition
moyenne

Seuil
thérapeutique

p.o. Sous-exposition
(échec thérapeutique, résistance)

Dose 1 5 Dose x 5 25
 Biodisponibilité absolue

Voie IV (voie de référence): F=100%

Voie extravasculaire (EV):

AUC = aire sous la courbe des

concentrations plasmatiques

26
 Biodisponibilité relative

Comparaison de 2 voies
d’administration

Comparaison de 2 formulations
(bioéquivalence pour mise sur le
marché de générique)

AUC = aire sous la courbe des

concentrations plasmatiques
27
 Biodisponibilité
Notion de vitesse
Concentration 1 2 3 Fraction biodisponible
identique
3

Seuil toxique

FENETRE THERAPEUTIQUE
2

Seuil thérapeutique

28
Temps
 Biodisponibilité
Notion de vitesse
ANTIBIOTIQUES

Importance de la Fluoroquinolones
vitesse d’absorption Aminoglycosides

Beta-lactamines

29
 Les étapes
pharmacocinétiques
ABSORPTION

DISTRIBUTION

30
 Distribution

Répartition du produit administré dans

l’organisme à partir de la circulation
générale

31
 Distribution:
Concentration plasmatique vs sanguine
Eau
plasma Protéines
Composées organiques ou inorganiques

Sang
Erythrocytes
Thrombocytes Hématocrite
40 - 45 %
Leucocytes

Concentration sanguine ≠ concentration plasmatique

Concentration sanguine
Ratio sang/plasma=
Concentration plasmatique 32
 Distribution:
Liaison aux protéines plasmatiques

Distribution
Ctotal= Cunbound +Cbound

Effet Cunbound Cbound Alb.

compartiment vasculaire
Elimination
33
excrétion, métabolisme
 Distribution:
Liaison aux protéines plasmatiques
Cbound
Bmax × Cu Bmax
C bound =
K d + Cu
Bmax/2
Bmax= capacité de fixation (=nbre
sites sur protéine x conc. protéine)
Kd= conc. médicament capable de
fixer ½ sites de liaison (1/2 Bmax). Kd Cu
Inversement proportionnel à l’affinité

34
 Distribution:
Liaison aux protéines plasmatiques
Bmax × C u Cbound
C tot = C u +
K d + Cu Bmax
Cu 1
fu = =
C tot 1 + Bmax Bmax/2
K d + Cu
Le
Le plus
plus souvent
souvent C
Cuu <<
<< Kd
Kd ::
Kd Cu
1 Kd
fu = = = cte
Bmax Bmax + Kd
1+
Kd 35
 Distribution:
Liaison aux protéines plasmatiques
Bmax × C u
C tot = C u +
K d + Cu
Cu 1
fu = =
C tot 1 + Bmax
K d + Cu

36
 Distribution:
Liaison aux protéines plasmatiques

Protéines impliquées

Concentration Protéines
moyenne (g/L) Albumine α1-glycoprot.
• Albumine 40 Saturable
• α1-glycoprotéine 0.6 acides faibles bases faibles
acide 1 à 4 sites 1 site
• Lipoprotéines forte affinité forte affinité
LDL 4.2 Non saturable
HDL 3.6 bases faibles -
VLDL 1.2 neutres 37
 Distribution:
Liaison aux protéines plasmatiques

Plasma tissus

Bmax Bmax2
Alb Cbound Cu Cu Cbound Prottissus
. Kd Kd2

Seule la fraction libre va être distribuée

Distribution réversible
38
 Distribution:
Liaison aux protéines plasmatiques

Plasma tissus

Alb Cbound Cu Cu Cbound Prottissus

. +

Alb
.+ Interaction
Médicamenteuse?
Alb Ybound Yu Médicament Y
Compétiteur
. 39
 Distribution:
Liaison aux protéines plasmatiques
Cu [Link]
fu =
Ctot

