Annexe 17 :
LIBÉRATION PARAMÉTRIQUE
1. Principe
1.1. La définition du concept de libération paramétrique présentée dans cette annexe
se fonde sur celle proposée par l’Organisation européenne pour la qualité : «
système de libération propre à assurer que le produit est de la qualité requise,
sur la base des informations recueillies en cours de fabrication et de la conformité
aux exigences spécifiques des BPF en matière de libération paramétrique ».
1.2. La libération paramétrique doit satisfaire aux exigences de base des BPF, ainsi qu’aux
annexes et lignes directrices particulières applicables.
2. Libération paramétrique
2.1. Il est reconnu qu’un ensemble exhaustif d’essais et de contrôles en cours de
fabrication peut constituer un moyen plus efficace de garantir le respect des
spécifications du produit fini que les tests pratiqués sur le seul produit fini.
2.2. La libération paramétrique peut être autorisée pour certains paramètres spécifiques,
comme alternative aux contrôles de routine des produits finis. L’autorisation de
procéder à une libération paramétrique doit être accordée, refusée ou retirée
conjointement par les responsables de l’évaluation des produits et les inspecteurs
BPF d’une autorité compétente d’un Etat membre de l’Union européenne ou de l’EEE.
3. Libération paramétrique des produits stériles
3.1. La présente section ne porte que sur la partie de la libération paramétrique afférente
à la libération de routine des produits finis non soumis à des essais de stérilité.
L’élimination des essais de stérilité n’est applicable que pour autant qu’il ait été
démontré que des conditions de stérilisation prédéfinies et validées sont respectées.
3.2. En raison des limites statistiques de la méthode, l’essai de stérilité permet
uniquement de détecter une défaillance importante du système d’assurance de la
stérilité.
3.3. La libération paramétrique ne peut être autorisée que si les données attestant que
le lot a été correctement fabriqué donnent à elles seules une assurance suffisante
que le procédé a été conçu et validé pour assurer la stérilité du produit.
3.4. Pour l’heure, la libération paramétrique ne peut être approuvée que pour les produits
stérilisés dans leur récipient final.
3.5. La libération paramétrique peut être envisagée pour les méthodes de stérilisation
conformes aux exigences de la pharmacopée européenne utilisant la vapeur, la
chaleur sèche et le rayonnement ionisant.
3.6. Un produit entièrement nouveau ne saurait satisfaire aux conditions de la libération
paramétrique, dans la mesure où l’obtention de résultats d’essais de stérilité
satisfaisants sur une certaine période fait partie des critères d’acceptation. Dans
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certains cas, un nouveau produit peut ne présenter qu’une variation mineure du point
de vue de la garantie de stérilité, lorsque les données des essais de stérilité existantes
concernant d’autres produits peuvent être considérées comme pertinentes.
3.7. Une analyse de risque du système d’assurance de la stérilité axée sur une évaluation
de la libération de produits non-stérilisés doit être pratiquée.
3.8. Le fabricant doit posséder un historique de bonne conformité aux BPF.
3.9. L’historique de la non-stérilité des produits et les résultats des essais de stérilité
réalisés sur le produit en question, ainsi que les produits traités selon le même
système d’assurance de la stérilité ou un système similaire, doivent être pris en
considération lors de l’évaluation de conformité aux BPF.
3.10. Un ingénieur qualifié et expérimenté en matière d’assurance de la stérilité et un
microbiologiste qualifié doivent normalement être présents sur le site de production
et de stérilisation.
3.11. La conception et la validation initiale du produit doivent assurer que l’intégrité peut
être préservée dans toutes les conditions pertinentes.
3.12. Le système de maîtrise des changements doit exiger un examen des changements
par le personnel chargé de l’assurance de stérilité.
3.13. Un système doit être mis en place en vue de contrôler la contamination
microbiologique du produit avant stérilisation.
3.14. Aucune confusion ne doit être possible entre les produits stérilisés et les produits non
stérilisés. Des barrières physiques ou des systèmes électroniques validés peuvent
fournir une telle assurance.
3.15. La conformité des enregistrements de stérilisation aux spécifications doit être
contrôlée par au moins deux systèmes indépendants. Ces systèmes peuvent être
constitués soit de deux personnes soit d’un système informatique validé et d’une
personne.
3.16. Préalablement à la libération de chaque lot de produit, il convient de confirmer que :
le stérilisateur utilisé a été soumis à tous les contrôles de routine et aux opérations
d’entretien planifiés ;
toutes les réparations et modifications ont été approuvées par l’ingénieur chargé
de l’assurance de stérilité et le microbiologiste ;
tous les appareils de mesure étaient étalonnés ;
le stérilisateur était validé pour la charge traitée.
3.17. Une fois que la libération paramétrique a été accordée, la décision de libérer ou de
rejeter un lot doit se fonder sur les spécifications approuvées. La non-conformité aux
spécifications approuvées ne peut être invalidée par un essai de stérilité conforme.
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4. Glossaire
Libération paramétrique
Système de libération propre à assurer que le produit est de la qualité requise, sur la
base des informations recueillies en cours de fabrication et de la conformité aux exigences
spécifiques des BPF en matière de libération paramétrique.
Système d’assurance de la stérilité
Ensemble des dispositions prises pour assurer la stérilité des produits. En ce qui concerne
les produits stérilisés dans leur récipient final, celles-ci incluent généralement les étapes
suivantes :
a) conception du produit ;
b) connaissance et, si possible, contrôle de la contamination microbienne des matières
premières et des auxiliaires de fabrication (par exemple gaz et lubrifiants) ;
c) contrôle de la contamination du procédé de fabrication en vue d'éviter l'entrée
de micro-organismes et leur prolifération dans le produit. La réalisation de cet
objectif passe généralement par le nettoyage et la désinfection des surfaces
en contact avec les produits, la prévention de la contamination aérienne par la
manipulation dans des salles propres, l'utilisation de délais de contrôle des
procédés et, le cas échéant, des opérations de filtration ;
d) prévention de la confusion entre les flux de produits stériles et non stériles ;
e) préservation de l'intégrité du produit ;
f) le procédé de stérilisation ;
g) la totalité du système de qualité, qui englobe le système d'assurance de stérilité,
par exemple, la maîtrise des changements, la formation, les procédures écrites,
les contrôles libératoires, l'entretien préventif planifié, l'analyse des modes de
défaillance, la prévention des erreurs humaines, la validation, l'étalonnage, etc…
