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prévues par la loi du 11 mars 1957 sur la protection des droits d’auteur.
JANV 2020 - ISBN : 978-2-8183-1767-9
TABLE DES MATIERES
TOXICOLOGIE GENERALE ................................................................................. 3
Sort des xénobiotiques : principales étapes ....................................................... 5
Méthode d’évaluation de la toxicité d’un médicament ...................................... 11
Pharmacovigilance ........................................................................................... 15
Symptomatologie des intoxications .................................................................. 19
Principes de traitement des intoxications ......................................................... 21
TOXICOLOGIE SYSTEMIQUE ........................................................................... 27
Hépatotoxicité ................................................................................................... 29
Néphrotoxicité ................................................................................................... 35
Toxicologie cardiovasculaire ............................................................................ 39
Toxicologie pulmonaire..................................................................................... 45
TOXICOLOGIE ENVIRONNEMENTALE ............................................................ 49
Toxicologie de l’éthanol .................................................................................... 51
Toxicologie du méthanol................................................................................... 59
Toxicologie de l’éthylène glycol ........................................................................ 63
Toxicologie des hydrocarbures aromatiques : .................................................. 69
- Benzène ..................................................................................................... 69
- Homologues supérieurs du benzène : toluène, xylènes ............................ 73
Solvants chlorés aliphatiques ........................................................................... 77
Poisons de l’hémoglobine :............................................................................... 83
- Méthémoglobinisants
- Monoxyde de carbone................................................................................ 89
- Plomb ......................................................................................................... 93
Poisons hémolytiques....................................................................................... 97
Toxicologie des radioéléments ......................................................................... 99
Toxicomanies : opiacés, LSD, cocaïnes, amphétaminiques, cannabis.......... 103
Toxicologie des pesticides ............................................................................105
Les effets "perturbateurs endocriniens"............................................................ 109
TOXICOLOGIE MEDICAMENTEUSE ............................................................... 111
Toxicologie des benzodiazépines .................................................................. 113
Toxicologie des carbamates ........................................................................... 117
Toxicologie des neuroleptiques ...................................................................... 119
Toxicologie du lithium ..................................................................................... 123
PHARMA MÉMO - TOXICOLOGIE clinique 1
Toxicologie des antidépresseurs .................................................................... 125
Toxicologie des salicylés ................................................................................ 131
Toxicologie des paracétamols ........................................................................ 137
Toxicologie des morphinomimétiques ............................................................ 143
Médicaments cardiotoxiques : digoxine, chloroquine ..................................... 147
2
TOXICOLOGIE
GENERALE
4
SORT DES XENOBIOTIQUES
LES XENOBIOTIQUES
Un xénobiotique = toute substance étrangère à l’organisme :
médicaments ou toxiques
Les xénobiotiques sont métabolisés par les mêmes systèmes
enzymatiques que certaines substances physiologiques (stéroïdes,
vitamines, acides gras, bilirubine…)
LES PRINCIPALES ETAPES DE TOXICOCINETIQUE
- Absorption : étapes permettant au xénobiotique d’atteindre la
circulation générale
- Distribution : étapes permettant la répartition du xénobiotique dans
l’organisme à partir de la circulation générale
- Métabolisation : étapes de transformation du xénobiotique par
l’organisme, avant son élimination
- Elimination : étapes d’élimination du xénobiotique de l’organisme
Schéma des principales étapes
de toxicocinétique
Xénobiotique ÉLIMINATION
ABSORPTION
Circulation générale
Xénobiotique
Métabolites
DISTRIBUTION
Tissus
Xénobiotique
METABOLISATION
Action Métabolites
PHARMA MÉMO - TOXICOLOGIE clinique 5
ABSORPTION
L’absorption dépend des propriétés physico-chimiques du xénobiotique,
du mode d’administration, des paramètres du patient
Différentes voies d’absorption :
- Voie parentérale : IV, SC, IM ; le débit d’injection est très important à
régler
- Voie orale : le degré d’ionisation du composé, sa taille et son
ionisation sont importants pour le franchissement des membranes
cellulaires (composé neutre = + lipophile)
- Voie pulmonaire : pas de passage hépatique, donc le toxique peut
atteindre directement la circulation générale
- Voie cutanéo-muqueuse : les produits lipophiles franchissent
facilement la peau (les gants de protection peuvent concentrer le
toxique et avoir un effet nocif). De plus, la vascularisation importante
de certaines muqueuses (vaginale, rectale…) augmente leur capacité
d’absorption
DISTRIBUTION
Dépend des caractéristiques du xénobiotique et du tissu :
- Propriétés physico-chimiques : les produits lipophiles vont
s’accumuler dans le tissu adipeux, le SNC, la moelle osseuse. Au
contraire, les produits hydrophiles se distribueront de façon plus
homogène dans tous les tissus (composition corporelle à 2/3 eau).