? Effet
La très grande
majorité des
1.0 médicaments

0.5 fu = 0.2 Ctot

fu = 0.4
0.2 Cu Pas d’ajustement
Time pour modification de fu
Ajout compétiteur Ne pas compenser la baisse de
Ctot : surdosage ! 40
 Distribution
Volume de distribution

Constante de proportionnalité entre la quantité

de substance présente dans l’organisme et la
concentration plasmatique

Quantité dans l’organisme au temps t

Volume =
Concentration plasmatique au temps t

41
 Distribution
Volume de distribution

Exemples de volumes de distribution

Ibuprofène 0.15 L/kg

Gentamicine (ECF) 0.25 L/kg

Antipyrine (TBW) 0.60 L/kg

Diazepam 1.1 L/kg

Digoxine 7.3 L/kg

Azithromycine 31 L/kg

Amiodarone 70 L/kg
42
 Distribution
Volume de distribution

Volumes des fluides corporels : L / kg

plasma 0.05
eau
extracellulaire
0.2
eau
corporelle 0.6

Le volume de distribution est un volume virtuel

43
 Volume de distribution
Bécher Bécher + charbon activé
(de 2 litres) (adsorbe les molécules)

Dose = 20 mg Dose = 20 mg
Cp = 10 mg/L Cp = 2 mg/L

n=10 «plasma» = 1 L
n=2

«tissu» = 1 L
n=10 n=18
n=8 n=8

Vd = 2 L Vd = 10 L
 Distribution
Volume de distribution

Indique la proportion de médicament hors plasma
Quantité dans l’organisme au temps t
Vd =
Concentration plasmatique au temps t
Quantité dans le plasma au temps t
Vplasma =
Concentration plasmatique au temps t

Vd Quantité dans l’organisme au temps t

=
Vplasma Quantité dans le plasma au temps t

Intoxication: Plus Vd est élevé, moins la dialyse est efficace 45

 Distribution
Volume de distribution

Relation avec volumes physiologiques

A l’équilibre fu
Vd= Vplasma + x VTissus
(Cu,plasma=Cu,tissus) : fuT

Donc: Vd= Vplasma + Vextraplasma

Distribution dépend de:

fu, fuT

Transport à travers les membranes

Débit sanguin de l’organe

Taille de l’organe 46
 Distribution
Volume de distribution
QTOT = Qplasma + Qtissus

Cplasma x Vd = Cplasma x Vplasma + CTissus x VTissus

CTissus
Vd = Vplasma + x VTissus
CPlasma

Cu, plasma Equilibre Cu,plasma = Cu,Tissus

fu,plasma = C
Plasma
fu
Cu, tissus Vd= Vplasma + x VTissus
fu,tissus = C fuT
Tissus 47
 Les étapes
pharmacocinétiques
ABSORPTION

DISTRIBUTION

ELIMINATION 48
 Elimination

Ensemble des processus qui permettent aux

produits administrés de quitter l’organisme

Excrétion Métabolisme

Le produit administré est éliminé
Ensemble des processus qui
sous forme inchangée modifient les structures

Excrétion biliaire, urinaire, chimiques des produits administrés
salivaire, dans le lait …
Essentiellement au niveau du foie,
mais aussi intestins, poumons,
sang, reins …
49
Quantification de l’élimination
Notion de clairance (CL)
100 Courbe des concentrations avec
90 décroissance monoexponentielle
concentrations
80
Vitesse de décroissance
70
60
des concentrations
50
40
30
20
10
0
0 20 40 60 80 100 temps

= vitesse élimination
CL
C site d’élimination 50
 Clairance (CL)

Définition
Vitesse élimination Masse . Temps-1
CL = =
C site d’élimination Masse . Volume-1

Dimension d’un débit : [Link]-1

Seul paramètre quantifiant la capacité
d’élimination du médicament par un organe ou
l’organisme
51
 Modèle de clairance
ORGANE (ex : foie)
cellule
médicament cellule médic.
Cu entrée cellule
Cu sortie