Certains toxiques ont une affinité spécifique pour un tissu (le fluor et
le tissu osseux ; l’arsenic et les phanères…)
- Structure du toxique : si la structure est proche d’un composé
endogène, la distribution sera généralement la même que celui-ci ; en
fonction de la cible thérapeutique
- Affinité pour les protéines plasmatiques, les protéines tissulaires :
l’albumine fixe les acides faibles, les glycoprotéines fixent les bases
faibles
- Métabolisation du toxique : peut entraîner une localisation différente
du composé (ex. : les sulfamides précipitent dans l’arbre urinaire
après acétylation)
- Certaines cellules ou certains tissus accumulent plus facilement le
toxique de par leur rôle (ex. : les macrophages pulmonaires
accumulent les fibres d’amiante et cela peut mener à l’asbestose/au
cancer de la plèvre)
6
METABOLISME
- Aboutit le plus souvent à des métabolites inactifs, c’est un processus
de détoxification mais, dans de plus rares cas, la métabolisation est
un processus de toxification, les métabolites ont alors une activité
toxique
- Il existe de nombreuses sources de variabilités interindividuelles au
niveau du métabolisme g les réactions, d’un patient à un autre, sont
inégales face aux intoxications
- Le foie est l’organe principal des biotransformations de l’organisme
- Un xénobiotique peut être métabolisé par plusieurs voies différentes
- 2 grandes étapes du métabolisme : fonctionnalisation et conjugaison
ELIMINATION
Différentes voies d’élimination : dépend des propriétés du xénobiotique :
- Rénale
- Biliaire
- Voies accessoires : pulmonaire, par la salive, sueur, lait
FONCTIONNALISATION ET CONJUGAISON
2 phases de la métabolisation des xénobiotiques : fonctionnalisation et
conjugaison :
- Phase I : réactions d’hydrolyse, hydroxylation et d’oxydo-réduction
Phase de fonctionnalisation par ajout d’une fonction réactive sur la
molécule à éliminer ; ce qui la rend généralement plus soluble et
moins toxique (sauf exception)
a) Le principal système est celui des monoamines oxydases à
cytochrome p450 :
o Systèmes multienzymatiques permettant de transférer sur une
molécule un atome d’oxygène à partir d’O2
o Ces réactions peuvent être modifiées par les phénomènes
d’induction (ex. : millepertuis) et d’inhibition enzymatique
(ex. : pamplemousse)
o Principales réactions : hydroxylation aliphatique, hydroxylation
aromatique, O-, S-, N-déalkylation, N-hydroxylation, N-
oxydation, S-oxydation, déhalogénation oxydative ou réductrice
PHARMA MÉMO - TOXICOLOGIE clinique 7
b) Autres réactions de phase I :
o Oxydation aldéhydes et alcools : par l’ADH et l’ALDH (alcool ou
aldéhyde déshydrogénase) dont il existe des isoformes moins
actives responsables de l’intolérance à l’alcool chez certaines
populations (asiatiques). En cas d’alcoolisme aigu, l’ADH peut
être dépassée et l’alcool sera pris en compte par le CYP 2E1
o Hydrolyse des esters (voire amides, carbamates, hydrazides)
par de hydrolases plasmatiques ou hépatiques ; ce qui
démasque des fonctions réactives (OH, NH2…)
o PHS : Prostaglandine H Synthase ; enzyme à activité
peroxydase qui va donc créer des radicaux libres
- Phases II : réactions de conjugaison du xénobiotique à un co-substrat
endogène
Création d’une molécule plus hydrosoluble par transfert d’un groupe
polaire, plus facile à éliminer (dans la bile ou l’urine) et souvent peu
active
▪ Glucuronoconjugaison : conjugaison à l’acide glucuronique par
l’UGT (uridine diphosphoglucuronyl transférase) à partir de
groupements nucléophiles (souvent OH)
▪ Sulfoconjugaison : transfert d’un groupement sulfonate par la SULT
(sulfotransférase) sur des substrats nucléophiles
▪ Méthylation par des méthyl transférases (ex. : catéchol o méthyl
transférase = COMT) avec comme co-substrat le S-adénosyl
méthionine (SAM)
▪ Acétylation par les NAT (N-acétyl transferase)
▪ Conjugaison aux acides aminés (ex. : glycine, taurine, acide
glutamique)
▪ Conjugaison au glutathion par la GST (Glutation S Transférase) :
attaque du thiol sur des carbones électrophiles
▪ Epoxydes hydrolases : par exemple la mEH forme des diols de
benzoapyrènes
Il existe beaucoup de variabilités interindividuelles à ce niveau
Si le xénobiotique présente déjà un groupement fonctionnel réactif, la
phase II peut avoir lieu sans phase I.