Débit de
l’organe Q Elimination

vitesse Q × (C − Csortie )
CL organe= =
élimination organe entrée

C site d’élimination Centrée

= Eorgane
 Clairance
Modèle général

 Centrée − C sortie 
CL = Q × E = Q ×  
 Centrée 

E compris entre 0 et 1 => CLmax = Q

Clairance totale: Q=débit sanguin cardiaque

Centrée=conc. aortique approximée par conc. veine jugulaire

Clairance d’un organe: Q=débit sanguin de l’organe

Centrée=concentration artérielle pour reins

Centrée= concentration veine porte pour le foie 53
 Clairance organes
Classification coefficients d’extraction
Low (<0.3) Intermediate (0.3-0.7) High (>0.7)

Hepatic extraction Paroxetine Aspirin Alprenolol

Diazepam Codeine Cocaine
Ibuprofen Cyclosporine Morphine
Sacylic acid Nifedipine Nicotine
Warfarin Ondansetrone Verapamil

Renal extraction Amoxicillin Acyclovir Metformin

Atenolol Benzylpenicillin p-aminohippuric acid
Digoxin Ciprofloxacin Peniciclovir
Gentamicin Cimetidine

54
Adapté de Rowland et Tozer 2006
 Clairance: classification

Par entité d’élimination :

Organisme : CL totale

Organe : CL hépatique (CLH), CL rénale (CLR)

CLTotale
Totale
= CLrénale
rénale
+ CLextra-rénale
extra-rénale
(CLHH)

Par mécanisme :

Clairance métabolique (souvent CLH)

Clairance d’excrétion (rénale, biliaire)

Clairance sanguine vs plasmatique :
CLplasma
plasma
= CLsanguine
sanguine
x Ratiosang/plasma
sang/plasma 55
 Calcul de la clairance

Dose i.v. Information sur la

biodisponibilité maximale
pour la voie orale

Conc. plasma

AUC

Totalité urine
temps

Dose I.V. Qté totale urine

CL totale = CL rénale =
AUC plasma AUC plasma
CL hépatique, sanguine
CLhépatique,plasma = CL tot − CLrénale FH = 1 − E H = 1 −
Q hépatique, sanguine
 Métabolisme
médicament

Enzyme(s)
Hydrophilicité

Activité Métabolite de phase I Toxicité

Enzyme(s)

Métabolite de phase II
57
 Métabolisme
Réactions de Phase I

Phase I: Modification de la structure de la
molécule

Oxydation Dé-alkylation
Dé-alkylation

Réduction

Dé-alkylation
Réduction
Réduction

Hydrolyses (estérases)
MeO
MeO

O
O
R
R N
N OH
OH
e.g. enzymes CYP450 - microsomes
O
O
O
O
Hydrolyses Oxydation
Oxydation
Hydrolyses
58
 Métabolisme
Réactions de Phase II

Phase II: Ajout de groupements - conjugaison

Glucuronidation (UGTs)

Sulphoconjugaison amino acid conjugation

Acétylation glycine, taurine, glutamine

Conjugaison glutathione COOH ester glucuronidation

Methylation OH
ether glucuronidation

e.g. sulphotransférases - cytosol sulphation

NH2
sulphation/glucuronidation
acetylation
59
 Métabolisme
Source de variabilité interindividuelle

Métabolisme = enzymes

Inhibition, induction, interactions médicamenteuses ...

Influence des gènes, environnement

Variabilité inter- et intra-individuelle

CYP3A
43% CYP2A6
% CYP 450 impliqués dans 2%
le métabolisme des CYP2C19
médicaments 4%

CYP2C9
10% CYP2D6
CYP1A2 30%
6% 60
 Métabolisme
Interaction médicamenteuse

Médicament Médicament

+ -
Inducteur Substrat
CYP3A4 CYP3A4 (compétiteur) ou
CYP3A4
inhibiteur CYP3A4

Métabolite Métabolite
Exposition au médicament  Exposition au médicament 
Exposition au métabolite  Exposition au métabolite 

INDUCTION INHIBITION 61
 Métabolisme
Interaction médicamenteuse
Rénale
Médicament Médicament