Une fois conjugués, les xénobiotiques sont plus polaires et peuvent être
éliminés par la bile ou par l’urine
8
Etapes du métabolisme d’un xénobiotique
Xénobiotique
REACTION DE PHASE I
Groupement
fonctionnel Xénobiotique
REACTION DE PHASE II
Conjugué Xénobiotique
Elimination
SOURCE DE POLYMORPHISME INTERINDIVIDUEL
- Lié au patient :
▪ Polymorphisme génétique :
o Des CYP450 : il existe des métaboliseurs lents et des
métaboliseurs rapides
o Polymorphisme des différentes protéines de transport
▪ Différences physiologiques : âge, poids, sexe, grossesse, état
nutritionnel
▪ Différences d’origine pathologique : insuffisance rénale, hépatique
ou cardiaque
▪ Facteurs environnementaux : exposition à un stress, au froid, au
soleil
- Lié à la prise concomitante de médicaments : induction/inhibition des
cytochromes p450
PHARMA MÉMO - TOXICOLOGIE clinique 9
MECANISMES D’INDUCTION ET
D’INHIBITION ENZYMATIQUES
- Mécanismes non génétiques à l’origine de beaucoup d’interactions
médicamenteuses, ils entraînent des modifications de la
biodisponibilité des médicaments pris de façon concomitante
Induction enzymatique
- Augmentation de la quantité de cytochrome p450 g accélère la
métabolisation ultérieure des toxiques :
▪ Si le métabolite est inactif g m toxicité
▪ Si le métabolite est toxique g k toxicité
- Processus progressif : apparaît en 3 à 7 jours, effet maximum en 2 à
3 semaines et disparition de l’effet en 3 à 4 semaines
- Inducteurs : phénobarbital, phénitoïne, rifampicine, carbamazépine,
millepertuis, éthanol, fumée de cigarette
Inhibition enzymatique
- Modification allostérique par fixation du xénobiotique sur les enzymes
g ralentit la métabolisation ultérieure des toxiques
- Processus rapide : apparaît en 2 à 3 jours, effet maximal vers 3 à
5 jours, arrêt des effets dès la fin du traitement
- Inhibiteurs : fluvoxamine, fluoxétine, sertraline, isoniazide,
clomipramine, paroxétine, méthadone, jus de pamplemousse
10
METHODE D’EVALUATION DE
LA TOXICITE D’UN MEDICAMENT
TESTS PRECLINIQUES/« NON CLINIQUES »
But : définir les propriétés toxiques spécifiques de la substance active
- Ces tests sont des prérequis au lancement d’étude clinique (clinique
= administration à l’homme)
- Ils sont réalisés selon des procédures internationalement validées :
les bonnes pratiques de laboratoire BPL (éditées par OCDE =
Organisation de Coopération et de Développement Economique) ;
des lignes directrices ICH (Internation Conference of Harmonization)
- On distingue des études de toxicologie générale (avec toxicité aiguë
et chronique), puis des études spécifiques de reprotoxicité, de
mutagenèse, cancérogenèse…
Essais in vitro sur des cultures cellulaires
But : évaluer l’absence de propriétés cancérigènes et le pouvoir
mutagène du produit en observant l’effet sur la reproduction des cellules
- Test sur des bactéries (= cellules procaryotes) : recherche de
mutation génétique avec le test d’Ames (recherche de la mutation
reverse chez E. coli lui permettant de pousser dans un milieu pauvre
en histidine)
- Recherche d’effet clastogène (altération structurelle des
chromosomes) et d’effet aneugène (altération du nombre de
chromosomes)
- Test sur des cellules eucaryotes avec le Mouse Lymphoma Assay :
recherche de mutations génétiques et chromosomiques
Essais in vivo sur des animaux de laboratoires
- Test in vivo pour les mutations chromosomiques : test du micronoyau
(observation du % de cellules micronucléées parmi les érythrocytes
polychromatophiles)
- Toxicité après une administration unique : évaluation de la toxicité
aiguë
Etude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques après
l’administration d’une dose unique d’une substance active :