CYP3A4 CYP2D6
CYP2C9

Métabolite 1 Métabolite 3
Métabolite 2

Faible risque d’interaction médicamenteuse 62

Cycle entéro-hépatique

63
 Elimination rénale
Unité fonctionnelle=néphron

Réabsorption (passive)
Filtration
Tubule

Tubule collecteur
Tubule
proximal distal

Glomérule

Sécrétion
(active)
Anse de Henle

64
 Elimination rénale
Clairance rénale

V excrétion rénale = V filtration + V sécrétion - V réabsorption

V excrétion rénale V filtration V sécrétion - V réabsorption

= +
C C C

CLR = CLfiltration + CLsécrétion - CLréabsorption

65
 Elimination rénale
Filtration glomérulaire

Débits

Débit sanguin rénal : 1200 mL/min pour les 2 reins (20-25 %
débit cardiaque)

Débit de Filtration Glomérulaire (DFG) : 125 mL/min

Ultrafiltration

Mécanisme passif

Molécules de PM < 68000

Seule la fraction libre est filtrée

CLR filtration = fu × DGF

66
Note: Créatinine fu=1 et CL=CLR ≅ DGF
 Elimination rénale
Sécrétion tubulaire

Tube contourné proximal (TCP)

Acides faibles / bases faibles

Mécanisme

Transport actif

ex: P-glycoprotéine et digoxine

Processus saturable, phénomènes
de compétition

Applications : pénicilline et
probénécide

Pénicilline: 10% filtration, 90%
sécrétion 67
 Elimination rénale
Réabsorption

Tube contourné distal (TCD)+++

Molécules lipophiles

Mécanisme

Transport passif

Influence du pH urinaire

68
 Elimination rénale
Réabsorption – influence pH urinaire

L'alcalinisation urinaire peut être recommandée comme première

mesure thérapeutique dans les intoxications avec l’aspirine

CL de l’acide salicylique x 4 quand pH passe de 6 à 8. 69
Comment calculer les paramètres PK?

ABSORPTION
Voie d’adm.
Dose
Formulation…

Prélèvements sanguins

Profil des concentrations

plasmatiques

ELIMINATION
Urine, fèces, bile… 70
 Profils de concentrations
plasmatiques

Voie intraveineuse : bolus
Conc
décroissance
mono-exponentielle

temps 71
 Profils de concentrations
plasmatiques

Voie intraveineuse : bolus
Ln(C)
décroissance
mono-exponentielle

élimination

temps 72
 Profils de concentrations
plasmatiques

Voie intraveineuse : bolus
Ln(C)
distribution +
élimination décroissance
bi-exponentielle

élimination

temps 73
 Profils de concentrations
plasmatiques
[Link]


Voie intraveineuse
Ln(C)
(perfusion)
C équilibre
décroissance
bi-exponentielle

Durée de la perfusion temps 74

 Profils de concentrations
plasmatiques

Voie extravasculaire
absorption
Formulation 1
Ln(C)

Formulation 2

Cmax distribution +
élimination

Cmax
élimination

Tmax Tmax temps 75

 Profils de concentrations
Temps de demi-vie

Ln(C)
distribution +
élimination

élimination
20
10

t1/2 temps 76
 Profils de concentrations
Temps de demi-vie

Cas d’une décroissance mono-exponentielle

concentrations Log (concentrations)

100 100
90
80
20
70 10
60
50
40
1
30
20
10
0 0,1
0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100
temps temps
T1/2 77
 Temps de demi-vie
Définition

Temps nécessaire pour diviser par 2 les

concentrations plasmatiques lorsque
l’équilibre de distribution est atteint

78
 Temps de demi-vie: paramètre
hybride de distribution et d’élimination
ln(2) × V (organisme=1 compartiment)
t1/2 =
CL

V = 10 L V = 20 L

CL = 2 L/h CL = 4 L/ h
t1/2 = 3.5 h t1/2 = 3.5 h
Même temps de demi-vie mais la capacité d’élimination
du système (clairance) est 2 fois plus grande 79
 Intérêt du temps de ½ vie

Prédire le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre
(steady-state) lors d’une perfusion ou de prises répétées

Prédire l’accumulation après prises répétées

Rinf
Css =
CL

Temps d’atteinte du
SS dépend seulement
du temps de demi-vie
(5x t½ => 97% Css)
80
 Paramètres PK
Etapes Paramètres PK
1 - Absorption 1 - Biodisponibilité

2 - Distribution 2 - Volume de distribution,

% de liaison aux protéines plasmatiques

3 - Métabolisme 3,4 - Clairance

4 - Excrétion/Elimination 2,4 – Temps de demi-vie

81
 Utilisation des paramètres
pharmacocinétiques pour le choix
rationnel d’une dose
Définition d’une exposition
cible
25

20
Concentrations (ng/mL)

FENETRE
D’INTERET
15

10

0
0 24 48 72 96 120 144 168
Temps (h)

Exposition Effets
83
 Définition d’une exposition
cible
25

20
Concentrations (ng/mL)

FENETRE
D’INTERET
15

10

0
0 24 48 72 96 120 144 168
Temps (h)

Posologie Exposition Effets

84
 Définition d’une exposition
cible
25

20
Concentrations (ng/mL)

FENETRE
D’INTERET
15

10

5
Aire sous la courbe des
concentrations = AUC
0
0 24 48 72 96 120 144 168
Temps (h)

Posologie Exposition Effets

85
 Définition d’une exposition
cible
25

20
Concentrations (ng/mL)

15 Concentration
moyenne
10

0
0 24 48 72 96 120 144 168
Temps (h)

Posologie Exposition Effets

86
 Utilisation de ces paramètres pour
définir un schéma posologique
[Link]


Clairance
Dose = × AUC cible
Biodisponibilité

Capacités d’épuration
Dose = × Exposition cible
Entrée dans l’organisme

Façon rationnelle de déterminer une dose

87
 Utilisation de ces paramètres pour
définir un schéma posologique

Clairance
Dose/ unité temps = × Conc. moyenne cible
Biodisponibilité

Propriétés Propriétés
pharmacocinétiques pharmacodynamiques

88
Intérêt de la pharmacocinétique
au cours du développement du
médicament
 Développement du médicament

La PK fait partie du cahier des charges e.g.

 Bonne absorption par voie orale

Cultures cellulaires Caco-2

Extrapolation in  Pas ou peu d’effet de premier passage

vitro/in vivo hépatique (bonne biodisponibilité orale)

Microsomes, hépatocytes =>CL
H
 Pas ou peu d’interactions médicamenteuses
(ex: due à métabolisme exclusif par le CYP3A4 )
 Passage BHE si destiné au SNC (substrat P-gp?)
90
 Développement du médicament

Etudes chez l’animal et in vitro

Toxicocinétique chez l’animal (dose unique, répétée)

Identification des voies d’élimination (excretion balance),
distribution tissulaire, absorption

Identification des métabolites, recherche interactions
médicamenteuses in vitro

Détermination fu, ratio sang/plasma 91
 Développement du médicament

Phase I (volontaires sains sauf cancérologie)

Etudes PK dose unique/répétée pour recherche dose maximale tolérée

Etude i.v. éventuelle pour détermination de la biodisponibilité absolue

Identification des voies d’élimination/métabolisme (excretion balance)

Etudes population spéciales (insuffisants rénaux/ hépatiques,
métaboliseurs lents)

Etudes d’interaction médicamenteuse/ effet de la prise alimentaire
92

Etudes PK/PD si applicable
 Développement du médicament

Phase II-III (patients)

Etudes PK/PD pour documenter la PK et la relation PK/PD chez
le patient: recherche de la dose optimale

Analyse avec la méthodologie de « population » (« PK/PD de
population ») pour documenter la variabilité inter-individuelle
d’origine PK et PD et tenter d’expliquer cette variabilité à l’aide
de covariables => objectif: proposer d’éventuels ajustements
de posologie 93