▪ Sur au moins 2 espèces de mammifères différents et avec au
moins 2 voies d’administration différentes ; 3 doses
PHARMA MÉMO - TOXICOLOGIE clinique 11
▪ Durée des essais : au moins 14 jours
▪ Evaluation quantitative : évaluation de la dose létale 50 (DL50) :
dose tuant 50% des animaux testés : la méthode est peu sensible
et ne met en évidence que les effets mortels
▪ Le test limite est de 2 000 mg/kg ; si la DL50 est supérieure, alors
le médicament est peu toxique (« nocif »)
▪ Evaluation qualitative : examen clinique par suivi du poids, des
constantes biologiques, de l’alimentation ; examen
anatomopathologique de ces animaux : recherche d’altérations
histologiques ou cancéreuses des cellules après sacrifice
- Toxicité par administration répétée : toxicité subaiguë et chronique
But : identifier les effets d’une toxicité chronique, évaluation des
conditions d’apparition de la toxicité en fonction du rythme
d’administration et de la posologie, et déterminer la NOAEL (Non
observed Adverse effect level)
Etude des conséquences d’une administration répétée du produit
selon 2 types d’épreuves :
▪ Etude à « court terme » : 2 à 4 semaines → toxicité « subaiguë »
▪ Etude à « long terme » : 3 à 6 mois, en fonction de la durée de
traitement chez l’homme (< 3 mois = sub-chronique ; > 3 mois =
chronique)
▪ Sur 2 espèces de mammifères (1 non rongeur) avec une voie
d’administration proche de celle utilisée chez l’homme
▪ Recherche d’altérations fonctionnelles et examen
anatomopathologique des animaux ; examen clinique journalier
- Cancérogenèse : 2 études : 1 à long terme (toute la vie de l’animal) et
1 à court terme (modèles connus ; transgenèse…)
- Toxicité embryofœtale et périnatale et recherche d’effets tératogènes
Administration chez la femelle en cours de gestation et avant la
grossesse (étude de la fertilité) :
▪ Sur 2 espèces dont une non rongeur
▪ Valeur prévisionnelle limitée pour l’homme
D’autres tests sont réalisés en fonction du type de produit testé et des
effets attendus : tests évaluant le pouvoir cancérogène, tests de
tolérance locale en fonction de la voie d’administration…
Le respect de la règles des 3 R durant les essais non cliniques : Réduire
(le nombre d’animaux), Raffiner (diminuer la douleur), Remplacer les
animaux par des modèles in vitro
12
ESSAIS CLINIQUES
Les études de toxicologie non cliniques continuent durant les essais
cliniques, notamment pour approfondir certaines données (toxicité
spécifique d’un organe…)
Phase I : étude de tolérance
Evaluation de la toxicité à cours terme et détermination de la posologie :
- Sur des volontaires sains (à l’exception de certains médicaments
comme les anticancéreux, certains antiviraux)
- 1ère dose faible, déterminée à partir des essais précliniques, puis
augmentation des doses sur des patients différents, jusqu’à
l’obtention de manifestations toxiques sur la surveillance continue et
les résultats du suivi biologique
- Détermination de la biodisponibilité
Phase II : étude d’efficacité
Etude pharmacocinétique et de métabolisme du produit, relations effet-
dose, interactions :
- Phase IIa : sur des volontaires sains
- Phase IIb : patients modérément atteints par la pathologie cible
- Administration de courte durée
Phase III : étude comparative
Définition de la place du produit par rapport aux médicaments
disponibles :
- Essais sur un grand nombre de malades
- Etudes statistiques en fonction de critères d’évaluation clinique et sur
l’évolution de la maladie
Phase IV ; pharmacovigilance, évaluation permanente du rapport
bénéfice/risque des médicaments, après l’obtention de l’autorisation de
mise sur le marché (AMM)
PHARMA MÉMO - TOXICOLOGIE clinique 13
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